SE461982B - MITOMYCIN ANALOGUES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, WITH ANTINEOPLASTIC EFFECT - Google Patents
MITOMYCIN ANALOGUES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, WITH ANTINEOPLASTIC EFFECTInfo
- Publication number
- SE461982B SE461982B SE8400628A SE8400628A SE461982B SE 461982 B SE461982 B SE 461982B SE 8400628 A SE8400628 A SE 8400628A SE 8400628 A SE8400628 A SE 8400628A SE 461982 B SE461982 B SE 461982B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- methoxy
- lower alkyl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
461 982 2 9 9 Z CHZOCNHZ ÛCH3 Ia H C N 3 <5 y vari Y är väte eller lågalkyl och Z är en tiazolaminogrupp, en furfurylaminogrupp, en cyklopropylaminogruppf en pyridylamino- grupp eller en grupp med formeln R4 R5 | v 7 P N - C - R | R6 - vari R4, R5 och R6 är lika eller olika och valts från gruppen be- stående av väte och lågalkyl, och R7 är vald från gruppen bestå- ende av lågalkenyl, halogen-lågalkenyl, lågalkynyl, lågalkoxikar- bonyl, halogen-lågalkyl, hydroxi-lågalkyl, pyridyl, tienyl, form- amyl, tetrahydrofuryl, bensyl och bensensulfonamid. 461 982 2 9 9 Z CHZOCNHZ ÛCH3 Ia H C N 3 <5 y wherein Y is hydrogen or lower alkyl and Z is a thiazolamino group, a furfurylamino group, a cyclopropylamino groupf a pyridylamino group or a group of the formula R4 R5 | v 7 P N - C - R | R6 - wherein R4, R5 and R6 are the same or different and selected from the group consisting of hydrogen and lower alkyl, and R7 is selected from the group consisting of lower alkenyl, halogen-lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbonyl, halogen-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, pyridyl, thienyl, for- myl, tetrahydrofuryl, benzyl and benzenesulfonamide.
US' 4..6l_7 389 beskriver likaså föreningar med en påtaglig tumörhämmande verkan i djur och med följande formel IIa f; f? Z CHZOCNHZ OCH3 IIâ H C 3 NY vari Y är väte eller lâgalkyl, och Z är en lågalkoxisubstituerad kinolinylaminogrupp, en cyanosubstituerad pyrazolylaminogrupp el- ler en mono- eller di-lågalkylsubstituerad tiazolaminogrupp, eller en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestå- ende av l-pyrrolinyl-, l-indolinyl-, N-tiazolidinyl-, N-morfolinyl-, l-piperazinyl- och N-tiomorfolinylgrupper, eller en cyano~, fenyl-, karboxamido- eller lågalkoxikarbonylsub- stituerad l-aziridinylgrupp, eller en lågalkyl-, formyl- eller acetylfenylsubstituerad l-piper- azinylgrupp, eller en hydroxi- eller piperidylsubstituerad l-piperidylgrupp, eller 461 982 en lågalkoxi-, amino- eller halogensubstituerad pyridyl- aminogruPP, eller en karboxamido-, merkapto- eller metylendioxisubstituerad anilinogrupp, eller R en grupp med formeln -U-R', vari R är väte eller lågalkyl och R' är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen be- stående av kinuklidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazolyl, bensoxazolyl, tiadiazolyl och bensotiadiazolyl, samt lågalkyl- och halogensubstituerade derivat därav, eller en butyrolaktonylgrupp, eller en adamantylgrupp, eller en mono- lågalkoxisubstituerad fenylgrupp, eller en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående av merkapto-lågalkyl, karboxi-lågalkyl, mono-, di- och tri-lågalk- oxi-lågalkyl, lågalkyltio-lågalkyl och lågalkoxikarbonylsubstitue- rade derivat därav, cyano-lågalkyl, mono-, di- och tri-lågalkoxi- fenyl-lågalkyl, fenylcyklo-lâgalkyl, l-pyrrolidinyl-lågalkyl, N- 1ågalkyl-pyrrolidinyl-lågalkyl, N-morfolinyl-lågalkyl och lågdial- kylamino-lågalkyl. Även följande USA-patentskrifter har relevans i samband med föreliggande uppfinning: US 3 332944, US 3 410867, US 4 231936, US 3 429894, US 4 268676, US 3 450705, US 3 514452, liksom Imai, et al., Gann, 71, sid 560-562 (1980).US' 4..61_7 389 also describes compounds with a significant tumor-inhibiting effect in animals and with the following formula IIa f; f? Z CHZOCNHZ OCH3 IIâ H C 3 NY wherein Y is hydrogen or lower alkyl, and Z is a lower alkoxy-substituted quinolinylamino group, a cyano-substituted pyrazolylamino group or a mono- or di-lower alkyl-substituted thiazolamino group, or a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of l-pyrrolinyl, l-indolinyl, N-thiazolidinyl, N-morpholinyl, l-piperazinyl and N-thiomorpholinyl groups, or a cyano~, phenyl, carboxamido or lower alkoxycarbonyl- substituted l-aziridinyl group, or a lower alkyl, formyl or acetylphenyl-substituted l-piperazinyl group, or a hydroxy or piperidyl-substituted l-piperidyl group, or 461 982 a lower alkoxy, amino or halogen-substituted pyridyl-amino group, or a carboxamido, mercapto- or methylenedioxy-substituted anilino group, or R a group of the formula -U-R', wherein R is hydrogen or lower alkyl and R' is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl and benzothiadiazolyl, and lower alkyl and halogen substituted derivatives thereof, or a butyrolactonyl group, or an adamantyl group, or a mono-lower alkoxy substituted phenyl group, or a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of mercapto-lower alkyl, carboxy-lower alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl and lower alkoxycarbonyl substituted derivatives thereof, cyano-lower alkyl, mono-, di- and tri-lower alkoxy-phenyl-lower alkyl, phenylcyclo-lower alkyl, 1-pyrrolidinyl-lower alkyl, N- 1-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, N-morpholinyl-lower alkyl and lower dialkylamino-lower alkyl. The following US patents are also relevant in connection with the present invention: US 3 332944, US 3 410867, US 4 231936, US 3 429894, US 4 268676, US 3 450705, US 3 514452, as well as Imai, et al., Gann, 71, pp. 560-562 (1980).
