SE465461B - Foerfarande foer framstaellning av fenyletrar med anvaendning av cykliska mellanprodukter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av fenyletrar med anvaendning av cykliska mellanprodukterInfo
- Publication number
- SE465461B SE465461B SE8600887A SE8600887A SE465461B SE 465461 B SE465461 B SE 465461B SE 8600887 A SE8600887 A SE 8600887A SE 8600887 A SE8600887 A SE 8600887A SE 465461 B SE465461 B SE 465461B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- phenyl
- cnz
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- AFGJBWXNHJKAQZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine phenol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)O.O1CNCC1 AFGJBWXNHJKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 9
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- -1 hydroxyethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- AQHMSOCWYFWQRO-UHFFFAOYSA-N benzene;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=CC=C1 AQHMSOCWYFWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K5/00—Casings, cabinets or drawers for electric apparatus
- H05K5/10—Casings, cabinets or drawers for electric apparatus comprising several parts forming a closed casing
- H05K5/15—Casings, cabinets or drawers for electric apparatus comprising several parts forming a closed casing assembled by resilient members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Connector Housings Or Holding Contact Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Casings For Electric Apparatus (AREA)
- Buckles (AREA)
- Clamps And Clips (AREA)
Description
UI Un 9. 465 461 der användning av en femstegs seriesyntes. Mera sur fenolisk hydrogyl är kemiskt blockerad med en bensylkomponent t.ex. genom reaktion av fenoxid med bensylklorid. I ett andra steg eterifieras sedan ' hydroxietylgruppen genom reaktion med cyklopropylkarhinylhalogenid för att ge de önskade ämnena för den slutliga produkten vid detta _* läge. Det fenoliska läget avskyddas sedan genom hydrogenolys och det fenoliska läget re-eterifieras med epihalohydrin för att ge à en förening av formeln: ' 2 CH2-CH.CH2.O \/ 0 CH2.CH2.O.?H2-Qä\ CH2 Produkten efter detta fjärde steg reageras sedan med 2-amincpropan för att ge betaxololbasen. Sålunda är två av de fem stegen i synte- sen skyddande och avskyddande av den fenoli och ett är ett separat och nödvändigt steg.
'Y ska hydroxylen. Vart Det är ett syfte med föreliggande uppfinning att tillhanda- hålla en ny process för framställningen av betaxolol.
Det är ett ytterligare syfte att tillhandahålla en process som undviker den dyrbara och potentiellt slumpartade sen av ovan beskrivna process en hydrogenoly- ligt känd teknik och ger möjligheten ett reducerat antal syntessteg.
Vid metoden enligt föreliggande uppfinning hringas en förening enligt formeln CH2 - EH - CH - O.. | 2 cnz. CHZ on (II) -NHR on där R är en alkyl eller cykloalkyl av 3 eller 4 kolatomer att rea- gera med en aldehyd av formeln R'CHO där R' är fenyl, substituerad fenyl eller rak- eller grenkedjig C2-CH alkyl, för att bilda en_oxazolidinfenoleter enligt formeln ~' fif' _ _- _. '-'_' I cnz pH _0212 o CHZ cnz OH (I ) .R-N o \ / H/ \Rl 3 465 461 15 Därefter kedjeutvidgas föreningen III vid hydroxyländen genom reaktion med en cykloalkylkarbinylhalid av allmänna formeln x - n - CH m 20 där m är ett heltal från 2 till 5 och n ett heltal från 1 till 4 och X är en halogen, företrädesvis klor, brom eller jod under basiska förhållanden, för att bilda en förening enligt formeln CH2 " CH " Cllz--O "_ CHZ . CHZ 0'- (CH2)n- CH (CH2)m l l _ , \\_/ .za-Ik -/o (rv) H/ \RI 30 Föreningen IV utsättes sedan för sur hydrolys för att bilda fenol- etern enligt formeln "ïfl i f\ RNH-cH-cH-cH-o- cH-cH-o-(cn) -cH (CH) 2 2 2 2 2 n \\_ø// 2 m där R, m och n har ovan angiven betydelse. Fenoletern kan därefter 35 omvandlas till ett farmaceutiskt acceptabelt salt medelst kända metoder.
