SE510868C2 - Formkroppar för användning som implantat i humanmedicin samt förfarande för framställning av sådana formkroppar - Google Patents

Description

10 510 868 2 Det är av avgörande betydelse för ett implantat att det är biokompatibelt, dvs. att det accepteras av kroppens vävnader och inte menligt påverkar dem. Det måste också ha sådana egenskaper att det exempelvis kan ersätta eller stödja det skadade organets funktioner. Vissa implantat såsom titanskruvar för tänder är avsedda att vara permanen- ta och ska sitta i patienten så länge han eller hon lever.

Vissa andra implantat, som i och för sig är permanenta till sin natur, är dock avsedda att avlägsnas efter en längre eller kortare tid.

TEKNISKA PROBLEMET: För sådana implantat som pinnar, skruvar, plattor osv. som ej är avsedda att förbli i patienten permanent. behövs således en ytterligare operation efter den första operatio- nen för insättning av implantatet, nämligen en operation för borttagande av detta. Efter borttagningen av ett sådant implantat bildas en hålighet som fungerar som en brott- anvisning till dess ny vävnad har bildats. Detta kan ta från flera månader till ett par år och påtagligt förlänger tiden för fullständig läkning.

De metalliska implantaten, såsom stål och titan, har också en mycket högre elasticitetsmodul än exempelvis benet hos en människa. Detta gör att den normala belastningen på angränsande vävnader nánskar, vilket nædför ndndre god läkning och ibland degenerering av vävnaden.

Det har länge varit ett önskemål att kunna åstadkomma ett styvt implantat för samanfogning av exempelvis ben som ej behöver avlägsnas senare genom reoperation och som har en elasticitetsmodul som är jämförbar med benets.

LösNINGEN= 510 868 3 Genom föreliggande uppfinning har man därför löst ovannämn- da problem som gör en reoperation onödig och man har åstad- kommit formkroppar för användning som implantat i human- medicin son1pinnar, skruvar, plattor, ledbandsfixturer etc. bestående av polyuretaner med esterbryggor som är hydroly- serbara i en människokropp och som ger hydrolysfragment tillräckligt små för att resorberas i människokroppen vilka formkroppar kännetecknas av att polymeren är en nätverkspo- lymer som huvudsakligen saknar ureagrupper.

Enligt uppfinningen bör esterbryggorna sitta så tätt att hydrolysfragmenten får en molekylvikt av högst 1500 Dalton, företrädesvis högst 1000 Dalton vid fullständig hydrolys.

Uppfinningen innefattar även ett förfarande för fram- ställning av formkropparna, vilket förfarande kännetecknas av att en fullständig blandning av utgångsämnen för bildning av nätverkspolymerer av polyuretan innefattande hydrolyserbara estergrupper och huvudsakligen fria från ureagrupper införes i lämpliga formar och där upphettas till härdningstemperatur under tillräckligt lång tid för bildning av formbeständiga formkroppar. Sluthärdning kan sedan ske i värmeugn.

För bildning av kompakta formkroppar enligt uppfinningen är det nödvändigt att vatten avlägsnas ur reaktionsbland- ningen, företrädesvis med hjälp av en tunnskiktsindunstare och vakuum.

Om emellertid porösa formkroppar enligt uppfinningen önskas, kan vatten eller något annat cellbildningsmaterial tillsättas i kontrollerade mängder före härdningen.

Enligt uppfinningen bör härdningen i formarna äga rum vid en temperatur av 70-150°C under frånvaro av katalysator. 510 868 4 Om emellertid en katalysator används bör härdningen i formarna äga rum vid en temperatur av 30-100°C. Många ämnen som katalyserar reaktionen är kända, t ex alifatiska och aromatiska tertiära aminer, organometalliska föreningar, alkalimetallsalter av karboxylsyror och fenoler m m. Som exempel kan nämnas N-etylmorfolin, dibutyltenndilaurat.

Dessutom finns ämnen, som både deltar i reaktionen och katalyserar densamma, t ex trietanolamin.

Enligt uppfinningen utgöres blandningen av utgångsämnena av linjära prepolymerer med isocyanatändgrupper och grenade polyoler, av isocyanatterminerade polyolprepolymerer och dioler och/eller polyoler, av di-isocyanat och dioler och polyoler eller av polyisocyanat och di- eller polyoler eller blandningar därav.

Det är enligt uppfinningen lämpligt att de hydrolyserbara estergrupperna härrör från di- eller polyolerna som kan vara monoestrar, oligo- eller polyestrar.

