SE534862C2 - Användning av en medicinsk vätska för behandling av ett uttaget organ - Google Patents

Description

30 35 534 862 l en aspekt, tillhandahålls en medicinsk vätska för ett uttaget organ, vävnad eller del därav, för utvärdering och/eller preservation, innefattande, kokain eller en stimulerande analog; adrenalin; och nor-adrenalin; ett onkotiskt medel, såsom dextran; hormoner, såsom tyroxín; trijodtyronin; kortison; och elektrolyter och eventuellt näringsmedel i huvudsakligen fysiologiska koncentrationer i ett fysiologiskt accepterbart medium.

I en utföríngsform kan vätskan vidare innefatta åtminstone en av: albumin i en koncentration som inte överskrider 4,5 %, såsom 4 %, och en syrebärare, såsom erytrocyter.

I en annan utföringsforrn kan vätskan vidare innefatta åtminstone en av: glukos; insulin; dopamin; hydrokortison; metylprednisolon; och ett kärlaktivt medel, såsom desmopressin.

I en ytterligare utföringsform, kan kokain eller en stimulerande analog därav; adrenalin; och nor-adrenalin, finnas närvarande i koncentrationer på vardera omkring l nM till 100 nM, till exempel i ett förhållande av l:1:l.

I en arman aspekt, tillhandahålls ett förfarande för behandling av ett uttaget organ för utvärdering och/eller preservation, innefattande att cirkulera en första vätska i kärlsystemet för organet, och att eventuellt helt eller delvis nedsänka nämnda organ i en andra vätska; varvid den första och/eller den andra vätskan utgöres av ovannämnda medicinska vätska.

I en ytterligare aspekt, tillhandahålls en användning av ovan nämnda vätska för ett uttaget organ, vävnad eller del därav för utvärdering och/eller preservation.

KORTFATTAD BESKRIVNING AV RITNINGARNA Ytterligare ändamål, särdrag och fördelar med uppfinningen kommer att framgå av den följande detaljerade beskrivningen av utföringsformer av uppfinningen under hänvisning till ritningarna, där: Fig 1 är en schematisk vy av en nervterminal.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UTFÖRINGSFORMER Nedan kommer flera utföringsforrner av uppfinningen att beskrivas. Dessa utföringsformer beskrivs i belysande syfte för att möjliggöra för en fackman att genomföra uppfinningen och för att ange bästa sättet. Emellertid begränsar sådana utföringsfonner inte uppfinningens omfång. Vidare visas och beskrivs vissa kombinationer av särdrag. Emellertid är andra kombinationer av de olika särdragen möjliga inom ramen för uppfinningen.

Definitioner: Inom ramen för föreliggande beskrivning och utföringsformer gäller följande definitioner. Uttrycket "kokain-analog" är avsedd att innebära en analog som fungerar på samma eller liknande sätt som kokain för preservation av organ efter uttagning av organen. Uttrycket "farmaceutiskt acceptabelt" innebär ett icke-gifligt material som inte minskar effektiviteten hos den biologiska aktiviteten hos den aktiva ingrediensen. Sådana farmaceutiskt acceptabla buffertar, bärare eller ingredienser är välkända inom området, se till 10 15 20 25 30 35 534 G52 exempel Remingtorrs Pharmaceutical Sciences, 18:e upplagan, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) och "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 :e upplagan, A.

Kíbbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000). Uttrycket "fysiologiskt accepterbar lösning" innebär en lösning som inte inverkar avsevärt med kroppens vätskor.

Ett ändamål med nedan beskrivna utfóringsforrner är att förbättra resultatet när organ uttages från en donator och transplanteras till en mottagare. En hypotes är att resultatet fór organet kan förbättras genom användning av en vätska innehållande adrenalin (epinephrine) och/eller nor-adrenalin (nor-epinephrine). Således är en förståelse av den roll, som dessa katekolarniner spelar i en levande mänsklig och/eller dåggdjurs-kropp av intresse.

Adrenalin och nor-adrenalin är neurotransmittrar vilka inverkar på alfa- och beta- receptorer och har ett stort antal verkningar i kroppen.

