SE465909B - Partikelformat diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 465 909 komplex av jämförelsevis liten molekylstorlek är emellertid inte väsentligt förbättrad i jämförelse med oorganiska para- magnetiska salters.

Komplex omfattande en paramagnetisk metall och ett pro- tein, såsom en antikropp, uppenbaras av DE-A1-3 401 052.

I jämförelse med ovan nämnda enkla organiska komplex med låg molekylstorlek uppvisar sådana komplex förbättrad effekt. med åtskilliga nackdelar.

Emellertid är användningen av proteiner belastad Proteiner är substanser med mycket komplicerad struktur och har i allmänhet begränsad stabilitet och användbarhet.

Sålunda är de svåra att formulera i lösning och de bör inte utsättas för värmebehandling, vilket innebär att diagnostice- ringsmedel innehållande proteiner inte kan steriliseras med användning av värme. Hållbarhetstiden för sådana diagnosti- ceringsmedel blir begränsad och proteinerna utöver ofta en egen effekt som inte är önskvärd i samband med den diagnostis- ka undersökningen. .Möjligheterna att välja material till olika diagnostiska syften eller material med önskat utsönd- ringssätt och önskad elimineringshastighet från kroppen av ett djur (inkl. människor) är också begränsade.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma ett nytt diagnosticeringsmedel innehållande en para- magnetisk metall, vilket diagnosticeringsmedel är mer effek- tivt än tidigare kända partikelformade medel.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett diagnosticeringsmedel innehållande en para- magnetisk metall, vilket diagnosticeringsmedel är baserat på väl dokumenterade polymera föreningar med enkel struktur och vilket exempelvis lätt kan formuleras och har god'hållbarhets- tid och är väl tolererbart.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett diagnosticeringsmedel innehållande en paramagnetisk metall och vars distribution och eliminering lätt kan varieras med användning av polymerer med olika strukturer.

Dessa och andra ändamål uppnås i enlighet med föreliggan- de uppfinning genom ett diagnosticeringsmedel, vilket känne- 10 15 20 25 30 35 465 909 tecknas av att det omfattar en fysiologiskt tolererbar, vat- tenolöslig, hydroxylgrupphaltig makromolekylär produkt i par- tikelform, vilken makromolekylära produkt består av åtmins- tone ett polymert eller polymeriserat kolhydrat, polymerise- rad sockeralkohol eller derivat därav, som har tvärbundits till ett tredimensionellt nätverk, som är olösligt men sväll- bart i vatten och uppvisar håligheter, varvid nämnda hålighe- ter i det tredimensionella nätverket är åtminstone delvis fyllda med åtminstone en i vatten olöslig eller svårlöslig substans innehållande en icke-radioaktiv paramagnetisk metall.

(I det följande kommer den del av den makromolekylära produkten som består av det tvärbundna polymera eller polyme- 'riserade kolhydratet eller den polymeriserade sockeralkoholen eller derivatet därav att hänvisas till såsom "den makromole- Uttrycket "polymert kol- hydrat" såsom det genomgående användes i beskrivningen och kylära produktens grundsubstans“. i kraven betecknar en naturligt förekommande polymer uppbyggd av kolhydratmonomerer. Uttrycket "polymeriserat kolhydrat", såsom det genomgående användes i beskrivningen och i kraven betecknar en syntetisk polymer erhållen genom polymerisation av kolhydratmolekyler, eventuellt med hjälp av åtminstone bi- funktionella kopplings- eller tvärbindningsmedel. På liknan- de sätt användes uttrycket “polymeriserad sockeralkohol" för att beteckna en syntetisk polymer erhållen genom polymerisa- tion av sockeralkoholmolekyler, eventuellt med hjälp av åt- minstone bifunktionella kopplings- eller tvärbindningsmedel.) Den makromolekylära produktens grundsubstans är olöslig men svällbar i vatten. Det är väl känt att exempelvis vat- tenlösliga polymera eller polymeriserade kolhydrater eller polymeriserade sockeralkoholer eller derivat därav kan tvär- bindas med hjälp av tvärbindningsmedel, vilka är åtminstone bifunktionella, till ett praktiskt taget ändlöst tredimen- sionellt nätverk, som hålles samman med bindningar av ko- valent karaktär och vilket är olösligt men svällbart i vatten och vattenhaltiga media. Sådana olösliga gelproduk- ter, exempelvis erhållna genom tvärbindning av polysackari- der (t.ex. dextran, stärkelse, agaros och andra polymera kolhydrater och derivat därav), i form av gelpartiklar 10 15 20 25 30 35 465 909 (företrädesvis i pärlform) är välkända till användning exem- pelvis i gelkromatografi och även som jonbytare, när de makro- molekylära gelpartiklarna är försedda med jonbytande grupper såsom karboxylgrupper eller aminogrupper. Tvärbindningsmed- let reageras företrädesvis med ovan beskrivna hydroxylgrupp- haltiga polymerer, vilket leder till tvärbindande bryggor bundna till polymererna via exempelvis eterbindningar eller esterbindningar (innefattande karboxylsyraesterbindningar, karbaminsyraesterbindningar eller tiokarbaminsyraesterbind- ningar etc.). Exempel på eterbundna tvärbindande bryggor och esterbundna tvärbindande bryggor och sätt att framställa så- dana gelpartiklar beskrivs exempelvis i GB-A-1 518 121, US-A-4 225 580, GB-A-1 251 433, US-A-3 042 667 och US-A-3 002 823.

