SE452979B - Nytt forfarande for framstellning av fenyletanolaminer - Google Patents

Description

-v i452 979 Enligt uppfinningen erhåller man fenyletanolaminerna med ovan angivna allmänna formel I genom omsättning av en 4-amino-bens- aldehyd med den allmänna formeln R1 CEO (II) N H2 Ra vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, med en isonitril med den allmänna formeln NC - R (III) 3 vari R3 har ovan angiven betydelse, och med en karboxylsyra med den , allmänna formeln R - OH (IV) 4 vari R4 betecknar en acylrest av en karboxylsyra, och reduktion av en så erhållen d-acyloxi~acetamid med den allmänna formeln onh I R1 cH _ co - N R3 (V) vari Rl till R4 har ovan angiven betydelse, med en hydrid, t.ex. med en metallhydrid eller en komplex metallhydrid. (v 452 979 Bland de vid definitionen av resten R4 ovan angivna betydel- serna ifrågakommer särskilt betydelsen acylrest av en alifa- tisk eller aromatisk karboxylsyra, såsom ättiksyra, propion- syra, trimetylättiksyra, valeriansyra, bensoesyra, nitroben- soesyra eller naftalin-2-karboxylsyra.

Omsättningen av en 4-amino-bensaldehyd med den allmänna for- meln II med en isonitril med den allmänna formeln III och med en karboxylsyra med den allmänna formeln IV genomföres lämp- ligen i ett lämpligt lösningsmedel, såsom metylenklorid, kloroform, bensen, eter, tetrahydrofuran eller dioxan, vid lägre temperaturer, t.ex. vid temperaturer mellan -20 och 75°C, lämpligen dock vid rumstemperatur. Omsättningen genom- föres emellertid företrädesvis på så sätt att man under omrö- ring och vid rumstemperatur antingen samtidigt ur var sin dropptratt droppvis sätter en förening med den allmänna formeln III och en karboxylsyra med den allmänna formeln IV till en lösning av en aldehyd med den allmänna formeln II, eller till en lösning av en isonitril med den allmänna formeln III och en aldehyd med den allmännna formeln II sätter en karboxylsyra med den allmänna formeln IV inom loppet av flera timmar, t.ex. 5-10 timmar, och därefter omrör under ytter- ligare 10 till l65 timmar.

Reduktionen av en erhâllen d-acyloxi-acetamid med den allmänna formeln V med en hydrid sker företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel, såsom eter, tetrahydrofuran eller dioxan, vid lägre till lätt förhöjda temperaturer, t.ex. vid temperaturer mellan 0 och l00°C, lämpligt dock vid reaktionsblandningens koktemperatur. Särskilt fördelaktigt genomföres emellertid reduktionen med boran/tetrahydrofuran vid koktemperaturen för den som lösningsmedel använda tetrahydrofuranen.

Isoleringen av den önskade slutprodukten med den allmänna for- meln I sker lämpligt över vattenbaser, t.ex. över vatten/- ammoniak, varvid en eventuellt ännu förefintlig ayacyloxigrupp spjälkas. 452 979 En så erhållen fenyletanolamin med den allmänna formeln I kan om så önskas därefter med en oorganisk eller organisk syra överföras i dess fysiologiskt godtagbara syraadditionssalt med ifrågavarande syra. Som syror ifrågakommer härför exempelvis saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, mjölksyra, vinsyra, citronsyra, fumarsyra eller maleinsyra.

De som utgångämnen använda föreningarna med de allmänna form- lerna III och IV är kända från litteraturen.

En som utgångsämne använd aldehyd med den allmänna formeln II erhåller man t.ex. genom reduktion av en motsvarande 4-amino- bensoesyra-halogenid eller -ester och efterföljande oxidation av en eventuellt erhâllen bensylalkohol med brunsten.

Genom litteraturen är ett förfarande för framställning av fenyletanolaminerna med den allmänna formeln I tidigare känt, vilket kännetecknas av att en glykolsyraamid med den allmänna formeln OH I ,,,H H1 CH - CÜ f u* (VI) Rs aan Ez vari Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse, reduceras med en komplex metallhydrid.