Enligt föreliggande uppfinning erhålles nya föreningar med formeln III 0 9 Il X CHZOCNHZ OCH3 III H C 3 NY vari Y är väte eller lågalkyl och X är en hydroxisubstituerad l-pyrrolidinylgrupp, eller en lâgalkylsubstituerad piperidylgrupp, eller en acetamino-, acetyl-, karbamido-, cyano-, karboxi-1ågal- kylamino-, di-lâgalkoxi-, nitro- eller sulfamylsubstituerad anilino- gruPP, eller 461 982 4 R en grupp med formeln -É-Rl, vari R är väte eller lågalkyl och Rl är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestående av aminosubstituerad triazolyl, lågalkylsubstituerad isotiazolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl, eller Rl är en substituerad lâgalkylgrupp vald från gruppen bestående av monolagalkylamino-lågalkyl, hydroxiflàgalkylamino-lågalkyl. hydrogi-làgalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad imidazolyl-lågalkyl,_nitrosubstituerad pyridylamino-lågalkyl och piperazinyi-lågalkyl.According to the present invention, novel compounds of the formula III 0 9 Il X CHZOCNHZ OCH3 III HC 3 NY are obtained in which Y is hydrogen or lower alkyl and X is a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group, or a lower alkyl-substituted piperidyl group, or an acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxy-1-lower alkylamino-, di-lower alkoxy-, nitro- or sulfamyl-substituted anilino group, or 461 982 4 R a group of the formula -É-Rl, in which R is hydrogen or lower alkyl and Rl is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of benzothiazolyl, or Rl is a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of mono-lower alkylamino-lower alkyl, hydroxy-lower alkylamino-lower alkyl. hydroxy-lower alkoxy-lower alkyl, imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted pyridylamino-lower alkyl and piperazinyl-lower alkyl.
,Uppfinningen avser även användning av en förening enligt ovan för framställning av ett läkemedel med effekt mot neoplastiska sjukdomstillstånd; för administrering av en'terapeutiskt.effek- tiv mängd av en förening med formeln IIIa O ll Z CHZOCNHZ OCH IIIa \\ 3 H C N vari Y är väte eller lågalkyl och Z är en hydroxisubstituerad 1-pyrrolidinylgrupp, eller en lågalkylsubstituerad piperidylgrupp, eller en 1-piperazinylgrupp eller en acetamino-, acetyl-, karb- amido-, cyano-, karboxi-lågalkylamino-, di-lâgalkoxi-, nitro-, sulfamyl- eller lâgalkylsubstituerad anilinogrupp, eller R en grupp med formeln -à-Rl, vari R är väte eller lågalkyl och Rl är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestående av aminosubstituerad triazolyl, lågalkylsubstituerad isotiazolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl, eller Rl är en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående àv monoláqalkvlamino-lågalkyl, hydroxi-lágalkylamino- lågalkyl, hydroxi-lågalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad imidazolyl-làgalkyl, nitrosubstituerad 461 982 pyridyl-amino-lágalkyl, piperazinyl-làgalkyl och pyridyl- etyl. ' ' Om ej annat anges avser uttrycket "låg" i samband med "al- kyl"-grupper grupper med rak och grenad kedja med mellan 1 och 6 kolatomer. Exempelvis skall "lågalkyl" avse och innefatta metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- och hexylgrupper liksom även iso- propylgrupper, t-butylgrupper och liknande. Likaså betecknar "låg" i samband med "alkoxi" en grupp med l-6 kolatomer.The invention also relates to the use of a compound according to the above for the preparation of a medicament with effect against neoplastic disease states; for administering a therapeutically effective amount of a compound of formula IIIa O ll Z CHZOCNHZ OCH IIIa \\ 3 H CN wherein Y is hydrogen or lower alkyl and Z is a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group, or a lower alkyl-substituted piperidyl group, or a 1-piperazinyl group or an acetamino-, acetyl-, carba- amido-, cyano-, carboxy-lower alkylamino-, di-lower alkoxy-, nitro-, sulfamyl- or lower alkyl-substituted anilino group, or R is a group of the formula -à-Rl, wherein R is hydrogen or lower alkyl and Rl is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of benzothiazolyl, or Rl is a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of mono-lower alkylamino-lower alkyl, hydroxy-lower alkylamino- lower alkyl, hydroxy-lower alkoxy-lower alkyl, imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted 461 982 pyridyl-amino-lower alkyl, piperazinyl-lower alkyl and pyridyl-ethyl. ' ' Unless otherwise specified, the term "lower" in connection with "alkyl" groups refers to straight and branched chain groups having between 1 and 6 carbon atoms. For example, "lower alkyl" shall refer to and include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl groups as well as isopropyl groups, t-butyl groups and the like. Likewise, "lower" in connection with "alkoxy" denotes a group having 1-6 carbon atoms.
Det kommer att framgå att alla föreningar med formeln III motsvarar specifikationerna för formel IIIa. Med andra ord, alla de nya antibiotiska mitomycinderivaten med formeln III är använd- bara för praktiskzframställning av de nya antineoplastiska läkemedlen, som medför administrering av föreningar med formeln .IIIa. ,_ _ _ I Mitomycinderivaten enligt uppfinningen framställes genom att mitomycin A reageras med de lämpligt valda aminföreningarna.It will be seen that all compounds of formula III correspond to the specifications of formula IIIa. In other words, all the new antibiotic mitomycin derivatives of formula III are useful for the practical preparation of the new antineoplastic drugs which involve the administration of compounds of formula IIIa. The mitomycin derivatives of the invention are prepared by reacting mitomycin A with the suitably selected amine compounds.
N-alkylmitomycinderivaten (t ex N-metylmitomycin) framställes på liknande sätt genom att en vald amin reageras med N-alkylmitomy- cin A som framställts av mitomycin C, exempelvis enligt de förfa- randen som allmänt beskrivits i Cheng et al., J. Med. Chem., 20, No. 6, 767-770 (1977). De preparativa reaktionerna ger vanligen den önskade produkten i form av ett kristallint fast ämne, vilket är lättlösligt i alkohol.The N-alkylmitomycin derivatives (e.g., N-methylmitomycin) are prepared in a similar manner by reacting a selected amine with N-alkylmitomycin A prepared from mitomycin C, for example, according to the procedures generally described in Cheng et al., J. Med. Chem., 20, No. 6, 767-770 (1977). The preparative reactions usually give the desired product in the form of a crystalline solid, which is readily soluble in alcohol.
Den terapeutiska användningen av föreningarna enligtuppfin- ningen omfattar administration av effektiva mängder-av en eller fIe- ra av föreningarna med formeln IIIa, som en aktiv beståndsdel; till- sammans med önskade farmaceutiska godtagbara spädningsmedel, adjuvans och bärare, till ett djur med ett neoplastiskt sjukdomstillstånd.The therapeutic use of the compounds of the invention comprises administering effective amounts of one or more of the compounds of formula IIIa, as an active ingredient; together with desired pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and carriers, to an animal having a neoplastic disease state.