Adrenalin och nor-adrenalin kan likaväl betraktas som hormoner, efiersom de utsöndras av binjuremårgen i blodströmmen i en levande (däggdjurs-) kropp. För en människa kan binjuremärgens utsöndring av adrenalin vara 0,2 mikrogram per kg och min och för nor- adrenalin 0,05 mikrogram per kg och min.

Dessutom produceras nor-adrenalin i de presynaptiska adrenergena nervterminalerna från tyrosin, som är en arninosyra som finns överallt i kroppen i stora mängder.

F ig 1 är en schematisk och förenklad vy som visar en nervterminal i det sympatiska nervsystemet. Nervtenninalen slutar i en presynaptisk adrenergen utvidgning ll som har ett cellmembran 12. Ett cellmembran 14 fór en postsynaptisk påverkare är beläget ett kort stycke från cellrnembranet l2. Avståndet kallas för den synaptiska klyftan och kan vara omkring 20 nm i en kemisk synaps.

Tyrosin transporteras in i utvidgningen l l via en transportör 15 och in till cytoplasman där tyrosinet omvandlas till DOPA under inverkan av ett enzym; Tyrosin- Hydroxylas (TH). Detta steg anses vara hastighetsbegränsande i syntesen av nor-adrenalin och adrenalin.

DOPA omvandlas till dopamin i cytoplasma under inverkan av ett enzym: Aromatisk L-amino-syra-dekarboxylas (AAADC).

Dopamin upptages till blåsoma 16 via en aktiv transportör 17 kallad VMAT-2 (Vesicular Monoamine Transporter), som är relativt icke-specifik och kan transportera olika katekolarniner, såsom nor-adrenalin och dopamin och andra ämnen. Endast omkring 50 % av det producerade dopaminet transporteras normalt in i blåsan 16; resten metaboliseras i cellen av ett enzym kallat MAO (Monoamine Oxídase), se vidare nedan. Det finns ett stort antal blåsor i nervterminalen.

Inuti blåsoma finns ett enzym; Dopamine-beta-hydroxylase (D-ß-H), som omvandlar det dopamin som inkommer i blåsoma till nor-adrenalin (N A). Dessutom kommer eventuellt nor-adrenalin som finns inuti utvidgningen ll att transporteras till blåsan 16 av sannna transportör 17 VMAT-2. På detta sätt återanvänds nor-adrenalin. En del av nor-adrenalinet l0 15 20 25 30 35 53-11 882 inuti utvidgningen kommer inte in i blåsan 16 utan metaboliseras av enzymet MAO. Således föreligger en tävling mellan enzymet MAO och den aktiva transportören 17 VMAT-Z, både med avseende på dopamin och nor-adrenalin.

Koncentrationen av nor-adrenalin inuti blåsan är mycket hög. En koncentration i området l mol/liter har rapporterats.

Vid depolariseringen av nervcellens membran vid ankomsten av en stimuleringssignal, tillåter flera spänningsberoende kalciumjonkanaler 18 passage av kalciumjoner genom utvidgningens membran 12. Ökande nivåer av kalciumjoner underlättar sammansmältning av blåsans membran med utvidgningen med efterföljande exocytos av nor- arenalin NA. Sarnmansmältningsprocessen inbegriper samverkan av specialiserade proteiner tillhörande blåsans membran (VAMPs, vesicle-associated membrane proteins) och membranet för utvidgningen (SNAPs, synaptiosome-associated proteins). När blåsan avger sitt innehåll till den synaptiska klyftan passerar nor-adrenalin till den synaptiska klyftan och kan samverka med alfa-och beta-receptorema som finns på membranet för påverkningscellen, såsom visas med pilar i fig l. Eftersom koncentrationen av nor-adrenalin i blåsan är extremt hög och eñersom koncentrationen av nor-adrenalin i den synaptiska klyftan normalt är mycket låg, och eftersom avståndet över den synaptiska klyftan är mycket litet, omkring 20 mnn, kommer nor-adrenalinet att mer eller mindre explodera när det frigöres från blåsan på grund av den höga koncentrationsgradienten och att snabbt nå receptorema på membranen hos påverkningscellerna. Hela processen innefattande mottagning av en depolariseringsspärming, inflöde av kalcium och exocytos av nor-adrenalin tar ofta mindre än en tiondels sekund.

