SK1042003A3 - Imidazole derivatives - Google Patents

Imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK1042003A3
SK1042003A3 SK104-2003A SK1042003A SK1042003A3 SK 1042003 A3 SK1042003 A3 SK 1042003A3 SK 1042003 A SK1042003 A SK 1042003A SK 1042003 A3 SK1042003 A3 SK 1042003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
imidazol
cis
cyclobutyl
formula
Prior art date
Application number
SK104-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Kirk Ahlijanian
Christopher Blair Cooper
Christopher John Helal
Lit-Fui Lau
Frank Samuel Menniti
Mark Allen Sanner
Patricia Ann Seymour
Anabella Villalobos
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK1042003A3 publication Critical patent/SK1042003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Derivát imidazolu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález sa týka derivátov imidazolu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich také deriváty a ich použitia na ovplyvňovanie abnormálneho rastu buniek a niektorých chorôb a stavov centrálneho nervového systému. Zlúčeniny podlá vynálezu pôsobia ako inhibítory od cyklínu závislých enzýmov proteínkinázy cdk5 (cyclin dependent protein kinase 5) a cdk2 (cyclic dependent protein kinase 2). Zlúčeniny podlá vynálezu sú tiež inhibítory enzýmu GSK-3 (glygocen synthase kinase-3).
Doterajší stav techniky
Serín/treonínová kináza cdk5 spolu s kofaktorom p25 (alebo dlhším kofaktorom, p35) je spojovaná s neurodegeneratívnymi poruchami a inhibítormi cdk5/p25 (alebo cdk5/p35) sú preto vhodné na liečenie neurodegeneratívnych porúch, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mŕtvica alebo Huntingtonova choroba. Liečenie takých neurodegeneratívnych porúch pomocou inhibítorov cdk5 je podporované poznatkom, že cdk5 sa účastnia fosforylácie tau proteínu (J. Biochem 117, str. 741 až 749, 1995). Enzým cdk5 tiež fosforyluje dopamín a cyklický AMP-regulovaný fosfoproteín (DARPP-32) na treoníne 75 a má preto význam v dopamínergickej neurotransmisii (Náture 402, str. 669 až 671, 1999).
Serín/treonínová kinázä cdk2 je nezbytná pre normálne bunkové cyklovanie a má rozhodujúcu úlohu v poruchách, spôsobovaných nenormálnym cyklovaním buniek, čo je všeobecná charakteristika mnohých onkologických porúch. Inhibítory cdk2 sa preto hodia na liečenie rôznych typov rakoviny a ostatných ochorení alebo stavov súvisiacich s nenormálnym rastom buniek (Meijer a kol., Properties and Potential-applications of Chemical Inhibitors of Cyclic-dependent Kinases, Pharmacology & therapeutics 82 (2-3), str. 279 až 284, 1999; Sausville a kol., Cyclic-dependent Kinases: Initial Approaches to Exploit a novel Therapeutic Target, Pharmacology & therapeutics 82, (2-3), str. 285 až 292, 1999).
GSK-3 je serín/treonín proteínová kináza. Je jednou z niekolkých proteínkináz, ktoré fosforylujú glykogénsyntázu (Embi a kol., Eur. J. Biochem. 107, str. 519 až 527, 1980; Hemmings a kol., Eur. J. Biochem. 119, str. 443 až 451, 1982). GSK-3 existuje v dvoch izoformách, a a β, v stavovcoch a je o ňom známe, že má monomérnu štruktúru 49kD a 47kD. Obidve izoformy fosforylujú svalovú glykogénsyntázu (Cross a kol., Biochemical Journal 303, str. 21 až 26, 1994). Ukázalo sa, že aminokyselinová identita medzi homológmi druhov GSK-3 je v nadbytku 98% vnútri katalytickej domény (Plyte a kol., Biochim. Biophys.
Acta 1114, str. 147 až 162, 1992). Vzhladom na pozoruhodne vysoký stupeň konzervácie naprieč fylogenetickým spektrom sa poukazuje na základnú úlohu GSK-3 v bunkových procesoch.
GSK-3 sa podieľa na početných rôznych chorobných stavoch a podmienkach. Napríklad Chen a kol. (Diabetes 43, str. 1234 až 1241, 1994) sa nazdávajú, že nárast aktivity GSK-3 môže byť významný pri diabetes typu 2. Zvýšená expresia GSK-3 v diabetických svaloch sa tiež považuje za prispievajúci k škodlivej aktivite glykogénsyntázy a k inzulínovej rezistencii v kostrových svaloch pri diabetes typu 2 (Nikoulina a kol., Diabetes 49, str. 263 až 271, 2000). Tiež sa zvýšená aktivita proteinofosfatázy typu 1, meraná v nepohyblivom sperme pričítala vyššej aktivite GSK-3 a považovala sa za zodpovednú za pohyblivosť spermy pri kontrole (Vijayaraghavan a kol., Biology of Reproduction 54, str. 709 až 717, 1996). Vijayaraghavan a kol. naznačuje, že také výsledky tvoria biochemickú bázu pre vývoj a reguláciu pohyblivosti spermy a možnú fyziologickú úlohu pre systém fosfatáza 1/inhibítor 2/GSK-3. Aktivita GSK-3 sa tiež spojuje s Alzheimerovou chorobou a poruchami nálady ako je bipolárna porucha (svetový patentový spis číslo WO 97/41854). Popri ostatných stavoch sa GSK-3 tiež podieľa na padaní vlasov, schizofrénii a neurodegenerácii, vrátane chronickej neurodegeneratívnej poruchy (ako je Alzheimerova.choroba) a neurotrauma, napríklad mŕtvica, traumatické poranenie mozgu a miechy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát imidazolu všeobecného vzorca I
kde znamená
R1 skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, tro j až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, pät až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, pričom je skupina R1 prípadne substituovaná jedným až šiestimi substituentmi R5 od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovou, -nr7r8, -nr7c(=o)r8, -nr7c(=o)or8, -nr7c(=o)nr8r9, -nr7s(=o)2r8, -nr7s(=o)2nr8r9, -or7, -oc(=o)r7,
-OC(=0)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8,
-OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7,
-S(=0)2NR7R8, -O-S(=O)2R7, -N3 a r7,
R2 atóm vodíka, fluóru, skupinu metylovú, kyanoskupinu, alebo skupinu -C(=O)OR7-,
R3 skupinu -C(=O)NR9, -C (=0)0-, -C(=0) (CR10Ri:L)n- alebo - (CR^^R11) nR4 skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, päť až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, pričom je skupina R4 prípadne substituovaná jedným až šiestimi substituentmi R6 od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -nr7s(=o)2r8, -nr7s(=o)2nr8r9, -or7, -OC(=O)R7,
-OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8,
-OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 a R7,
R7, R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, pät až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, pričom je skupina R7, R8 a R9 prípadne substituovaná od seba nezávisle jedným až šiestimi substituentmi zo súbo-. ru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, -NR10R11, -NR1OC(=O)R1:L, -NR10C(=0)OR11, -NR10C(=O)NRi:LR12 , -nr10s(=o)2r11, -nr10s(=o)2nri:lr12, -or10, -oc(=o)r10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R1:L, -OC(=O)SR10, -SR10,
-S(=O)R10, -s(=o)2R10, -s(=o)2nr10ri:l, -c(=o)r10, —C(=O)OR10, -C(=O)NR10R1:L a R10, alebo ked R7 a R8 znamená skupinu NR7R8, môže byť táto skupina prípadne spojená s atómom dusíka skupiny NR7R8, ku ktorej je viazaná za vytvorenia trojčlenného až sedemčlenného heterocykloalkylového podielu, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
R10, R11 a R12 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, pät až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, pričom je
ΤΠΊΊ 1 9 >
skupina R , R , a R pripadne od seba nezávisle substituovaná jedným až šiestimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú,
-NR13R14, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR14, -nr13c(=o)nr14r15
-nr13s(=o)2r14, -nr13s(=o)2nr14r15, -or13, -oc(=o)r13, —OC(=0)OR13,. -OC(=0)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13,
-S(=O)R13, -S(=O)2R13, -S(=O)2NR13R14, -C(=O)R13,
-C(=0)0R13, -C(=O)NR13R14 a R13,
R13, R14 a R1^ od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, päť až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, pričom je skupina R13, R14 a R15 prípadne substituovaná od seba nezávisle jedným až šiestimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, -NR16R17, -NR16C(=O)R17, -NR16C(=O)OR17, -NR16C(=O)NR17R18, -NR16S(=O)2R17, -nr16s(=o)2nr17r18, -or16, -oc(=o)r16,
-OC(=0)OR16, -OC(=O)NR16R17, -OC(=O)SR16, -SR16,
-S(=O)R16, -s(=o)2r16, -s(=o)2nr16r17, -c(=o)r16, -C(=0)0R16, -C(=O)NR16R17 a R16,
R16, R17 a R18 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, päť až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, n 0, 1, 2 alebo 3, pričom R10 a R11 v skupine -C(=0) (CR10R11 )n~ sú pre každé opakovanie n definované od seba nezávisle, ako je hore uvedené, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú inhibítormi serín/treonín kináz najmä kináz závislých od cyklínu, ako sú cdk5 a cdk2 a sú užitočné pri ošetrovaní neurodegeneratívnych porúch a iných porúch centrálneho nervového systému a abnormálneho bunkového rastu, vrátane rakoviny. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú osobitne užitočné pri inhibícii cdk5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú užitočné tiež ako inhibítory GSK-3.
Výrazom alkyl sa predovšetkým rozumie, pokial to nie je vyslovene uvedené inak, nasýtené jednoväzbové uhľovodíkové skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom. Ako príklady alkylových skupín sa bez zámeru na akékolvek obmedzenie uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová a terc-butylová.
Výrazom alkenyl sa rozumie, pokial to nie je vyslovene uvedené inak, alkylové skupiny, ktoré majú aspoň jednu dvojnú väzbu, pričom alkyl má hore uvedený význam. Ako príklady alkenylových skupín sa bez zámeru na akékolvek obmedzenie uvádzajú skupina etenylová a propenylová.
Výrazom alkinyl sa rozumie, pokial to nie je vyslovene uvedené inak, alkylové skupiny, ktoré majú aspoň jednu trojnú väzbu, pričom alkyl má hore uvedený význam. Ako príklady alkinylových skupín sa bez zámeru na akékolvek obmedzenie uvádzajú skupina etinylová a 2-propinylová.
Výrazom cykloalkyl sa rozumie, pokial to nie je vyslovene uvedené inak, nearomatické nasýtené cyklické alkylové skupiny, pričom alkyl má hore uvedený význam. Ako príklady cykloalkylových skupín sa bez zámeru na akékoľvek obmedzenie uvádzajú skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová. Výrazom bicykloalkyl sa rozumie, pokial to nie je vyslovene uvedené inak, nearomatické nasýtené karbocyklické skupiny s dvoma kruhmi, pričom také kruhy majú jeden alebo dva spoločné atómy uhlíka. Podlá vynálezu, pokial to nie je uvedené inak, zahŕňajú bicykloalkylové skupiny spiro skupiny a kondenzované cyklické skupiny.
Ako príklady bicykloalkylových skupín sa bez zámeru na akékoľvek obmedzenie uvádzajú skupina bicyklo[3.1.0]hexylová, norbornylová, spiro[4.5Jdecylová, spiro[4.4]nonylová, spiro[4.3]oktylová a spiro[4.2]heptylová skupina. Výrazom cykloalkenyl a bicykloalkenyl sa rozumie, pokial to nie je vyslovene uvedené inak, nearomatické karbocyklické cykloalkylové a bicykloalkylové skupiny hore definované, pričom však obsahujú jednu alebo niekoľko dvojných väzieb medzi dvoma atómami uhlíka, spojujúce atómy uhlíka v kruhu (endocyklická dvojná väzba) a/alebo jednu alebo niekoľko dvojných väzieb medzi dvoma atómami uhlíka spojujúce atóm uhlíka v kruhu a prilahlý nekruhový atóm uhlíka (exocyklická dvojná väzba). Ako príklady cykloalkenylových skupín sa bez zámeru na akékolvek obmedzenie, uvádzajú skupina cyklopentenylová a cyklobutenylová a ako príklady, teda nie ako akékolvek obmedzenie bicykloalkenylových skupín norbornenylová skupina. Skupiny cykloalkylovú, cykloalkenylová, bicykloalkylová, a bicykloalkenylová zahŕňajú tiež skupiny s jedným alebo s niekoľkými substituentmi. Ako príklady skupín s oxoskupinami sa uvádzajú skupina oxocyklopentylová, oxocyklobutylová oxocyklopentenylová a norgáfrová.