En farmaceutisk komposition enligt uppfinningen omfattar ett farma- ceutiskt godtagbart lösningsmedel, spädningsmedel, adjuvans eller bä- rare och, sonsaktiv beståndsdel, från-ca 0,001 till ca 5 mg av en förening med formeln III. Enhetsdoserna av föreningarna, san administreras enligt uppfinningen, kan variera från ca 0,001 till ca 5,0 mg och företrädesvis från ca 0,004 till ca 1,0 mg. Sàdana enhetsdoser kan ges i sådan mängd att den dagliga dosen blir från ca 0,1 till ca 100 mg per kg, och företrädesvis fràn ca 0,2 till ca 51,2 mg per kg kroppsvïktÜhós=det behandlade djuret. Parenteral ad- ministrering, och i synnerhet intraperitoneal administrering är det föredragna sättet vid praktiskt utförande av metoderna enligt uppfinningen.A pharmaceutical composition according to the invention comprises a pharmaceutically acceptable solvent, diluent, adjuvant or carrier and, as active ingredient, from about 0.001 to about 5 mg of a compound of formula III. The unit doses of the compounds, as administered according to the invention, may vary from about 0.001 to about 5.0 mg and preferably from about 0.004 to about 1.0 mg. Such unit doses may be given in such an amount that the daily dose is from about 0.1 to about 100 mg per kg, and preferably from about 0.2 to about 51.2 mg per kg of body weight of the animal being treated. Parenteral administration, and especially intraperitoneal administration, is the preferred mode in practicing the methods of the invention.
Andra synpunkter och fördelar med föreliggande uppfinning 461 982 kommer att framgå av följande beskrivning.Other aspects and advantages of the present invention 461,982 will become apparent from the following description.
Följande exempel 1-32, som beskriver framställning av vissa för närvarande föredragna föreningar enligt uppfinningen, ges en- bart i åskådliggörande syfte och skall ej betraktas som en begräns- ning av uppfinningen. Om ej annat anges utfördes alla reaktioner vid rumstemperatur (20°C), utan värmetillförsel. Om ej annat anges användes vid samtliga tunnskiktskromatografiska förfaranden (TLC), som utfördes för att kontrollera reaktionernas fortskridande, en förbelagd platta av silikagel och en blandning av metanol och klo- roform (2:8 med avseende på volymen) som utvecklande lösningsmedel.The following Examples 1-32, which describe the preparation of certain presently preferred compounds of the invention, are given for illustrative purposes only and are not to be considered as limiting the invention. Unless otherwise indicated, all reactions were carried out at room temperature (20°C), without the application of heat. Unless otherwise indicated, all thin layer chromatography (TLC) procedures, which were carried out to monitor the progress of the reactions, used a precoated silica gel plate and a mixture of methanol and chloroform (2:8 by volume) as the developing solvent.
Exempel l l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-hydroxi-1-pyrrolidinyl)-azirino- [2',3'=3,4]pyrr01o[1,2-à11ndo1-4,7-aionkarbamat En lösning av mitomycin A (50 mg) i 6 ml vattenfri metanol behandlades med 3-pyrrolidinol (l3 mg) under kväve vid rumstempe- ratur. När tunnskiktskromatografi på silikagel (2:8 metanol-kloro- form som lösningsmedel) visade att något utgångsmaterial ej längre fanns närvarande filtrerades blandningen och indunstades vid redu- cerat tryck. Återstoden renades genom preparativ tunnskiktskroma- tografi med användning av samma lösningsmedelsystem. Förfarandet gav 23 mg (40% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 82-85°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMso-ds, Ts)= 'er-värden 1 ppm.Example 1 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-azirino-[2',3'=3,4]pyrrolo[1,2-a11indole-4,7-alioncarbamate A solution of mitomycin A (50 mg) in 6 ml of anhydrous methanol was treated with 3-pyrrolidinol (13 mg) under nitrogen at room temperature. When thin layer chromatography on silica gel (2:8 methanol-chloroform as solvent) showed that no starting material was present, the mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography using the same solvent system. The procedure gave 23 mg (40% yield) of the desired product with a melting point of 82-85°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (DMSO-d6, Ts) = er values 1 ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,6-2,2 (m,2), 2,8-3,1 (bred s,5) och 4,0-4,3 (m,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.6-2.2 (m,2), 2.8-3.1 (broad s,5) and 4.0-4.3 (m,1).
Exempel 2 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-metylpiperdyl)-azirino[2',3':3:4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 70 mg mitomycin A och 200 mg 3-metylpiperdin erhölls 46 mg (55% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 75-88°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): '6'-värden i ppm.Example 2 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(3-methylpiperdyl)-azirino[2',3':3:4]pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 200 mg of 3-methylpiperidine, 46 mg (55% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 75-88°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 0,85 (d,3), 1,10-2,15 (m,5) och 2,15-3,32 (m,4). 461 982 Exempel 3 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 60 mg mitomycin A och 30 mg vattenfri piperazin er- hölls 23 mg (34% utbyte) av den önskade produkten, som hade en smältpunkt högre än 20000 (sönderdelning) och följande analys: NMR (DMSO-dö, TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 0.85 (d,3), 1.10-2.15 (m,5) and 2.15-3.32 (m,4). 461 982 Example 3 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 60 mg of mitomycin A and 30 mg of anhydrous piperazine, 23 mg (34% yield) of the desired product were obtained, which had a melting point higher than 20000 (decomposition) and the following analysis: NMR (DMSO-d6, TS): 'd' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,9 (bred s,l) och 2,9 (s,8).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.9 (broad s,1) and 2.9 (s,8).
Exempel 4 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[4-(acetylamino)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 100 mg mitomycin A och överskott av 4-(acetylamino)- anilin erhölls 102 mg (76% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 143-l45°C (sönderdelning) och med följande ana-' lys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 4 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[4-(acetylamino)anilino]azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 100 mg of mitomycin A and excess of 4-(acetylamino)aniline, 102 mg (76% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 143-145°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,1 (s,3), 7,4 (d,2), 7,6 (s,l) och 8,9-9,3 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.1 (s,3), 7.4 (d,2), 7.6 (s,1) and 8.9-9.3 (s,1).