Oxazolidinringen av föreningarna III och IV utgör en stabil men lätt borttagbar skyddande grupp för den sekundära alkoholamin- grupperingen som behövs i den slutliga molekylen medan den pri- mära alkoholfunktionen är utformad för att bilda den önskade slutliga produkten. Den sura hydrolysen kan utföras som separat åtgärd men utföres företrädesvis under genomförandet av den föregående eterifieringen.
Utgångsföreningen II kan beredas av p-hydroxifenetylalkohol 10 genom bearbetning vid fenoländen. Dennas fenolgrupp är så mycket mer reaktiv än den primära alkoholgruppen att den senare ej be- hövs skyddas när fenoländen bearbetas. Först omvandlas p-hydroxi- fenetylalkoholen till dess fenoxidanjon med bas och reageras med epihalohydrin för att ge en förening av formeln I, sålunda: 465 461 4 H -CH2-CH ~ CH2 \O/ > X-Cllz-CH - CH \O/ 2 *F CH2 ' ïflz ß där X representerar halogen, företrädesvis klor, brom eller jod.
Därefter reageras föreningen enligt formel I med en primär amin R.NH2, där R är grenad alkyl av 3-4 kolatomer eller cykloalkyl av 3-4 kolatomer för att ge en förening av formel II, således: R pa nu o-cnz-ca - ca -ca -cn - ca \/2 , 2 2 O CH2 H2 cH2oH (I) cnzon (II) Det är en fördelaktig betydande egenskap hos processen enligt föreliggande uppfinning att mellanbindning I icke behöver vara isolerad eller renad. Man kan just filtrera de oorganiska bipro- dukterna, avlägsna lösningsmedel och alkylerande medel i överskott och fortsätta att framställa utgångsföreningen II i samma reaktions- kärl.
Illa 10 15 20 25 30 35 465 461 Processen enligt föreliggande uppfinning undviker således det icke önskade hydrogenolyssteget i processer enligt tidigare känd teknik med dess åtföljande riskfylldheter och olägenheter.
Den tillhandahåller ett processchema i vilket totala antalet synte- tiska steg är reducerat till fyra (när avskyddning utföres under utvecklingen av den primära alkoholen). Stegen kan utföras i snabb följd det ena efter det andra emedan det inte föreligger något be- hov att isolera och rena- föreningarna I, II, III eller möjligen IV. Det är endast nödvändigt att filtrera reaktionsblandningen för att avlägsna lösningsmedel och reaktionsprodukter lösta däri, möjligen att avlägsna reagenser.i överskott genom destillering från högre.kokande lösningsmedel, och sedan fortsätta direkt till_nästa steg i processen, åtminstone vid framställningen av föreningarna I, II, III och IV. I praktiska termer utföres därefter processen i tvâ steg, varvid det första är flerstegs framställning av mellan- bindning IV från p-hydroxifenetylalkohol, och det andra är fram- ställningen och återvinningen av betaxolol eller dess analoger därifrån. Dessutom ger samtliga steg högt utbyte av önskad produkt.
I första steget att bereda föreningen~II omvandlas p-hydroxi- fenetylalkoholen först till dess fenoxidanjon med bas i ett lämpligt lösningsmedel. Basen kan väljas från en mängd oorganiska baser t.ex. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid etc. såsom mest föredragna. Exempel på lämpliga lösningsmedel innefattar acetonitril, lägre alifatiska alko- holer (rak eller grenad kedja), aceton, 2-butanon, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoxidbensen, toluen etc. Reaktionen utföres lämpligen under âterflöde. När reaktionen är fullbordad kyles bland- ningen, filtreras och lösningsmedel i överskott avskiljes.Mellanbind- ning eller -produkt I bildas såsom ett vitt fast ämne.
I processens andra steg reageras mellanprodukt I med en pri-' mär amin R.NH2. Valet av grupp R bestämmes av den önskade slutliga produkten. I det föredragna fallet av betaxololframställning är R isopropyl och aminreaktanten är isopropylamin. Processen kan utfö- ras utan ytterligare lösningsmedel, varvid reaktanten I är löst f. isopropylaminen och reaktionen lämpligen utföres under återflöde.