Frigöringen av nor-adrenalin kan också samverkan med presynaptiska receptorer av alfa-Z-typ and beta-typ. Alfa-2-receptorerna kan inverka direkt på blåsoma och minska frigöringen av nor-adrenalin. Beta-receptorema kan underlätta frigöringen av nor-adrenalin.

Mekanismen är inte helt klarlagd för sådan direkt inverkan på frigöringen av nor-adrenalin.

Efter någon tid frigöres det nor-adrenalin som har fäst vid receptorema från dessa receptorer i den synaptiska klyftan. Det nor-adrenalin som finns i den synaptiska klyftan transporteras till den adrenala utvidgningen av en aktiv transportör 19 kallad NET (nor- epinephrine transporter, nor-epinephrine = nor-adrenalin). Denna transportör har en hög affinitet för nor-adrenalin. NET avlägsnar fri nor-adrenalin från den synaptiska klyftan, ofta inom 0,1 sekunder. Emellertid passerar en liten del av det fria nor-adrenalinet i den synaptiska klyftan ut till den omgivande insterstitiella vätskan och därefter till blodkärls-cirkulationen.

Det cirkulerande nor-adrenalinet metaboliseras snabbt i levem, normalt inom ett fåtal minuter.

Det mesta av det nor-adrenalin som frigörs under exocytosen återanvänds. En del förloras till cirkulationen och en del förloras in till den adrenergena utvidgningen på grund av metaboliseríngen av MAO innan det inkommer i blåsan 16. Sådant förlorat nor-adrenalin ersätts av nyproducerat nor-adrenalin från tyrosin, såsom förklarats ovan. 10 15 20 25 30 35 534 B52 Det finns en negativ återkopplingsreglering av syntesen av nor-adrenalin från tyrosin.

Således verkar en hög koncentration av nor-adrenalin vid de presynaptiska alfa-Z-receptorema att reducera produktionen av nor-adrenalin, förmodligen via inverkan på det hastighetsbegränsande enzymet TH.

Avståndet från den synaptiska klyftan till blodcirkulationen kan vara omkring 0,1 mikrometer till flera millimeter och är således större än den synaptiska klyñan. Således tar det lång tid för nor-adrenalin att diffundera från den synaptiska klyftan till blodcirkulationen och omvänt. Följaktligen är blodkoncentrationen av nor-adrenalin i den levande mänskliga kroppen normalt låg. Dessutom erfordras en hög koncentration i blodet för att något nor- adrenalin skall kunna diffundera till den synaptiska klyftan och inverka på receptorerna hos påverkníngscellemas membran.

Adrenalin produceras från nor-adrenalin genom ett enzymatiskt drivet steg i binjurebarken. Enzymet kallas pfenyletanolarnin-N-metyltransferas (PNMT) och omvandlar nor-adrenalin till adrenalin. Detta enzym fmns närvarande huvudsakligen endast i binjurebarken. Binj urebarken innehåller nervterminaler liknande den adrenergiska utvidgningen visad i fig l, men saknar en postsynaptisk del. Istället sker exocytosen direkt till blodströmmen. Normalt utsöndrar binjurebarken omkring 80% adrenalin och omkring 20% nor-adrenalin till blodet.

Det ovan beskrivna är giltigt för en levande däggdjurskropp, såsom den mänskliga kroppen.

Cirkulerande adrenalin och nor-adrenalin metaboliseras av levem och halveringstiden är omkring ett fåtal minuter vid cirkulation i blodet. Andra metaboliseringsbanor är också kända.

Det har rapporterats i litteraturen att administrering av nor-adrenalin till kärlsystemet har associerats med myokardiell skada och initial felfunktion efter hjärttransplantation.

Hypotesen har framförts att nor-adrenalin kan förorsaka myokardiell ischemi och/eller nedsätta känsligheten hos den beta-adrenergiska signalbanan. Tillförsel av nor-adrenalin kan ytterligare sätta ner känsligheten för den myokardiella beta-adrenergiska signaleringen. Återhämtningspotentialen för BAR förblir okänd, men kan ha en inverkan på organets funktion.

När organet har uttagits, bör organet utvärderas med avseende på lämplighet för transplantation. Sådan utvärdering kan innefatta tillförsel av medicinska vätskor till kärlsystemet för organet under fysiologisk temperatur.