Exempel sd 1,1a,2,s,sa,sb-hexahyaro-s-(nydroximetyl)-aa-metox1- -metyl-6-[3-(acetylamino)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 150 mg 3-(acetylamino)anilin erhölls 67 mg (72% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 140-l43°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (aceton-d6, TS): 'ö'-värden i ppm Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,1 (s,3), 6,7-7,5 (m,4), 8,0 (bred s,l) och 9,3 (S,1).. 461 982 Exempel 6 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-acetylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 510 mg 4-acetylanilin erhölls mg (28% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 103-l04°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example sd 1,1a,2,s,sa,sb-hexahyaro-s-(hydroxymethyl)-aa-methoxy-methyl-6-[3-(acetylamino)anilino]azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 150 mg of 3-(acetylamino)aniline, 67 mg (72% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 140-143°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (acetone-d6, TS): 'δ' values in ppm Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.1 (s,3), 6.7-7.5 (m,4), 8.0 (broad s,1) and 9.3 (S,1).. 461 982 Example 6 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- -methyl-6-(4-acetylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 510 mg of 4-acetylaniline, mg (28% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 103-104°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,1 (s,3), 6,6 (d,2), 7,3 (d,2) och 7,0-7,3 (bred s,l) Exempel 7 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[4-(1-ureido)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna karbamidosubstituerade förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 50 mg mitomycin A och 227 mg 4-(1-ureido)anilin erhölls 49 mg (67% utbyte) av den önskade pro- dukten med en smältpunkt av 93-95°C (sönderdelning) och med föl- jande analys: NMR (CDCl3,TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.1 (s,3), 6.6 (d,2), 7.3 (d,2) and 7.0-7.3 (broad s,1) Example 7 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[4-(1-ureido)anilino]-azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This carbamido-substituted compound was prepared in the manner described in Example 1. From 50 mg of mitomycin A and 227 mg of 4-(1-ureido)aniline, 49 mg (67% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 93-95°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3,TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 5,03 (s,2), 6,9 (d,2), 7,3 (d,2), 8,0 (s,l) och 8,4 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 5.03 (s,2), 6.9 (d,2), 7.3 (d,2), 8.0 (s,l) and 8.4 (s,l).
Exempel 8 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 472 mg 4-aminobensonitril er- hölls 23 mg (24% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 124-l26°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCI3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 8 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(4-cyanoanilino)azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 472 mg of 4-aminobenzonitrile, 23 mg (24% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 124-126°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 6,6 (d,2), 7,4 (d,2) och 7,0-7,3 (bred s,l). kJ 461 982 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Exempel 9 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 71 mg mitomycin A och 500 mg 3-aminobensonitril er- hölls 30 mg (34% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 97-98°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.6 (d,2), 7.4 (d,2) and 7.0-7.3 (broad s,1). kJ 461 982 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- -methyl-6-(3-cyanoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate Example 9 This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 71 mg of mitomycin A and 500 mg of 3-aminobenzonitrile, 30 mg (34% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 97-98°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,2-7,8 (m,4).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.2-7.8 (m,4).
Exempel 10 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[4-(N-glycyl)anilino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 50 mg mitomycin A och 249 mg 4-(N-glycy1)anilin erhölls 62 mg (90% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 83-85°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMSO-d6, TS): '6'-värden i ppm.Example 10 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[4-(N-glycyl)anilino]azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 50 mg of mitomycin A and 249 mg of 4-(N-glycyl)aniline, 62 mg (90% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 83-85°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (DMSO-d6, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,1 (s,2), 6,3-6,6 (bred s,2), 6,6-6,8 (bred s,2) och 6,6-7,1 (bred s,2).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.1 (s,2), 6.3-6.6 (broad s,2), 6.6-6.8 (broad s,2) and 6.6-7.1 (broad s,2).
Exempel ll l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3,4-dimetoxianilino)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 50 mg mitomycin A och 229 mg 3,4-dimetoxianilin er- hölls 6l mg (9l% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av ll4-ll6°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCI3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 11 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(3,4-dimethoxyanilino)azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,4-dimethoxyaniline, 61 mg (91% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 114-116°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,8 (s,6), 6,3-6,9 (m,3) och 7,7 (s,l). 461 982 Exempel 12 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3,5-dimetoxianilino)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 50 mg mitomycin A och 229 mg 3,5-dimetoxianilin er- hölls 60 mg (88% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 98-l00°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.8 (s,6), 6.3-6.9 (m,3) and 7.7 (s,1). 461 982 Example 12 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(3,5-dimethoxyanilino)azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 50 mg of mitomycin A and 229 mg of 3,5-dimethoxyaniline, 60 mg (88% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 98-100°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,8 (s,6), 5,9-6,4 (bred s,3) och 7,6 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.8 (s,6), 5.9-6.4 (broad s,3) and 7.6 (s,1).
Exempel 13 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-nitroanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbo- nat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 276 mg 4-nitroanilin er- hölls 16 mg (9% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 132-l34°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (aceton-ds, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 13 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(4-nitroanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 4-nitroaniline, 16 mg (9% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 132-134°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (acetone-ds, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 6,9-7,3 (d,2), 7,4-7,9 (d,2) och 7,9-8,4 (bred s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.9-7.3 (d,2), 7.4-7.9 (d,2) and 7.9-8.4 (broad s,l).
Exempel 14 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-sulfamylanilino)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 70 mg mitomycin A och 688 mg sulfanilamid erhölls mg (26% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 113-11s°c (aöndaraalning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): '5'-värden i ppm.Example 14 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(4-sulfamylanilino)azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 70 mg of mitomycin A and 688 mg of sulfanilamide, mg (26% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 113-115°C (a-solvent) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,0 (d,2), 7,5 (s,l) och 7,9 (d,2). 11 461 982 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(4-metylanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Exempel 15 Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 60 mg mitomycin A och överskott av 4-metylanilin erhölls 63 mg (86% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av ll3-ll5°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): '6'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.0 (d,2), 7.5 (s,1) and 7.9 (d,2). 11,461,982 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(4-methylanilino)azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate Example 15 This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 60 mg of mitomycin A and excess of 4-methylaniline, 63 mg (86% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 113-115°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,3 (s,3), 6,5-7,3 (bred s,4) och 7,6 (bred s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.3 (s,3), 6.5-7.3 (broad s,4) and 7.6 (broad s,1).
Exempel 16 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(3-metylanilino)-azirino[2',3':3,4]PYrrolo- [l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 70 mg mitomycin A och 276 mg 3-metylanilin erhölls 66 mg (78% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 89-9lOC (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 16 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(3-methylanilino)azirino[2',3':3,4]PYrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 276 mg of 3-methylaniline, 66 mg (78% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 89-910C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,4 (s,3), 6,7-7,5 (m,4) och 7,8 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.4 (s,3), 6.7-7.5 (m,4) and 7.8 (s,1).
Exempel l7 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 30 mg 3,5-diamino-l,2,4-tri- azol erhölls 13 mg (5,5% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 117-l20°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMSO-d6, TS): '8'-värden i ppm.Example 17 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[(5-amino-1,2,4-triazol-3-yl)amino]-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 3,5-diamino-1,2,4-triazole, 13 mg (5.5% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 117-120°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (DMSO-d6, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av en ny topp vid 5,37 (s,3).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of a new peak at 5.37 (s,3).
Exempel 18 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(3-metylisotiazol-5-yl)amino]-arizino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i 461 982 12 exempel 1, med undantag av att 0,5 ml trietylamin tillsattes. Av 60 mg mitomycin A och 30 mg 5-amino-3-metylisotiazolhydroklorid erhölls 4,5 mg (8,5% utbyte) av den önskade föreningen med en smältpunkt av 87-90°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR CDCl3, TS): '5'-värden i ppm.Example 18 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[(3-methylisothiazol-5-yl)amino]-arizino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that 0.5 ml of triethylamine was added. From 60 mg of mitomycin A and 30 mg of 5-amino-3-methylisothiazole hydrochloride, 4.5 mg (8.5% yield) of the desired compound was obtained with a melting point of 87-90°C (decomposition) and with the following analysis: NMR CDCl3, TS): '5' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,3 (s,3), 6,1 (s,l) och 6,4 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.3 (s,3), 6.1 (s,1) and 6.4 (s,1).
