SE453593B - Forfarande for stereoregioselektiv 1,4-alkanoyloxihalogenering av 1,3-dienforeningar - Google Patents

Description

lo' 15 20 zš 30 35 453 593 2 mängd bensokinon eller syre i kombination med en oxidationskatalyserande metalljon.

De enligt uppfinningen framställda föreningarna har industriell användbarhet. Så exempelvis är kloracetatet utgående från isopren av betydelse för framställning av vitamin A (Bull. Chim. Soc. Fr. Zíä (1973) 743) och vitamin K (Helv. Chim. Acta Éâ (1982) 684) och andra kommersiellt intressanta terpenoider. Vidare har klor- acetatet utgående från butadien industriellt intresse för framställning av l,4-butandiol och di- och tetra- hydrofuran.

Med 1,3-dien avses i föreliggande sammanhang en alifatisk eller cykloalifatisk förening innehållande två konjugerade dubbelbindningar.

Exempel på 1,3-diener eller konjugerade diener som kan 1,4- alkanoyloxihalogeneras enligt uppfinningen är butadien, isopren, pentadien, 2,4-hexadien, 1,3-cyklohexadien, 1,3- cykloheptadien och 1,3-cyklooktadien.

Exempel på lägre, eventuellt substítuerade karboxylsyror, som används som lösningsmedel vid förfarandet enligt upp- finningen och som tillhandahåller den önskade alkanoyloxi- gruppen och vars anjon ingår i det eventuellt använda metallkarboxylatet, är myrsyra, ättiksyra, trifluorättik- syra och propionsyra. Ett särskilt föredraget system karboxylat/karboxylsyra är acetat/ättiksyra, vilket ger en 1,4-acetoxihalogenering av den använda 1,3-dienen.

Den föredragna alkalimetallen eller jordalkalimetallen är litium och den föredragna halogeniden är klorid. Alkali- metall- eller jordalkalimetallhalogeniden används före- trädesvis i den dubbla stökiometriska mängden. Om ett metallkarboxylat används kan man använda exempelvis upp till 7 ekvivalenter.

N 10 15 20 25 30 35 40' 453 593 Palladiumkatalysatorn används företrädesvis i form av palladiumacetat Pd(OAc)2. Den använda mängden palladium- salt är 0,1-10 molprocent, räknat på den använda 1,3- dienen, företrädesvis 5-10 molprocent.

När bensokinon används som oxidationsmedel används denna förening minst i en i förhållande till 1,3-dienen stökio- metrisk mängd, företrädesvis den dubbla stökiometriska mängden. En bireaktion vid användning av bensokinon är Diels-Alder-addition av dienen till bensokinon och denna kan undvikas genom långsam tillsats av dienen.

Karbamidhydroperoxid används företrädesvis i en i för- hållande till 1,3-dienen stökiometrisk mängd.

Exempel på ett hydrokinonoxiderande oxidationsmedel är ovannämnda karbamidhydroperoxid och kromtrioxid, som före- trädesvis används i en i förhållande till 1,3-dienen stökiometrisk mängd.- Den tillsammans med syre använda oxidationskatalyserande metalljonen är exempelvis Cu2+ eller Fe3+, företrädesvis Cu2+. Ett föredraget oxidationsmedelssystem utnyttjande syre är luftsyre i kombination med kopparklorid CuCl2.

Reaktionen enligt uppfinningen utförs företrädesvis vid rumstemperatur eller måttligt förhöjd temperatur.

En föredragen utföringsform av uppfinningen avser ett förfa- rande för l,4-acetoxiklorering av 1,3-diener, varvid en 1,3- dien omsätts med litiumklorid och litiumacetat i ättiksyra som lösningsmedel och i närvaro av palladiumacetat som kata- lysator och bensokinon som oxidationsmedel, företrädesvis vid rumstemperatur. Denna reaktion kan åskådliggöras på följande sätt: PdtoAdg t! claAc \ f benzokinon ___ _. = ------- -C-CH=CH-C- P CH CH (Ä LacLLaoAc I i HOAC 4 3 2 1 Cppfinningen kommer i det följande att närmare beskrivas med hänvisning till ovan angivna 1,4-acetoxiklorering men det tor- 455 593 de vara underförstått att uppfinningen ej är begränsad där- till utan allmänt avser 1,4-alkanoyloxihalogenering.