Detta förfarande uppvisar emellertid den olägenheten, att de härför som utgångsmaterial erforderliga glykolsyraamider är svåra att framställa.

De med det nya förfarandet enligt uppfinningen erhållna goda 452 979 utbytena kunde inte förutses av en fackman, då det är känt genom litteraturen (se J. Amer. chem. Soc. Él, 1499-1500 (1945)) att Passerini-reaktionen inte kan genomföras med steriskt hindrade och med d,ß-omättade karbonylföreningar.

Härvid förklaras inreaktiviteten hos de d,ß~omättade karbonyl- föreningarna, t.ex. krotonaldehyd, gentemot Passerini-reaktio- nen med neutraliseringen av karbonylfunktionens elektroniska centrum på grund av de mesomera gränsstrukturerna E) f: ® 'i R~CH=CH°C~R Q---9 R-CH-CH=C-R dvs. på grund av den elektronavgivande effekten hos en när- belägen grupp.

Det är vidare känt att aminogruppen i o- eller p-ställning av en fenylkärna uppvisar en starkt elektronavgivande effekt.

Fackmannen skulle därför ha väntat sig att det elektroniska centrumet hos karbonylfunktionen i en 4~amino-bensaldehyd med den allmänna formeln II på grund av dess mesomera gränsstruk- tur med den allmänna formeln H 31 c/ H. ® \0@ (Ira) 511 3,/ R 2 desaktiveras och därmed inte är tillgängligt för Passerini- reaktionen. Överraskande är dock så inte fallet.

Uppfínningen åskådliggöres närmare med följande exempel: 452 979 Exempel l M-Acetoxi~dr(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-N-tert.butyl-acetamid Till en lösning av 3,8 g (0,02 mol) 4-amino-3,S-diklor-bens- aldehyd i 50 ml absolut metylenklorid sätter man droppvis under omröring vid rumstemperatur 3,32 g (0,04 mol) tert.- butylisonitril och 4,8 g (0,08 mol) isättika ur två separata dropptrattar med samma hastighet under 8 timmar. Därefter indunstas den erhållna lösningen till hälften och avkyles. Den härvid utfällda, icke omsatta 4-amino-3,5-diklorbensaldehyden avsuges och filtratet indunstas ånyo till hälften. Till den erhållna blandningen sätter man samma volym diisopropyleter, varvid den önskade produkten utkristalliserar, som avsuges och tvättas med diisopropyleter..

Smältpunkt: 175-l76°C.

Exempel 2 ohAcetoxi-Nè(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-N-tert.butyl-acetamid Till en lösning av 30 g (O,l6 mol) 4-amino-3,5-diklor-bens- aldehyd i 280 ml metylenklorid sättes 45 ml tert.butyliso- cyanid och därefter tillsättes droppvis under omröring och vid rumstemperatur ca. 40 ml isättika under 16 timmar. Därefter omrör man i ytterligare 4 timmar och indunstar i vakuum till dess att de första kristallerna utfälles. Efter avkylning till 0°C avsuges utfälld icke omsatt 4-amino-3,5-diklorbensaldehyd.

Denna kan direkt omsättas på nytt. Filtratet försättes med n-hexan, varvid den önskade produkten utfälles. Fällningen avsuges, tvättas med hexan och torkas.

Smältpunkt: 175-l76°C.

W! 452 979 Exempel 3 l~(4-Amino~3,5-diklor-fenyl)-2-tert.butylamino-etanol Till en lösning av 4,01 g dracetoxi-dr(4~amino-3,5-diklor- fenyl)-N-tert.butyl-acetamid i 50 ml absolut tetrahydrofuran sättes 100 ml av en l-molar lösning av boran i tetrahydro- furan. Efter 2 timmars upphettning under återflöde indunstar man, tillsätter 100 ml vatten och surgör med saltsyra till pH 2. Vattenfassen tvättas med etylacetat,yställes därefter alkalisk med ammoniak och extraheras med metylenklorid. Efter indunstning av den organiska fasen erhåller man hydrokloriden ur isopropanol genom tillsats av eterhaltig saltsyra.