Exempel 19 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(2-bensotiazolyl)amino]-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 25 mg 2-aminobensotiazol er- hölls 12 mg (l8% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 82-85°C (sönderdelning) och med följande analys: l NMR (CDC13, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 19 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[(2-benzothiazolyl)amino]azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg of mitomycin A and 25 mg of 2-aminobenzothiazole, 12 mg (18% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 82-85°C (decomposition) and with the following analysis: 1 NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,1-8,0 (m,5).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.1-8.0 (m,5).
Exempel 20 l,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(6-nitrobensotiazol-2-yl)amino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 30 mg 2-amino-6-nitrobenso- tiazol erhölls 20 mg (27% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 86-89°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (nMso-dö, TS): 'av-värden i ppm.Example 20 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amino]azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 2-amino-6-nitrobenzothiazole, 20 mg (27% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 86-89°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (nM 50-d 6 , TS): 'av values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 6,9-8,3 (m,4).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 6.9-8.3 (m,4).
Exempel 21 l,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(4-klorobensotiazol-2-yl)amino]-arizino- [2',3':3,4]pyrrolo 1,2-a indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 150 mg mitomycin A och 27 mg 2-amino-k1orobenso- tiazol erhölls 30 mg (l4% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 89-9l°C (sönderdelning) och med följande analys: 13 461 982 NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 21 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[(4-chlorobenzothiazol-2-yl)amino]-arizino-[2',3':3,4]pyrrolo 1,2-a indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 150 mg of mitomycin A and 27 mg of 2-amino-chlorobenzothiazole, 30 mg (14% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 89-91°C (decomposition) and with the following analysis: 13,461,982 NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 7,1-8,0 (bred s,4) Exempel 23 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metox1- -metyl-6-[metyl(2-metylaminoetyl)amino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att en liten mängd fast kaliumkarbonat tillsattes. Av 50 mg mitomycin A och 25 mg sym-dimetyletylendiamin erhölls 28 mg (50% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 99-l0l°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 7.1-8.0 (broad s,4) Example 23 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[methyl(2-methylaminoethyl)amino]azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that a small amount of solid potassium carbonate was added. From 50 mg of mitomycin A and 25 mg of sym-dimethylethylenediamine, 28 mg (50% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 99-101°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,3 (s,l),2,5 (s,6) och 2,7 (s,4).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.3 (s,1), 2.5 (s,6) and 2.7 (s,4).
Exempel 24 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(2-hydroxietylamino)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att lösningsmedlet var diklorometan.Example 24 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the solvent was dichloromethane.
Av 50 mg mitomycin A och 18 mg 2-(2~aminoetylamino)etanol erhölls mg (58% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av ll5-ll8°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.From 50 mg of mitomycin A and 18 mg of 2-(2-aminoethylamino)ethanol, mg (58% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 115-118°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,7 (bred s,7) och 3,7 (t,3) Exempel 25 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(2-hydroxietoxi)etylamino]~azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-alindol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 60 mg mitomycin A och 20 mg 2-(2-aminoetoxi)etanol erhölls 30 mg (42% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 99-l02°C (sönderdelning) och med följande analys: 14 461 982 NMR (CDCI3, TS): '6'-värden i ppm.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.7 (broad s,7) and 3.7 (t,3) Example 25 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-alindole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 60 mg of mitomycin A and 20 mg of 2-(2-aminoethoxy)ethanol, 30 mg (42% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 99-102°C (decomposition) and with the following analysis: 14,461,982 NMR (CDCl3, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,3-3,9 (bred s,9) och 6,4-6,8 (bred s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.3-3.9 (broad s,9) and 6.4-6.8 (broad s,1).
Exempel 26 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(4-imidazolyl)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2>a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes pâ det sätt som beskrivits i exempel l, med undantag av att l28 mg natriummetoxid tillsattes.Example 26 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[2-(4-imidazolyl)ethylamino]azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2>a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that 128 mg of sodium methoxide was added.
Av 70 mg mitomycin A och 368Imyhistamindihydroklorid erhölls 61 mg (7l% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 72-73°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (DMSO-d6, TS): 'ö'-värden i ppm.From 70 mg of mitomycin A and 368Imyhistamine dihydrochloride, 61 mg (71% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 72-73°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (DMSO-d6, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,0-3,27 (m,4), 7,5 (s,l), 8,0-8,7 (bred s,2) och 8,1 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.0-3.27 (m,4), 7.5 (s,l), 8.0-8.7 (broad s,2) and 8.1 (s,l).
Exempel 27 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[(2-nitro-l-imidazolyl)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1. Av 72 mg mitomycin A och-överskott av l-(2-aminoetyl)- 2-nitroimidazol erhölls 60 mg (70% utbyte) av den önskade produk- ten med en smältpunkt av 83-85°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 27 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[(2-nitro-1-imidazolyl)ethylamino]azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 72 mg of mitomycin A and excess of 1-(2-aminoethyl)-2-nitroimidazole, 60 mg (70% yield) of the desired product were obtained with a melting point of 83-85°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,4 (t,2), 4,6 (t,2), 7,3 (bred s,2) och 7,6 (s,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.4 (t,2), 4.6 (t,2), 7.3 (broad s,2) and 7.6 (s,1).
Exempel 30 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-(2-[(5-nitro-2-pyridyl)aminoletylamindy- azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indo1-4,7-dion- karbamat ' Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel 1, med undantag av att lösningsmedlet var diklorometan. Av 50 mg mitomycin A och 30 mg 2-(2-aminoetylamino)-5-nitropyridin erhölls 40 mg (56% utbyte) av den önskade produkten med en smält- punkt av 76-79°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCI3, TS): '6'-värden i ppm.Example 30 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-(2-[(5-nitro-2-pyridyl)aminoethylaminedia-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate' This compound was prepared in the manner described in Example 1, except that the solvent was dichloromethane. From 50 mg of mitomycin A and 30 mg of 2-(2-aminoethylamino)-5-nitropyridine, 40 mg (56% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 76-79°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): '6' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 3,3-4,0 (m,4), 6,2-6,7 (bred s,2), 8,1 (d,l) 8,2 (d,l) och 9,0 (s,l). 461 982 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(1-piperazinyl)etylamino]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4fißdionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i Exempel 31 (exempel l, med undantag av att lösningsmedlet var diklorometan.Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 3.3-4.0 (m,4), 6.2-6.7 (broad s,2), 8.1 (d,1) 8.2 (d,1) and 9.0 (s,1). 461 982 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[2-(1-piperazinyl)ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 31 (Example 1, except that the solvent was dichloromethane.
