SE516468C2 - Användning av ett extrakt från Morinda citrifolia L. för framställning av läkemedel för behandling av tinnitus. - Google Patents

Description

516 468 2 Med anledning av ett arbete av Bushnell et al (Pacific Sci. 4, 167-83 (1950)), som visade den antibakteriella aktiviteten hos frukten av Morinda citrifolia L. (noni- frukten), försökte således Levand (ovan) identifiera den kemiska beståndsdel hos frukten som skulle svara för denna aktivitet. En hypotes ställdes upp att asperulo- sid, en glukosid av aucubin-typen som man fann i ett extrakt från frukten, skulle kunna ha vissa antibakteriella egenskaper.

Younos C. et al (”Analgesic and Behavioural Effects of Morinda citrifolia", Planta Med. 56 sid 430-434 (1990)) undersökte frystorkade vattenextrakt av rötter av Mo- rinda citrifolia med avseende på analgetiska och beteendeeffekter hos möss, och fann en dosrelaterad centralbedövande aktivitet såväl som sedativa egenskaper vid doser av 500-800 mg torkat våxtmaterial / kg kroppsvikt.

Hirazumi A. et al (Proc. West. Pharmacol. Soc. 37: 145-146 (1994)) studerade anti- tumöraktiviteten hos saft extraherad från noni-frukter på intraperitonealt implante- rat Lewis lungkarcinom i syngena möss, och fann att noni-saft vid en dos av 15 mg per mus signifikant ökade djurens livslängd. Den aktiva substansen isolerades ge- nom etanolutfällning, men identifierades inte kemiskt.

I sin tes identifierade Hirazumi vidare den antitumöraktiva substansen som en po- lysackaridrik substans. Tesens Appendix A innehåller en lista på de medicinska anvåndningarna av noni-växten inom den traditionella lâkekonsten olika områden av världen och Appendix B innehåller en lista på kemiska beståndsdelar av olika delar av noni-trädet. Av Appendix B framgår att varje del av växten innehåller ett varierande antal olika kemiska beståndsdelar; i frukterna rapporteras 66 olika fö- reningar ha påträffats.

I en artikel med titeln ”The pharmacologically active ingredient of noni” anger Hei- nicke RM. att den aktiva ingrediensen i noni-frukten faktiskt ej finns närvarande i någon avsevärd mängd i själva frukten utan, vid intagandet av frukten eller av ett extrakt därav, alstras inuti människokroppen från en prekursor som finns närva- rande i frukten. Den aktiva substansen sågs vara en alkaloid, som författaren be- nämner xeronin, varvid dess prekursor benämns proxeronin. Författaren ställer vidare upp vissa hypoteser avseende den biokemi som är inbegripen i alstrandet av alkaloiden från dess prekursor såväl som alkaloidens verkningssätt inuti kroppen, och rekommenderar slutligen ett dagligt intag av 100 ml noni-juice en halvtimme före frukost. De fysiska tillstånd som skulle kunna påverkas gynnsamt sägs vara 516 468 3 t ex högt blodtryck, menstruationskramper, artrit, magsår, försträckningar, skador, mental depression, senilitet, dålig matsmältning, ateroskleros, blodkärlsproblem, drogberoende, smärta etc.

US-patentet 4,543,2 12 (1985) till Heinicke hänför sig till xeronín som en ny alkalo- id, och beskriver dess karakterisering, analys, verkningssätt och användbarhet inom medicin-, livsmedels- och industriområdena. En process för erhållande av xe- ronin ur växt-, bakterie- och animaliska alkaloidproducerande lipofila extrakt an- ges. Xeronins aktivitet sägs härröra från dess förmåga att vidhäfta till specifika proteiner som ett modifieringsmedel för desammas rigiditet. Författaren noterar att prover av xeronín verkade som utmärkta antiinflammatoriska medel när de injice- rades i möss, hämmade adenosindifosfats ihopklumpning av blodplättar in vitro, orsakade debridering av brännsårsskorpor på möss, stimulerade den partiella ned- brytningen av vetegryn och orsakade hopklumpning av kasein. Dessutom förutsägs att xeronín skulle vara ett effektivt motgift mot alkaloidförgiftning och missbruk och skulle kunna användas för att lindra symptom på en typ av senilitet som ett all- mänt stimulerande medel eller toníkurn. Slutligen sägs xeronín också verka som en koregulator för många hormonverkningar, varför en brist därpå skulle kunna vara en möjlig bidragande orsak till exempelvis diabetes.