Det är bäst att avlägsna all resterande amin från blandningen vid slutet av detta steg i processen, t.ex. genom att upplösa före- ningen i varm toluen och avlägsna den vid reducerat tryck för att hålla sidoreaktionerna i följande steg i processen vid ett minimum. 10 15 20 25 30 35 465 461 Föreningen II skyddas genom reaktion med en lämplig alde- hyd för att bilda en förening med en oxazolidinring, mellanprodukt III. Oxazolidinbildningen är en reversibel reaktion som kräver av- lägsnande av vatten för att driva reaktionen fullständigt. Sålunda är de föredragna aldehyderna de av allmänna formeln R'-CHO, där R' är aryl, substituerad aryl eller C2-C11 rak eller grenad alkylgrupp.
Föredragna är fenyl, lägre alkylsubstituerad fenyl och C4-C8 raka kedjealkylgrupper. Mest föredragen med hänsyn till dess reaktions- effektivitet och lätta tillgänglighet är bensaldehyd, dvs. R' är fenyl. Reaktionen med bensaldehyd är ren, effektiv, relativt fast, och ger en mellanprodukt av tillfredsställande stabilitet, men är i själva verket enkelt reversibel under lämpliga förhållanden.
Reaktionen utföres företrädesvis i närvaro av ett inert lösnings- ß* medel, t.ex. bensen eller toluen, under âterflöde och under använd- ning av ett litet molaröverskott (t.ex. 10-25 %) av bensaldehyd.
Större överskott av bensaldehyd tenderar att leda till snabbare fullföljande av reaktionen men leder till större problem vad gäller följande avlägsnande av överskjutande bensaldehyd. Mellanprodukt III sålunda bildad kräver icke att vara isolerad eller renad. Reak- tionsblandningen vid slutet av reaktionen"kan endast avskiljas under reducerat tryck och pumpas under vakuum för att avlägsna bensaldehyd i överskott.
' Vid omvandlingen av mellanprodukt III för att bereda den primära alkoholkedjan är det nödvändigt att arbeta under basiska förhållanden. Således tillsättes en bas, såsom t.ex. litium, kalium- eller natriumhydrid eller kalium-t-butoxid, etc., följt av den lämpliga föreningen enligt formeln X-(CH2) - CH (CH2)m och ett lösningsmedel. När den önskade produkten är betaxolol, är reagen- , ten cyklopropylkarbinylhalid (företrädesvis kloriden). Föredragna lösningsmedel är valda från dimetylsulfoxid, dimetylformamid, N-metyl-2-pyrrolidinon, glyme, tetrahydrofuran etc. Mest föredragna är polära aprotiska lösningsmedel. Reaktionen fortgår tillfreds- ställande vid rumstemperatur. Produkten, mellanbindningen IV, kan isoleras t.ex. genom att hälla reaktionsblandningen i vatten,_- i att extrahera med toluen, att torka och att evaporera, men sådan isolering är inte väsentlig.
Slutligen utsättes mellanprodukt IV för sur hydrolys för att åstadkomma avskyddning och bilda den slutliga produkten t.ex. betaxolol. Detta kan åstadkommas genom behandling med en lämplig 10 15 20 25 30 35 465 461 vattenhaltig oorganisk eller organisk syra med ett samlösningsmedel såsom t.ex. isopropanol. Produkten kan isoleras och renas i enlig- het med sedvanlig procedur.
Uppfinningen är ytterligare beskriven och illustrerad i följande icke begränsande exempel.
' EXEMPEL 1 1-11-(2-hydroxietyl)fenoxi7-2,3-epoxipropan 30,0 g p-hydroxifenetylalkohol, 60 g vattenfri kaliumkarbonat och 50,28 g epiklorohydrin återflödades i 250 ml acetonitril i 5 timmar. Efter kylning, filtrering och avlägsnande av acetonitril vid reducerat tryck tillsattes 300 ml toluen och toluenen avlägsna- des under reducerat tryck. Den resterande oljan stelnar vid stående och användes direkt i nästa steg. Utbyte = 43,2 g, c. 100 9 utbyte.
O _Detta fasta ämne efter omkristallisation i vatten har en smältpunkt på se-sa,s°c.
EXEMPEL 2 1-[Ä-flë-hydroxietyll7fenoxi7-3¿Y1-metyletyl)aming7-2-propanol z' 10 g av 1-1Ã-(2-hydroxietyl)fenoxi7-2,3-epoxipropan fram- ställd i exempel 1 återströmmades i 50 ml isopropylamin i 16 timmar.