Av 50 mg mitomycin A och 20 mg N-(2-aminoetyl)piperazin erhölls 23 mg (36% utbyte) av den önskade produkten med en smältpunkt av 138-l4l°C (sönderdelning) och med följande analys: NMR (CDCl3, TS): 'ö'-värden i ppm.From 50 mg of mitomycin A and 20 mg of N-(2-aminoethyl)piperazine, 23 mg (36% yield) of the desired product was obtained with a melting point of 138-141°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 1,6-2,l (bred s,l), 2,2-2,6 (bred s,8), 2,6-2,8 (bred s,4) och 6,9 (t,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 1.6-2.1 (broad s,1), 2.2-2.6 (broad s,8), 2.6-2.8 (broad s,4) and 6.9 (t,1).
Exempel 32 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroximetyl)-8a-metoxi- -metyl-6-[2-(2-pyridyl)etylamino]-azirin0[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dionkarbamat Denna förening framställdes på det sätt som beskrivits i exempel l. Av 70 mg mitomycin A och 250 mg överskott av 2-(2-amino- etyl)pyridin erhölls 51 mg (56% utbyte) av den önskade produkten , med en smältpunkt av 64-77°C (sönderdelning) och med följande ana- lys: NMR (CDC13, TS): 'ö'-värden i ppm.Example 32 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-methyl-6-[2-(2-pyridyl)ethylamino]azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dionecarbamate This compound was prepared in the manner described in Example 1. From 70 mg of mitomycin A and 250 mg of excess 2-(2-aminoethyl)pyridine, 51 mg (56% yield) of the desired product were obtained, with a melting point of 64-77°C (decomposition) and with the following analysis: NMR (CDCl3, TS): 'δ' values in ppm.
Frånvaro av 6-metoxitopp vid 4,02 och uppträdande av nya toppar vid 2,8 (m,4), 7,0-7,8 (m,3) och 8,5 (d,l).Absence of 6-methoxy peak at 4.02 and appearance of new peaks at 2.8 (m,4), 7.0-7.8 (m,3) and 8.5 (d,1).
Med speciell hänvisning till de föreningar som omfattas av formeln IIIa åskådliggör ovanstående exempel följande strukturella variationer: 1. Föreningar vari Z är en hydroxisubstituerad l-pyrroli- dinylgrupp visas i exempel l. 2. Föreningar vari Z är en lågalkylsubstituerad piperidyl- grupp visas i exempel 2. 3. Föreningar vari Z är en 1-piperazinylgrupp eller en acet- amino-, acetyl-, karbamido-, cyano-, karboxi-lâgalkylamino-, di- lågalkoxi-, nitro-, sulfamyl- eller lågalkylsubstituerad anilino- grupp visas i exemplen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll, 12, 13, 14, respektive 16. R 4. Föreningar vari Z är en grupp med formeln -É-Rl och vari Rl är en kvävehaltig heterocyklisk grupp vald från gruppen bestå- 461 982 16 ende av aminosubstituerad triazolyl, lâgalkylsubstituerad isoti- azolyl, bensotiazolyl samt nitro- och halogensubstituerade derivat av bensotiazolyl visas i exemplen 17, 18, 19, 20 respektive 21.With particular reference to the compounds encompassed by formula IIIa, the above examples illustrate the following structural variations: 1. Compounds wherein Z is a hydroxy-substituted 1-pyrrolidinyl group are shown in Example 1. 2. Compounds wherein Z is a lower alkyl-substituted piperidyl group are shown in Example 2. 3. Compounds wherein Z is a 1-piperazinyl group or an acetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy-lower alkylamino, di-lower alkoxy, nitro, sulfamyl or lower alkyl-substituted anilino group are shown in Examples 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, and 16, respectively. R 4. Compounds wherein Z is a group of the formula -É-Rl and wherein Rl is a nitrogen-containing heterocyclic group selected from the group consisting of amino-substituted triazolyl, lower alkyl-substituted isothiazolyl, benzothiazolyl and nitro- and halogen-substituted derivatives of benzothiazolyl are shown in Examples 17, 18, 19, 20 and 21 respectively.
R . Föreningar vari Z är en grupp med formeln -É-Rl och vari Rl är en substituerad lågalkylgrupp vald från gruppen bestående av monolàgalkylamino-làgalkyl, hydroxi-làgalkylamino-lag-, alkyl, hydroxi-lågalkoxi-lågalkyl, imidazolyl-lågalkyl, nitrosub- stituerad imidazolyl-lågalkyl, nitrosubstituerad pyridylamino- làgalkyl, piperazinyl-làgalkyl och pyridyletyl visas i exemplenr 23, 24, 25, 26, 27, 30, 31 respektive 32. Även om inget av de föregående exemplen åskådliggör för- eningar vari Y betecknar något annat än väte så omfattas dock de föreningar vari Y är lågalkyl av uppfinningen, varvid hänvisas till analogt substituerade föreningar i US 4 268676, US 4 460 599 och US 4 617 389 enligt ovan.R . Compounds wherein Z is a group of the formula -É-R1 and wherein R1 is a substituted lower alkyl group selected from the group consisting of mono-lower alkylamino-lower alkyl, hydroxy-lower alkylamino-lower, alkyl, hydroxy-lower alkoxy-lower alkyl, imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted imidazolyl-lower alkyl, nitro-substituted pyridylamino-lower alkyl, piperazinyl-lower alkyl and pyridylethyl are shown in examples 23, 24, 25, 26, 27, 30, 31 and 32 respectively. Although none of the preceding examples illustrate compounds wherein Y represents anything other than hydrogen, those compounds wherein Y is lower alkyl are nevertheless encompassed by the invention, reference being made to analogously substituted compounds in US 4,268,676, US 4,460,599 and US 4,617,389 as above.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning anses ha anti- bakteriell verkan mot grampositiva och gramnegativa mikroorganis- mer på ett sätt liknande det som iakttagits hos de naturligt före- kommande mitomycinerna, och är sålunda eventuellt användbara som terapeutiska medel för behandling av bakteriella infektioner hos människor och djur.The compounds of the present invention are believed to have antibacterial activity against gram-positive and gram-negative microorganisms in a manner similar to that observed with the naturally occurring mitomycins, and are thus potentially useful as therapeutic agents for the treatment of bacterial infections in humans and animals.
Användbarheten av föreningar med formeln IIIa vid de tera- peutiska antineoplastiska metoderna enligt uppfinningen framgår av resultaten från screeningförsök in vivo, varvid föreningarna administrerats i varierande dosmängder till möss hos vilka man framkallat ett tillstånd av P388 leukemi. Försöken utfördes enligt "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol l.200", publicerad i Cancer Chemotherapy Reports, del 3, vol. 3, No. 2, sid 9 (september, 1972).The utility of compounds of formula IIIa in the therapeutic antineoplastic methods of the invention is demonstrated by the results of in vivo screening experiments in which the compounds were administered at varying dosages to mice in which a state of P388 leukemia had been induced. The experiments were carried out according to "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1.200", published in Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, No. 2, page 9 (September, 1972).