Om organet är hjärta, kan utvärderingen innefatta mätning av organets förmåga att pumpa vätska. Om organet är lungoma, kan organets förmåga att tillsätta syre och avlägsna koldioxid mätas. För andra organ kan organets förmåga att fungera normalt utvärderas.

En medicinsk vätska använd för sådana ändamål kan till exempel vara Steen Solution som beskrivs i WO02/3 5929Al, vars innehåll införlivas i föreliggande beskrivning genom l0 15 20 25 30 35 534 882 hänvisning. Sådan medicinsk vätska kan innehålla salter och näringsämnen likaväl som serumalburnin och till exempel dextranföreningar. Dessutom kan erytrocyter vara tillsatta för syretillförsel. Således kan utvärderingsvätskan utföra syresättning av cellerna och förse cellema med näring. Även om utvärderingsvätskan innehåller onkotiska medel, finns emellertid en risk att organet bildar ödem.

En hypotes är att kärlsystemet hos organet kan ha förlorat sin vasotonus. Skälet kan vara att nerverna är åtminstone delvis avskurna och inga aktiveringssignaler mottages av nervterrninalema. Följaktligen avger inte nervterminalema nor-adrenalin till den synaptiska klyftan. Dessutom är binjurebarken inte längre förbunden med organet.

Således erhåller inte organen adrenalin och nor-adrenalin. Alltför lite nor-adrenalin kan resultera i exempelvis att kärlsystemet hos organet förlorar sin vasotonus och kärlbädden blir kärldilaterad. Endotelcellerna kan förlora sin förmåga att motstå utflöde av vätska till den interstitiella volymen, vilket resulterar i bildningen av ödem och/eller svällning av organet.

Alltför lite andrenalin kan resultera i en nedreglering av beta-adrenergiska receptorer i hjärtat (BAR), dvs en reduktion av BAR-tätheten, vilket möjligen kan resultera i ett försämrat transplantationsresultat.

Således kan, enligt en utföringsform, adrenalin inkluderas i den medicinska vätskan i koncentrationer liknande de som normalt återfinns i blod. Det tillsatta adrenalinet samverkar med beta-receptorer för att understödja exempelvis hjärtats funktion. Adrenalin har talrika andra verkningar i organen vilket är välkänt för en fackman.

Enligt en annan utföringsfonn, kan nor-adrenalin inkluderas i den medicinska vätskan i koncentrationer som är tillräckliga för att förorsaka diffusion från blod till den synaptiska klyftan och till receptorer som finns där, till exempel alfa-receptorer, för att inverka med till exempel alfa-receptorer för att förorsaka kärlsammandragning för att upprätthålla kärltonus. Nor-adrenalin har talrika andra verkningar i organen vilket är välkänt för en fackman.

Emellertid produceras nor-adrenalin normalt och verkar normalt vid platser andra än kärlsystemet. Detta faktum kan vara en orsak till olika resultat när nor-adrenalin tillsätts till vätskor som införes i kärlsystemet, såsom rapporterats i litteraturen.

En mekanism som kan minska verkan av nor-adrenalin som cirkulerar i kärlsystemet och diffunderar till den synaptiska klyftan, kan vara det faktum att eventuellt nor-adrenalin som når den synaptiska klyftan snabbt kommer att uppfångas av NET-transportörer och införas i den presynaptiska nervterminalen. Således kommer NBT-transportören att konkurrera med aktiveringen av påverkningscellemas receptorer och minska verkan av nor- adrenalin närvarande i kärlsystemet. Vid tillsats till kärlsystemet kommer nor-adrenalin att absorberas eller sugas upp av nervterrninalerna. 10 15 20 25 30 35 534 882 Uppfinnaren har kommit på att tillsats av kokain tillsammans med nor-adrenalin möjliggör användning av mycket lägre nivåer av nor-adrenalin i kärlsystemet och fortfarande kan den önskade effekten av kärlsammandragning uppnås. En hypotes kan vara att kokain verkar som en NET-inhibitor, vilket är tidigare känt. Genom att blockera återupptagning av nor-adrenalin från den synaptiska klyftan, kommer NBT-transportören inte längre att konkurrera med alfa-receptorema och nor-adrenalin som diffunderar från kärlsystemet till den synaptiska klyftan kan förorsaka den önskade effekten och bibehålla kärltonus. Andra förklaringar kan vara relevanta i kombination.