Výrazom aryl sa rozumie, pokial to nie je vyslovene uvedené inak, organická skupina odvodená od aromatických uhlovodíkov odstránením jedného atómu vodíka, ako je skupina fenylová, naftylová, indenylová a fluórenylová.
Výrazom napríklad heterocyklické a heterocykloalkyl sa rozumejú nearomatické cyklické skupiny obsahujúce jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka. Výrazom heterobicykloalkyl sa rozumejú nearomatické bicyklické skupiny, ktorých kruhy majú jeden alebo dva spoločné atómy a ktorých aspoň jeden kruh obsahuje heteroatóm (kyslíka, síru alebo dusík). Podľa vynálezu, pokiaľ to nie je uvedené inak, zahŕňajú heterobicykloalkylové skupiny spiroskupiny a kondenzované cyklické skupiny. Podľa jedného rozpracovania každý kruh v heterobicykloalkylovej skupine obsahuje až štyri heteroatómy (to znamená od nuly do štyroch heteroatómov za podmienky, že aspoň jeden kruh obsahuje aspoň jeden heteroatóm) . Heterocyklické skupiny podľa vynálezu zahŕňajú tiež cyklické systémy substituované jednou alebo niekoľkými oxoskupinami. Ako príklady nearomatických heterocyklických skupín sa uvádzajú skupina aziridinylová, azetidinylová, pyrolidinylová, piperidinylová, azepinylová, piperazinylová, 1,2,3,6 -tetrahydropyridinylová, oxiranylová, oxetanylová, tetrahydrofuranylová, tetrahydrotienylová, tetrahydropyranylová, tetrahydrotiopyranylová, morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, skupina tioxanylová, pyrolinylová, indolinylová, 2H-pyranylová, 4H-pyranylová, dioxanylová, 1,3-dioxolänylová, pyrazolinylová, dihydropyranylová, dihydrotienylová, dihydrofuranylová, pyrazolidinylová, imidazolinylová, imidazolidinylová,
3-azabicyklo[ 3.1.0]hexanylová, 3-azabicyklo[ 4.1.0 Jheptanylová, chinolizinylová, chinuklidinylová, 1,4-dioxaspiro[4.5]decylová,
1.4- dioxaspiro[4.4]nonylová, 1,4-dioxaspiro[4.3]oktylová a
1.4- dioxaspiro[4.2 jheptylová skupina.
Výrazom heteroaryl sa rozumejú aromatické cyklické skupiny obsahujúce jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, s výhodou jeden až štyri heteroatómy. Niekoľkocyklická skupina, obsahujúca jeden alebo niekolko heteroatómov, pričom aspoň jeden taký kruh je aromatický, sa tu označuje ako heteroaryl. Heteroarylová skupiny podlá vynálezu môžu zahŕňať tiež kruhové systémy substituované jednou alebo niekolkými oxoskupinami. Ako príklady heteroarylových skupín sa uvádzajú skupina pyridinylová, pyridazinylová, imidazolylová, pyrimidinylová, pyrazolylová, triazolylová, pyrazinylová, chinolylová, izochinolylová, tetrazolylová, furylová, tienylová, izoxazolylová, tiazolylová, oxazolylová, izotiazolylová, pyrolylová, indolylová, benzimidazolylová, benzofuranylová, cinolinylová, indazolylová, indolizinylová, ftalazinylová, triazinylová, izoindolylová, purinylová, oxadiazolylová, tiadiazolylová, furazanylová, benzofurazanylová, benzotiofenylová, benzotriazolylová, benzotiazolylová, benzoixazolylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, naftyridinylová, dihydrochinolylová, tetrahydrochinolylová, dihydroizochinolylová, tetradroizochinolylová, benzofurylová, furopyridinylová, pyrolopyrimidinylová a azaindolylová skupina.
Hore uvedené skupiny, odvodené od hore uvedených zlúčenín, môžu byť viazané podlá možností na atóm uhlíka alebo dusíka. Napríklad skupina odvodená od pyrolu, môže byt pyrol-l-yl (N-viazaná) alebo pyrol-3-yl(C-viazaná). Vynález zahŕňa tiež všetky možné tautoméry.
Podlá jedného rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu -C(=O)NR9- alebo -C(=O)(CR10R11)n~. Podlá iného rozpracovania R10 a R11 skupiny -C(=0)(CR10R11)n- sú pri každom opakovaní n vždy atóm vodíka. Podlá iného rozpracovania znamená R9 v skupine -C(=O)NR9- atóm vodíka. Podlá iného rozpracovania znamená R3 skupinu -C(=O)NR9alebo skupinu -C(=0)(CR10R11)R- a R2 atóm vodíka.
Podlá iného rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeT obecného vzorca I, kde znamena R pripadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka. Podlá výhodného rozpracovania znamená R1 skupinu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo norbornylovú, pričom je každá táto skupina prípadne substituovaná, ako je hore uvedené (to znamená prípadne jedným až šiestimi S substituentmi R od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, skupinu -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -nr7c(=o)or8, -nr7c(=o)nr8r9, -nr7s(=o)2r8, -nr7s(=o)2nr8r9, -or7, -oc(=o)r7, -oc(=o)or7, -c(=o)or7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7,
-S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 a R7). Podlá výhodnejšieho rozpracovania znamena Rx skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka napríklad skupinu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo norbornylovú, pričom je každá táto skupina prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, skupinu -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 a R7. Podlá ešte výhodnejšieho rozpracovania znamená R1 skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka napríklad skupinu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo norbornylovu, pričom je skupina Rx substituovaná skupinou -NR7C(==O)R8, skupinu araylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, trojčlennú až osemčlennú skupinu heterocykloalkylovú alebo päťčlennú až štrnásťčlennú skupinu heteroarylovú a skupina arylová, heterocykloalkylová a heteroarylová je prípadne substituovaná jedným až šiestimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, —NR10R11, -NR10C(=O)R13·, -NR10C (=O) OR11,
-NR10C (=0) NRlľLR12 , -NR10S(=0)2R1:L, -NR10S (=0) 2NR1;LR12 , -OR10,
-OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10,
-S(-O)R10, -s(=o)2r10, -s(=o)2nr10r11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R1:1· a R10. Podía iného rozpracovania vynálezu znamená R1 skupinu bicyklo[3.1.0jhexylovú, ktorá je prípadne substituovaná hore uvedenými substituentmi (to znamená prípadne substituovaná jedným až šiestimi substituentmi R5 od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, skupinu -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -nr7c(=o)nr8r9, -nr7s(=o)2r8, -nr7s(=o)2nr8r9, -OR7,
-0C(=0)R7, -0C(=O)OR7, -C(=0)0R7, -C(=O)R7, -C(=0)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 a R7).
Podía ešte ďalšieho rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R1 prípadne substituovanú skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú skupinu alkenylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 2 až 8 atómami uhlíka.
Podía ešte ďalšieho rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R2 atóm vodíka. Podía ešte ďalšieho rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R2 atóm vodíka a R1 má hore uvedený význam.
Podía ešte ďalšieho rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu araylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú skupinu heteroarylovú, pričom je každá táto skupina prípadne substituovaná. Podía výhodného rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R4 prípadne substituovanú skupinu fenylovú alebo prípadne substituovanú skupinu pyridylovú. Podía iného výhodného rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu naftylovú, chinolylovú alebo izochinolylovú, pričom je každá táto skupina prípadne substituovaná. Podlá iného výhodného rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R4 nesubstituovanú skupinu naftylovú, chinolylovú alebo izochinolylovú.
Podlá iného výhodného rozpracovania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R2 atóm vodíka a R4 má hore uvedený význam.
Ako príklady výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny:
N- (l-cyklóbutyl-lH-imidazol-4-yl) -2-chinolin-6-ylacetamid,
N- (l-cyklopentyl-lH-imidazol-4-yl) -2- (4-metoxyf enyl) acetamid, N- [ 1- (cis-3-f enylcyklobutyl-lH-imidazol-4-yl ] -2-chinolin-6-ylacetamid, fenylester kyseliny (l-cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)karbámovej, 1- (l-cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl) -3-izochinolin-5-ylmočovina, N- [ 1- (cis-3-aminocyklobutyl) -lH-imidazol-4-yl ] -2-naf talen-1-ylacetamid, {cis-3-[ 4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl)amid kyseliny 6-metylpyridín-2-karboxylovej, {cis-3- [ 4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny lH-imidazol-4-karboxylovej, {cis-3-[ 4-( 2-naf talen-l-ylacetylamino) imidazol-l-yl ] cyklobutyljamid kyseliny 6-hydroxypyridín-2-karboxylovej, {cis-3-[ 4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 3-metylpyridín-2-karboxylovej, { cis-3- [ 4- (2-naf talen-l-ylacetylamino) imidazol-l-yl ] cyklobutyljamid kyseliny 2-pyridin-3-yltriazol-4-karboxylovej, metylester 6-{cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazoll-yl ]cyklobutylkarbamoyl}nikotínovéj kyseliny, {cis-3-[ 4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-ylJcyklobutyl)amid kyseliny pyrazίη-2-karboxylovej,
N- (cis-3-[4—(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}benzamid, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-1-yl]cyklobutyljamid kyseliny 5-metylpyrazín-2-karboxylovej, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-1-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 5-metylpyrazín-2-karboxylovej, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}izobutyramid, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yljcyklobutyl}amid kyseliny 6-chlórpyridín-2-karboxylovej, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyljamid kyseliny chinolín-2-karboxylovej, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny lH-pyrol-2-karboxylovej,
N-{cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}-2-m-tolylacetamid, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyridín-2-karboxylovej,
2-(3-hydroxyfenyl)-N-{cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino )imidazol-l-yl]cyklobutyl}acetamid, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl }amidhydrochlorid kyseliny piperidín-4-karboxylovej,
N- [ 1-(cis-3-acetylaminocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2naftalen-2-ylacetamid,
N- {cis-3-[4-(2-i zochinolin—5-ylacetylamino)imidazol-l-yl ] cyklobutyl}benzamid a {cis-3-[4-(2-izochinolin-5-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyridín-2-karboxylovej a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
Príkladmi iných špecifických zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú:
cis-N-(1-bicyklo[3.1.0]hex-3-yl-lH-imidazol-4-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid, cis-N-(l-trans-6-(pyridin-2-karbonyl)bicyklo[3.1.0]hex-3-yl-lH-imidazol-4-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid,
N-{1-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid,
N-{1-[cis-3-(2-fluórfenyl)cyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid,
N-{1-[cis-3-(4-metoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid,
2-chinolin-6-yl-N-{1-[cis-3-p-tolylcyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl}acetamid,
N-{1-[cis-3-(2-etoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl} -2-chinolin-6-ylacetamid,
N-{1-[cis-3-(3-metoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl}-2-chinolin-6-ylacetamid a farmaceutický prijateiné soli uvedených zlúčenín.
Príkladmi iných špecifických zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú:
N-{1-[3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-1H-imidazol-4-y1}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid,
N-{l-[3-(3-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid,
N-{l-[3-(2-aminofenyl)cyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid,
N-{1-[3-(3-aminofenyl)cyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid,
N-{1-[3—(3-aminometylfenylcyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl} -2-(4-metoxyfenyl)acetamid,
N-{1-[3-(3-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl]-lH-imidazol-4-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid,
2-(4-metoxyfenyl-N-{1-[3-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)cyklobutyl ]-lH-imidazol-4-yl}-acetamid a farmaceutický prijateiné soli uvedených zlúčenín.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať za využitia ktorýchkolvek kyslých alebo zásaditých skupín zlúčenín všeobecného vzorca I. Ako príklady farmaceutický prijatelných solí sa uvádzajú soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinou chlorovodíkovou, p-toluénsulfónovou, fumarovou, citrónovou, jantárovou, salicylovou, štavelovou, bromovodíkovou, fosforečnou, metánsulfónovou, vínnou, maleínovou, di-p-toluoyl vínnou, octovou, sírovou, jodovodíkovou, mandľovou, so sodíkom, draslíkom, horčíkom, vápnikom a s lítiom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať optické centrá, a preto môžu byt v rôznych enantiomérnych a iných stereoizomérnych konfiguráciách. Vynález zahŕňa všetky tieto enantioméry, diastereoméry a iné stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, ako tiež ich racemické a iné zmesi.