Aminen avlägsnades under reducerat tryck, återstoden löstes i varm toluen och toluenen avlägsnades under reducerat tryck. Oljan stel- nade under stående. Utbyte = 12,8 g (98 %). Efter omkristallisation 'i petroleumeter hade detta fasta ämne en smältpunkt av 77-78°C, EXEMPEL 3 2-fenyl-3-isopropyl-5-[Ä-172-hydroxietyl)fenoxi7metyl7oxazolidin 26,2 g av 1-[Ã-(2-hydroxietyl)fenoxi7-3-[T1-metyletyl)aming7- 2-propanol från exempel 2, 12,96 g bensaldehyd och 200 ml av toluen .återflödades under 24 timmar med azeotropiskt avlägsnande av vatten.
Lösningsmedelsvolymen reducerades till 50 ml under den sista timmen av återströmning och det kvarblivande lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck. Utbyte = 33,75 g (96 % av gul olja).
EXEMPEL 4 2-fenyl-3-isopropyl-5-¿ZÃ-[2-(cyklopropylmetoxi)etyl7fenoxi7metyl7- oxazolidin ¿ 2,0 g 2-fenyl-3-isopropy1-5-[Ä-[12-hydroxietyl)fenoxi7metyl7- oxazolidin från exempel 3 löstes i 15 ml DMSO och tillsattes till 15 ml av DMSO innehållande 0,78 g t-BuO_K+. Lösningen omrördes 1/2 timme och 0,64 g klorometylcyklopropan tillsattes. Efter omrör- 20 465 461 16 timmar tillsattes ytterligare 0,20 g klorometylcyklopropan och 0,33 g t-Bu0_K+ och omrörningen fortsattes i 16 timmar, ett slut- ligt tillskott av 0,10 g av t-Buo'x* tillsattes och Qmrörningen fortsatte i 8 timmar. Reaktionsblandningen härdades i 150 ml vat- ten och produkten extraherades två gånger med 20 ml toluen. 2,25 g "ul gul olja erhölls vid avlägsnandet av lösningsmedlet under reduce- rat tryck. Utbytet är 96% av det teoretiska.
EXEMPEL 5 1-¿Ã-[2-(cyklopropylmetoxi)etyl7fenoxi7-3-[11-metyletyl)aming7-2- propanol 2,25 g av 2-fenyl-3-isopropyl-5-[ZZ-[2-(cyklopropylmetoxi)-I etyl7fenoxi7metyl7oxazolidin från exempel 4 löstes i en blandning av 10 ml isopropanol, 10 ml 5 %-ig vattenhaltig saltsyra. Det omrördes vid rumstemperatur i 16 timmar. Isopropanolen avlägsnades under reducerat tryck och 30 ml 1 %-ig saltsyra tillsattes. Den vattenhaltiga fasen tvättades med 15 ml av toluen, baserades sedan och extraherades tvâ gånger med 10 ml-delar toluen. Efter avlägs- nandet av lösningsmedlet under reducerat tryck erhölls 1,3 g av vitt fast ämne (74 % obearbetat utbyte av.betaxololbas). Betaxolol- basen omvandlades till dess klorvätesalt genom upplösning i toluen och behandling med 1 ekvivalent saltsyra i isopropanol. Vid avlägs- nande av isopropanol under reducerat tryck och kylning av toluen- lösningen erhölls saltsyrasalt av betaxolol. Detta fasta ämne re- kristalliserades två gånger från aceton, 4 ml/g, den andra gången med träkolsbehandling för att ge ett vitt kristalliniskt fast ämne med en smältpunkt av 111,5-112,5°C.