Enligt uppfinningen utgöres di- eller polyolerna i polyes- terdelen lämpligen av etylenglykol, dietylenglykol, propylenglykol,1,4-butandiol,polyetylenglykol,oligo-och polytetrametylenoxidglykol, glycerol, trimetylolpropan, pentaerytritol, sorbitol, xylitol, glycerolmonoallyleter och trimetylolpropanmonoallyleter.

Syrorna i estergrupperna utgöres enligt uppfinningen lämpligen av adipinsyra, bärnstensyra, glutarsyra, malein- syra, fumarsyra, bis-karboximetyletylenglykol, citronsyra, tris-karboximetyltrimetylolpropan, bis-karboximetylglyce- rol.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN: Formkropparna enligt föreliggande uppfinning består som ovan sagts av polyuretaner med särskilda egenskaper, såsom 510 868 anpassad lämplig hårdhet med en elasticitetsmodul som _ svarar mot den kroppsdel, exempelvis en bendel som skall stödjas eller ersättas och som kan brytas ner hydrolytiskt, varvid fragment som är tillräckligt små för resorbtion av människokroppenåstadkommes.Materialenenligtuppfinningen måste också vara biokompatibla.

Det viktigaste, men inte det enda, sättet att framställa uretaner är genom reaktion mellan ett isocyanat och en alkohol. Ett diisocyanat och en diol i nära ekvivalenta mängder ger en linjär polyuretan medan ett diisocyanat med en polyol ger en nätverkspolymer. En sådan erhålls även med polyisocyanat och di-eller polyoler. Nätverkspolymerer enligt den aktuella uppfinningen omfattar främst diisocya- nater och polyoler. De senare kan utgöras av blandningar av diol och polyol. -ocoNH - R, - NHcoo - R, - oocNH - R, - Nncoo - R, - oocNH - Rgmcoo - Polyuretaner karakteriseras av uretangrupper, -OCONH-, som åtskiljs dels av den radikal, R” som härrör från diisocya- natet och dels den radikal, R,, som härrör från di- eller polyolen. R, är den som nædger det största urvalet av strukturer. Teoretiskt kan isocyanatet också varieras inom mycket vida gränser, men praktiskt är urvalet begränsat p g a svårigheten att syntetisera isocyanater. Det medför att man i praktiken är hänvisad till kommersiellt till- gängliga sådana.

R, härrör från di- eller polyoler och måste innehålla estergrupper för att kunna vara hydrolyserbara enligt uppfinningen. Antalet estergrupper måste vara så stort att ”erhållna fragment efter fullständig hydrolys har en storlek som underskrider den angivna gränsen 1500. De använda di- eller polyolerna kan vara oligo- eller polyestrar och kan 510 868 6 ha högst varierande sammansättning. Även di- eller polyol- komponenten kan vara blandningar av di- eller polyoler.

Både diol- och syrakomponenten kan variera inom vida gränser samt vara blandningar av dioler och/eller syror.

Estergrupper kan även förekomma i RP Som exempel på användbara dioler och polyoler i polyester- delen av R2 kan nämnas etylenglykol, dietylenglykol, pro- pylenglykol, 1,4-butandiol, polyetylenglykol, oligo- och polytetrametylenoxidglykol, glycerol, trimetylolpropan, pentaerytritol, sorbitol, xylitol, glycerolmonoallyleter, glycerinmonoglycidyleter, trímetylolpropanmonoallyleter. De bör inte innehålla funktionella grupper som kan reagera med isocyanat vid den kommande kedjeförlängningen.

Användbara dibasiska eller polybasiska syror i esterl- polyesterdelen. av R, är t ex adipinsyra, bärnstensyra, glutarsyra,nmleinsyra,fumarsyra,bis-karboximetyletyleng- lykol, citronsyra, tris-karboximetyltrimetylpropan, bis- karboximetylglycerol.

Det är mycket viktigt att ingredienserna i utgångsbland- ningen är fullständigt blandbara åtminstone vid den temperatur vid vilken nätverksbildningen sker. Annars får man en oenhetlig produkt. Utgångsblandningen kan bestå av en blandning av en linjär prepolymer med en grenad polyol, av en blandning av en polyolprepolymer med en diol och/ eller polyol, av en blandning av ett diisocyanat med en diol och/eller polyol eller en blandning av ett polyisocya- nat med en di eller polyol. Det är naturligtvis möjligt att kombinera en eller flera av dessa blandningar.

Själva tillverkningen av formkropparna sker genom att en blandning av utgångsämnena införes i en form och upphettas i denna. Formen kan vara utformad såsom slutprodukten önskas bli t ex för åstadkommande av en skruv eller platta j! 7 eller den kan ge ett ämne för vidare bearbetning genom exempelvis skärande bearbetning. En teknik för ämnesfram- ställning är' s k pultrusion, vid vilket förfarande en kontinuerlig stav bildas.