Vynález zahŕňa tiež izotopy značené zlúčeniny, ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca I, avšak ich jeden alebo niekoľko atómov je nahradených atómom s atómovou hmotnosťou alebo s hmotovým číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotového čísla zvyčajne nachádzaných v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré sa môžu začleniť do zlúčenín podlá vynálezu, sa uvádzajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru, jódu a chlóru, ako sú napríklad 3H, 1::LC, 14C, 18?, 123j a 125j. vynález zahŕňa zlúčeniny podlá vynálezu a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ktoré obsahujú hore uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov. Izotopmi značené zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad zlúčeniny, do ktorých boli začlenené izotopy 3H a 14C, sú užitočné pri testoch drog a/alebo pri distribúcii v substrátovom tkaO nive. Tritiovane izotopy, tzn. a upravené uhlíkom 14, tzn. 14C izotopy sú osobitne vhodné pre svoju ľahkú pripravítelnosť a zistiteľnosť. Izotopy 13C a 1SF sú osobitne vhodné pre ροζ itrónovú emisnú tomografiu (PET) a izotopy 125J sú osobitne vhodné pre jednofotónovú emisnú komputerizovanú tomografiu (SPECT), vždy pre prípad zobrazovania mozgu. Okrem toho sub17 stitúcia ťažšími izotopmi, ako je deutérium, tzn. 2H, môže poskytovať určité terapeutické prednosti v dôsledku svojej väčšej metabolickej stability napríklad zvýšeného in vivo polčasu alebo možnosti zníženého dávkovania, a preto môže byť za určitých okolností výhodná. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu, značené izotopmi, sa môžu pripravovať spôsobmi objasnenými v schémach a/alebo v príkladoch praktického uskutočnenia, náhradou reagenčného činidla neznačeného izotopmi lahko dostupným činidlom izotopmi značeným.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb alebo stavu zahŕňajúcich abnormálny rast buniek cicavcov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I v množstve účinnom na inhibíciu abnormálneho rastu buniek spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb alebo stavov zahŕňajúcich abnormálny rast buniek cicavcov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I v množstve účinnom na inhibíciu cdk2 aktivity spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania choroby alebo stavu zahŕňajúcich abnormálny rast buniek cicavcov, pri ktorom sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I v množstve účinnom na inhibíciu abnormálneho rastu buniek.
Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania chorôb alebo stavov zahŕňajúcich abnormálny rast buniek cicavcov, pri ktorom sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I v množstve účinnom na inhibíciu cdk2 aktivity.
Vo farmaceutickom prostriedku alebo spôsobu liečenia chorôb alebo stavov podľa vynálezu zahŕňajúcich nenormálny rast buniek je chorobou alebo stavom vykazujúcim abnormálny rast buniek je v jednom rozpracovaní rakovina. Rakovinou môže byt karcinóm, napríklad karcinóm močového mechúru, prsníka, hrubého čreva, obličiek, pečene, plúc, napríklad rakovina malých pľúcnych buniek ezofágu, žlčníka, vaječníkov, slinivky, žalúdku, cervixu, štítnej žľazy, prostaty alebo pokožky, napríklad karcinóm plochých buniek; hematopoietický nádor miazgového systému, napríklad leukémie, akútnej miazgovej leukémie, lymfóm B-buniek, lymfóm T-buniek, Hodgkinov lymfóm, neHodgkinov lymfóm, lymfóm vlásočníc, alebo lymfóm Burkettov; hematopoietický nádor myeloidného systému, napríklad akútne a chronické myeloidné leukémie, myelodysplastický syndróm alebo promyelocytická leukémia; nádor mezenchymálneho pôvodu, napríklad fibrosarkóm, alebo rhabdomyosarkóm; nádor v centrálnom alebo periferálnom nervovom systéme, napríklad astrocytóm, neuroblastóm, glióm alebo schwannom; melanóm; seminóm; teratokarcinóm; osteosarkóm; pigmentový xenoderóm; keratoktantóm; tyroidná folikulárna rakovina alebo Kaposiho sarkóm.
V inom rozpracovaní je choroba alebo stav zahŕňajúci nenormálny rast buniek benígny. K takým chorobám a stavom patrí benígna hyperplázia prostaty, familiárna adenomatóza polypóza, neuro-fibromatóza, ateroskleróza, plúcna fibróza, artritída, psoriáza, glomerulonefritída, restenóza, hypertrofická tvorba jaziev, zápalová choroba čriev, odhojovanie transplantátov, fungálna infekcia a endotoxický šok.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov na liečenie neurodegeneratívnych chorôb alebo stavov cicavcov, pričom prostriedok obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I v účinnom množstve na liečenie takej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov na liečenie neurodegeneratívnych chorôb alebo stavov cicavcov, pričom prostriedok obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I v účinnom množstve na inhibíciu aktivity cdk5 a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia neurodegeneratívnej choroby alebo stavu cicavcov, pri ktorom sa podáva cicavcom zlúčenina všeobecného vzorca I v množstve účinnom na inhibiciu aktivity cdk5.
Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia neurodegeneratívnej choroby alebo stavu cicavcov, pri ktorom sa podáva cicavcom zlúčenina všeobecného vzorca I v množstve účinnom na liečenie tejto choroby alebo stavu.
V jednom rozpracovaní vynálezu je neurodegeneratívnou chorobou alebo stavom, ktorý sa má liečiť Huntingtonova choroba, mŕtvica, miechová trauma, traumatické poranenie mozgu, multiinfarktná demencia, epilepsia, amyotropická laterálna skleróza, bolesť, vírusmi spôsobená demencia alebo demencia vyvolaná AIDS, neurodegenerácia spojená s bakteriálnou infekciou, migréna, hypoglykémia, močová inkontinencia, mozgová ischémia, roztrúsená skleróza, Alzheimerova choroba, senilná demencia Alzheimerovho typu, mierne narušenie vedomia, s vekom súvisiaci pokles vedomia, emezia, kortikobazálna degenerácia, dementia pugilistica, Downov syndróm, myotonická dystrofia, Niemann-Pickova choroba, Pickova choroba, priónová choroba sa závratmi, progresívne supranukleárne ochrnutie, nižšia laterálna skleróza a subakútna sklerotická panencefalitída.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie choroby alebo stavu, ktorého liečbu je možné ovplyvniť alebo ulahčiť zmenou neurotransmisie sprostredkovanej dopamínom pri cicavcoch, pričom prostriedok obsahuje inhibítor cdk5 v množstve účinnom na liečenie takej choroby alebo stavu a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie choroby alebo stavu, ktorého liečbu je možné ovplyvniť alebo ulahčiť zmenou neurotransmisie sprostredkovanej dopa20 mínom pri cicavcoch, pričom prostriedok obsahuje inhibítor cdk5 v množstve účinnom na inhibíciu cdk5 a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa ďalej tiež týka spôsobu liečenia choroby alebo stavu, ktorého liečbu je možné ovplyvniť alebo uľahčiť zmenou dopamínom sprostredkovanej neurotransmisie cicavcov podávaním inhibitoru cdk5 v množstve účinnom na inhibíciu aktivity cdk5.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia choroby alebo stavu, ktorého liečbu je možné ovplyvniť alebo uľahčiť zmenou dopamínom sprostredkovanej neurotransmisie cicavcov podávaním inhibitoru cdk5 v množstve účinnom na liečenie takej choroby alebo stavu.
V jednom rozpracovaní je chorobou alebo stavom, ktorého liečbu je možné ovplyvniť alebo uľahčiť zmenou dopamínom sprostredkovanej neurotransmisie cicavcov Parkinsonova choroba, schizofrénia, schizofreniformová porucha, schizoafektívna porucha, napríklad preludového typu, alebo depresívneho typu, látkou vyvolaná psychózová porucha, napríklad psychóza vyvolaná alkoholom, amfetamínom, konopou, kokaínom, halucinogénmi, inhalátormi, opiátmi alebo fencyklidínom; porucha osobnosti paranoidného typu, porucha osobnosti schizoidného typu; drogová závislosť, zahŕňajúca závislosť od narkotik (napríklad od heroínu, ópia a morfínu), od kokaínu a od alkoholu; drogová abstinencia vrátane narkotickej, kokaínovej a alkoholovej abstinencie; obsesívne kompulzívna porucha, Tourettov syndróm; depresia; hlavná depresívna príhoda manická alebo zmiešaná náladová príhoda, hypomanická náladová príhoda, depresívna príhoda s atypickými znakmi alebo s melancholickými znakmi alebo katatonickými znakmi, náladová príhoda s oneskoreným nástupom, depresia po mŕtvici, hlavná depresívna porucha, dystimická porucha, mierna depresívna porucha, predmenštruačná dysforická porucha, post-psychotická depresívna porucha schizofrénie, hlavná depresívna porucha navŕšená na psychotickú poruchu, ako je delusionálna porucha alebo schizofrénia, bipolárna porucha, napríklad bipolárna porucha I, bipolárna porucha II, cytotimická porucha, úzkostlivosť, nedostatok pozornosti a hyperaktivita a porucha nedostatočnej pozornosti.
V inom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 v spôsobe liečenia choroby alebo stavu, ktorého liečbu je možné ovplyvniť alebo uiahčiť zmenou dopamínom sprostredkovanej neurotransmisie, zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie choroby alebo stavu ulahčeného aktivitou cdk5 pri cicavcoch, pričom prostriedok obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I v množstve účinnom na inhibíciu aktivity cdk5 a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia choroby alebo stavu ulahčeného aktivitou cdk5 pri cicavcoch, pričom sa podáva cicavcom zlúčenina všeobecného vzorca I v množstve účinnom na inhibíciu aktivity cdk5.
Tiež sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobia inhibičné na GSK-3. Očakáva sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť účinné pri liečení chorôb a stavov, ktoré môžu byť ovplyvňované alebo zmierňované inhibíciou GSK-3. Ako choroby a stavy, ktorých liečenie môže byť vykonávané alebo ktoré môžu byť zmierňované inhibíciou GSK-3 sa uvádzajú neurodegeneratívne choroby a stavy. Neurodegeneratívne choroby a stavy sú opísané hore a patrí k nim bez zámeru na akékolvek obmedzenie napríklad Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, amyotropická laterálna skleróza, rozptýlená skleróza, mŕtvica, mozgová ischémia, demencia odvodená od AIDS, neurodegenerácia spojená s bakteriálnou infekciou, multiinfarktová demencia, traumatické poranenie mozgu a miechová trauma. Preto môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca
I účinné pri liečení neurodegeneratívnych chorôb a stavov založených na aktivite ako cdk5, tak GSK-3.
Ako ďalšie choroby a stavy, ktorých liečba môže byt ovplyvňovaná alebo ktoré môžu byt zmierňované inhibíciou GSK-3, sa uvádzajú psychotické poruchy a stavy, napríklad schizofrénia, schizofreniformová porucha, schizoafektívna porucha, napríklad preludového typu, alebo depresívneho typu, látkou vyvolaná psychózová porucha, napríklad psychóza vyvolaná alkoholom, amfetamínom, konopou, kokaínom, halucinogénmi, inhalátormi, opiátmi alebo fencyklidínom; porucha osobnosti paranoidného typu, porucha osobnosti schizoidného typu. Liečenie takých chorôb a stavov sa môže vykonávať alebo ulahčovat menením dopamínom sprostredkovanej neurotransmisie. Preto zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné pri liečení takých ochorení a stavov založených na aktivite ako cdk5 tak GSK-3.
Ako iné choroby alebo stavy, ktorých liečenie sa môže vykonávať alebo ktoré sa môžu zmierňovať inhibíciou GSK-3, sa uvádzajú poruchy nálady a náladové príhody, napríklad hlavná depresívna príhoda, manická alebo zmiešaná náladová príhoda, hypomanická náladová príhoda, depresívna príhoda s atypickými znakmi alebo s melancholickým znakom, náladová príhoda s oneskoreným nástupom, depresia po mŕtvici, hlavná depresívna príhoda, dystimická príhoda, hlavná depresívna porucha, premenštruačná dysforická porucha, post-psychotická depresívna porucha schizofrénia, hlavná depresívna porucha prekrytá psychotickou poruchou, ako je delusionálna porucha alebo schizofrénia, napríklad bipolárna porucha I, bipolárna porucha II a cyklotymická porucha. Liečenie takých náladových porúch a príhod, napríklad depresie, sa môže sa tiež vykonávať alebo uľahčovať menením dopamínom sprostredkovanej neurotransmisie. Preto sú zlúčeniny všeobecného vzorca I účinné pri liečení niektorých náladových porúch a náladových príhod založených na aktivite ako cdk5 tak GSK-3.