Smältpunkt för hydrokloriden: 174-l75°C.

Exempel 4 drAcetox§-M:(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-ättiksyra- tert.butylamid Till en lösning av 4,47 g (20 mmol) 4-amino-3-klor-5-trifluor- metyl-bensaldehyd i 50 ml metylenklorid sättes droppvis vid i rumstemperatur under omröring 3,32 g (40 mmol) tert.butyliso- nitril och 4,8 g (80 mmol) isättika samtidigt under 5 timmar, varefter omröring sker i 65 timmar vid rumstemperatur. Efter att ha avlägsnat lösningsmedlen i vakuum löser man återstoden i eter, tvättar i tur och ordning med vatten och en mättad natriumbikarbonatlösning, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum till torrhet. Återstoden kromatograferas över en kiselgelkolonn med metylenklorid som elueringsmedel.

De fraktioner, som innehåller den önskade föreningen, förenas, indunstas och återstoden kristalliseras ur eter.

Smältpunkt: l55~l56°C. 452 979 Exempel 5 l-(4-Amino-3-klor-S-trifluormetyl-fenyl)-tert.buty1amino- etanolklorid 2 g (5,4 mmol) dracetoxi-är(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl- fenyl)-ättiksyra~tert.butylamid löses i 15 ml absolut tetra- hydrofuran och sättes under kvävgas på en gång till 27 ml av en l-molar lösning av boran i tetrahydrofuran. Efter 4 timmars kokning vid återflöde tillsätter man ytterligare 15 ml l-molar boranlösning och upphettar i ytterligare 2 timmar till åter- flöde. Därefter förstöres överskottet boran med aceton, bor- komplexet sönderdelas med vatten och därefter avdunstas lös- ningsmedlet i vakuum. Den vattenhaltiga destillationsåter- stoden surgöres med ZN saltysra till pH l, göres åter alkalisk med ammoniak och extraheras med eter. Eterextraktet extraheras med 0,5N saltsyra, den sura lösningen tvättas med eter, göres alkalisk med ammoniak och extraheras på nytt med eter. Eter- extraktet tvättas med vatten, torkas med magnesiumsulfat och indunstas i vakuum. Den oljiga indunstningsåterstoden löses i eter och surgöres med eterhaltig saltsyra. De utfallande kristallerna avsuges och tvättas med eter.

Smältpunkt: 192-l93°C.

Exemgel 6 mrAcetoxi-N:(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-N-tert.butyl-acetamid Till en lösning av 14,1 g (0,08 mol) 4-amino-3,5-diklor-bens- aldehyd i 60 ml metylenklorid sättes vid rumstemperatur och under omröring 3,6 g (0,05 mol) ättiksyra och 2,5 g (0,03 mol) tert.butyl-isonitril. Därefter upphettas reaktionsblandningen i 3 timmar under återflöde. När det ovan angivna förfarings- sättet (tillsats av ättiksyra, tert.butyl~isonitril och upp- hettning under återflöde) upprepats fyra gånger, häller man reaktionsblandningen i kall 2N natriumhydroxídlösning och avskiljer den organiska fasen. Efter tvättning med vatten och 452 979 torkning av den organiska fasen över natriumsulfat indunstar man i vakuum och kristalliserar återstoden ur metylenklorid/- hexan.

Smältpunkt: 175-l76°C.

Exempel 7 G~(4-Amino-3,5-diklor-fenyl)-arbensoyloxí-N-tert.butyl- acetamid Framställd ur 4-amino-3,5~diklor-bensaldehyd, tert.butyl- isonitril och bensoesyra i kloroform vid återflödestemperatur analogt med exempel 4.

Smältpunkt: 189-l92°C (sintring från l85°C).

Exempel 8 ' 0b(4-Amino-3,5-diklor-fenyl)-drvaleroyloxi-N-tert.butyl- acetamid Framställd ur 4-amino-3,5-diklor-bensaldehyd, tert.butyl- isonitril och valeriansyra analogt med exempel 4.

Smältpunkt: 95-98°C.