US-patentet 5,288,49l (1994) till Moniz hänför sig till noni-växten som en medi- cinsk produkt och lär ut en metod att bearbeta frukten till pulver, huvudsakligen genom att frukten plockas, tvättas, rengörs och mosas, varefter massan torkas ge- nom värmebehandling i flera steg varefter de torkade Wafersen slutligen krossas och mals. Författaren hänvisar till Heinickes artikel och föreslår att antingen rent xero- nin eller ett system som frisätter xeronín produceras.

Av det ovanstående framgår att Morinda citrifolia L. har använts och rekommende- ras för användning mot ett avsevärt antal sjukdomar och åkommor, och att det finns en teori att en viktig aktiv beståndsdel av åtminstone frukterna av växten är xeronín, som eventuellt skulle kunna finnas närvarande däri endast i form av sin prekursor.

Tinnitus är perceptionen av ljud när det inte finns något yttre ljud; ofta säger man att det ”ringer i öronen”. Det kan också vara i form av väsande, rytande, visslande, pipande eller klickande ljud. Upplevelsen kan vara objektiv (höras av undersökaren) eller subjektiv. 516 468 Objektiv tinnitus är ovanlig och orsakas av överförda kärlvibrationer i huvudets och halsens blodkärl eller genom rytmiska snabba kontraktioner av musklerna i mjuka gomen eller mellanörat (Current medical diagnosis and treatment, 16th Annual revi- sion, av Krupp M.A. och Chatton M.J, s 95 (1977)).

Subjektiv tinnitus är mycket mindre väl förstådd. Fastän dess etíologi för närvaran- de ej är känd, antas den vara orsakad av irritation av nervändarna i snäckan ge- nom degenerativ vaskulär eller vasomotorisk sjukdom. Den åtföljer vanligen hörsel- nedsättning eller andra rubbningar. Den mest frekventa orsaken till tinnitus tycks vara exponering för höga oljud, antingen över en långvarig tidrymd eller som en ex- trem incident.

Den subjektiva formen av tinnitus är mycket vanlig bland vuxna. T ex i en under- sökning i Storbritannien uppgav ca 10% av vuxna att de hade långvarig, spontan tinnitus, varvid l-3% uppgav att de hade tinnitus som var så pass svårartad att den var invalidiserande. Svårartad tinnitus är invalidiserande på grund av den psykolo- giska effekten av att man kontinuerligt ”hör” ljud eller oljud. Tinnitus förhindrar koncentration, stör eller förhindrar sömnen och leder i svårartade fall ofta till de- pression.

Såsom anges i US-A-5,840,723 (Sands), föreslås olika behandlingssätt för att lindra tinnitus, såsom att ljudet maskeras genom användning av bakgrundsmusik eller ”vitt ljud”, avspänningsträning eller medicinering. Medicíneringen har inkluderat intravenös administration av lokalbedövningsmedel (lidocain), injektioner av lokal- bedövningsmedel genom trumhinnan, administration av zink, steroider, antiken- vulsiva medel (carbamazepin), lugnande medel (alprazolam), barbiturater, antide- pressiva medel (trimipramin, nortryptyliri) och kalciumkanalblockerande medel (flunarizin), fastän i allmänhet med begränsad effektivitet, eller låg accepterbarhet på grund av administrationssättet när det gäller injektioner genom trumhinnan. I ovannämnda US-A-5,840,723 beskrivs en behandling baserad på användningen av kinoxalinderivat.