' I enlighet med en lämplig øch praktisk utföringsform tvärbindes molekylerna av polysackariden eller derivatet därav etc. med hjälp av bryggor, vilka är bundna till dessa molekyler genom eterbindningar, i vilka bryggorna mellan eterbindningarna:med fördel kan vara raka eller grenade ali- fatiska mättade kolvätekedjor, vilka är substituerade med en eller flera hydroxylgrupper (t.ex. en till sex hydroxylgrup- perl och vilka innehåller 3-30 kolatomer, företrädesvis 3-20 kolatomer, och speciellt 3-JO kolatomer, och vilka eventuellt är brutna av en eller flera syreatomer (t.ex. en till sex syreatomer). Exempel på sådana eterbundna tvärbindande bryggor är -CH -CH(OH)-CH2- Och 2 -CH2-CH(OH)-CH(OH)*CH2- Och -CH -CH(OH)-CH -O-CH -CH(OH)-CH _ Och 2 2 2-cH(oH)-cH2- , där n är ett heltal, exempelvis ett heltal från 2 till 4.

I enlighet med en annan utföringsform tvärbindes moleky- g 2 -CHz-CH (OH) -CH 2 2 -O-(CH2)n~O-CH lerna av polysackariden eller av derivatet därav med hjälp av bryggor, vilka är bundna till nämnda molekyler genom ester- bindningar, vilka företrädesvis kan vara karboxylsyraester- bindningar, men vilka även kan vara karbaminsyraesterbind- ningar eller tiokarbaminsyraesterbindningar, varvid bryggorna 10 15 20 25 30 35 465 909 mellan esterbindningarna med fördel är raka eller grenade alifatiska mättade kolvätekedjor innehållande 2-20 kolatomer, företrädesvis 2-10 kolatomer, såsom 2-6 kolatomer, och even- tuellt är brutna med en eller flera syreatomer (t.ex. en till sex syreatomer) och eventuellt substituerade med en eller flera hydroxylgrupper (t.ex. en till sex hydroxylgrupper).

Exempel på sådana esterbundna (i dess vidaste bemärkelse) tvärbindande bryggor är -0-CO-(CH2)n1-CO-O-, där n] är ett heltal, exempelvis ett heltal från 1 till 20, företrädesvis 2-10, såsom 2-6, och -O-CO-CH2-O-CH2-CO~O~ OCh -O-CO-NH-(CH2)n -NH-CO-O- Och 2 -O-CS-NH-(CH2ln -NH-CS-O-, där n2 är ett heltal, 2 exempelvis ett heltal från 2 till 6.

Den tvärbundna makromolekylära produkten kan erhållas i form av partiklar antingen genom framställning av polymerisa- tet i form av större stycken (blockpolymerisation) och där- efter sönderdelning av dessa stycken, exempelvis genom mal- ning, eller genom direkt framställning av produkten i form av runda partiklar (pärlorl genom dispersionspolymerisation.

Partiklar av önskat storleksområde kan isoleras genom fraktio- nering av produkten, t.ex. genom siktning.