Det är enligt uppfinningen viktigt att om homogent gods eftersträvas att allt vatten avlägsnas ur reaktionsbland- ningen. Detta kan göras genom att själva blandningen äger rum i en tunnskiktsindunstare eller behandlas i en sådan efter blandningen, men före uthärdningen. Genom att vakuum får inverka på en tunn film avlägsnas eventuellt kvarvaran- de vatten ur blandningen, som vid reaktionen kan förorsaka bildning av blåsor.

Om poröst material (cellplast) önskas kan ett sådant åstadkommas genom tillsats av en kontrollerad mängd vatten eller av något annat cellbildningsmaterial. Tekniken för detta är väl känt från cellplastteknologin. Sonlcellbildare används förutom vatten bl a lågkokande lösningsmedel, diazoföreningar m m. Tekniker för reglering av cellmängd, cellstorlek, andel öppna respektive slutna celler m m är väl kända.

Eftersom implantaten skall befinna sig i en människo- eller djurkropp under längre tid och där upplösas så är det viktigt att inga giftiga eller för kroppen ogynnsamma ämnen frigöres. Det är därför att föredra att bildningen av det tredimentionella nätverket, d v s uthärdningen i formarna, sker utan hjälp av utlösbara katalysatorer. Temperaturen i formarna bör därför enligt uppfinningen ligga vid 70-150°C då isocyanatgrupper reagerar med hydroxylgrupper. Den kan ligga lägre, t; ex 30-100°C, i. närvaro av j. nätverket inbyggda katalysatorer, såsom trietanolamin.

Tiden för uthärdningen kan variera inonxmycket vida gränser beroende på reaktiviteten hos komponenterna, men den 510 868 510 868 8 varierar från ett fåtal minuter till mer än ett dygn. Den tid som blandningen behöver befinna sig i formarna kan vara endast så lång att formkroppen har fått sin slutliga form och kan tas ut, varvid ytterligare härdning kan äga rum i ett värmeskåp eller liknande så att formarna ånyo kan fyllas med utgångsmaterial.

Det är emellertid, möjligt att använda katalysatorer i utgångsblandningen om de uppfyller kravet på biokompatibi- litet. Sådana katalysatorer kan utgöras av tertiära aminer såsom N-metylmorfolin. Stor försiktighet av katalysator är väsentlig eftersom implantatet skall användas i levande varelser. Icke katalyserade reaktioner är därför att föredra, eller reaktioner där katalysatorn. byggs in i nätverket. I det fallet måste fragmenten innehållande katalysatorrester vara atoxiska efter hydrolys.

Son1 ovan sagts sker nedbrytningen av' nätverkspolymeren huvudsakligen genom hydrolys av esterbindningar. Mellan varje tvärbindningspunkt i nätverket finns sådana ester- grupper så att hydrolysfragmenten blir tillräckligt lågmolekylära ämnen. Om oligo- eller polyestrar ingår får man dessutom di- eller polysyror och di- eller polyoler.

Flera tänkbara sådana kan metaboliseras och därvid koma att utsöndras som koldioxid och vatten. De större fragmen- ten utsöndras via urin och/eller faeces. Det är således viktigt att molekylvikten är så låg att kroppens membraner kan passeras.

UTFÖRING sExEMPEL = 1. 18.82 g av en prepolymer framställd av en dicyclohex- ylmetan 4,4'-diisocyanat (HRMDI) och polykaprolakton (molekylvikt 530 g/mol) avvattnades i vakuum i en tunnskiktsindunstare vid 80°C i 3 timmar. Därefter tillsattes 1.37 g 2-etyl-2-(hydroximetyl)-1,3-pro- 9 pandiol. Inblandning och ytterligare avvattning utfördes vid 80°C under 30 minuter. Den homogena blandningen satsades i cylindriska formar, som upphettades till l20°C i 20 timmar. De erhållna cylindrarna hade en hårdhet av 70 Shore D. 8.25 g av en grenad polyesterpolyol av trimetylolpro- pan, adipinsyra och dietylenglykol med hydroxylekvi- valentvikt 229 g/mol blandades med 3,03 g hexamety- lendiisocyanat under vakuum i en tunnskiktsindunstare vid 90°C i 30 minuter varvid en homogen blandning erhölls. Denna satsades i cylindriska formar och upphettades till l20°C i 20 timmar. Produkten hade en hårdhet av 40 Shore D. 14.95 g av en prepolymer framställd av 4,4'-difenyl- metan diisocyanat (MDI) och polykaprolakton (molekyl- vikt 530g/mol) avvattnades i vakuum i en tunnskikt- sindunstare vid 80°C i 3 timmar. Därefter tillsattes 1.2 g vattenfri glycerol. Inblandning och ytterligare avvattning utfördes vid 80°C under 10 minuter. Den homogena blandningen satsades i cylindriska formar, som upphettades till 80°C i 3 timmar. De erhållna cylindrarna hade en hårdhet av 70 Shore D. .72 g av en prepolymer framställd av dicyklohexyl- metan-4,4'-diisocyanat (HÛMDI) och polykaprolakton (molekylvikt 530 g/mol) avvattnades i vakuum i en tunsskiktsindunstare vid 90°C i tre timmar. Därefter tillsattes 1.47 g trietanolamin och avvattningen fortsattes i ytterligare 30 min vid 90°C. Den homoge- na blandningen satsades i cylindriska formar, som upphettades till l00°C i 20 timmar. De erhållna cylindrarna hade en hårdhet av 60 Shore D. 510 868 510 ses 10 Uppfinningen är icke begränsad till de ovan nämnda ut- föringsformerna utan den kan varieras på olika sätt inom patentkravens ram.