I korthet innefattade screeningen administrering av försöksför- eningen till CDFl honmöss, vilka först infekterats med 106 askites- celler som implanterats intraperitonealt. Försöksföreningarna admi- nistrerades endast på den första försöksdagen och djuren undersök- tes bland annat med avseende på vitaliteten under en 35-dagars pe- riod.Briefly, the screening involved administration of the test compound to female CDF1 mice, which were first infected with 106 ascites cells implanted intraperitoneally. The test compounds were administered only on the first day of the experiment and the animals were examined for, among other things, vitality over a 35-day period.
Resultaten från screeningen av föreningarna enligt exemplen 1-32 anges i nedanstående tabell I. De givna värdena avser optimal 17 461 982 dos ("O.D."), dwfs den dos i mg/kg kroppsvikt hos djuret med vilken man genomgående erhöll maximal terapeutisk effekt. Likaså anges den genomsnittliga överlevnadstiden ("MST"), uttryckt som MST för för- söksdjuren jämfört med MST för kontrolldjur x 100 ("% T/C"). I sam- band med det ovannämnda P388-försöket in vivo tyder ett % T/C-värde av 125 eller högre på en betydande antineoplastisk terapeutisk ver- kan. Den lägsta dos i mg/kg kroppsvikt med vilken 125% T/C-värdet erhålles betecknas som den minsta effektiva dosen ("MED"). Även dessa doser är angivna i tabell I. Det bör noteras att de exceptio- nellt höga MST-värden som erhölls vid P388-försöken och som anges i tabell I även tyder på frånvaro av avsevärd toxicitet hos för- eningarna i de angivna doserna. 461 982 18 TABELL l Exempel Optimal Dos MST MED Nr." ' mg/kq som % T/C 1 25,6 163 0,8 2 25,6 238 <0,2 3 12,8 200 0,2 4 25,6 >333 <0,2 25,6 231 0,2 6 6,4 167 0,4 7 25,6 194 1,6 8 3,2 150 0,8 9 12,8 172 <0,2 25,6 322 0,8 11 12,8 >333 0,2 12 6,4 161 0,4 13 3,2 172 >0,2 14 25,6 225 0,2 12,8 167 0,4 16 12,8 181 0,4 17 12,8 181 1,6 18 25,6 169 0,8 19 25,6 150 12,8 25,6 128 25,6 21 25,6 144 1,6 23 25,6 133 12,8 24 12,8 '133 12,8 25,6 181 0,4 26 25,6 163 1,6 27 25,6 150 3,2 f 30 12,8 144 6,4 31 25,6 138 12,8 32 -25,6 >375 0,2 19 461 982 Av de föreningar som användes som antineoplastiska medel enligt uppfinningen föredrages naturligtvis speciellt de som upp- visar en mer än fördubblad relativ livsförlängande förmåga, som allmänt anses visa på en betydande terapeutisk potential, dwrs de som har ett MST % T/C-värde högre än 2 x 125. Denna klass av för- eningar innefattar föreningarna enligt exemplen 4, 10, ll och 32.The results of the screening of the compounds according to Examples 1-32 are given in Table I below. The values given refer to the optimal dose ("O.D."), i.e. the dose in mg/kg body weight of the animal with which the maximum therapeutic effect was consistently obtained. The mean survival time ("MST") is also given, expressed as the MST of the test animals compared to the MST of the control animals x 100 ("% T/C"). In connection with the above-mentioned P388 test in vivo, a % T/C value of 125 or higher indicates a significant antineoplastic therapeutic effect. The lowest dose in mg/kg body weight with which the 125% T/C value is obtained is designated as the minimum effective dose ("MED"). These doses are also given in Table I. It should be noted that the exceptionally high MST values obtained in the P388 experiments and given in Table I also indicate the absence of significant toxicity of the compounds at the doses given. 461 982 18 TABLE l Example Optimal Dose MST MED No." ' mg/kq as % T/C 1 25.6 163 0.8 2 25.6 238 <0.2 3 12.8 200 0.2 4 25.6 >333 <0.2 25.6 231 0.2 6 6.4 167 0.4 7 25.6 194 1.6 8 3.2 150 0.8 9 12.8 172 <0.2 25.6 322 0.8 11 12.8 >333 0.2 12 6.4 161 0.4 13 3.2 172 >0.2 14 25.6 225 0.2 12.8 167 0.4 16 12.8 181 0.4 17 12.8 181 1.6 18 25.6 169 0.8 19 25.6 150 12.8 25.6 128 25.6 21 25.6 144 1.6 23 25.6 133 12.8 24 12.8 '133 12.8 25.6 181 0.4 26 25.6 163 1.6 27 25.6 150 3.2 f 30 12.8 144 6.4 31 25.6 138 12.8 32 -25.6 >375 0.2 19,461,982 Of them Compounds used as antineoplastic agents according to the invention are of course particularly preferred to those which exhibit a more than doubled relative life-extending ability, which is generally considered to indicate significant therapeutic potential, as are those which have an MST % T/C value higher than 2 x 125. This class of compounds includes the compounds of Examples 4, 10, 11 and 32.
Som framgår av tabell I uppvisade enkla begynnelsedoser av så litet som 0,2 mg/kg en påtaglig och långvarig antineoplastisk verkan. Enligtâuppfinningen kan följaktligen ad- ministreras enhetsdoser så små som 0,001 mg el- ler så stora som 5 mg, företrädesvis mellan 0,004 och 1,0 mg, av föreningarna som den aktiva bestândsdelen i en lämplig farmaceu- tisk komposition. Kompositionerna kan administreras dagligen i en mängd av från 0,1 mg till 100 mg, företrädesvis från ca 0,2 till ca 51,2 mg/kg kroppsvikt hos det djur som har en neoplastisk sjuk- dom. Föreningarna administreras företrädesvis parenteralti Farma- ceutiska kompositioner, lämpliga att använda vid praktisk tillämp- ning av metoderna enligt uppfinningen, kan bestå av enkla vatten- lösningar av en eller flera av föreningarna med formeln IIIa, men de kan även innefatta välkända farmaceutiskt godtagbara spädnings- medel, adjuvans och/eller bärare, såsom saltlösning lämplig för medicinskt bruk.As can be seen from Table I, single initial doses of as little as 0.2 mg/kg exhibited a significant and long-lasting antineoplastic effect. Accordingly, according to the invention, unit doses as little as 0.001 mg or as much as 5 mg, preferably between 0.004 and 1.0 mg, of the compounds may be administered as the active ingredient in a suitable pharmaceutical composition. The compositions may be administered daily in an amount of from 0.1 mg to 100 mg, preferably from about 0.2 to about 51.2 mg/kg of body weight of the animal having a neoplastic disease. The compounds are preferably administered parenterally. Pharmaceutical compositions suitable for use in practicing the methods of the invention may consist of simple aqueous solutions of one or more of the compounds of formula IIIa, but they may also include well-known pharmaceutically acceptable diluents, adjuvants and/or carriers, such as saline suitable for medical use.