Ďalšími poruchami a stavmi ktorých liečba sa môže uskutočňovať alebo uľahčovať inhibíciou GSK-3, sú plodnosť mužov a spermová pohyblivosť, diabetes mellitus, narušená znášanlivosť cukrov, metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenéza a obezita, myogenéza a krehký, napríklad s vekom súvisiaci pokles fyzickej výkonnosti; akútna sarkopénia, napríklad svalová atrofia a/alebo kachexia spojená s popáleninami, pripútanie na lôžko, imobilizácia končatín alebo veľká chirurgia hrudníka, brucha a/alebo ortopedická chirurgia; sepsa; strata vlasov, zoslabnutie vlasov a plešivosť; imunitná nedostatočnosť a rakovina.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov na liečenie cicavcov, vrátane ľudí, pričom ide o choroby alebo stavy zo súboru plodnosť mužov a spermová pohyblivosť, diabetes mellitus, narušená znášanlivosť cukrov, metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenéza a obezita, myogenéza a krehký, napríklad s vekom súvisiaci pokles fyzickej výkonnosti; akútna sarkopénia, napríklad svalová atrofia a/alebo kachexia spojená s popáleninami, upútanie na lôžko, imobilizácia končatín alebo veľká chirurgia hrudníka, brucha a/alebo ortopedická chirurgia; sepsa; strata vlasov, zoslabnutie vlasov a plešivosť; imunitná nedostatočnosť, pričom prostriedok obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I účinné pri liečení takých ochorení alebo stavov.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov na liečenie cicavcov, vrátane ľudí, pričom ide o choroby alebo stavy zo súboru plodnosť mužov a spermová pohyblivosť, diabetes mellitus, narušená znášanlivosť cukrov, metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenéza a obezita, myogenéza a krehký, napríklad s vekom súvisiaci pokles fyzickej výkonnosti; akútna sarkopénia, napríklad svalová atrofia a/alebo kachexia spojená s popáleninami, upútanie na lôžko, imobilizácia končatín alebo velká chirurgia hrudníka, brucha a/alebo ortopedická chirurgia; sepsa; strata vlasov, zoslabnutie vlasov a plešivosť; imunitná nedostatočnosť, pričom prostriedok obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I účinné pri inhibícii GSK-3.
Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania cicavcov vrátane ľudí pričom ide o choroby alebo stavy zo súboru plodnosť mužov a spermová pohyblivosť, diabetes mellitus, narušená znášanlivosť cukrov, metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenéza a obezita, myogenéza a krehký, napríklad s vekom súvisiaci pokles fyzickej výkonnosti; akútna sarkopénia, napríklad svalová atrofia a/alebo kachexia spojená s popáleninami, upútanie na lôžko, imobilizácia končatín alebo veľká chirurgia hrudníka, brucha a/alebo ortopedická chirurgia; sepsa; strata vlasov, zoslabnutie vlasov a plešivosť; imunitná nedostatočnosť, pričom sa cicavcom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I v množstve účinnom na liečenie takých chorôb alebo stavov.
Vynález sa tiež týka spôsobu ošetrovania cicavcov vrátane ľudí pričom ide o choroby alebo stavy zo súboru plodnosť mužov a spermová pohyblivosť, diabetes mellitus, narušená znášanlivosť cukrov, metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenéza a obezita, myogenéza a krehký, napríklad s vekom súvisiaci pokles fyzickej výkonnosti; akútna sarkopénia, napríklad svalová atrofia a/alebo kachexia spojená s popáleninami, upútanie na lôžko, imobilizácia končatín alebo veľká chirurgia hrudníka, brucha a/alebo ortopedická chirurgia; sepsa; strata vlasov, zoslabnutie vlasov a plešivosť; imunitná nedostatočnosť, pričom sa cicavcom podáva zlúčenina všeobecného vzorca I v množstve účinnom na inhibíciu GSK-3.
Vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície GSK-3 pri cicavcoch vrátane ludí, pričom spôsob spočíva v podávaní uvedeným cicavcom množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I účinnej pri inhibícii GSK-3.
Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku ma lie čenie porúch cicavcov, pričom sú tieto poruchy zo súboru zahŕ ňajúceho Alzheimerovu chorobu, mierne zhoršenie vedomia a s vekom súvisiaci pokles vedomia, a tieto prostriedky obsahujú inhibitor cdk5 a inhibitor COX-II v množstve účinnom pri liečení takých chorôb a farmaceutický prijateľný nosič. Podľa jedného rozpracovania je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález sa ďalej týka liečenia porúch cicavcov, pričom sú tieto poruchy zo súboru zahŕňajúceho Alzheimerovu chorobu, mierne zhoršenie vedomia a s vekom súvisiaci pokles vedomia, pričom sa podáva cicavcom inhibitor cdk5 a inhibitor COX-II v množstve účinnom pri liečení takých chorôb. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Inhibitor cdk5 a inhibitor COX-II sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho môžu byt podávané spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Okrem toho inhibitor cdk5, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu, alebo farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, sa môže podávať alebo začleňovať do farmaceutického prostriedku s jedným alebo niekoľ kými antidepresívnymi alebo anxiolytickými zlúčeninami na lie čenie alebo prevenciu depresií a/alebo úzkostlivosti.
Vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku na liečenie depresií a úzkostlivosti pri cicavcoch, pričom prostriedok obsahuje inhibitor cdk5 a antagonista receptoru NK-1 v množstve účinnom na liečenie depresie alebo úzkostlivosti a farmaceutický prijateľný nosič. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia depresií a úzkostlivosti cicavcov, pričom sa cicavcom podáva inhibítor cdk5 a antagonista receptoru NK-1 v množstve inhibitoru cdk5 a antagonistu receptoru NK-1 účinnom pri liečení depresií a úzkostlivosti. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Inhibítor cdk5 a antagonista receptoru NK-1 sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho sa môžu podávať spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku na liečenie depresií a úzkostlivosti cicavcov, obsahujúceho inhibítor cdk5 a antagonistu receptoru 5HT1D v množstve účinnom pri liečení depresií alebo úzkostlivosti a farmaceutický prijateľný nosič. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu liečenia depresií a úzkostlivosti cicavcov, pričom sa podáva uvedeným cicavcom inhibítor cdk5 a antagonista receptoru 5HT1D v množstve inhibítoru cdk5 a antagonistu receptoru 5HT1D účinnom pri liečení depresií a úzkostlivosti. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Inhibítor cdk5 a antagonista receptoru 5HT1D sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho sa môžu podávať spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku na liečenie depresií a úzkostlivosti cicavcov, obsahujúceho inhibítor cdk5 a SSRI v množstve účinnom pri liečení depresií alebo úzkostlivosti a farmaceutický prijatelný nosič. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu liečenia depresií a úzkostlivosti cicavcov, pričom sa podáva uvedeným cicavcom inhibítor cdk5 a SSRI v množstve inhibítoru cdk5 a SSRI účinnom pri liečení depresií a úzkostlivosti. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná sol. Inhibítor cdk5 a SSRI sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho sa môžu podávať spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie schizofrénie cicavcov, obsahujúceho inhibítor cdk5 a antipsychotiká volené zo súboru zahŕňajúceho ziprasidon, olanzapin, risperidon, L-745870, sonepiprazol, RP 62203, NGD 941, balaperidon, flesinoxan a gepiron v množstve účinnom pri liečení schizofrénie a farmaceutický prijatelný nosič. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu liečenia schizofrénie cicavcov, pričom sa podáva uvedeným cicavcom inhibítor cdk5 a antipsychotiká volené zo súboru zahŕňajúceho ziprasidon, olanzapin, risperidon, L-745870, sonepiprazol, RP 62203, NGD 941, balaperidon, flesinoxan a gepiron v množstve inhibítoru cdk5 a antipsychotik účinnom pri liečení schizofrénie. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná sol. Inhibítor cdk5 a antipsychotiká sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho sa môžu podávať spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie porúch zo súboru Alzheimerova choroba, mierne zhoršenie vedomia a s vekom súvisiaci pokles vedomia, obsahujúceho inhi bítor cdk5 a inhibítor acetylcholínestrázy spolu v množstve účinnom pri liečení takých chorôb a farmaceutický prijateľný nosič. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu liečenia porúch cicavcov zo súboru Alzheimerova choroba, mierne zhoršenie vedomia a s vekom súvisiaci pokles vedomia, pričom sa podáva uvedeným cicavcom inhibítor cdk5 a inhibítor acetylcholínestrázy v množstve inhibítoru cdk5 a inhibítoru acetylcholínestrázy účinnom pri liečení schizofrénie. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Inhibítor cdk5 a inhibítor acetylcholínestrázy sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho sa môžu podávať spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie porúch vybraných zo súboru mŕtvica, trauma miechy, traumatické poškodenie mozgu, multiinfarktová demencia, epilepsia, bolesti, Alzheimerova choroba a senilná demencia, obsahujúceho inhibítor cdk5 a aktivátor plazminogénového tkaniva (TPA napríklad ANTIVASE) v množstve účinnom pri liečení takých chorôb a farmaceutický prijateľný nosič. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu liečenia porúch cicavcov zo súboru mŕtvica, trauma miechy, traumatické poškodenie mozgu, multiinfarktová demencia, epilepsia, bolesti, Alzheimerova choroba a senilná demencia, pričom sa podáva uvedeným cicavcom inhibítor cdk5 a aktivátor plazminogénového tkaniva v množstve inhibítoru cdk5 a aktivátoru plazminogénového tkaniva účinnom pri liečení uvedených chorôb a porúch.
V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná sol. Inhibítor cdk5 a aktivátor plazminogénového tkaniva sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho sa môžu podávať spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie porúch vybraných zo súboru mŕtvica, trauma miechy, traumatické poškodenie mozgu, multiinfarktová demencia, epilepsia, bolesti, Alzheimerova choroba a senilná demencia, obsahujúceho inhibítor cdk5 a neurofilný inhibičný faktor (NIF) v množstve účinnom pri liečení takých chorôb a farmaceutický prijatelný nosič. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu liečenia porúch cicavcov zo súboru mŕtvica, trauma miechy, traumatické poškodenie mozgu, multiinfarktová demencia, epilepsia, bolesti, Alzheimerova choroba a senilná demencia, pričom sa podáva uvedeným cicavcom inhibítor cdk5 a neurofilný inhibičný faktor v množstve inhibítoru cdk5 a neurofilného inhibičného faktoru účinnom pri liečení takých chorôb. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelná sol. Inhibítor cdk5 a neurofilný inhibičný faktor sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho sa môžu po30 dávať spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie porúch alebo stavov vybraných zo súboru Huntingtonova choroba, mŕtvica, trauma miechy, traumatické poškodenie mozgu, multiinfarktové demencie, epilepsia, amyotropická laterálna skleróza, bolesti, vírusom vyvolané demencie, napríklad AIDS vyvolané demencie, migrény, hypoglykémia, močová inkontinencia, mozgová ischémia, roztrúsená skleróza, Alzheimerova choroba a senilná demencia Alzheimerovho typu, mierne zhoršenie vedomia, vekom podmienený pokles vedomia, emezia, kortikobazálna degenerácia, dementia ougilistica, Downov syndróm, myotická dystrofia, Nieman-Pickovy poruchy, Pickovy choroby, priónové choroby so závratmi, progresívne supranukleárne ochrnutie, nižšia laterálna skleróza a subakútna sklerotická panencefalitída pri cicavcoch, obsahujúceho inhibítor cdk5 a antagonist receptoru NMDA v množstve účinnom pri liečení takých chorôb a farmaceutický prijateľný nosič. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález sa dalej týka tiež spôsobu liečenia porúch cicavcov zo súboru Huntingtonova choroba, mŕtvica, trauma miechy, traumatické poškodenie mozgu, multiinfarktové demencie, epilepsia, amyotropická laterálna skleróza, bolesti, vírusom vyvolané demencie, napríklad AIDS vyvolané demencie, migrény, hypoglykémie, močová inkontinencia, mozgová ischémia, roztrúsená skleróza, Alzheimerova choroba a senilná demencia Alzheimerovho typu, mierne zhoršenie vedomia, vekom podmienený pokles vedomia, emezia, kortikobazálna degenerácia, dementia ougilistica, Downov syndróm, myotická dystrofia, NiemanPickovy poruchy, Pickovy choroby, priónové choroby sa závratmi, progresívne supranukleárne ochrnutie, nižšia laterálna skleróza a subakútna sklerotická panencefalitída pri cicavcoch, pričom sa podáva cicavcom inhibítor cdk5 a antagonista receptoru NMDA v množstve účinnom pri liečení takých chorôb alebo stavov. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná sol. Inhibítor cdk5 a antagonista receptoru NMDA sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho môžu byť podávané spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenie porúch alebo stavov vybraných zo súboru mŕtvica, trauma miechy, traumatické poškodenie mozgu, multiinfarktová demencia, epilepsia, bolesti, Alzheimerova choroba a senilná demencia u cicavcov, obsahujúceho inhibítor cdk5 a modulátor draslíkových kanálkov v množstve účinnom na liečenie takých chorôb a farmaceutický prijateľný nosič. V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu liečenia porúch cicavcov zo súboru mŕtvica, trauma miechy, traumatické poškodenie mozgu, multiinfarktová demencia, epilepsia, bolesti, Alzheimerova choroba a senilná demencia u cicavcov, pričom sa podáva cicavcom inhibítor cdk5 a modulátor draslíkových kanálkov v množstve účinnom pri liečení takých chorôb alebo stavov.