Claims (5)
1. Metod för framställning av fenoletrar av den allmänna formeln; OH 1 R-NH.cH2.cH.cH2.o- (CH2) Ilï -cH2;cn2-o-(cH2)n-cm varvid m är ett heltal från 2 till 5, n är ett heltal från 1 till 4, och R är alkyl eller cykloalkyl med 3 eller 4 kolatomer eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, k ä n n e - t e c k n a d av att följande tre kemiska förfarandesteg utföi res i följd: (i) reaktion av en förening av formeln: cH,-cn-cH2-o- -cH2.cfl2.on NHR OH varvid R är såsom ovan angivet, med en aldehyd av formeln (II) R'CHO, varvid R' är fenyl, substituerad fenyl, eller rak kedja eller grenad C2-C11 alkyl, för att bilda en oxazolidinfenoleter av formeln: (III-Iz -CH-CHZ -O- ' ~CH2 .CHZ .OH R-N ¿ _ \C/ / \ RI (III) H (ii) kedjeutvidgning för ändställda hydroxylgruppen i före- ningen enligt formeln (III) genom reaktion med en cykloalkyl- karbinylhalid av allmänna formeln: X-(CH2)n-CH (CH2)m varvid X är en halogen, företrädesvis klor, brom eller jod, och m och n är såsom ovan angivet, under basiska förhållanden för att bilda en förening av formeln: 10 15 20 25 30 35 10 465 461 cnz-tn-cnfo- -crn .cnz .o.(crx2 )n-cn (CHZ ),,, (IV) ' . . R-N O \C/ / \ H R' och (iii) utsätta föreningen enligt formeln (IV) för sur hydro- lys för att bilda fenoletern, valfritt följt av omvandling av fenoletern till ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav genom i och för sig kända metoder.
2. Metod enligt krav 1, av att R representerar 2-propyl, m är 2, n är 1 och R' är fenyl, läg- k ä n n e t e c k n a d re alkylsubstituerad fenyl, eller rak kedja eller grenad C2-C11-alkyl.
3. Metod enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att R' är fenyl.
4. Metod enligt krav 1, 2 och 3, k ä n n e t e c k n a d av att ett ytterligare begynnelsesteg, där föreningen enligt formel II framställes genom att reagera en förening enligt for- mel I Ch - H-CH -O- <0? 2 -cnz -cnz .on i (I) med en primär amin R.NH2 där R är en grenad alkyl med 3-Å kol- atomer eller en cykloalkyl med 3-4 kolatomer.
5. Metod enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av ett ytterligare begynnelsesteg, där föreningen enligt formel I framställes genom att reagera p-hydroxifenetylalkohol med en epihalohydrin under basiska förhållanden.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000473827A CA1265523A (en) | 1984-08-21 | 1985-02-07 | Preparation of phenol ethers using cyclic intermediates |
| DE8533142U DE8533142U1 (de) | 1985-02-07 | 1985-11-25 | Gehäusegurt |
| DE19853541610 DE3541610A1 (de) | 1985-02-07 | 1985-11-25 | Gehaeusegurt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8600887D0 SE8600887D0 (sv) | 1986-02-27 |
| SE8600887L SE8600887L (sv) | 1987-08-28 |
| SE465461B true SE465461B (sv) | 1991-09-16 |
Family
ID=37877040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8600887A SE465461B (sv) | 1985-02-07 | 1986-02-27 | Foerfarande foer framstaellning av fenyletrar med anvaendning av cykliska mellanprodukter |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4760182A (sv) |
| EP (1) | EP0223944A3 (sv) |
| JP (1) | JPH0662519B2 (sv) |
| BE (1) | BE904316A (sv) |
| CH (1) | CH670637A5 (sv) |
| DE (3) | DE3541610A1 (sv) |
| ES (3) | ES8609190A1 (sv) |
| FI (1) | FI91751C (sv) |
| FR (1) | FR2576896B1 (sv) |
| IT (1) | IT1191991B (sv) |
| NL (1) | NL8600605A (sv) |
| SE (1) | SE465461B (sv) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE8814032U1 (de) * | 1988-11-09 | 1990-03-22 | Grote & Hartmann Gmbh & Co Kg, 5600 Wuppertal | Maschinell verarbeitbares Kunststoffgehäuse |
| DE8814029U1 (de) * | 1988-11-09 | 1990-03-15 | Grote & Hartmann Gmbh & Co Kg, 5600 Wuppertal | Gurtbares Kunststoffgehäuse |
| ES2011584A6 (es) * | 1989-05-26 | 1990-01-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina. |
| US5003115A (en) * | 1990-03-28 | 1991-03-26 | Hoechst Celanese Corporation | Production of 4-hydroxyphenethyl alcohol |
| KR960003498B1 (ko) * | 1992-06-18 | 1996-03-14 | 금성일렉트론주식회사 | 반도체장치의 캐패시터 제조방법 |