Den ovan angivna 1,4-acetoxikloreringen ger selektivt l-ace- toxi-4-klor-2-alkener, som är användbara mellanprodukter för organisk syntes. Den höga stereoselektiviteten hos acetoxi- kloreringen jämte det faktum att kloratomen och acetoxigrup- pen selektivt kan substitueras en efter en öppnar nya vägar för användning av 1,3-diener som byggnadsstenar vid organisk syntes. De erhållna 1,4-acetoxíklorprodukterna kan således selektivt funktionaliseras genom exempelvis en klassisk nuk- leofíl substitution av kloratomen följt av en metallkataly- serad (Pd, Cu, Fe) nukleofíl substitution av acetoxigruppen enligt följande reaktionsschema: [i] (PAC NUA NUA (PAC NUB NUA 'FUB (2) -c-c=c-c- -- -c-c=c-c- --- -c-c-t-c- | 1 I I "Pd(0)" | | Exempel på funktionalisering är följande: WZN 0A; . lMeOOClgßH OAC A: 2 mol Z av Pd(acac)2 O Me N e gfler Pd(oA.-_)2, PPhB, nur, 9S%l>9B°/= çš) 435m) cl 0A: NG Apdm 95°/e(>9B% cis) 2s°c ^'<= w , xü WD B: acetonítril, :âzäâgšps- UAC Z OOA: C ' :Meoocxzcu _ MezN g3%[>95% trons) QL % l>98°/° i runs) (3) Uppfinningen åskådliggöra närmare medelst följande utförings- exempel.

Exempel l-7 Acetoxiklorering av diener med Li0Ac och LiCl utfördes vid rumstemperatur under användning av 5-10 molprocent palladium- acetat som katalysator. Bensokinon användes som oxidationsme- del. För att undvika Diels-Alder-addition av dienen till benso- h 453 593 kinon var det i de flesta fall nödvändigt att långsamt sätta dienen till reaktionsblandningen. Vid ett typiskt förfarande sattes 0,62 g (7,7 mmol) l,3-cyklohexadien under 3 timmar till en väl omrörd lösning av 87 mg (0,39 mmol) Pd(OAC)2, 0,65 g (15 mmol) LiCl, 1,58 g (15 mmol) av dihydratet av LiOAc och 1,76 g (16 mmol) bensokinon i 28 ml ättiksyra vid rumstemperatur. Efter fullbordad tillsats omrördes reaktions- blandningen ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur. 30 ml mättad natriumkloridlösníng tillsattes och blandningen extra- herades med 5 x 50 ml pentan (filtrering av fällningar). Pen- tanfasen tvättades (vatten, mättat natriumkarbonat), torkades över magnesiumsulfat och indunstades för erhållande av 1,25 g råprodukt. Kulrörsdestillation gav l,l9 g (89%) cis-l-acetoxi- 4-klor-2-cyklohexen (98% cis). I tabell l nedan är resultaten av oxidationen av vissa andra 1,3-diener sammanfattade.

TABELL 1 Palladium-katalyserad acetoxiklorering av 1,3-diener.a o om _ f s K::::$ (>9sz g¿¿) 74 U Ok UM ß -f r ©=® W 6' Exempel Dien Tid för T0tal Produkt Utbyteb tillsats reak- (%) av dienen tionstid (tim) (tim) 1 ' gasa 16 20 ~ u~/§~*\mm 78 2 sås? ie zo Us/Ä~”\om°°“ - 70 3 ßße is zo u^4Y°Å° :ÅCÛ/VYCÜI-Szi) 51 U 4 f**4'* 16 20 G \l0Nf”° sn 5 Q s s Q om 3) se a. Pd(OAc) användes som katalysator (5 molprocent i exempel 5 och 6 och l0 molprocent i exsmpel l-4 och 7. I exempel l-6 användes rumstemperatur och i exempel 7 40 C; b. Isolerat utbyte av rena produkter efter destilla- tion; c. E:Z=3,3:l vid bestämning medelst H NMR; d. Innehöll även en liten del (l/9) av den andra l,4-regioisomeren; e. cis-l,3-pentadien gav samma resultat; f. Dienen tillsattes i en portion; g. En högre koncentra- tion av LiOAc användes (7 ekvivalenter); h. Endast cis-isomeren observe- rades. 453 593 Det är av intresse att notera den höga regioselektiviteten för tillsatsen till isopren, vilket gör kloracetat av denna dien användbart som en byggnadssten för terpenoider. Samtliga acetoxikloreringsreaktioner av de undersökta dienerna visade med undantag för 1,3-cyklooktadien en ovanlig selektivitet med avseende på l,4-addition (>95-100%).