V jednom rozpracovaní je inhibítorom cdk5 zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná sol. Inhibítor cdk5 a modulátor draslíkových kanálkov sa môžu podávať cicavcom súčasne a/alebo v oddelených časových intervaloch. Okrem toho môžu byť podávané spoločne v jedinom farmaceutickom prostriedku alebo v oddelených farmaceutických prostriedkoch.
Výraz napríklad liečenie a ošetrovanie znamená odvracanie, ulavenie alebo zabránenie postupu choroby alebo stavu, ku ktorým sa výraz liečenie a ošetrovanie vzťahuje, alebo jedného alebo niekoľkých symptómov takej choroby alebo stavu.
Tento výraz tiež zahŕňa v závislosti od stavu pacienta, pre32 venciu nástupu ochorenia alebo stavu, alebo symptómov súvisiacich s chorobou alebo stavom, vrátane zníženia závažnosti choroby alebo stavu alebo symptómov s nimi súvisiacich pred postihnutím uvedenou chorobou alebo stavom. Taká prevencia alebo zníženie pred postihnutím spočíva v podávaní zlúčeniny všeobecného vzorca I subjektu, ktorý nie je v čase podania postihnutý chorobou alebo stavom. Označenie prevencia tiež znamená zabránenie recidívy choroby alebo stavu alebo symptómov s nimi spojených.
Tu použité označenie cicavec, pokiaľ to nie je uvedené inak, znamená všeobecne akýkoľvek cicavec. Výraz cicavec zahŕňa napríklad, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, psy, mačky a ľudia.
Výraz abnormálny rast buniek sa vzťahuje k rastu buniek bud malígnemu (ako napríklad pri rakovine) alebo benígnemu, ktorý je nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napríklad straty kontaktnej inhibície). Príkladmi benígnych proliferatívnych ochorení je psoriáza, benígna prostatická hypertrofia, ľudský papilóm (nezhubný) vírus (HPV) a restinóza.
Tu používané označenie neurodegeneratívne choroby a stavy sa týkajú chorôb a stavov, s ktorými je spojená degenerácia neurónov. Stavy a choroby, ktorých povaha je neurodegeneratívna, sú pracovníkom v odbore všeobecne známe.
Tu uvádzané odkazy na liečenie, ktorým môže byť ovplyvnená alebo uľahčená premenlivá dopamínom sprostredkovaná neurotransmisa znamená chorobu alebo stav, ktorého výsledkom je abnormálna dopamínová neurotransmisia prispievajúca k syndrómom alebo prejavom choroby alebo stavu.
Tu uvádzané odkazy na choroby alebo stavy ktorých liečenie môže byt vykonávané a/alebo uľahčované znížením aktivity cdk5 znamená chorobu alebo stav, ktoré vedú k abnormálnej aktivite cdk5, ktorá prispieva k symptómom alebo prejavom choroby alebo stavu.
Množstvom účinným pri inhibícii aktivity cdk2 sa rozumie množstvo zlúčeniny postačujúce na viazanie enzýmu cdk2 za zníženia aktivity cdk2.
Vynález bližšie objasňuje nasledujúci podrobný opis.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripravovať podlá nasledujúcich schém a pojednaní. Pokial to nie je uvedené inak, majú symboly R1, R2, R3 a R4 hore uvedený význam. Izolácia a vyčistenie produktov sa uskutočňuje spôsobmi známymi chemikom pracujúcim v odbore.
Tu používaný výraz rozpúšťadlo inertné k reakčným zložkám znamená systém rozpúšťadiel, v ktorom zložky nereagujú s východiskovými látkami, s reakčnými činidlami alebo s medziproduktmi spôsobom, ktorý nepriaznivo ovplyvňuje výťažok žiadaného produktu.
Počas ktorejkoľvek nasledujúcej syntetickej sekvencie môže byť nutné a/alebo žiadúce chrániť citlivé alebo reaktívne skupiny na ktorýchkolvek molekulách, ktorých s to týka. To sa môže dosahovať použitím obvyklých chrániacich skupín napríklad opísaných v publikácii T.W. Greene Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons 1981 a T.W. Green a P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons 1991.
Schéma I objasňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu -C(=O)NH, -C(=0)0- alebo -C(=0)(CR3^R3^)n~. Podlá schémy I sa spracováva roztok 1,4-dinitroimidazolu (J. Phys. Chem. 99, str. 1009 až 1015, 1995) v dimetylsulfoxide (DMSO), v systému pyridín-voda, vo vode v rozpúšťadlovom systému acetonitril-voda, alkohol alebo alkohol-voda, s výhodou však v nižšom alkohole, ako je metanol, pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 50°C, s výhodou pri teplote v rozmedzí približne -5 až približne 35°C, primárnym alkylamínom alebo arylamínom, čím sa získajú 1-N-substituované 4-nitroimidazoly všeobecného vzorca 2. 1,4-Dinitroimidazol je vysoko energetická, polostabilná zlúčenina, ktorá sa musí uchovávať v mrazničke vždy, pokiaľ nie je práve používaná. Termodynamické merania doložili, že potenciálne generuje dostatok energie pri teplote 35°C za adiabatických podmienok k búrlivej explózii. Pri používaní tejto zlúčeniny musí byt dodržiavaná mimoriadna opatrnosť. Redukcia nitrozlúčeniny všeobecného vzorca 2 na amín všeobecného vzorca 3 je možná redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 v prítomnosti ušľachtilého kovu ako katalyzátoru, v rozpúšťadle, ako je napríklad etylacetát, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmes, plynným vodíkom za tlaku 0,1 až 10 MPa, pričom výhodný je tlak približne 1 MPa. Výhodným ušľachtilým kovom je paládium. Kov má byt suspendovaný na inertnom pevnom nosiči, ako je napríklad uhlie. Po spotrebovaní zlúčeniny všeobecného vzorca 2 sa zmes prefiltruje a získaný amín všeobecného vzorca 3 sa bezprostredne necháva reagovať s chloridom kyseliny všeobecného vzorca C1C(=O) (CR^Or1··1-) R4-, s anhydridom všeobecného vzorca (R4(CR^°R11)nC(=O))2O alebo aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca XC(=O)(CR10R11)nR4 v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín alebo 2,6-lutidín, pri teplote v rozmedzí približne -78 až približne 40’C. Cyklický anhydrid 1-propánfosfónovej kyseliny a trietylamín sú výhodnou kombináciou. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny sa pripravuje z karboxylovej kyseliny HOC(=O) (CR-LOr11 )nR4 a zo známeho aktivačného činidla, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, 1- ( 3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid, karbonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propánfosfónovej kyseliny, alkylchlórformát, arylchlórformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny, benzotriazol-l-yloxy-tris(di35 metylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo akékoívek iné činidlo známe zo štandardnej literatúry. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IB, kde znamená R3 skupinu -C(=0) (CR10Ri:L)n-.
Alebo sa môže amín všeobecného vzorca 3 po filtrácii spracovávať zásadou, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, pyridin a 2,6-lutidín, a alkylchlórformátom alebo arylchlórformátom pri teplote v rozmedzí približne -78 až približne 40“C, pričom je výhodná teplota -78 až -40C za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IA, kde znamená R3 skupinu -C(=0)0a R4 skupinu fenylovú. Diizopropyletylamín a fenylchlórformát sú výhodnou kombináciou. Nasledujúce spracovanie fenylkarbamátu všeobecného vzorca 1A primárnym alebo sekundárnym amínom v rozpúšťadle, ako je dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, pri teplote v rozmedzí približne 40 až približne 90°C poskytuje zodpovedajúci derivát močoviny všeobecného vzorca IC, kde znamená R3 skupinu -C(=O)NR9- a R4 fenylovú alebo heteroarylovú skupinu. Pre túto reakciu je výhodný systém 1:1 dioxán-dimetylformamid a teplota 70’C.
Schéma 1 R^NH2
R/=N
N
O í!
Ό' ,R
R1—Ν' /^N
R
1G
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde je skupina R1 substituovaná skupinou R5 á R5 znamená skupinu NHC(=O)R8, je objasnený v schéme 2. Výhodné je spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca 4, kde znamená R5 hydroxylovú skupinu, alkylsulfonylchloridom alebo arylsulfonylchloridom, pričom je výhodným p-toluénsulfonylchlorid (TosCl) v rozpúšťadle inertnom pri reakcii, ako je tetrahydrofurán, metylénchlorid alebo chloroform, pričom metylénchlorid je výhodný, pri teplote v rozmedzí približne -10 až približne 30°C, v prítomnosti amínovej zásady, ako je trietyiamín, diizopropyletylamín, pyridín alebo 2,6-lutidín, pričom trietyiamín je výhodný, a katalytického množstva 4-N,N-dimetylaminopyridínu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 5, kde znamená R5 skupinu CH3(C6H4)S03(TosO). Spracovaním takto získaného tozylátu solou azidu s alkalickým kovom, pričom je výhodný nátriumazid, v polárnom rozpúšťadle, ako sú dimetylformamid, dimetylsulfoxid, nižší alkohol, voda a zmesi týchto rozpúšťadiel, pričom je výhodný systém etanol-voda, pri teplote v rozmedzí približne 20 až približne 130C, s výhodou pri teplote 90 až 110°C sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 6, kde R5 znamená N3.
Spracovaním azidu za selektívnych redukčných podmienok, ako je použitie systému trialkylfosfin alebo triarylfosfín a voda, pričom je výhodný triafenylfosfin, v rozpúšťadle, ako sú tetrahydrofurán, dioxán, acetonitril alebo ich zmes, pričom je výhodný tetrahydrofurán, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 7, kde znamená skupinu NH2· Primárna aminoskupina zlúčeniny všeobecného vzorca 7 takto získanej (R5=NH2) sa môže derivatizovat reakciou s chlórformátom, s izokyanátom, s karbamoylchloridom, s chloridom kyseliny, s anhydridom kyseliny alebo s aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny sa pripravuje z karboxylovej kyseliny reakciou so známymi aktivačnými činidlami, ako sú dicyklohexylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid, karbonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propánfosfínovej kyseliny, alkylchlórformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny, benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo akékoľvek iné činidlo známe zo štandardnej literatúry, prípadne v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a 2,6-lutidín, pričom je výhodný l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid pri teplote približne -78 až približne 80°C, s výhodou 0 až 40’C, Výhodnými rozpúšťadlami sú tetrahydrofurán a metylénchlorid.
Konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca 8, takto získanej, kde znamená R5 skupinu -NHC(=0)R8 na zlúčeninu všeobecného vzorca ID (kde znamená R5 skupinu -NHC(=0)R8 a R3 skupinu C(=O)(CR10R11)nR4),sa môže vykonávať redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca 8 v prítomnosti ušľachtilého kovu ako katalyzátoru, pričom výhodným ušľachtilým kovom je paládium, a ušľachtilý kov môže byt, ako je obvyklé, suspendovaný na inertnom pevnom nosiči, ako je uhlie, v rozpúšťadle ako je napríklad etylacetát, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmes, plynným vodíkom za tlaku 0,1 až 10 MPa, pričom výhodný je tlak približne 0,1 až približne 1 MPa. Po spotrebovaní zlúčeniny všeobecného vzorca 8 sa zmes prefiltruje a získaný amín sa bezprostredne acyluje reakciou s chloridom kyseliny, s anhydridom kyseliny alebo s aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny prípadne v prítomnosti amínovéj zásady, ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín alebo 2,6-lutidín, pričom sú výhodnou kombináciou cyklický anhydrid 1-propánfosfó38 novej kyseliny a trietylamín, pri teplote v rozmedzí približne -78 až približne 40C za získania N-acylovaného produktu všeobecného vzorca ID. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny sa pripravuje z karboxylovej kyseliny a zo známeho aktivačného činidla, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimetyl aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid, karbonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propánfosfónovej kyseliny, alkylchlórformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny, benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo akékoľvek iné činidlo známe zo štandardnej literatúry.
Pokiaľ sa používa arylchlórformát alebo heteroarylchlórformát pri hore uvedenej acylačnej reakcii miesto chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny alebo aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny, získa sa arylkarbamát všeobecného vzorca IE. Získaný arylkarbamát všeobecného vzorca IE (R3 = C(=0)0- a R4 znamená arylovú alebo heteroarylovú skupinu) sa môže spracovávať amínom v rozpúšťadle, ako je dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, pričom výhodný je systém 1:1 dioxán-dimetylformamid, pri teplote približne 40 až približne 90 °C, s výhodou pri teplote 70°C, čím sa získa zodpovedajúci derivát močoviny všeobecného vzorca IF (R3 = C(=0)NR9 a R4 znamená arylovú alebo heteroarylovú skupinu).