Dessutom har man funnit att kokain kan samverka med adrenalin för att bibehålla BAR-receptorer och möjligen kan förhindra ned-reglering av BAR-recpetorer och kan ha andra gymisamma effekter.

I en utföringsfonn har kokain (benzoylmetyl-ecgonin) använts. Kokain verkar som en NET-inhibitor för nor-adrenalin och dopamin.

Kokain kan också eller alternativt verka via ytterligare mekanismer som inte är kända idag och kan ha en gynnsam effekt på preservation av organ efter uttagning.

Kokain-analoger kan fungera på samma sätt. Analoger kan vara vilken som helst analog som definierats ovan. Det antas att det är den stimulerande effekten av kokain som är aktiv. Således innebär kokain-analog en kokain-analog med stimulerande effekt.

Kokain-analoger med både stimulerande & lokal-anestetisk effekt är: Dirnetokain eller larokain (DMC) ((3-dietylamino-Z,2-dimetylpropyl)-4- aminobenzoat); och 3-(p-Fluorbenzoyl)tropan (( lR,5S)-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3- yl)-4-fluorobenzoat).

Kokain-analoger med stimulerande effect with den lokalanestetiska effekten avläsnad är: ß-CIT (metyl-( l R,2S,3S,5S)-3 -(4-jodfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2. lloktan-Z- karboxylat); ß-CPPIT (3 ß-(4'-klorfenyl)-2ß-(3'-fenylisoxazol-5'-yl)tropan); FE-ß-CPPIT (N- (2'-Fluoretyl)-3 ß-(4'-klorfenyl)-2ß-(3'-fenylisoxazo1-5'-yl)nortropan); FP-ß-CPPIT (N-(3'- Fluorpropyl)-3 ß-(4'-klorfenyl)-2|3-(3'-fenylisoxazol-5'-yl)nortropan); Altropan (metyl- (1R,2S,3S,5S)-3-(4-fluorfeny1)-8-[(E)-3-iodoprop-2-enyl]-S-azabicyklo[3 .2. l]oktan-2- karboxylat); Brasofensin ((E)-1-[(lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-diklorfenyl)-8-metyl-8- azabicyklo[3.2.l]oct-2-yl]-N-metoxymetanimin); CFT (metyl-( 1R,2S,3S,5S)-3-(4- fluorfenyl)-8-metyl- 8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylat); Dik1orpan(metyl- (1R,2S,3S,5S)-3-(3A-diklorfenyß-S-azabicyklo[3 .2. l ]oktan-2-karboxylat); Difluorpine (metyl-(1 S,2S,3S,5R)-3-[bis(4-fluorfenyl)metoxy]-8-metyl-8-azabicyklo[3 .2. 1]oktan-2- karboxylat); Ioflupane (ml) (metyl-(1R,2S,3S,5S)-3-(4-iodofenyl)-8-(3-fluorpropyl)-8- azabicyklo[3.2. l]oktan-2-karboxylat); Nokaine (metyl-(3R,4S)-4-(4-klorfenyl)- l- metylpiperidine-3karboxylat); Tesofensine ((1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-diklorfenyl)-2- (etoxymetyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2. l]oktan); Troparil (metyl-(1R,2S,3S,5S)-8-metyl-3- fenyl-8-azabicyklo[3.2. l]oktan-2-karboxylat); Tropoxane (metyl-(lR,2S,3S,5S)-3-(3,4- 10 15 20 25 30 35 534 882' 8 diklorfenyD-S-oxabicyklo[3 .2. 1]oktan-2-karboxylat); (-)-Metyl-1 -metyl-4ß-(2- nafiyDpiperidine-Sß-karboxylat (metyl-(3S,4S)-1-metyl-4-nafialen-2-ylpiperidine-3- karboxylat); PlT (Z-Propanoyl-3-(4-isopropylfenyl)-tropan); PTT (2ß-Propanoyl-3 ß-(4-tolyl)- tropan); RTI-121, IPCIT (propan-2-yl-(lR,2S,3S)-3-(4-iodofenyl) -8-metyl-8- azabicyklo[3.2.l]oktan-2-karboxylat); RTI-126 ((1R,2S,3S,5S)-8-metyl-2-(1 ,2,4-oxadiazol-5- metyl)-3-fenyl-8-azabícyklo[3.2.1]oktan); RTl-l 50 (cyklobutyl-(1 R,2S,3S,5 S)-8-metyl-3-(4- metylfenyl)-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-2-karboxylat); RTI-336 ((1R,2S,3S,5S)-8-metyl-2-(3- (4-metylfenyl)isoxazol-5-yl)-3-(4-klorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan); WF-23 (2ß- Propanoyl-3ß-(2-naflyl)-tropan); WF-33 (2ß-(PropanoyD-3ß-(2-(6-metoxynafiyl))-tropan).