Exemgel 8 1,3 g (5,8O mmol) Pd(OAc)2 löstes under uppvärmning (BOOC) i 75 ml ättiksyra, varefter blandningen kyldes till 25°C. 6,3 g (147 mmol) LiCl och 15 g (147 mmol) LiOAc i form av dihydra- tet tillsattes och det hela omrördes under 5 minuter. 5 g (37,3 mmol) ättiksyraanhydrid tillsattes och blandningen om- rördes under 5 minuter. 0,74 g (6,85 mmol) bensokinon till- sattes och den erhållna blandningen omrördes under 20 minuter.

Under tiden upplöstes 5 g (73,5 mmol) isopren i 40 ml ättik- syra och 7,59 g (80,7 mmol) karbamidhydroperoxid i 20 ml ättiksyra. Isoprenet sattes därefter till reaktionsblandningen droppvis under 3 timmar och karbamidhydroperoxiden tillsattes portionsvis på ett sådant sätt att man alltid hade ett över- skott av oxidationsmedel närvarande. Reaktionsblandningen fick därefter stå över natten, varefter sedvanlig utskakning med 10 x 50 ml pentan följde.

Pentanfasen tvättades med vatten och en mättad natriumkarbo- natlösning, torkades över magnetsiumsulfat och destillerades, varvid man erhöll 4,7 g l-acetoxi-4-klor-2-metyl-but-2-en i form av en gul olja med kokpunkten 60°C/0,4 mm Hg (utbyte 40%).

Exemgel 9 336 mg (4 mmol) LiCl, 816 mg (8 mmol) Li0Ac, 136 mg (0,8 mmol) CuCl2-ZHZO och 90 mg (0,4 mmol) Pd(OAc)2 upplöstes i 5 ml ättiksyra i 100 ml tryckrör. 216 mg (4 mmol) butadien, upp- löst i 2 g ättiksyra,tillsattes. Syrgas infördes i lösningen under ett tryck av 5 atö. Reaktionsblandningen omrördes under 22 timmar vid rumstemperatur. Till reaktionsblandningen sattes il 453 593 därefter 8 ml av en mättad natriumkloridlösning och ättik- syra-vattenblandningen extraherades med 5 x 20 ml pentan. De sammanslagna pentanfaserna tvättades med 2 x 5 ml vatten, 2 x 10 ml av en mättad vattenlösning av natriumkarbonat och 5 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid samt torka- des över magnesíumsulfat. Indunstning gav 145 mg l-acetoxi- 4-klor-2-buten.

Exempel 10 Exempel 8 upprepades men med den skillnaden att man i stället för karbamidhydroperoxiden använde 73 mmol kromtrioxid. Benso- kinonen användes i en mängd av 2,4 mmol och palladiumacetatet i en mängd av 2,2 mmol. Utbytet vid reaktionen uppgick till 17%.

Exempel ll 340 ml av en 0,0l47 M lösning av Pd(OAc)2 (0,0050 mmol) sat- tes till en lösning av 0,42 g (10 mmol) LiCl, l,02 g av di- hydratet av LiOAc (10 mmol) och 1,05 g (1,9 mmol) bensokinon i 18 ml ättiksyra. Till den kraftigt omrörda lösningen sattes 0,42 g (5,0 mmol) 1,3-cyklohexadien under l4 timmar vid rums- temperatur via en spruta kopplad till en infusionspump.

Efter fullbordad tillsats av dienen omrördes lösningen ytter- ligare 3 timmar vid rumstemperatur, varefter 35 ml pentan tillsattes. Lösningen sugfiltrerades och den erhållna svarta massan tvättades med 35 ml pentan och 20 ml mättad natrium- kloridlösning. Vattenfasen extraherades med 3 x 35 ml pentan.

De sammanslagna pentanfaserna tvättades med 35 ml vatten, 8 x 20 ml mättad natriumkarbonatlösning, 20 ml vatten och 35 ml mättad natriumkloridlösning. Efter torkning över magnesium- sulfat avdrevs lösningsmedlet, vilket gav 0,2-0,3 g (23-34%) cis-l-acetoxi-4-klor-2-cyklohexen.

Vid reaktionen bildades även kristallin Diels-Alder-produkt mellan bensokinon och cyklohexadien. Denna produkt kunde-av- 453- 593 skiljas med hjälp av kulrörsdestillation.