Partikelstorleken kommer att variera beroende på den spe- ciella användningen för diagnosticeringsmedlet. I allmänhet kommer emellertid partiklarna att i vattensvällt tillstånd ha en storlek i området 0,0]-1000 pm, företrädesvis inom området 0,]-100 Um. I detta samanhang betraktas partiklar som har en partikelstorlek i området 0,0]-5 um, såsom inom området 0,]-3 um, som små, medan partiklar med en partikelstorlek över 5 Um, exempelvis med en partikelstorlek i området 5-100 um, anses som stora. För parenteral användning bör små partiklar, före- trädesvis partiklar med en partikelstorlek.mindre än 3 um, användas, om partiklarna skall kunna passera blodkapillärer obehindrat. med en storlek inom ett vitt område användas.

För användning i mag-tarm-kanalen kan partiklar För att und- 10 15 20 25 30 35 465 909 vika sedimentation av partiklarna användes emellertid vanli- gen företrädesvis partiklar med en storlek mindre än 10 pm.

Såsom är väl känt inom området tvärbundna polysackarider kan produktens svällbarhet i vatten och vattenhaltiga media varieras genom variation av tvärbindningsmedlet och/eller tvär- bindningsgraden. I enlighet med föreliggande uppfinning väljs svällbarheten lämpligen så att partiklarna av den makromole- kylära produkten i vattensvällt tillstånd innehåller 10-98, t.ex. 15-95, såsom 20 till 90 viktprocent vatten.

Exempel på grundmaterial att tvärbindas till vattenolös- liga men i vatten svällbara gelpartiklar är vattenlösliga poly- sackarider såsom glukaner, t.ex. stärkelse, amylos, amylo- pektin (inkl. makromolekylära dextriner därav), glykogen, dextran och pullulan, eller fruktaner, t.ex. inulin och levan, eller andra fysiologiskt tolererbara polysackarider av vege- tahilt, mikrobiellt eller animalt ursprung. Andra exempel är s.k. polyglukos erhållen genom polymerisation av glukos.

Andra exempel är makromolekylära produkter erhållna genom tvärbindning av kolhydrater eller sockeralkoholer (t.ex. manni- tol och sorbitol) med åtminstone ett bifunktionellt tvärbind- ningsmedel, t.ex. med epiklorhydrin eller diepoxider eller motsvarande halogenhydriner. Ett exempel på en sådan produkt är Ficoll (från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige), vilken erhålles genom tvärbindning av sukros med hjälp av epiklorhydrin (se t.ex. SE-B-209 018 och US-A-3 300 474). derivat av sådana produkter, exempelvis hydroxialkyl-, karboxi- Andra exempel är fysiologiskt tolererbara alkyl-, acyl- eller alkylderivat, t.ex. hydroxietyl-, di- hydroxipropyl-, karboximetyl-, acetyl- eller metylderivat av ovan nämnda polysackarider. Efter tvärbindning av'sådana produkter till ett tredimensionellt, vattenolösligt men i vat- ten svällbart nätverk är de erhållna gelpartiklarna lämpliga att förses med metallhaltig substans, om sådan inte Den makromolekylära produkten i partik- Sålunda redan är närvarande. larna väljs i enlighet med den avsedda användningen. kan exempelvis olösliga partiklar, vilka inte är nedbrytbara i kroppen, väljas för undersökning av kroppshåligheter med utvändiga utförselgångar, t.ex. mag-tarm-kanalen. Olösliga 10 15 20 25 30 35 465 909 partiklar, vilka är nedbrytbara i kroppen till mindre, vatten- lösliga, utsöndringsbara fragment kan väljas, exempelvis för parenteral administrering av partiklarna. Den makromolekylära produkten i partiklarna kan exempelvis vara enzymatiskt ned- brytbar av hydrolaser, t.ex. endohydrolaser, vilka hydroly- serar glykosidbindningar i den makromolekylära produkten.