Den medicinska vätskan enligt utföringsformer kan användas för vilket som helst organ, vävnad eller delar därav, och kan ha gynnsamma effekter, till exempel reducera bildning av ödem.

Särskilt hjärtat kommer att dra fördel av den medicinska vätskan, vilken dessutom verkar minska hjärtats irritabilitet.

Dessutom har vi funnit att ödem i lungoma kan minska genom användning av den medicinska vätskan, vilket kommer att förbättra resultatet av efterföljande lungtransplantationer.

Detsamma gäller för andra organ, såsom njure, lever, bukspottskörtel, tunntarmar, tjocktarmar, etc. Detta kan förklaras genom den förbättrade vasotonus som erhålls.

Den medicinska vätskan kan förutom kokain eller en stimulerande analog därav, adrenalin och nor-adrenalin, vidare innefatta ytterligare komponenter, såsom åtminstone en av: ett onkotiskt medel, såsom dextran, hormoner, såsom tyroxin (T4), trijodtyronin (T3), kortison, elektrolyter och valfritt näringsmedel i huvudsakligen fysiologiska koncentrationer i ett fysiologiskt accepterbart medium; albumin, och en syrebärare, såsom erytrocyter (röda blodkroppar), och dessutom hormoner eller ämnen såsom insulin, dopamin, hydrokortison, metylprednisolon, och ett medel lör att påverka kärltrycket, såsom desmopressin eller Minirin.

Det onkotiska medlet kan vara Dextran 40 i en koncentration av 0% till 6,0%.

Albumin verkar också som ett onkotiskt medel och om albumin finns närvarande kan Dextran 40 reduceras eller elimineras. Om inget albumin finns närvarande skall koncentrationen av Dextran 40 vara i det högre området. Albumin kan ersättas av rekombinant serumalbumin eller bovint serumalbumin. Dextran 40 kan helt eller delvis ersättas av Dextran 70 eller en arman Dextran-förening och/eller derivat därav.

Förhållandet mellan kokainzadrenalin:nor-adrenalin kan vara omkring 1:l:1. l vissa utföringsformer, kan adrenalin och/eller nor-adrenalin helt eller delvis ersättas av ett ekvivalent ämne. Till exempel är fenylefrin en alfa-l-agonist och kan ersätta nor- adrenalin. Det verkar som om fenylefrin är omkring 5 gånger mindre verksamt än nor- adrenalin. 10 15 20 25 30 35 534 852 Erytrocyter kan ersättas av syntetiska syrebärare.

Dopamin kan tillsättas i mängder motsvarande en infusion på mindre än omkring 0,01 mg/kg/min.

Horrnoner bör tillsättas efler behov. Vi har funnit att hormonema tyroxin (T4), trijodtyronin (TB), och kortison reduceras snabbt i det uttagna organet och kan ersättas och inkluderas i den medicinska vätskan. Ytterligare hormoner kan tillsättas enligt behov, såsom insulin. Vasopressin kan också reduceras snabbt i det uttagna organet och kan inkluderas i den medicinska vätskan, till exempel Desmopressin eller Minirin.

Elektrolyter och eventuellt näringsämnen är inkluderade i den medicinska vätskan.

Elektrolyter är till exempel de som ingår i Kreb°s lösning. Näringsämnena kan vara fysiologiskt accepterbara kolhydrater, såsom glukos, fettsyror och aminosyror eller någon kombination av dessa.