Användning av ett extrakt från bladen av Ginkgo biloba (Ginkgoaceae) som ett ört- medel för behandling av bland annat tinnitus har föreslagits (”Drugs of Natural Ori- gin, A Textbook of Pharmacognosy” av Samuelsson G, Swedish Pharmaceutical Press (1999), s 294). Bladen innehåller en klass av diterpener, kallade ginkgolider, 516 46 8 šïï* :få . såväl som ett seskviterpenderivat, kallat bilobalid, och ett stort antal flavonoider. I extraktet anses ginkgoliderna och flavonoidema vara de farmakologiskt aktiva in- gredienserna.

Den internationella ansökningen WO 98 / 35658 hänför sig till användningen av 2,3- dimetoxi-S-metyl-ö-dekaprenyl- l,4-bensokinon, också betecknad coenzym Q 10, som ett läkemedel för behandling av ett stort antal indikationer, bland annat tin- nitus. Ett kapselpreparat innehållande från 30 mg till 120 mg coenzym Q 10 nämns.

US-patentet 5,064,858 hänför sig till en komposition för behandling av narkotika- beroende individer eller individer med åldersrelaterade tillstånd, såsom tinnitus och Alzheimers sjukdom. Kompositionen innehåller ett skyddat komplex av prokain och en komplexbildare för prokain. Bland ett antal andra ytterligare komponenter som valfritt fmns närvarande preparatet nämns zinkcitrat och askorbinsyra, det förra som en buffert och den senare som en föredragen komplexbildare. Vidare anges det att en positiv synergistisk effekt tros erhållas genom kombinationen av prokain, askorbinsyra och zinkcitrat jämfört med användningen av ett annat urval av buffert och komplexbildare.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning är baserad på upptäckten att ett extrakt av Morinda citri- folia L., när det administreras till en person som lider av tinnitus, ger en avsevärd lindring av åkomman.

Föreliggande uppfinning hänför sig således till användningen av ett extrakt av Mo- rinda citrifolia L. för framställning av ett läkemedel för behandlingen av ett däggdjur som lider av tinnitus, såväl som till en metod att behandla ett däggdjur som lider av tinnitu s.

Extraktet kan vara härlett från frukterna, röttema, bladen och barken av Morinda citrifolia L. och kan vara i flytande eller fast tillstånd.

Läkemedlet kan vara i en form som lämpar sig för oral, rektal, inhalations- eller transdermal administration. 516 468 ' 6 Läkemedlet innehåller valfritt en eller flera andra aktiva ingredienser valda bland ett 'extrakt från bladen av Ginkgo biloba, vitamin C och coenzym QlO.

Den kombinerade användningen av två eller flera av de aktiva ingredienserna så- som ovan hänvisats till ger på fördelaktigt sätt en förbättrad antitinnituseffekt.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Extraktet från Morinda citrifolia L. kan komma från rötterna, barken, bladen eller frukterna med användning av extraktionstekniker som är välkända för fackmännen på området eller som beskrivs i litteraturen (t ex i (”Drugs of Natural Origin, A Text- book of Pharmacognosy' av Samuelsson G, Swedish Pharmaceutical Press (1999), se också referenserna däri).

Extraktet från frukterna kan vara antingen flytande, t ex saften som den pressats från frukterna och behandlats på konventionellt sätt, eller fast, t ex torrt, t ex som ett pulver, exempelvis såsom erhållits genom bearbetning såsom beskrivs i US- patentet 5,288,49l (1994) till Moniz.

Extraktet från blad av Ginkgo biloba kan erhållas genom konventionella extrak- tionstekniker, t ex såsom beskrivs i Samuelsson G. (ovan), sid 47 och referenser däri.

De ytterligare valfria aktiva ingredienserna, coenzym Q 10 och vitamin C, finns kommersiellt tillgängliga eller kan erhållas genom konventionella syntes- eller ex- traktionsmetoder som är kända för fackmannen.