Exempelvis väljs i enlighet med en speciellt lämplig utförings- form av uppfinningen makromolekylära produkter, vilka är ned- brytbara av a-amylas. I detta fall kan tvärbundna, olösliga makromolekylära produkter baserade på stärkelse och andra polysackarider, vilka är nedbrytbara av Q-amylas, och ned- brytbara derivat därav användas. Den totala substitutions~ graden för sådana stärkelsederivat väljs inte högre än att derivatet är nedbrytbart, dvs. medelsubstitutionsgraden är ofta mindre än 0,6 och företrädesvis mindre än 0,5 (dvs. mind- re än en substituent per 2 glukosenheter), exempelvis mindre än 0,3 eller 0,2 eller 0,1. När partiklar bestående av sådana makromolekylära produkter nedbrytes i kroppen, bildas mindre, vattenlösliga fragment med lägre molekylstorlek och dessa fragment kan utsöndras med urinen. Partiklar baserade på tvärbunden stärkelse, vilka är nedbrytbara av a-amylas, beskri- ves t.ex. i GB-A-1 518 121. önskade storleken och egenskaperna så att de hydrolyseras av Exempelvis är nedbrytbara partiklar Sådana partiklar kan ges den a-amylas i djurkroppen. i enlighet med uppfinningen, vilka har en sådan storlek (t.ex. omkring 0,1 - 3 pm, t.ex. 0,5 - 2 pm i vattensvällt tillstånd) att de tas upp av det retikuloendoteliala systemet (RES) av t.ex. levern efter parenteral administrering, av speciellt intresse, t.ex. för undersökningar av levern.

Partiklarna kan vara neutrala eller ha en negativ eller positiv nettoladdning i vattensuspensioner. För parenteral användning föredrages partiklar utan nettoladdning eller med en negativ nettoladdning i vattenhaltiga suspensioner. En negativ nettoladdning erhålles exempelvis genom införande av karboxylgrupper eller andra negativt laddade grupper i den makromolekylära produkten, om sådana grupper inte redan är närvarande i den makromolekylära produkten. 10 15 20 25 30 35 465 909 Den icke-radioaktiva, paramagnetiska metallen väljes företrädesvis från elementgruppen med atomnummer 21-29, 42, 44 och 57-70, varvid element med atomnummer 24-29 eller 62-69 är speciellt föredragna. Exempel på lämpliga lantanider är gadolinium, europium, dysprosium, holmium och erbium. Exem- pel på andra lämpliga element är mangan, järn, nickel, krom och koppar.

Den paramagnetiska metallen kan inkorporeras i diagnos- ticeringsmedlet enligt föreliggande uppfinning med användning av olika metoder.

I enlighet med en sådan metod svälls torra partiklar av den makromolekylära produktens grundsubstans i en lösning, företrädesvis en vattenhaltig lösning, av ett salt av den para- magnetiska metallen, exempelvis kloriden av nämnda metall, var- efter partiklarna torkas. Sedan svälls partiklarna i en lös- ning, företrädesvis en vattenhaltig lösning, av en substans, som kan fälla ut metallen i form av en olöslig eller svårlös- lig förening eller komplex. Exempelvis kan den utfällande sub- stansen vara ett lösligt fosfat, såsom natriumfosfat, när fos- fatet av den paramagnetiska metallen är olösligt eller svår- Alternativt kan den utfällande substansen vara en alkalimetallhydroxid, lösligt i det medium i vilket partiklarna svälls. när hydroxiden av den paramagnetiska metallen är olöslig eller svårlöslig i det medium i vilket partiklarna svälls.

I enlighet med en annan sådan metod svälls torra partik- lar av den makromolekylära produktens grundsubstans i en lös- ning, som omfattar ett lösningsmedel, i vilket partiklarna sväller, t.ex. vatten eller dimetylsulfoxid, och ett eller flera reagens, av vilka åtminstone ett utgörs av den paramag- netiska metallen i lämplig kemisk form, och vilka reagens (eventuellt i kontakt med den makromolekylära produktenl ge- nom en kemisk reaktion (vilken kan inbegripa den makramoleky- lära produkteni, exempelvis i en redoxprocess, frambringar metallen i elementärt tillstånd eller i form av en olöslig eller svårlöslig kemisk förening innehållande metallen, var- vid nämnda metall eller förening är finfördelad i håligheter- na i det tredimensionella nätverket.

I enlighet med ytterligare en sådan metod utföres fram- 10 15 20 25 30 35 465 909 ställningen av grundsubstansen med en tvärbindningsreaktion i ett medium i vilket mikropartiklar av en förening eller ett komplex av den paramagnetiska metallen är dispergerade, var- vid nämnda förening eller komplex är olösligt eller svårlös- ligt i nämnda medium. Sålunda kommer den vattenolösliga sub- stansen innehållande den paramagnetiska metallen att i mycket finfördelad form huæslutas i de håligheter som bildas i det tredimensionella nätverket av partiklarna av den makromoleky- lära produktens grundsubstans.

Komplexet innehållande den paramagnetiska metallen är företrädesvis ett kelatkomplex, som är olösligt eller svår- lösligt i vattenhaltiga medier.