Claims (11)

10 15 20 25 30 35 40 11 510 868

1. Formkroppar för användning som.implantat i humanmedi- cin som pinnar , skruvar, plattor, ledbandsfixturer etc, bestående av polyuretaner med esterbryggor som är hydroly- serbara i en människokropp och som ger hydrolysfragment tillräckligt små för att resorberas i människokroppen, k ä n n e t e c k n a d e av att polymeren är en nätverks- polymer som huvudsakligen saknar ureagrupper.

2. Formkroppar enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a d e av att esterbryggorna sitter så tätt att hydrolysfragmenten får en nmlekylvikt av högst 1500 Dalton, företrädesvis högst 1000 Dalton.

3. Förfarande för framställning av formkroppar enligt kravet1eller2,kännetecknat avatten fullständig blandning av utgångsämnena för bildning av nätverkspolymereravgxflyuretaninnefattandehydrolyserbara estergrupper och huvudsakligen fria från ureagrupper införes i lämpliga former och där upphettas till härdnings- temperatur under tillräckligt lång tid för bildning av en formkropp.

4. Förfarande enligt kravet 3, k ä n n e t e c k n a t av att för bildning av kompakta kroppar vatten avlägsnas ur reaktionsblandningen, före- trädesvis med hjälp av en tunnskiktsindunstare och vakuum.

5. Förfarande enligt kravet 3, k ä n n e t e c k n a t av att för bildning av porösa kroppar vatten eller något annat cellbildningsmaterial tillsättes i kontrollerad mängd.

6. Förfarande enligt något av kraven 3-5, k ä n n e t e c k n a t av att härdningen i formarna äger rum vid en temperatur av 70-150°C under frånvaro av katalysator. 10 15 20 25 30 510 ses 12

7. Förfarande enligt något av kraven 3-5, k ä n n e t e c k n a t av att härdningen i formarna äger rum vid en temperatur av 30-100°C under närvaro av kataly- sator, såsom tertiära aminer, t ex N-metylmorfolin.

8. Förfarande enligt något av kraven 3-7, k ä n n e t e c k n a t av att blandningen av utgångsäm- nena utgöres av linjära.prepolymerer med isocyanatändgrup- per och grenade polyoler, av isocyanatterminerade polyol- prepolymerer och dioler och/eller polyoler, av diisocyanat och dioler och/eller polyoler eller av polyisocyanat och di- eller polyoler eller blandningar därav.

9. Förfarande enligt kravet 8, k ä n n e t e c k n a t av att de hydrolyserbara ester- grupperna härrör från di- eller polyolerna som kan vara monoestrar, oligo- eller polyestrar.

10. Förfarande enligt kravet 8 eller 9, k ä n n e t e c k n a t av att di- eller polyolerna i polyesterdelen utgöres av etylenglykol, dietylenglykol propylenglykol, 1,4-butandiol, polyetylenglykol, oligo-och polyetrametylenoxidglykol, glycerol, trimetylolpropan, pentaerytritol, sorbitol, xylitol, glycerolmonoallyleter, trimetylolpropanmonoallyleter.

11. Förfarande enligt kravet 8 eller 9, k ä n n e t e c k n a t av att syrorna i estergrupperna utgöres av adipinsyra, bärnstenssyra, glutarsyra, maleinsy- ra, fumarsyra, bis-karboximetyletylenglykol, citronsyra, tris-karboximetyltrimetylpropan, bis-karboximetylglycerol..