| US5263876A (en) * | 1992-09-15 | 1993-11-23 | Amphenol Corporation | Modular EMI-EMP connector assembly |
| DE4243598C2 (de) * | 1992-12-22 | 1996-05-15 | Grote & Hartmann | Gurteinrichtung für ein ein- oder mehrpoliges Kontaktgehäuse |
| TW275614B (sv) * | 1993-02-15 | 1996-05-11 | Senju Pharma Co | |
| DE4439786A1 (de) * | 1994-11-07 | 1996-05-09 | Grote & Hartmann | Airbag-Stecker |
| US5685743A (en) * | 1994-11-07 | 1997-11-11 | Grote & Hartmann Gmbh & Co. Kg | Connector housing for an air bag connector and a method for contacting a connector housing |
| US5942633A (en) * | 1996-06-19 | 1999-08-24 | Abbott Laboratories | Process for the selective alkylation of betaxolol intermediates |
| US5731463A (en) * | 1996-09-23 | 1998-03-24 | Abbott Laboratories | Selective alkylation of an alcohol substituted phenol compound |
| US7019172B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-03-28 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of S-(-)-betaxolol and salts thereof |
| US6989465B1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-01-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | S-(−)-1-{4-[2-(allyloxy)-ethyl]phenoxy}-3-isopropylamino propan-2-ol, process for preparation thereof and process for preparation of S-(−)betaxolo |
| CN1300079C (zh) * | 2004-12-03 | 2007-02-14 | 南京大学 | 合成4－[2－(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工艺 |
| CN111689868A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-09-22 | 山东省食品药品检验研究院 | 1-【（4-羟乙基）苯氧基】-3-（异丙基氨基）丙-2-醇的制备方法与应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US27822A (en) * | 1860-04-10 | Isaac mott | ||
| FR1336265A (fr) * | 1962-07-20 | 1963-08-30 | Wonder Piles | Boîte de raccordement pour pile ronde |
| GB1128052A (en) * | 1965-06-08 | 1968-09-25 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
| NL6708605A (sv) * | 1967-06-21 | 1968-12-23 | ||
| GB1285038A (en) * | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| USRE27822E (en) | 1971-07-06 | 1973-11-27 | Substituted phenoxy-z-hydroxy- j-isopropylamino-propanes | |
| DE2147615C3 (de) * | 1971-09-23 | 1981-09-03 | Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart | Tragbares Gehäuse für elektrische Geräte |
| US4018778A (en) * | 1972-05-24 | 1977-04-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production |
| FR2330383A1 (fr) * | 1975-11-06 | 1977-06-03 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| DE2646616C3 (de) * | 1976-10-15 | 1980-08-07 | C. A. Weidmueller Kg, 4930 Detmold | Anreihbares Einbauteil |
| GB2041254B (en) * | 1978-09-22 | 1982-09-22 | Burndy Corp | Method of forming electrical connectors |
| DE2933818C2 (de) * | 1979-08-21 | 1982-05-06 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Gehäuse zur Aufnahme elektrischer Geräte |
| FR2536390B1 (fr) * | 1982-11-22 | 1986-03-21 | Synthelabo | Isomere s du betaxolol, sa preparation et son application en therapeutique |
| DE3335665A1 (de) * | 1983-08-04 | 1985-04-04 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Vorrichtung zum sichern der verbindung zweier gehaeuseschalen eines fuer die aufnahme elektrischer bauelemente bzw. baugruppen dienenden gehaeuses |
| DE3328242A1 (de) * | 1983-08-04 | 1985-02-21 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Vorrichtung zum sichern der verbindung zweier gehaeuseschalen eines fuer die aufnahme elektrischer bauelemente bzw. baugruppen dienenden gehaeuses |
| GB8330617D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Molex Inc | Electrical connectors |
| DE3346243C2 (de) * | 1983-12-21 | 1986-09-18 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Schnappverbindung zwischen zwei Elementen |
-
1985
- 1985-07-02 ES ES544803A patent/ES8609190A1/es not_active Expired
- 1985-11-25 DE DE19853541610 patent/DE3541610A1/de active Granted
- 1985-11-25 DE DE8533142U patent/DE8533142U1/de not_active Expired
-
1986
- 1986-02-03 FI FI860492A patent/FI91751C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-04 IT IT67082/86A patent/IT1191991B/it active