Ytterligare ämnen kan tillsättas, såsom antibiotika.

I ett exempel innehåller den medicinska vätskan kokain eller en stimulerande analog, och dessutom adrenalin, nor-adrenalin, kortison, tyroxin, trijodtyronin, desmopressin, elektrolyter och albumin.

Utföringsforrnerna avser också en medicinsk vätska innefattande de sammansättningar som angivits ovan upplösta i ett farmaceutiskt accepterbart medium.

Exempel på accepterbara medium är fysiologisk natriumkloridlösning, Hartmann°s lösning och Ringefs (acetat-) lösning eller sterilt, icke-joniskt vatten, dvs rent H20.

En utföringsforrn av den medicinska vätskan kan ha följande sammansättning: 1) Basen år en Kreb°s lösning, innefattande till exempel NaCl, 110-135 mM; NaHCOg, 15-35 mM; KCl, 2,5-4,6 mM; MgClz, 1,0-2,6 mM; CaClz, 1,5-2,4; NaH2PO4, 1,0- 2,0 mM; Glukos 1-15%, såsom omkring 10%. KCl kan vara 15-25 mM eller så högt som 125 mM om en kardioplegisk lösning behövs. 2) Albumin, mellan 2,0% och 4,5%, såsom 4,0% 3) Dextran 40, mellan 0% och 5,0%, såsom 0,5% 4) Kokain, adrenalin och nor-adrenalin, vardera omkring l till 100 nM, såsom 0,01 ptM 5) T3/1' 4, vasopressin och kortison, vardera 0,1 uM 6) Erytrocyter till en hematokrit på 0% to 25%, såsom 15% Erytrocyter kan ersättas av syntetiska syrebärare.

Dextran 40 kan helt eller delvis ersättas av Dextran 70 eller en annan Dextran- íörening och/eller derivat därav.

När organet har utvärderats medelst någon känd metod och under användning av den medicinska vätskan, kan organet bevaras i avvaktan på en transplantation. Sådan bevaring eller preservation sker ofta i ett hypoterrniskt tillstånd, såsom vid en temperatur under 20°C, 10 15 20 25 30 35 534 B52 10 till exempel under l5°C, såsom omkring l0°C. Under hypotermiskt tillstånd reduceras metabolismen av cellerna hos organet.

Således behöver inte en preservationsvätska innehålla alla komponentema hos den medicinska vätskan.

En utföringsforrn av den medicinska vätskan kan ha samma sammansättning som ovan nämnda vätska, förutom: 2) Inget albumin behövs. 3) Dextran 40, mellan 1% och 5,0%, såsom 4% 6) Inga erytrocyter behövs.

Eftersom preservationsvätskan inte innefattar albumin och erytrocyter, är den mindre dyr men kommer att bibehålla organet i ett gott tillstånd för efterföljande transplantation.

Dextran-koncentrationen kommer att vara tillräcklig för att upprätthålla ett onkotiskt tryck, som kommer att förhindra bildning av ödem, tillsammans med kokain/adrenalin/nor- adrenalin.

Den medicinska vätskan kan vara försedd med erytrocyter, som tillsätts kort före användning.

Den medicinska vätskan kan vara försedd med ett onkotiskt medel, som tillsätts kort före användning, såsom en kombination av albumin och Dextran 40.

Utvärderingen och preservationen kan ske genom att anordna organet i en anordning, såsom den anordning som beskrivs i WO2009l36838Al , vars innehåll införlivas i föreliggande beskrivning genom hänvisning.

Organet kan vara helt eller delvis nedsänld i vätskan. Dessutom eller altemativt kan vätskan tillföras kärlsystemet hos organet och cirkuleras därigenom.

Eftersom utvärderingen sker vid en fysiologisk temperatur, kommer hormoner och andra ämnen att konsumeras och behöver ersättas íntennittent eller kontinuerligt för att bibehålla sin koncentration. Under hypotermisk preservation, kan ersättning eventuellt inte behövas.

Under preservation, kan cirkulation eventuellt inte behövas, men preservationsvätskan kan vara närvarande inuti kärlsystemet. Dessutom eller altemativt kan organet vara helt eller delvis nedsänkt i preservationsvätskan.