ExemEel 9 l-(4-Amino-3,5-diklor-fenyl)-2-tert.butylamino-etanol Framställd ur dr(4-amino-3,5-diklor-fenyl)~0@bensoyloxi-N- tert.butyl-acetamid och litiumaluminiumhydrid i tetrahydro- furan analogt med exempel 3.

Smältpunkt för hydrokloriden: l74~l75°C. 452 979 10 Exempel 10 1-(4-Amíno-3,5-diklor-fenyl)-2-tert.butylamino-etanol Framställd ur 4-amino-3,5-diklor-bensaldehyd, tert.butyl- isonitril och valeriansyra analogt med exemplen 2 och 5 utan isolering av den bildade d=(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-N- tert.butyl-0Gvaleroyloxi-acetamiden.

Smältpunkt för hydrokloriden: 174-l75°C.

Analogt med ovanstående exempel framställdes följande före- ningar: l-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.butylamino-etanol-hydro klorid smältpunkt: 207-208°C l-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol- hydrokloríd smältpunkt: 175-l77°C 1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.butylamino-etano1- hydroklorid smältpunkt: 206-208°C l-(4-amíno-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklobutylamino- hydroklorid smältpunkt: 177-l78°C l-(4~amino~3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol- hydroklorid smältpunkt: 164-l66°C l-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.pentylamino- etanol-hydroklorid smältpunkt: l76-l78°C (sönderdelning) 452 979 ll 1-(4-(amino-3-klor-S-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol- hydroklorid smältpunkt: 152-l54°C (sönderdelning) l-(4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-fenyl)-2-cyklopentylamino- etanol smältpunkt: 100-lO2,5°C (sönderdelning).

Claims (5)

452 979 12 PATENTKRAV
1. l. Förfarande för framställning av fenyletanolaminer med den allmänna formeln OH H 111 | 3 Hàfi R 2 vari Rl betecknar en klor- eller bromatom, R2 betecknar en trifluormetylgrupp, en fluor- eller kloratom och R3 betecknar en grenad alkylrest eller en cykloalkylrest med vardera 3 till 5 kolatomer, samt av deras fysiologískt god- tagbara syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, k ä n n e t e c k n a t därav, att en 4-amino-bens- aldehyd med den allmänna formeln 1 cxo (n) vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, omsättes med en iso- ,nitril med den allmänna formeln NC - R3 (III) 452 979 13 vari R3 har ovan angiven betydelse, och med en karboxylsyra med den allmänna formeln R4 - OH (IV) vari R4 betecknar en acylrest av en alifatisk eller aromatisk karboxylsyra, i ett lösningsmedel såsom metylenklorid, kloro- form, bensen, eter, tetrahydrofuran eller dioxan vid tempera- turer mellan -20 och 75°C, företrädesvis dock rumstemperatur, och att en så erhållen UC-acyloxi-acetamid med den allmänna formeln: o - nu l /fl H1 en - ca - R (v) _ \' - n: nan Ra vari Rl till R4 har ovan angiven betydelse, reduceras med en hydrid, t.ex. en metallhydrid såsom boran/tetrahydrofuran eller en komplex metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid, i ett lösningsmedel såsom eter, tetrahydrofuran eller dioxan, vid låga eller lätt förhöjda temperaturer, t.ex. vid tempera- turer mellan 0 och l00°C, varefter, om så önskas, en erhållen fenyletanolamin med den allmänna formeln I överföras med en oorganisk eller organisk syra i dess fysiologiskt godtagbara syraadditionssalt.
2. 2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att omsättningen genomföras vid det använda lösnings- medlets koktemperatur. 452 979 14
3. 3. Förfarande enligt patentkraven 1 och 2, k ä n n e t e c k- n a t därav, att som hydrid användes boran/tetrahydrofuran och som lösningsmedel tetrahydrofuran.
4. 4. Förfarande enligt patentkraven l-3, k ä n n e t e c k n a t därav, att vid reduktionen användes en råprodukt av enlxkacyl- oxi-acetamid med den allmänna formeln V.
5. 5. Förfarande enligt patentkraven 1 och 2 till 4, k ä n n e - t e c k n a t därav, att upparbetningen sker över en vatten- haltig bas, t.ex. över vatten/ammoniak.