Schéma 2
v
R7 /
N__ R4
Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca
C Q
I, kde znamena R skupinu NHC(=O)R°, je objasnený v schéme 3. Spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca 4, kde znamená R5 hydroxylovú skupinu, alkylsulfonylchloridom alebo arylsulfonylchloridom, pričom je výhodný p-toluénsulfonylchlorid (TosCl) v rozpúšťadle inertnom pri reakcii, ako je tetrahydrofurán, metylénchlorid alebo chloroform, pričom metylénchlorid je výhodný, pri teplote v rozmedzí približne -10 až približne 30 °C, v prítomnosti amínovej zásady, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, pyridin alebo 2,6-lutidín, a v prítomnosti 4-N,N-dimetylaminopyridínu, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 5, kde znamená R5 skupinu CH3(CgH4)S03(Tos0). Výhodnou amínovou zásadou je trietylamín. Konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca 5 (R5 znamená skupinu TosO) na zlúčeninu všeobecného vzorca IG (R5 znamená skupinu TosO, R3 skupinu -C(=O)(CR10R11)nR4) sa môže vykonávať redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca 5 (R^ znamená skupinu TosO) v prítomnosti ušľachtilého kovu ako katalyzátoru, v rozpúšťadle ako je napríklad etylacetát, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmes, plynným vodíkom za tlaku 0,1 až 10 MPa, pričom výhodný je tlak približne 0,1 až približne 1 MPa. Výhodným ušľachtilým kovom je paládium. Ušľachtilý kov môže byť, ako je obvyklé, suspendovaný na inertnom pevnom nosiči, ako je uhlie. Po spotrebovaní zlúčeniny všeobecného vzorca 5 sa zmes prefiltruje a získaný amín sa bezprostredne acyluje reakciou s chloridom kyseliny, s anhydridom kyseliny alebo aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny prípadne v prítomnosti amínovej zásady, ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridin alebo 2,6-lutidín, pričom sú výhodnou kombináciou cyklický anhydrid 1-propánfosfónovej kyseliny a trietylamín, pri teplote v rozmedzí približne -78 až približne 40 °C za získania N-acylovaného produktu všeobecného vzorca IG. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny sa pripravuje z karboxylovej kyseliny a zo známeho aktivačného činidla, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid, karbonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propánfosfónovej kyseliny, alkylchlórformát, chlorid bis(2~oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny, benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo akékolvek iné činidlo známe zo štandardnej literatúry.
Spracovaním takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IG (R5 znamená TosO, R3 znamená -C(=0) (CR^-Or11 ) -) azidom alkalického kovu, pričom je výhodný nátriumazid, v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, nižší alkohol, voda a zmesi týchto rozpúšťadiel, pričom je výhodný systém etanol-voda, pri teplote v rozmedzí približne 20 až približne 130°C, s výhodou pri teplote 90 až 110°C sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IH, kde R5 znamená N3. Následná redukcia azidu všeobecného vzorca IH (R5 = N3) sa môže vykonávať redukciou azidu všeobecného vzorca IH (R5 = N3) v prítomnosti ušľachtilého kovu ako katalyzátoru, pričom výhodným ušľachtilým kovom je paládium, a ušľachtilý kov môže byt, ako je obvyklé, suspendovaný na inertnom pevnom nosiči, ako je uhlie, v rozpúšťadle ako je napríklad etylacetát, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmes, plynným vodíkom za tlaku 0,1 až 10 MPa, pričom výhodný je tlak približne 0,1 až približne 1 MPa.
Alebo sa redukcia azidu všeobecného vzorca IH (R5 = N3) môže vykonávať spracovaním systémom trialkylfosfin alebo triarylfosfín a voda, pričom je výhodný triarylfosfin, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo acetonitril, pričom je výhodný tetrahydrofurán. Primárna aminoskupina zlúčeniny všeobecného vzorca Ii takto získanej (R5 = NH2) sa môže derivatizovať reakciou s chlórformátom, s izokyanátom, s karbamoylchloridom, s chloridom kyseliny, s anhydridom kyseliny alebo s aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny sa pripravuje z karboxylovej kyseliny reakciou so známymi aktivačnými činidlami, ako sú dicyklohexylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid, karbonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propánfosfónovej kyseliny, alkylchlórformát, chlorid bis42 (2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny, benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo akékolvek iné činidlo známe zo štandardnej literatúry, prípadne v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a 2,6-lutidín, pričom je výhodný 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid, pri teplote približne -78 až približne 80°C, s výhodou 0 až 40°C. Výhodnými rozpúšťadlami sú tetrahydrofurán a metylénchlorid.
Schéma 3
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R3 -(CR10R11)n sa môžu pripravovať spôsobom objasneným v schéme 4. Pri tomto spôsobe sa roztok 4-brómimidazolu spracováva zásadou, ako je hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lítny, uhličitan cézny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid cézny, lítiumdiizopropylamid, nátriumamidkáliumhexametyldisilazid, nátriumhexametyldisilazid, nátrium-terc-butoxid, alebo kálium-terc-butoxid, v rozpúšťadle inertnom pri reakcii, ako je tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo toluén, pri teplote približne -20 až približne 150°C, s výhodou pri teplote 20 až 100°C, v neprítomnosti alebo v prítomnosti katalyzátoru prenosu fázy, ako je tetra-n-butylamóniumchlorid, tetra-n-buťylamóniumbromid, tetra-n-butylamóniumjodid, benzyltrimetylamóniumchlorid, benzyltrimetylamóniumbromid alebo benzyltrimetylamóniumfluorid a potom sa pridáva alkylchlorid, alylchlorid alebo benzylchlorid, alkylbromid, alylbromid alebo benzylbromid, alkyljodid, alyljodid alebo benzyljodid, alkylsulfonát, arylsulfonát alebo triflát, čím sa získa zmes 1-substituovaného 4-brómimidazolu (všeobecného vzorca 9) a 1-substituovaného 5-brómimidazolu (všeobecného vzorca 10) a obidve tieto zlúčeniny sa oddelia spôsobmi známymi pracovníkom v odbore.
Alebo sa 4-brómimidazol spracováva alylfluoridom, alylchloridom, alylbromidom, alyljodidom, alylacetátom alebo alylkarbonátom, pričom alylkarbonát je výhodný, v rozpúšťadle inertnom pri reakcii, ako je tetrahydrofurán, 1,2-dichlóretán,
1,4-dioxán, dimetylsulfoxid alebo N,N-dimetylformamid, pričom je výhodným rozpúšťadlom tetrahydrofurán, v prítomnosti paládiového katalyzátoru, ako je paládium(0)tetrakis(trifenylfosfin), paládium(II)acetát, alylpaládiumchloridový dimér, tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(0)chloroformový adukt, paládium(II)chlorid, pričom výhodné sú paládium(0)tetrakis(trifenylfosfín), paládium(II)acetát, v neprítomosti alebo v prítomosti fosfínového ligandu, ako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, tri-terc-butylfosfin, 1,245
-bis(difenylfosfín)etán alebo l,3-bis(difenylfosfín)propán, pri teplote približne 0 až približne 100’C, s výhodou 50 až 80 °C, pričom sa získa zmes 1-substituovaného 4-brómimidazolu (všeobecného vzorca 9) a 1-substituovaného 5-brómimidazolu (všeobecného vzorca 10).
Spracovaním 1-substituovaného 4-brómimidazolu (všeobecného vzorca 9) medziproduktom všeobecného vzorca NH2(CR10!*11)nR4 v prítomnosti paládiového katalyzátoru, ako je paládium(II)acetát, alylpaládiumchloridový dimér, tris(dibenzylidénacetón) dipaládium(O), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(0)chloroformový adukt alebo paládium(II)chlorid, pričom výhodné sú paládium(II)acetát, tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(0)chloroformový adukt a fosfínového ligandu, ako je BINAP, 2-bifenyldicyklohexylfosfin, 2-bifenyldi-terc-butylfosfin alebo 2-N,N-dimetylamino-2'-difenylfosfinobifenyl, pričom je výhodný 2-N,N-dimetylamino-2'-difenylfosfinobifenyl, a zásady, ako je nátrium-terc-butoxid, céziumkarbonát alebo káliumfosfát (K3PO4), pričom je výhodný káliumfosfát, v rozpúšťadle inertnom pri reakcii, ako je toluén, 1,4-dioxán alebo tetrahydrofurán, pri teplote približne 0 až približne 150’C s výhodou 20 až 110°C, sa získa kopulovaný produkt 1.
Schéma 4
HN^N
R'
N^N
M
R1
N^N
Br
-(CR
IO^hV ~R
Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu -C(=O)(CR10R11)n- je objasnený v schéme
5. Spracovaním etyl-2-izokyano-N,N-dimetylaminoakrylátu (všeobecného vzorca 11) primárnym amínom, R1-NH2, v rozpúšťadle, ako je n-butanol, n-propanol, izopropanol alebo etanol, alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, pričom je výhodný n-propanol alebo reakcia bez rozpúšťadla, pri teplote v rozmedzí približne 23 až približne 200°C, s výhodou približne 60 až približne 150°C, sa získajú imidazoly všeobecného vzorca 12. Spracovaním N,O-dimetylhydroxylamínhydrochloridu trimetylalumíniom v 1,2-dichlóretáne s následným pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca 12 a pri teplote v rozmedzí približne 30 až približne 80 °C, s výhodou približne 50 sa získa imidazol všeobecného vzorca
13. Pridaním organokovového činidla M-(CR10R11)n~R4, kde znamená M lítiumhalogenid alebo magnéziumhalogenid, pričom je magnéziumhalogenid výhodný, do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca 13 v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, metylénchlorid alebo dietyléter, pri teplote v rozmedzí približne
- 47 -50 až približne 30C, s výhodou približne -20 až približne 0°C, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 14. Pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca 14 do zmesi hydroxylamínhydrochloridu a octanu draselného v nižšom alkohole ako rozpúšťadle, pričom výhodným rozpúšťadlom je etanol, pri teplote v rozmedzí približne 23’C, sa získa oxím všeobecného vzorca 15 ako zmes izomérov. Spracovanie acetónového roztoku oxímu všeobecného vzorca 15 pri teplote približne O’C vodným roztokom hydroxidu sodného a následne paratoluénsulfonylchloridom poskytuje zmes O-sulfonylzlúčenín po extrakčnom spracovaní. Rozpustením surového produktu v nepolárnom rozpúšťadle, ako je benzén, hexány alebo toluén, pričom je benzén výhodným rozpúšťadlom, a vnesením na stĺpec oxidu hlinitého za eluovania systémom chloroform-metanol (približne 10:1) sa približne po piatich minútach získa zlúčenina všeobecného vzorca IB a Beckmannovým prešmykom regioizomér.
Schéma 5
O
IB
Zlúčeniny všeobecného vzorca IJ sa tiež môžu pripraviť spôsobom objasneným v schéme 6. Kľúčovou východiskovou látkou pre túto prípravu je dvojnú väzbu obsahujúca zlúčenina (zlúčenina všeobecného vzorca 10) substituovaná skupinou ER5 a jednou až tromi skupinami R5 (všeobecného vzorca 10), kde znamená ER5 elektrón odvádzajúci skupinu zo súboru zahŕňajúceho -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R8, -S(=O)2R7, -S(=0)2NR7R8, -S(=O)2OR7, kyanoskupinu a heteroarylovú skupinu. Prídavné môže byť zlúčeninou všeobecného vzorca 10 zlúčenina, ktorej skupina ER5 je viazaná na jednu zo skupín R5 alebo priamo na dvojnú väzbu uhlík-uhlík za vzniku cyklu, pričom sú zahrnuté zlúčeniny ako 2-cyklopenten-l-on a 2-cyklohexen-l-on. Alebo sa môžu použiť zlúčeniny všeobecného vzorca 10, kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu -OC(=O)R7 alebo -OS(=O)2R7, ako východiskové látky. Ako príklady takých východiskových látok sa uvádzajú 3-chlór-l-cyklopentanón a
3-acetoxy-l-cyklobutanón. Pri spôsobe podľa schémy 6 sa spracováva soľ 4 (5)-nitroimidazolu, pričom ide o sol sodnú, draselnú alebo céznu, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énovú, (DBU) alebo tetraalkylamóniovú, pričom je výhodná sol tetra-n-butylamóniová alebo DBU, medziprodukty všeobecného vzorca 16 alebo 17 v rozpúšťadle, ako je acetonitril, metylénchlorid, 1,2-dichlóretán alebo chloroform, pričom výhodným rozpúšťadlom je acetonitril, pri teplote v rozmedzí približne -60 až približne 50’C, s výhodou približne -20 až približne 23 °C, za získania adičného produktu všeobecného vzorca IIA. Redukcia nitrozlúčeniny všeobecného vzorca IIA sa môže vykonávať v prítomnosti ušľachtilého kovu ako katalyzátoru, pričom výhodným ušľachtilým kovom je paládium, a ušľachtilý kov môže byt, ako je obvyklé, suspendovaný na inertnom pevnom nosiči, ako je uhlie, v rozpúšťadle, ako je napríklad etylacetát, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmes, plynným vodíkom za tlaku 0,1 až 10 MPa, pričom výhodný je tlak približne 0,1 až približne 1 MPa. Po spotrebovaní zlúčeniny všeobecného vzorca IIA sa zmes prefiltruje a získaný amín sa bezprostredne acyluje reakciou s chloridom kyseliny všeobecného vzorca C1C(=O)(CR^R11) nR4 , s anhydridom kyseliny všeobecného vzorca R4(CR10R11)nC(=o))20, alebo s aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca XC(=O)(CR10R11)nR4 prípadne v prítomnosti amínovej zásady, ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín alebo
2,6-lutidín, pričom sú výhodnou kombináciou cyklický anhydrid 1-propánfosfónovej kyseliny a trietylamín, pri teplote v rozmedzí približne -78 až približne 40°C za získania zlúčenín všeobecného vzorca 1J. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny sa pripravuje z karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca HOC(=0)(CRb®Rb^)nR4 a zo známeho aktivačného činidla, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid, karbonyldiimidazol, cyklický anhydrid 1-propánfosfónovej kyseliny, alkylchlórformát, arylchlórformát, chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fisfónovej kyseliny , benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfoniumhexafluórfosfát alebo akékolvek iné činidlo známe zo štandardnej literatúry.