Exempel 12-16. Funktíonalisering av 1,4-acetoxiklorider en- ligt uppfinningen TABELL 2 Exempel Kloracetat NuAa'b NuBa°C Produktd Utbyte(%)e Å B 1 2 Uvs/Nm euzna uacwcz ÜZNAAæXZ 83 79 13 U \ AC Melua Nacaxz MP2” \ wxz 76 74 14 Cl \ W uacxxz xeznn X2” \ Nmezf 76 69 15 fl~,Ås,»\°Ac uacumz Nacaxy &¿H\,ŧ/-\¿H:§ 19 74 16 :iQ-me I' Meg-W* Haf-'HXZ Mezu-"Q-cnxz 93 so a. X=COOMe, Y=COMe; b. Acetonítríl användes som lösningsmedel; c. Tetra- hydrofuran användes som lösningsmedel; d. Samtliga produkter karakterise- rades genom spektraldata; e. Isolerat utbyte av rena produkter. Utbytet i varje steg ges under A resp. B; f. E:Z=4:1.

Som framgår av tabell 2 ovan (exempel 13 och l4)kan man välja regiokemin för isoprenenheten pâ det ena eller andra sättet.

Exempel 15 är ett exempel på regioselektiv bildning av en kol- bindning. Såsom visas i reaktionssçhema 3 på sid. 4 ger de cykliska produkterna ett dubbelt stereokemiskt val. En viktig aspekt innebär således att man genom att utnyttja en mild palladiumkatalyserad substitution eller en klassisk nukleofil substitution ersätter klorgruppen i förening 2 med antingen retention eller invertion. En ytterligare viktig aspekt vad gäller de på så sätt erhållna produkterna är att den allylis- ka acetoxigruppen lätt kan stereospecifikt (retention) sub- stitueras med en andra nukleofil under användning av palla- diumkatalys (se exempel 16 i tabell 2). På detta sätt kan man selektivt framställa ett stort antal av antingen cis- eller trans-l,Ä-disubstituerade 2-cykloalkener. Analoga funktiona- liseringar av l-acetoxi-4-klor-2-cyklohepten utfördes även med goda utbyten. f: G) 453 593 Liknande funktionaliseringar av 1,3-diensystem kan erhållas medelst andra metoder (Tetrahedron Letters (1981) 2575; JACS lg; (1981) 5969; Tetrahedron Letters (1979) 675; J. Org. Chem. 44 (1979) 4467; JACS 22 (1970) 4978). Dessa metoder kräver emellertid föregående epoxidering av en av dubbelbindningarna i dienen. Vidare medger icke någon av de tidigare metoderna selektiv framställning av båda stereoisomererna av de i reak- tionsschema 3 ovan visade cykliska systemen.

Exemgel 17 Till en väl omrörd lösning av 87 mg (0,39 mmol) Pd(OAc)2, 0,65 g (15 mmol) LiCl, 1,58 q (15 mmol) dihydrat av LiOAc, 0,045 g (0,42 mmol) bensokinon och 700 mg (8 mmol) MnO2 i 28 ml ättik- syra vid rumstemperatur sattes 0,62 g (7,7 mmol) 1,3-cyklohex- adien i en portion. Blandningen omrördes 15 timmar. Upparbetning skedde i enlighet med exemplen 1 - 7 genom tillsats av mättad natriumkloridlösning (20 ml) och extraktion med pentan (5 x 50 ml). Utbyte 0,86 g (64 %) av cis-1-acetoxi-4-klor-2-cyklohexen.

Exemgel 18 Man följde förfarandet enligt exempel 17 men med den skillnaden att 40 ml pentan sattes till reaktionsblandningen vid starten.

Detta gav ett tvâfassystem under hela reaktionen. Produkten blev på detta sätt något renare. Utbyte 0,85 9 (63 %).

Exemgel 19 Till en väl omrörd lösning av 90 mg (0,4 mmol) Pd(OAc)2, 0,31 mg (4,6 mmol) CaCl2, 0,74 g (4,2 mmol) av monohydratet av Ca(OAc)2 och 0,95 g (8,8 mmol) bensokinon i 20 ml ättiksyra och 1 ml vat- ten vid 30°C sattes 0,26 g (3,9 mmol) isopren under 20 timmar.