Det vätskeformiga extraktet från Morinda citrifolia kommer att ñnnas närvarande i läkemedlet i en sådan mängd att en daglig dos av 0,1-2 ml, eller O,2-l ml, t ex 0,4- 0,7 ml, per kg av patientens kroppsvikt erhålles.

Det torra extraktet från Morinda citrifolia L. kommer att finnas närvarande i läke- medlet i en sådan mängd att en daglig dos av 5-200 mg, eller 10-100 mg, t ex 20-70 mg, per kg av patientens kroppsvikt erhålles. oooo .a 516 468 :få 7 Valfritt kommer vitamin C finnas närvarande i läkemedlet i en sådan mängd att en daglig dos av 0,05-20 mg, eller 0,1- 10 mg, t ex l-S mg, per kg av patientens kroppsvikt erhålles.

Valfritt kommer coenzym QIO att finnas närvarande i läkemedlet i en sådan mängd att en daglig dos av 0,01-3 mg, eller 0,1-l mg, t ex 0,2-0,5 mg, per kg av patientens kroppsvikt erhålles.

Valfritt kommer extraktet från bladen av Ginkgo biloba att finnas närvarande i lä- kemedlet i en sådan mängd att en daglig dos av 0,5- 10 mg, eller 1-7 mg, t ex 2-5 mg, per kg av patientens kroppsvikt erhålles.

T ex kan en daglig dos av ett läkemedel innefattande 10-100 ml av ett vätskeformígt extrakt från Morinda citrifolia L., eller 0,5-10 g av ett torrt extrakt från Morinda ci- trifolia L., och valfritt 5-500 mg av vitamin C och/eller l-l50 mg av coenzym Q 10 och/ eller 10-500 mg av ett extrakt från bladen av Ginkgo biloba administreras, som en enda dos eller uppdelad i flera doser.

Den dagliga dosen kommer också bero av faktorer som ålder, allmänt hälsotill- stånd, svårighetsgraden av tinnitus, annan medicinering etc. Det bör också inses att det i vissa fall kan vara tillräckligt med mindre än den ovannämnda mini- mimängden, under det att det i andra fall kan vara nödvändigt att överskrida den angivna övre gränsen.

Med hänsyn till det särskilda administrationssättet kan läkemedlet enligt uppfin- ningen, förutom den aktiva ingrediensen eller de aktiva ingredienserna, också in- nefatta vilket som helst lämpligt tillsatsmedel, adjuvans och konstituens, såsom konventionellt används inom det farmaceutiska området, förutsatt att dessa inte inverkar olämpligt på de aktiva ingredienserna.

Läkemedlet i en form som lämpar sig för oral administration kan vara t ex en flytande lösning, emulsion eller suspension, granulat, ett piller, en kapsel, en ta- blett etc, som ska administreras i en enda daglig dos eller som flera dagliga doser.

Dessutom kan läkemedlet innehålla ett lösningsmedel, ett fyllmedel, ett smakärnne, ett sprängmedel, ett konserveringsmedel, ett färgämne etc såsom är känt för fack- männen på området. 516 468 0 o ønwoun n 8 Läkemedlet för oral administration kan dessutom vara ett preparat med fördröjd frisättning, såsom en durett eller depåkapsel.

Läkemedlet i en form som lämpar sig för rektal administration kan vara ett suppo- sitorium innefattande vilket som helst lämpligt formuleringshj älpmedel, supposito- För transdermal administration kan läkemedlet enligt uppñnningen vara införlivat i ett plåster, med användning av metoder och material som är välkända för fackmän- nen på området.

För inhalationsadministrationen kan läkemedlet enligt uppfinningen vara formule- rat som ett aerosolpreparat.

Det bör inses att de ovannämnda administrationsforrnerna endast är exempel, och att andra administrationssätt också kan tas i beaktande av fackmannen på omrä- det utan att gå utanför ramen för uppfinningen.