- 1986-02-07 FR FR868601728A patent/FR2576896B1/fr not_active Expired
- 1986-02-17 ES ES552088A patent/ES8707942A1/es not_active Expired
- 1986-02-17 ES ES552089A patent/ES8707943A1/es not_active Expired
- 1986-02-25 US US06/832,637 patent/US4760182A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-27 CH CH794/86A patent/CH670637A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-27 SE SE8600887A patent/SE465461B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 BE BE0/216340A patent/BE904316A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 NL NL8600605A patent/NL8600605A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-03-10 JP JP61052327A patent/JPH0662519B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 DE DE19863609679 patent/DE3609679A1/de not_active Withdrawn
- 1986-09-10 EP EP86112557A patent/EP0223944A3/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1191991B (it) | 1988-03-31 |
| ES8707942A1 (es) | 1987-09-01 |
| FR2576896A1 (fr) | 1986-08-08 |
| FI860492A7 (sv) | 1986-08-08 |
| SE8600887L (sv) | 1987-08-28 |
| DE3541610A1 (de) | 1987-05-27 |
| BE904316A (fr) | 1986-06-16 |
| FI91751B (sv) | 1994-04-29 |
| DE3609679A1 (de) | 1987-09-24 |
| ES552088A0 (es) | 1987-09-01 |
| FI860492A0 (sv) | 1986-02-03 |
| NL8600605A (nl) | 1987-10-01 |
| IT8667082A0 (it) | 1986-02-04 |
| EP0223944A2 (de) | 1987-06-03 |
| FI91751C (sv) | 1994-08-10 |
| ES8707943A1 (es) | 1987-09-01 |
| US4760182A (en) | 1988-07-26 |
| EP0223944A3 (de) | 1988-10-05 |
| DE8533142U1 (de) | 1987-08-13 |
| JPS62212354A (ja) | 1987-09-18 |
| CH670637A5 (sv) | 1989-06-30 |
| FR2576896B1 (fr) | 1989-02-17 |
| JPH0662519B2 (ja) | 1994-08-17 |
| SE8600887D0 (sv) | 1986-02-27 |
| ES552089A0 (es) | 1987-09-01 |
| DE3541610C2 (sv) | 1989-12-28 |
| ES544803A0 (es) | 1986-07-16 |
| ES8609190A1 (es) | 1986-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE465461B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletrar med anvaendning av cykliska mellanprodukter | |
| US6605732B1 (en) | Clean, high-yield preparation of S,S and R,S amino acid isosteres | |
| CA1043815A (en) | PROCESS FOR PREPARING .alpha.-AMINOALCOHOLS | |
| CA2412543C (en) | Process for the preparation of quinoline derivatives | |
| EP0690835A1 (en) | Formylation process for aromatic aldehydes | |
| HU203718B (en) | Process for producing derivatives of urea and carbamates | |
| JPH0115497B2 (sv) | ||
| CA1265523A (en) | Preparation of phenol ethers using cyclic intermediates | |
| EP0165682B1 (en) | The preparation of 1-(3,4-dimethoxyphenethyl amino)-3-(substituted phenoxy)-2-propanols | |
| US7132535B2 (en) | Process for preparing hexahydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives | |
| KR950002832B1 (ko) | 페놀에테르의 제조 방법 | |
| USRE40795E1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
| EP0456799A1 (en) | IMPROVED METHOD FOR PRODUCING AN INTERMEDIATE PRODUCT FOR PREPARING BAMBUTEROL. | |
| KR900007628B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US20050090687A1 (en) | Method for producing carboxylic acids by alcohol oxidation | |
| AU2003255511B2 (en) | Process for the production of N-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperazin-1-yl-acetamide | |
| GB2187190A (en) | Preparation of phenol ether derivatives | |
| JPH0797373A (ja) | フェノールエーテルの製造のための環状中間体 | |
| GB1570912A (en) | Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture | |
| US6239281B1 (en) | Process for preparing carbamoyl pyridinium compounds | |
| KR100196652B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH10330342A (ja) | Ｎ，ｎ−ジ置換ヒドロキシルアミン類の製造方法 | |
| FR2765576A1 (fr) | Procede de preparation des dinitroanilines 4-substituees | |
| JPH07173144A (ja) | ジフェニルエーテル誘導体の製造方法 | |
| FR2761685A1 (fr) | Procede de preparation des dinitroanilines 4-substituees |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8600887-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8600887-7 Format of ref document f/p: F |