Istället för att nedsänka organet i den andra vätskan kan vätskan vara anordnad att droppa på organet, som omges av tyger, så att organet hålles fuktigt. Dessutom kan organet vara anordnat i en fuktig atmosfär.

Det finns ingen tydlig skillnad mellan en preservationsvätska och en utvärderingsvätska Således kan samma medicinska vätska användas för utvärderings- och preservations-ändamål.

Ett annat alternativ är att använda en mer omfattande första medicinsk vätska inuti kärlsystemet och en mindre omfattande andra vätska utanför organet, som är delvis eller helt 10 15 20 534 B52 ll nedsänkt i den andra vätskan. I detta fall kan den första vätskan innefatta erytrocyter och/eller albumin, medan den andra vätskan kan sakna erytrocyter och/eller albumin.

Dessutom innebär utvärderingen samtidigt en preservation, eftersom utvärderingen tar en viss tid under vilken organet behöver bevaras.

I kraven utesluter inte uttrycket "innefattande" närvaron av andra element eller steg. Även om de listas individuellt kan ett flertal anordningar, element eller metodsteg implementeras av till exempel en enda enhet. Även om individuella särdrag kan vara inbegripna i olika krav eller utföringsformer, kan dessa möjligen fördelaktigt kombineras och inbegripandet i olika krav innebär inte att en kombination av särdrag inte är lämplig och/eller iördelaktig. En enskild hänvisning utesluter inte ett flertal. Uttrycken "en", "ett", "första", "andra" etc utesluter inte ett flertal. Hänvisningsbeteckningar i kraven är angivna endast som klargörande exempel och skall inte tolkas som begränsande patentkravens omfång på något sätt. Även om föreliggande uppfinning har beskrivits ovan under hänvisning till särskilda utföringsforiner och experiment, är den inte avsedd att begränsas till de specifika former som angivits häri. Snarare är uppfinningen endast begränsad av de följ ande kraven och andra utföringsformer än de som angivits specifikt ovan är likaväl möjliga inom ramen för dessa bifogade krav.

Claims (6)

10 15 20 25 30 35 534 B52 12 PATENTKRAV

1. Ett förfarande för behandling av ett uttaget organ för evaluering och/eller preservation, innefattande: att cirkulera en första vätska i kärlsystemet hos organet, och valfritt att delvis eller helt nedsänka organet i en andra vätska; varvid nämnda första vätska innehåller kokain eller en stimulerande analog därav; adrenalin; och nor-adrenalin; ett onkotiskt medel, såsom dextran; honnoner, såsom tyroxin; trijodtyronin; kortison; och elektrolyter och valfritt näringsämnen i huvudsakligen fysiologiska koncentrationer i ett fysiologiskt accepterbart medium.

2. Förfarandet enligt krav l, varvid den första vätskan vidare innefattar: åtminstone en av glukos; albumin; insulin; dopamin; hydrokortison; metylprednisolon; och ett kärlaktivt medel, såsom desmopressin; och en syrebärare, såsom erytrocyter.

3. Förfarandet enligt krav 1 eller 2, varvid den andra vätskan vidare innefattar: åtminstone en av glukos; albumin; insulin; dopamin; hydrokortison; metylprednisolon; och ett kärlaktivt medel, såsom desmopressin; och en syrebärare, såsom erytrocyter.

4. Förfarandet enligt krav 1, 2 eller 3, varvid den första vätskan är densamma som den andra vätskan.

5. Användning av en vätska för ett uttaget organ, vävnad eller del därav för utvärdering och/eller preservation, varvid vätskan innefattar: kokain eller en stimulerande analog därav; adrenalin; och nor-adrenalin; ett onkotiskt medel, såsom dextran; hormoner, såsom tyroxin; trij odtyronin; kortison; elektrolyter och valfritt näringsmedel i huvudsakligen fysiologiska koncentrationer i ett fysiologiskt accepterbart medium.

6. Användningen enligt krav 5, varvid vätskan vidare innefattar: åtminstone en av glukos; albumin; insulin; dopamin; hydrokortison; metylprednisolon; och ett kärlaktivt medel, såsom desmopressing; och en syrebärare, såsom erytrocyter.