Företrädesvis innehåller kelatkomplexet åtminstone två 5- eller 6-lediga ringar innehållande metallen, speciellt fyra till åtta 5- eller 6-lediga ringar. Sådana 5- och 6- lediga ringar innehåller metallen och två metallkoordinerande atomer skilda från varandra genom två respektive tre atomer.

En av de metallkoordinerande atomerna är företrädesvis en kväveatom och den andra en kväveatom, en svavelatom eller Kväveatomen kan exempelvis vara kväveatomen i Svavelatomen kan exem- en syreatom. en amino-, imino- eller nitrilgrupp. pelvis vara svavelatomen i en merkapto-, tioeter- eller tiono- grupp. Syreatomen kan exempelvis vara syreatomen i en karboxy- lat-, sulfonat-, sulfat-, keto-, fosfonat-, fosfat-, nitrat-, hydroxyl- eller etergrupp. De metallkoordinerande atomerna ingår i kelatbildande grupper, vilka företrädesvis innehåller åtminstone två sekvenser, som kan vara lika eller olika och vilka förutom de metallkoordinerande atomerna inne- håller 2 eller 3 kolatomer (vid 5- respektive 6-lediga ringar i kelatkomplexetl, varvid eventuellt en av kolatomerna kan vara ersatt med en syre- eller svavel- eller kväveatom.

Såsom nämnts ovan kan partiklarna i vattensuspension ha en laddning, vilken har en fysiologiskt godtagbar motjon.

Exempel på lämpliga katjoner i detta samanhang är natrium- och kaliumjonerna och katjonerna av icke-toxiska aminer såsom tris(hydroximetyl)aminometan, etanolamin, dietanolamin och N- metylglukamin. Exempel på användbara anjoner är kloridjonen och anjonen av icke-toxiska organiska syror. 10 15 20 25 30 35 10 465 909 Diagnosticeringsmedlet enligt uppfinningen kan exempel- vis vara i form av en suspension av partiklarna av den fysio- logiskt tolererbara, vattenolösliga, hydroxylgrupphaltiga, makromolekylära produkten i ett vattenhaltigt medium eller vara i torr form, t.ex. i form av ett pulver eller tabletter att användas för framställning av en suspension strax före f/ administreringen. Medlet kan även vara inneslutet i kapslar eller föreligga i form av överdragna tabletter att administre- ras oralt, i vilket fall överdraget i tabletten eller kapseln löses i mag-tarm-kanalen för frisättning av diagnosticerings- medlet. tarm-kanalen, kan även användas för oral administrering.

Ej överdragna tabletter, vilka sönderdelas i mag- För parenteral administrering användes en suspension i ett sterilt fysiologiskt godtagbart medium, t.ex. en isoto- nisk vattenhaltig lösning. För oral eller rektal administre- ring användes en suspension i ett fysiologiskt godtagbart medium, t.ex. en vattenhaltig suspension, eventuellt innehål- lande viskositetsökande substanser. De vattenhaltiga suspen- sionerna kan justeras till det önskade pH-värdet med hjälp av en fysiologiskt godtagbar buffert. Även andra tillsatser, vilka sedvanligen användes inom den farmaceutiska industrin, kan tillsättas vid de olika for- muleringarna; exempelvis kan arommedel och färgämnen inför- * livas i kompositioner för oral användning.

Koncentrationen av den paramagnetiska metallen i diagnos- ticeringsmedlet blir beroende av administreringsformen och de speciella organ eller vävnader som skall studeras. I allmän- het kommer de totala doserna att ligga i omrâdet 10-6 till 10 mmol av den paramagnetiska metallen per kg kroppsvikt, före- till no* Metailhalten i den makromolekylära produkten är i allmänhet 0,001 - 30 vikt-%, trädesvis omkring 10-3 mmol/kg. företrädesvis mer än 0,01 vikt-%, t.ex. mer än 0,1 vikt-% och exempelvis mindre än 20 vikt-% eller mindre än 10 vikt-% räknat på den makromolekylära produktens totala vikt i form av torr substans.