Läkemedlet enligt uppfinningen framställs genom bearbetning av en komposition av aktiv(a) ingrediens(er) och vilka som helst lämpliga konstituenser, på ett konventio- nellt sätt motsvarande den utvalda administrationsformen, såsom är känt för fack- männen på området eller såsom beskrivs t ex i den europeiska patentansökningen O 208 235.

EXEMPEL En manlig patient, 87 sju år gammal, som i flera år hade lidit av en allvarlig tinni- tus, gavs ett flytande extrakt från frukten av Morinda citrifolia L. vid en daglig dos av 30 ml, vilket motsvarade en daglig dos per kg kroppsvikt om 0,4 ml.

Vid början av behandlingsperioden erfor patienten ett konstant visslande och ry- tande i öronen.

Efter 14 dagars behandling upplevde patienten att det skedde en minskning av oljudet i öronen. r oooo nu 516 468 Efter l månads behandling uppskattade patienten att oljudet var mycket störande under 75% av dagen, och mindre störande under dagens återstående 25%. Dessut- om uppskattade patienten att den maximala intensiteten av oljudet hade minskats till 65-75% av dess initiala maximivårde.

Efter 2 månader hade den tidrymd varunder patienten upplevde mindre störning av oljudet ökat till 50% av dagen.

Efter 3 månader uppskattade nu patienten att oljudet var störande under 25% av dagen och mindre störande under dagens återstående 75%, och att ljudets maxi- miintensitet avsevärt hade reducerats.

Efter 5 månaders behandling upplevdes oljudet som störande endast tidvis, t ex en eller två gånger per månad.

Efter 8 månaders behandling upplevde patienten endast då och då ett mycket svagt ljud i öronen. .in ..

Claims (8)

516 468 *ïfš /O PATENTKRAV

1. Användning av ett extrakt härrörande från frukterna, bladen, barken el- ler rötterna hos Morinda citrifolia L. för framställning av ett läkemedel för behand- ling av en däggdjurspatient som lider av tinnitus.

2. Användning enligt patentkrav l, vari extraktet är i vätskeform.

3. Användning enligt patentkrav 2, k ä n n e t e c k n a d av att extraktet finns närvarande i läkemedlet i en sådan mängd att en daglig dos av O, l-2 ml, eller 0,2-l ml, t ex 0,4-0,7 ml per kg av patientens kroppsvikt erhålles.

4. Användning enligt patentkrav l, vari extraktet är i fast form.

5. Användning enligt patentkrav 4, k ä n n e t e c k n a d av att extraktet finns närvarande i läkemedlet i en sådan mängd att en daglig dos av 5-200 mg, eller 10- 100 mg, t ex 20-70 mg per kg av patientens kroppsvikt erhålles.

6. Användning enligt något av patentkraven 1-5, k ä n n e t e c k n a d av att läkemedlet är i en form som lämpar sig för oral, rektal, inhalations- eller trans- dermal administration.

7. Användning enligt något av de ovanstående patentkraven, k ä n n e - t e c k n a d av att läkemedlet innefattar en eller flera ytterligare aktiva ingredien- ser, valda bland vitamin C, coenzym Q 10 och ett extrakt från bladen av Ginkgo bi- loba.

8. Användning enligt patentkrav 7, k ä n n e t e c k n a d av att vitamin C finns närvarande i läkemedlet i en sådan mängd att en daglig dos av 0,05- 10 mg, eller 0,1-5 mg, t ex l-3 mg per kg av patientens kroppsvikt erhålles, och / eller coen- zym QIO finns närvarande i läkemedlet i en sådan mängd att en daglig dos av 0,01- -3 mg, eller 0,1-1 mg, t ex 0,2-0,5 mg per kg av patientens kroppsvikt erhålles och /eller extraktet från bladen av Ginkgo biloba finns närvarande i läkemedlet i en så- dan mängd att en daglig dos av 0,2-l0 mg, eller 1-7 mg, t ex 2-5 mg per kg av pati- entens kroppsvikt erhålles.