Efter omröring ytterligare 6 timmar tillsattes 10 ml mättad natri- umkloridlösning och blandningen upparbetades på sedvanligt sätt genom extraktion med pentan (5 x 50 ml). Utbyte: 0,37 g (58 %) 1-acetoxi-4-klor-2-metyl-but-É-en. 53 593 10 Exempel 20 Till en väl omrörd lösning av 87 mg (0,39 mmol) Pd(OAc)2, 0,88 g (15 mmol) NaCl, 2,04 g (15mmol) av trihydratet av NaOAc och 1,76 g (16 mmol) bensokinon i 25 ml ättiksyra och 6 ml vatten vid rums- temperatur sattes 0,62 g (7,7 mmol) 1,3-cyklohexadien under 2,5 timmar. Omröring under ytterligare 3 timmar följt av sedvanlig upparbetning gav 0,98 g produkt bestående av 0,40 g (30 %) cis-1- -acetoxi-4-klor-2-cyklohexen, 0,18 g (11 %) Qis-1,4-diacetoxi- -2-cyklohexen samt 0,39 g (27 %) Deels-Alder-biprodukt.

Exempel 21 Till en väl omrörd lösning av 87 mg (0,39 mmol) Pd(OAc)2, 1,13 g (15 mmol) CaCl2, 2,64 g (15 mmol) av monohydratet av Ca(0Ac)2 och 1,76 g (16 mmol) bensokinon i 25 ml ättiksyra och 6 ml vatten vid rumstemperatur sattes 0,62 g (7,7 mmol) cyklohexadien under 2,5 timmar. Omröring under ytterligare 3 timmar följt av sedvan- lig upparbetning gav 0,69 g (51 %) cis-1-acetoxi-4-klor-2-cyklo- hexen, 0,07 g (5 %) cis-1,4-diacetoxi-2-cyklohexen samt 0,25 g (17 %) Deels-Alder-biprodukt.

Exempel 22 Till en väl omrörd lösning av 87 mg (0,39 mmol) Pd(OAc)2, 0,65 g (15 mmol) LiCl, 1,58 g (15 mmol) av dihydratet av Li0Ac och 1,76 g (16 mmol) bensokinon i 28 ml ättiksyra vid rumstemperatur sattes 1,18 g (7,7 mmol) 6-acetoxi-1,3-cykloheptadien i en portion.

Blandningen omrördes under 48 timmar, varefter den upparbetades på sedvanligt sätt genom tillsats av mättad natriumkloridlösning (20 ml) och extraktion med pentan ( 5 x 50 ml). Utbyte: 1,11 g (ss a) av 1,s-d1acetoxi-4-k1or-z-cyklohepten. U í f)

Claims (6)

453 593 11 Patentkrav

1. Förfarande för stereo- och regioselektiv 1,4-alkanoyloxi- halogenering av 1,3-diener, k ä n n e t e c k n a t därav, att man vid en temperatur av 10 - 100°C omsätter en 1,3-dien med 1 - 20 ekvivalenter, räknat på 1,3-dienen, av en alkalime- tall- eller jordalkalimetallhalogenid och eventuellt med upp till 20 ekvivalenter, räknat på 1,3-dienen, av ett alkalimetall- eller jordalkalimetallkarboxylat i ett lösningsmedel, som ut- görs av en lägre alifatisk, eventuellt substituerad karboxylsy- ra svarande mot den önskade alkanoyloxigruppen och mot karbox- ylatjonen i det eventuellt använda metallkarboxylatet, och i närvaro av ett Pd(II)-salt som katalysator och ett oxidationsme- del eller oxidationsmedelssystem, som utgörs av bensokinon, karbamidhydroperoxid, ett hydrokinonoxiderande oxidationsmedel i kombination med en katalytisk mängd bensokinon eller syre i kombination med en oxidationskatalyserande metalljon.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man som oxidationskatalyserande metalljon använder Cu2*, företrädesvis i form av CuCl2.

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man som hydrokinonoxiderande oxidationsmedel använder kar- bamidhydroperoxid eller kromtrioxid.

4. Förfarande enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man som palladiumkatalysator använder pal- ladiumacetat i en mängd av 0,1 - 10 molprocent, företrädesvis 5 - 10 molprocent, räknat på den använda 1,3-dienen.

5. Förfarande för 1,4-acetoxiklorering enligt krav 1 eller 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter 1,3-dienen med litiumklorid och litiumacetat i ättiksyra i närvaro av benso- kinon som oxidationsmedel.

6. Förfarande enligt något av kraven 1-5, k ä n n e t e c k - n a t därav, att reaktionstemperaturen är rumstemperatur.