Fackmannen kan förväntas ha ytterligare synpunkter på och upptäcka nya fördelar hos föreliggande uppfinning vid studium av ovanstående beskrivning, och följaktligen skall endast de begräns- ningar gälla som framgår av de bifogade kraven.Those skilled in the art can be expected to have further insights into and discover new advantages of the present invention upon study of the above description, and accordingly, only those limitations shall apply as set forth in the appended claims.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46461283A | 1983-02-07 | 1983-02-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8400628D0 SE8400628D0 (en) | 1984-02-07 |
| SE8400628L SE8400628L (en) | 1984-08-08 |
| SE461982B true SE461982B (en) | 1990-04-23 |
Family
ID=23844605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8400628A SE461982B (en) | 1983-02-07 | 1984-02-07 | MITOMYCIN ANALOGUES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, WITH ANTINEOPLASTIC EFFECT |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59152384A (en) |
| KR (1) | KR900006854B1 (en) |
| AT (1) | AT385509B (en) |
| AU (1) | AU571193B2 (en) |
| BE (1) | BE898856A (en) |
| CA (1) | CA1252789A (en) |
| CH (1) | CH658658A5 (en) |
| DD (1) | DD233844A5 (en) |
| DE (1) | DE3403922A1 (en) |
| DK (1) | DK161890C (en) |
| ES (1) | ES8607305A1 (en) |
| FI (1) | FI80698C (en) |
| FR (1) | FR2540500B1 (en) |
| GB (1) | GB2134514B (en) |
| GR (1) | GR81455B (en) |
| HU (1) | HU190236B (en) |
| IE (1) | IE56814B1 (en) |
| IL (1) | IL70897A (en) |
| IT (1) | IT1178855B (en) |
| LU (1) | LU85199A1 (en) |
| NL (1) | NL8400338A (en) |
| NO (1) | NO161374C (en) |
| NZ (1) | NZ206932A (en) |
| OA (1) | OA07654A (en) |
| PH (1) | PH20249A (en) |
| PT (1) | PT78067B (en) |
| SE (1) | SE461982B (en) |
| YU (1) | YU44984B (en) |
| ZA (1) | ZA84788B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
| JPS63150282A (en) * | 1986-12-13 | 1988-06-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin derivative |
| JPS63246379A (en) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 7-n,8-n-ethylenemitomycin 8-imines |
| DE69127345D1 (en) * | 1990-11-13 | 1997-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332944A (en) * | 1964-11-02 | 1967-07-25 | American Cyanamid Co | Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin |
| JPS5439098A (en) * | 1977-08-31 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin c derivatives |
| US4268676A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-19 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| JPS5686184A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin c derivative |
| NZ199617A (en) * | 1981-05-15 | 1985-08-30 | University Patents Inc | Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
-
1984
- 1984-01-25 NZ NZ206932A patent/NZ206932A/en unknown
- 1984-01-27 GB GB08402233A patent/GB2134514B/en not_active Expired
- 1984-02-02 ZA ZA84788A patent/ZA84788B/en unknown
- 1984-02-03 AU AU24073/84A patent/AU571193B2/en not_active Ceased
- 1984-02-03 NL NL8400338A patent/NL8400338A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-02-04 DE DE19843403922 patent/DE3403922A1/en not_active Withdrawn
- 1984-02-06 ES ES529478A patent/ES8607305A1/en not_active Expired
- 1984-02-06 HU HU84483A patent/HU190236B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 GR GR73720A patent/GR81455B/el unknown
- 1984-02-06 DD DD84259885A patent/DD233844A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 IE IE272/84A patent/IE56814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 PT PT78067A patent/PT78067B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DK DK052484A patent/DK161890C/en active
- 1984-02-06 AT AT0037684A patent/AT385509B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CH CH550/84A patent/CH658658A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CA CA000446811A patent/CA1252789A/en not_active Expired
- 1984-02-06 NO NO840433A patent/NO161374C/en unknown
- 1984-02-06 PH PH30204A patent/PH20249A/en unknown
- 1984-02-07 SE SE8400628A patent/SE461982B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 OA OA58227A patent/OA07654A/en unknown
- 1984-02-07 BE BE0/212351A patent/BE898856A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 YU YU217/84A patent/YU44984B/en unknown
- 1984-02-07 FI FI840502A patent/FI80698C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 FR FR8401845A patent/FR2540500B1/en not_active Expired
- 1984-02-07 IL IL70897A patent/IL70897A/en unknown
- 1984-02-07 KR KR1019840000574A patent/KR900006854B1/en not_active Expired
- 1984-02-07 IT IT67113/84A patent/IT1178855B/en active
- 1984-02-07 JP JP59021505A patent/JPS59152384A/en active Pending
- 1984-02-07 LU LU85199A patent/LU85199A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4757066A (en) | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same | |
| US5091432A (en) | 9-substituted hypoxanthine bi-functional compounds and their neuroimmunological methods of use | |
| RU2001107897A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS | |
| SK114894A3 (en) | Set for treatment of tumors of mammalia | |
| EP0800390A1 (en) | Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents | |
| HUT70954A (en) | Bicyclic-heterocyclic amines containing nitrogen heteroatoms | |
| JP2022538635A (en) | Novel galactoside inhibitors of galectins | |
| SE461982B (en) | MITOMYCIN ANALOGUES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, WITH ANTINEOPLASTIC EFFECT | |
| US4746746A (en) | Mitomycin analogs | |
| SE450895B (en) | MITOMYCIN ANALOGS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THEM | |
| US5760063A (en) | Arylhydrazone derivatives useful as antibacterial agents | |
| AU4192999A (en) | G-csf mimetics | |
| US4617389A (en) | Mitomycin analogs | |
| JPS63132832A (en) | Anticonvulsivant of amino acid derivative | |
| GB2223753A (en) | Piperazine derivatives | |
| CA2114651A1 (en) | Furylthiazole and their use as h2-receptor antagonism and antimicrobial | |
| SU1272993A3 (en) | Method of producing mitomycin derivatives | |
| CN113773273A (en) | Benzisothiazole compound, preparation method and application thereof | |
| NO940360L (en) | Heterocyclic derivatives | |
| RU94038051A (en) | Heterocyclic derivatives, method of their synthesis, pharmaceutical composition and a method of treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8400628-7 Effective date: 19930912 Format of ref document f/p: F |