Alternatívne sa po filtrácii amín ako medziprodukt môže spracovávať zásadou, ako je trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín alebo 2,6-lutidín a aIkylchlórformátom alebo arylchlórformátom, pričom výhodnou kombináciou sú diizopropylamín a fenylchlórformát, pri teplote v rozmedzí približne -78 až približne 40°C, s výhodou približne -78 až približne -40°C, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IK.
Nasledujúcim spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca IK primárnym alebo sekundárnym amínom v rozpúšťadle, ako je dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, pričom systém dioxán-dimetylformamid 1:1 je výhodným rozpúšťadlom, pri teplote v rozmedzí približne 40 až približne 90°C, s výhodou približne 70°C sa získa zodpovedajúci derivát močoviny všeobecného vzorca IL.
Nasledujúce transformácie zlúčenín všeobecného vzorca IIA,
IJ, IK a IL pri použití spôsobov známych pracovníkom v odbore sa môžu vykonávať na získanie ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú tu opísané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu, kde znamená symbol R mu skupinu ako atóm vodíka, sa môžu pripravovať opísanými transformáciami zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R atóm vodíka, známymi spôsobmi. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R2 atóm fluóru, sa môžu pripravovať spracovaním zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R2 atóm vodíka napríklad zlúčenín všeobecného vzorca IA,
IB a IC podľa schémy 1 n-fluórbenzénsulfónamidom v rozpúšťadle, ako sú toluén, xylény alebo dioxán, pri teplote v rozmedzí približne teplota miestnosti až približne 150C, s výhodou približne pri 100 až približne 120’C.
Schéma 6
Farmaceutický prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca
I sa môžu pripravovať známymi spôsobmi spracovaním roztoku alebo suspenzie voľnej zásady alebo kyseliny chemickým ekvivalentom farmaceutický prijateľnej kyseliny alebo zásady. Môžu sa používať obvyklé koncentračné alebo kryštalizačné spôsoby na izoláciu soli. Ako príklady vhodných kyselín sa uvádzajú kyselina octová, mliečna, jantárová, maleinová, vínna, citrónová, glukónová, askorbová, benzoová, škoricová, fumarová, sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sulfamínová, sulfónové, ako metánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová a podobné kyseliny. Ako príkladné zásady sa uvádzajú zásady sodné, draselné a vápenaté.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi, buď ako jednotlivá dávka alebo ako opakované dávky. Ako farmaceutický vhodné nosiče sa príkladne uvádzajú riedidlá a plnidlá, sterilné vodné roztoky a rôzne organické rozpúšťadla. Farmaceutické prostriedky, vyrobené zo zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo z jej farmaceutický prijateľnej soli sa môžu ľahko podávať v rôznych dávkovacích formách, ako sú napríklad tablety, prášky, pilulky, sirupy, a vstrekovateľné roztoky. Farmaceutické prostriedky môžu prípadne obsahovať prídavné zložky, ako napríklad sú ochucovacie činidlá, spojivá a excipienty. Tak napríklad pri orálnom podaní obsahujú tablety rôzne excipienty ako sú napríklad nátriumcitrát, kalciumkarbonát a kalciumfosfát spolu s rôznymi dezintegrantmi, ako sú škrob, metylcelulóza, alginová kyselina a určité komplexné silikáty, spolu so spojivami, ako sú polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a akácia. Prídavné sú mazadlá, ako stearát horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec často užitočné na účely tabletovania. Pevné prostriedky podobného typu sa môžu tiež používať ako náplň mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl. Na tento účel sú výhodné laktóza alebo mliečny cukor a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pokial sú na orálne podanie žiadúce vodné suspenzie alebo elixíry, môže sa účinná látka podľa vynálezu kombinovať s rôznymi sladidlami alebo ochucovacími činidlami, s farbivami a prípadne s emulgačnými alebo so suspenzačnými činidlami spolu s riedidlami, ako sú voda, etanol, propylénglykol, glycín alebo ich zmesi.
Na parenterálne podanie obsahujú roztoky zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá vynálezu alebo jej farmaceutický prijatelnú sol v sezamovom alebo v podzemnicovom oleji, vo vodnom propylénglykole alebo v sterilných vodných roztokoch. Také vod né roztoky majú byť prípadne vhodne tlmené a najskôr sa upravuje izotonickosť kvapalných riedidiel dostatočným množstvom solanky alebo glukózy. Také vodné roztoky sú osobitne vhodné na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne podanie. Sterilné vodné používané prostredia sú lahko dostupné použitím pracovníkom v odbore známych spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelné soli sa môžu podávať orálne, transdermálne (napríklad pri použití náplastí), parenterálne (napríklad intravenózne), rektálne alebo topicky. Všeobecne denní dávka na ošetrovanie neurodegeneratívnej choroby alebo stavu alebo na ošetrovanie choroby alebo stavu, ovplyvnitelných alebo ulahčitelných zmenou dopamínom sprostredkovávanej neurotransmisie, je v rozmedzí približne 0,001 až približne 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti ošetrovaného pacienta. Denná dávka na ošetrovanie rakoviny alebo choroby alebo stavu zahŕňajúceho abnormálny rast buniek benígnej povahy je rovnako v rozmedzí približne 0,001 až približne 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti ošetrovaného pacienta. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelné soli sa môžu podávať pri ošetrovaní neurodegeneratívnej poruchy dospelého jedinca s priemernou hmotnosťou (približne 70 kg) v množstve v rozmedzí približne 0,01 až približne 1000 mg za deň, s výhodou v rozmedzí približne 0,1 až približne 500 mg za deň naraz alebo v rozdelených dávkach. Denná dávka na ošetrovanie diabetes, spermovej mobility, straty vlasov alebo iných chorôb alebo stavov, ktoré sa môžu ošetrovať inhibíciou GSK-3, je všeobecne v rozmedzí približne 0,0001 až približne 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti ošetrovaného pacienta. Možné sú obmeny týchto dávok podlá rozhodnutí lekára alebo ošetrujúceho odborníka podlá hmôt53 nosti, veku a stavu ošetrovaného jedinca, závažnosti ochorenia a osobitne podiel zvolenej cesty podania.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelné soli sa môžu tiež podávať alebo formulovať ako farmaceutické prostriedky s množstvom jednej alebo niekoľkých látok volených zo súboru zahŕňajúceho antiangiogenické činidlá, inhibítory signálnej transdukcie a antiproliferatívne činidlá v množstve účinnom na inhibíciu abnormálneho rastu buniek.
Antiangiogenézne činidlá, ako sú inhibítory matricovej metaloproteinázy 2 (MMP-2), inhibítory matricovej metaloproteinázy 9 (MMP-9), inhibítory cyklooxygenázy II (COX-II) sa môžu používať spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca I pri spôsoboch ošetrovania a vo farmaceutických prostriedkoch podlá vynálezu na ošetrovanie abnormálneho rastu buniek vrátane rakoviny. Ako príklady užitočných inhibítorov COX-II sa uvádzajú CELEBREX™ (celecoxib), valdecoxib a rofecoxib. Príklady užitočných inhibítorov matricovej metaloproteinázy sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 96/33172 (zverejnenom 24. októbra 1996), v svetovom patentovom spise číslo WO 96/ 27583 (zverejnenom 7. marca 1996), v európskej prihláške vynálezu číslo 97304971.1 (podanej 8. júla 1997), v európskej prihláške vynálezu číslo 99308617.2 (podanej 29. októbra 1999), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/07697 (zverejnenom 26. februára 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/03516 (zverejnenom 29. januára 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/34918 (zverejnenom 13. augusta 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/34915 (zverejnenom 13. augusta 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/ 33768 (zverejnenom 6. augusta 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/30566 (zverejnenom 16. júna 1998), v európskom patentovom spise číslo EP 606046 (zverejnenom 13. júla 1994), v európskom patentovom spise číslo EP 931788 (zverejnenom 28. júla 1999), v svetovom patentovom spise číslo WO
90/05719 (zverejnenom 31. mája 1990), v svetovom patentovom spise číslo WO 99/52910 (zverejnenom 21. októbra 1999), v svetovom patentovom spise číslo WO 99/52889 (zverejnenom
21. októbra 1999), v svetovom patentovom spise číslo WO 99/29667 (zverejnenom 17. júna 1999), v medzinárodnej prihláške vynálezu číslo PCT/IB98/01113 (podanej 21. júla 1998), v európskej prihláške vynálezu číslo 99302232.1 (podanej 25. marca 1999), v britskej prihláške vynálezu číslo 9912961.1 (podanej 3. júna 1999), v americkej prihláške vynálezu číslo 60/148,464 (podanej 12. augusta 1999), v americkom patentovom spise číslo US 5 863949 (udelenom 26. januára 1999), v americkom patentovom spise číslo US 5 861510 (udelenom 19. januára 1999) a v európskom patentovom spise číslo EP 780386 (zverejnenom 25. júna 1997). Výhodnými inhibítormi MMP-2 a MMP-9 sú inhibítory, ktoré majú malú aktivitu alebo sú bez aktivity MMP-1. Výhodnejšie sú inhibítory, ktoré selektívne inhibujú MMP-2 a/alebo MMP-9 v porovnaní s inými matricovými metaloproteinázami (tzn. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 a MMP-13).
Ako špecifické príklady inhibítorov MMP, užitočných podľa vynálezu, sa uvádzajú AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 a nasledujúce zlúčeniny:
3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propiónová kyselina, hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]- 8-oxabicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3R)-1-[4-(2-chlór-4-fluór-benzyloxy)benzénsulfony1]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydro pyrán-4-karboxylovej kyseliny,
3-[[4-(4-f luórf enoxy )benzénsulfonyl ]-(1-hydroxykarbamoylcyklobutyl)amino]propiónová kyselina, hydroxyamid 4-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydro pyrán-4-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (R)-3-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3R)-1-[4-(4-fluór-2-metylbenzyloxy)benzénsulfonyl]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny,
3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-metyletyl)amino]propiónová kyselina,
- [ [ 4- (4-f luórf enoxy) benzénsulf onyl ] - (4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propiónová kyselina, hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino ] -8-oxabicyklo[3.2.l]oktán-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid 3-endo-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino ] -8-oxabicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (R)-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino ] tetrahydrofurán- 3-karboxylovej kyseliny, a farmaceutický prijateľné soli a solváty týchto zlúčenín.
Iné antiangiogenézne činidlá, vrátane iných inhibítorov COX-II a iných inhibítorov MMP sa tiež môžu podía vynálezu používať.