Den makromolekylära produktens koncentration i en sus- pension att användas i NMR- eller ultraljuddiagnos är vanli- gen större än 0,01 vikt-%, exempelvis större än 0,1 vikt-%, t.ex. större än 1 vikt-% och mindre än 35 vikt-%, exempelvis ln 10 15 20 25 30 35 '11 mindre än 25 vikt-%, t.ex. mindre än 15 vikt-% beräknat på suspensionens totala vikt. Exempelvis ligger koncentratio- nen i området 0,1 - 10 vikt-% beräknat på suspensionens tota- la vikt. (Den makromolekylära produktens vikt är räknad som torr substans.) Diagnosticeringsmedlet i enlighet med uppfinningen kan användas i NMR-avbildning på grund av att den makromolekylära produkten minskar relaxationstiderna. Det kan även användas i NMR-undersökningar på grund av nämnda produkts effekt på de kemiska skiften eller det kan användas i ultraljudundersök- ningar beroende på inverkan på ljudhastigheten.

Uppfinningen avser även en diagnosticeringsmetod vilken omfattar administrering av en verksam mängd av ett diagnosti- ceringsmedel enligt uppfinningen till ett djur (inkl. männi- skor) och undersökning av djurkroppen med användning av NMR- eller ultraijuateknik.

Uppfinningen kommer nu att belysas ytterligare med hjälp av ett antal utföringsexempel.

Exempel 1 Stärkelsepartiklar i form av gelpärlor med olika medel- diametrar, halveringstider (TI/2) i 240 IU/1 a-amylas vid pH 7,0 och 37°C och “water regain", Wr, framställdes genom tvärbindning av hydrolyserad potatisstärkelse med epiklor- hydrin med användning av den metod som beskrivits i brittiska patentskriften J 251 433 och amerikanska patentskriften 4 126 669. patentskrifter. följande karakteristika: Produkterna analyserades såsom beskrivits i dessa I följande exempel användes partiklar med “Water regain" Partiklar Medeldiameter Halveringstid i vattensvällt T /2 min Wr tillstånd pm 1 A 1,6 SD 0,4 125 8,6 B 9:5 9 4,2 Wr definieras såsom den vikt av vatten (g) som tas upp av ett g torra partiklar. Den procentuella mängden vatten 10 15 20 25 30 12 465 909 inuti den svällda partikeln är 100 ° äë2æ2§l_2 0,50 g stärkelsemikrosfärer (exempel 1, typ B) suspende- rades och svälldes i destillerat vatten. 25 ml av en 0,48%-ig (W/v) vattenlösning av KMnO4 tillsattes långsamt under omrör- ning vid 600C. Blandningen rördes om i 0,5 tim och lämnades att stå över natt. Genom kontakt med kolhydratet reducerades KMnO4 till en höggradigt dispergerad, olöslig form av Mn(IV)- oxidationsstadiet innesluten i mikrosfärerna och den partiella oxidationen av kolhydratet ökade svällningen. Partiklarna frånskildes genom centrifugering, tvättades med destillerat vatten, avvattnades med etanol och torkades vid 6000 i vakuum i 36 tim. 0,46 g partiklar innehållande 7,5 % (w/w) Mn er- hölls. Wr 14,2. ter (D) 1418 pm (vattensvällda partiklar).

Partiklarna nedbröts av amylas. Medeldiame- Specifik relaxationshastighetsökning (SRRE = specific relaxation rate enhancement) mättes i NMR-proton-spinn-analy- sator (RADX Corp., Houston, Texas, USA) vid 10 MHz i glycerol : vatten (1§2,13) (v:v) vid 37OC: 0,012 s_1 mM_1. Éxempel 3 1,0ç;torra stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) svälldes i 2 tim med en lösning av 0,12 g dimerkaptobärnstenssyra med ett pH-värde av 6,5 och torkades därefter. De torra stärkel- segelpärlorna svälldes i 2 tim med en lösning av 0,51 g GdCl3- 6H2O i 14 ml destillerat vatten. ligt med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50OC.

Partiklarna tvättades grund- 1,3 g vita partiklar innehållande 9,8 % (w/w) Gd erhölls. wr 4,6. sRRE15,4 s* mmq. n medel 1'3 pm' gxempel 4 1,0 g dextrangelpärlor (sephadexc) G 50 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) svälldes i 2 tim med en lösning av 0,5 g GdCl3-6H2O i 8 ml destillerat vatten vid ett pH-värde av 5,5 och torkades därefter. De torra dextrangel- HPO ° partiklarna svälldes i 2 tim med en lösning av 0,48 g Naz 4 10 15 13 465 909 12H O i 8 ml destillerat vatten. Partiklarna tvättades grund- lig: med destillerat vatten och torkades i vakuum vid SOOC. 1,6 g vita partiklar innehållande 2,0 % (w/w) Gd erhölls. wr 4,6. sRRE 9,6 s'1 mM'1. D 35 - 130 um. Éxempel 5 2,0 g karboximetyldextrangelpärlor (CM Sephadexc) C 25 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) svälldes i 2 tim med en lösning av 1,2 g FeCl3-6H2O i 6 ml destillerat vatten vid ett pH-värde av 6 och torkades därefter. De torra dextrangelpärlorna svälldes i 2 tim med 8 ml 5 M NaOH. tiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten och torka- 1,5 g vita partiklar innehållande 11 % SRRE 0,2 s'] MM"1. D 40-160 pm.

Pal'- des i vakuum vid 50°c. (w/w) Fe erhölls. Wr 9,2.

Exempel 6 0,50 g gadolinium (III)-fosfatdextrangelpärlor framställ- des i enlighet med exempel 4 och suspenderades i 10 ml av en vattenlösning av 0,9 % (w/V1 NaCl. Suspensionen fylldes i en 10 ml flaska och steriliserades. mg Gd/ml.

Suspensionen innehöll 1,0

Claims (2)

1. 0 15 2s_ 30' 35 465 909' H PATENT-KRAV ”1. Diagnosticeringsmedel innehållande åtminstone en icke-radio- aktiv paramagnetisk metall buren av en fysiologiskt tolerer- I bar, hydroxylgrupphaltig'makromolekylär produkt, k ä n n e - 't e c k n a t av att den makromolekylära produkten har partikel- Ä -form och består av åtminstone ett polymert eller polymeriserat kolhydrat eller en polymeriserad sockeralkohol eller derivat "därav, som har tvärbundits till ett tredimensionellt nätverk, varvid nämnda produkt är vattenolöslig men svällbar i vatten och uppvisar håligheter, varvid nämnda håligheter i det tredimenë sionella nätverket är åtminstone delvis fyllda med åtminstone. en i vatten olöslig eller svârlöslig substans innehållande en icke-radioaktiv paramagnetisk metall.

2. Diagnosticeringsmedel emügt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att partiklarna i vattensvällt tillstånd innehåller 10-98, företrädesvis 15-95 vikt-% vatten. 3.' Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 Odl .2, k ä n n e.t e«ç k n a t hav att partiklarna i vattensvällt till- stånd har en partikelstorlek i omrâdet 0,01 - 1000/Jm, före- trädesvis iomrâdet 0,1"- 100/Mm. 4. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 3, k ä n n e t e c»k n a t av att den makromolekylära produkten. "är nedbrytbar i kroppen på ett djur, inklusive människa. '53 Diagnosticéringsmedél enligt krav 4, Hk ä n n e t e c k - n a t 'av att den makromolekylära produkten är enzymatiskt ned-' brytbar av hydrolaser, företrädesvis av' Q-amylas. 61 Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 5, k ä n n eft e c k n a t ”av att den icke-radioaktiva paramagn netiska metallen är vald ur elementgruppen som har atomnummer 21É29, 42, 44 och 57-70, företrädesvis 24-29 och 62-69. 10 15 20 25 30 aß ' ~ 465 909 '7. Diagnosticeringsmedel enligt krav 6, 'k ä n'n e t e c k'r n a t av att den icke-radioaktiva paramagnetiska metallen är gadolinium,'erbium, europium, dysprosium, holmium, mangan, Mjärn, nickel, krom eller koppar. '8l Diagnostioeringsmedel enligt något av kraven 1 till 7, 'k.ä n n e tve c k n.a t av att den icke-radioaktiva paramag- netiska metallen är närvarande i form av ett kelatkomplex. '9. "Diagnostíceringsemdel enligt krav 8, k ä n~n e.t e c k - n a t av att kelatkomplexet innehåller åtminstone två 5- eller 6-lediga ringar innehållande metallen, företrädesvis fyra till åtta 5- eller 6-lediga ringar. 10. Diagnostioeringsmedel enligt något av kraven 1 till 9, k ä n n e t e'c k n'a t av att den makromolekylära produkten är suspenderad i en fysiologiskt godtagbar vattenhaltig vätska. 11)” Diagnostiçeringsmedel enligt krav 10, k ä n n e t e c k - n a t av att den vattenhaltiga vätskan även innehåller visko- sitetsökande substanser och/eller substanser som reglerar det ~ osmotiska trycketa