Účinné množstvo inhibitoru COX-II v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou zlúčeniny všeobecného vzorca I, môže stanoviť pracovník v odbore. Doporučovaná denná dávka pre inhibítor COX-II v kombinácii s inhibítorom cdk5 je v rozmedzí približne 0,1 až približne 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Účinné denné množstvo inhibitoru cdk5 je všeobecne v rozmedzí približne 0,0001 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch množstvo inhibitoru COX-II a/alebo inhibitoru cdk5 vo vzájomnej kombinácii môže byť menšie ako by sa potrebovalo pri použití týchto zlúčenín jednotlivo na dosiahnutie rovnakého žiadaného účinku pri inhibícii abnormálneho rastu buniek.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu používať s inhibítormi signálnej trandukcie, ako sú činidlá, ktoré inhi56 bujú odozvu receptoru epidermálneho rastového faktoru (EGFR), ako sú EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, ktoré sú inhibítormi EGFR; inhibítory vaskulárneho endoteliálneho rastového faktoru (VEGF); a inhibítory erb2 receptoru, ako sú organické molekuly alebo protilátky, ktoré sa viažu na erbB2 receptor, napríklad HERCEPTIN™ (Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornia, USA). Také kombinácie sú užitočné pri ošetrovaní a prevencii abnormálneho bunkového rastu, vrátane rakoviny.
EGFR inhibítory sú opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 95/19970 (zverejnenom 27. júla 1995), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/14451 (zverejnenom 9. apríla 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/02434 (zverejnenom 22. januára 1998) a v americkom patentovom spise číslo US 5 747498 (udelenom 5. mája 1998), pričom sa tieto zlúčeniny môžu používať na účely vynálezu. EGFR inhibičné činidlá zahŕňajú príkladne, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, monoklonálne protilátky C225 a anti-EGFR 22 Mab (ImClone Systems Incorporated New York, New York, USA), zlúčeniny ZD-1839 (Astra Zeneca), BIBX-1382 (Bohringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, USA), OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fúzny toxín (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusettes). Tieto a ďalšie inhibítory EGFR sa môžu používať na účely vynálezu.
VEGF inhibítory napríklad SU-5416 a SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, Kalifornia, USA) sa môžu kombinovať so zlúčeninami všeobecného vzorca I. VEGF inhibítory sú opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 99/24440 (zverejnenom 20. mája, 1999), v medzinárodnej prihláške vynálezu číslo PCT/IB99/00797 (podanej 3. mája 1999), v svetovom patentovom spise číslo WO 95/21613 (zverejnenom 17, augusta 1995), v svetovom patentovom spise číslo WO 99/61422 (zverejnenom 2. decembra 1999), v americkom patentovom spise číslo
- 57 US 5 834504 (udelenom 10. novembra 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/50356 (zverejnenom 12. novembra 1998), v americkom patentovom spise číslo US 5 883113 (udelenom 16. marca 1999), v americkom patentovom spise číslo US 5 886020 (udelenom 23. marca 1999), v americkom patentovom spise číslo US 5 792783 (udelenom 11. augusta 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 99/10349 (zverejnenom 4. marca 1999), v svetovom patentovom spise číslo WO 97/32856 (zverejnenom 12. septembra 1997), v svetovom patentovom spise číslo WO 97/22596 (zverejnenom 26. júna 1997), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/54093 (zverejnenom 3. decembra 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/02438 (zverejnenom 22. januára 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 99/16755 (zverejnenom 8. apríla 1999) a v svetovom patentovom spise číslo WO 98/02437 (zverejnenom 22. januára 1998). Iné príklady niektorých špecifických inhibítorov VEGF, užitočných na účely vynálezu, sú IM862 (Cytran Inc., Kirland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonálna protilátka (Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornia, USA); a angiozym, syntetický ribozym (Ribozyme, Boulder, Colorado, USA) a Chiron (Emeryville, Kalifornie, USA). Tieto a iné inhibítory VEGF sa môžu používať na účely vynálezu.
Inhibítory ErbB2 receptoru, ako GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) a monoklonálne protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron) sa rovnako môžu kombinovať so zlúčeninami všeobecného vzorca I. Tak sa môžu používať napríklad zlúčeniny opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 98/02434 (zverejnenom 22. januára 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 99/35146 (zverejnenom 15. júla 1999), v svetovom patentovom spise číslo WO 99/35132 (zverejnenom 15.. júla 1999), v svetovom patentovom spise číslo WO 98/02437 (zverejnenom 22. januára 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 97/13760 (zverejnenom 17. apríla 1997), v svetovom patentovom spise číslo WO 95/19970 (zverejnenom 27. júla 1995), v americkom patentovom spise číslo US 5 587458 (udelenom 24. decembra 1996) a v americkom patentovom spise číslo US 5 877305 (udelenom 2. marca 1999). Inhibítory receptoru ErbB2, užitočné na účely vynálezu, sú opísané tiež v americkej prihláške vynálezu číslo 60/117,346 (podanej 27. januára 1999). Zlúčeniny a substancie inhibítoru ErbB2 receptoru, opísané v hore uvedených prihláškach vynálezu PCT, v amerických patentových spisoch a v amerických prihláškach vynálezu ako tiež iné zlúčeniny a substancie, ktoré inhibujú erbB2 receptor, sa môžu používať so zlúčeninami všeobecného vzorca I podlá vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež používať s inými činidlami účinnými pri ošetrovaní abnormálneho rastu buniek alebo rakoviny, vrátane avšak bez zámeru na akékolvek obmedzenie, činidiel schopných podpory pritinádorovej imunitnej odozvy, ako sú cytotoxický lymfocytový antigén 4 (CTLA4) a iné činidlá schopné blokovať CTLA4; a antiproliferatívne činidlá, ako sú inhibítory farnesyproteínovej transferázy. Špecifické CTLA4 protilátky, ktoré sú vhodné na účely vynálezu, sú opísané v americkej prihláške vynálezu číslo 60/113,647 (podanej 22. decembra 1998), na účely vynálezu sa však môžu používať tiež iné CTLA4 protilátky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu podávať pri spôsobe inhibície abnormálneho rastu buniek cicavcov v kombinácii s radiačnou terapiou. Spôsoby radiačnej terapie sú pracovníkom v odbore známe a môžu sa používať pri kombinácii so spôsobmi podlá vynálezu. Podávanie zlúčenín podlá vynálezu v kombinácii s radiačnou terapiou je tu opísané.
Inhibítory cdk5, ako sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, sa tiež môžu podávať v kombinácii s inhibítorom COX-II na ošetrovanie Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia vnímania a poklesu vnímania spojeného so starnutím. Špecifické príklady COX-II na tento účel sú hore opísané, pričom použitie inhibítoru COX-II v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca I na ošetrovanie nadmerného rastu buniek je tu opísané. Účinné množstvo inhibítoru COX-II v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže všeobecne stanoviť pracovník v odbore alebo poverená osoba. Odporúčaná denná dávka inhibítoru COX-II v kombinácii s inhibítorom cdk5 je v rozmedzí približne 0,1 až približne 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Denné účinné množstvo inhibítoru cdk5 je všeobecne v rozmedzí približne 0,0001 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch množstvo inhibítoru COX-II a/alebo inhibítoru cdk5 vo vzájomnej kombinácii môže byť menšie, ako by bolo nutné pri použití týchto zlúčenín jednotlivo na dosiahnutie rovnakého žiadaného účinku pri ošetrovaní Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia vnímania a poklesu vnímania spojeného sa starnutím.
Inhibítory cdk5, ako sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, sa tiež môžu podávať v kombinácii s NK-1 receptorovým antagonistom pri ošetrovaní depresie a stavu úzkosti.
NK-1 receptorový antagonista je zlúčenina, ktorá je schopná antagonizovať receptory NK-1 a tým inhibovať odozvu sprostredkovávanú tachykinínom, ako je napríklad odozva sprostredkovávaná substanciou P. Rôzne NK-1 receptorové antagonisty sú v odbore známe a každý taký NK-1 receptorový antagonista sa môže používať na účely vynálezu, ako je hore opísané, v kombinácii s cdk5 inhibítorom, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I. NK-1 receptorové antagonisty sú opísané napríklad v americkom patentovom spise číslo US 5 716965 (udelenom 10. februára 1998), v americkom patentovom spise číslo US 5 852038 (udelenom 22. decembra 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 90/05729 (medzinárodné zverejnenie 31. mája 1990), v americkom patentovom spise číslo US 5 807867 (udelenom 15. septembra 1998), v americkom patentovom spise číslo US 5 886009 (udelenom 23. marca 1999), v americkom patentovom spise číslo US 5 939433 (udelenom 17. augusta 1999), v americkom patentovom spise číslo US 5 773450 (udelenom 30. júna 1998), v americkom patentovom spise číslo US 5 744480 (ude60 lénom 28. apríla 1998), v americkom patentovom spise číslo US 5 232929 (udelenom 3. augusta 1993), v americkom patentovom spise číslo US 5 332817 (udelenom 26. júla 1994), v americkom patentovom spise číslo US 5 122525 (udelenom 16. júna 1992), v americkom patentovom spise číslo US 5 843966 (udelenom 1. decembra 1998), v americkom patentovom spise číslo US 5 703240 (udelenom 30. decembra 1997), v americkom patentovom spise číslo US 5 719147 (udelenom 17. februára 1998) a v americkom patentovom spise číslo US 5 637699 (udelenom 10. júna 1997). Zlúčeniny, opísané v hore uvedených publikáciách majúce NK-1 receptorovú antagonižujúcu aktivitu sa môžu používať na účely vynálezu. Avšak aj iné NK-1 receptorové antagonisty sa na účely vynálezu môžu používať.
Účinné množstvo NK-1 receptorového antagonistu v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže všeobecne stanoviť pracovník v odbore alebo poverená osoba. Odporúčaná denná dávka NK-1 receptorového antagonistu v kombinácii s inhibítorom cdk5 je v rozmedzí približne 0,07 až približne 21 mg/kg telesnej hmotnosti. Denné účinné množstvo inhibítoru cdk5 je všeobecne v rozmedzí približne 0,0001 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch množstvo NK-1 receptorového antagonistu a/alebo inhibítoru cdk5 vo vzájomnej kombinácii môže byt menšie, ako by bolo nutné pri použití týchto zlúčenín jednotlivo na dosiahnutie rovnakého žiadaného účinku pri ošetrovaní depresie a stavu úzkosti.
Vynález sa tiež týka kombinácie inhibítoru cdk5, ako sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, s 5HT1D receptorovým antagonistom na ošetrovanie depresie a stavu úzkosti. 5HT1D receptorový antagonista je zlúčenina, ktorá je schopná antagonizovať 5HT1D subtyp serotonínového receptoru. Akákoľvek substancia, hore opísaná, sa môže používať v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I. Pracovníci v odbore sú schopní stanoviť substancie majúce 5HT1D receptor antagonižujúcu aktivitu. Napríklad 5HT1D receptorové antagonisty sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 98/14433 (medzinárodné zverejnenie 9. apríla 1998), v svetovom patentovom spise číslo WO 97/36867 (medzinárodné zverejnenie
9. októbra 1997), v svetovom patentovom spise číslo WO 94/21619 (medzinárodné zverejnenie 29. septembra 1994), v americkom patentovom spise číslo US 5 510350 (udelenom 23. apríla 1996), v americkom patentovom spise číslo US 5 358948 (udelenom 25. októbra 1994) a v britskom patentovom spise číslo 2 276162 A (zverejnenom 21. septembra, 1994). Uvedené δΗΤ-^θ receptorové antagonisty podobne ako iné také antagonisty sa môžu používat na účely vynálezu.
Účinné množstvo 5HT1D receptorového antagonistu v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže všeobecne stanoviť pracovník v odbore alebo poverená osoba. Odporúčaná denná dávka 5HT1D receptorového antagonistu v kombinácii s inhibítorom cdk5 je v rozmedzí približne 0,01 až približne 40 mg/kg telesnej hmotnosti. Denné účinné množstvo inhibítoru cdk5 je všeobecne v rozmedzí približne 0,0001 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch množstvo 5HT1D receptorového antagonistu a/alebo inhibítoru cdk5 vo vzájomnej kombinácii môže byť menšie, ako by bolo nutné pri použití týchto zlúčenín jednotlivo na dosiahnutie rovnakého žiadaného účinku pri ošetrovaní depresie a stavu úzkosti.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku a spôsobu na ošetrovanie depresie a stavu úzkosti cicavcov, pričom sa podáva cicavcom inhibítor cdk5, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, a SSRI. Ako príklady SSRI, ktoré sa môžu kombinovať pri spôsobe alebo vo farmaceutickom prostriedku s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I a s jej farmaceutický prijateínou soíou, sa bez zámeru na akékoívek obmedzenie uvádzajú fluoxetin, paroxetin, sertralin a fluvoxamin. Tiež iné SSRI sa môžu kombinovať alebo po62 dávať v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I a s jej farmaceutický prijatelnou soľou. Ako iné antidepresanty a/alebo anxiolytické činidlá s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I, sa môže kombinovať alebo podávať WELLBUTRIN, SERZONE a EFFEXOR.
Účinné množstvo SSRI v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže všeobecne stanoviť pracovník v odbore alebo poverená osoba. Odporúčaná denná dávka SSRI v kombinácii s inhibítorom cdk5 je v rozmedzí približne 0,01 až približne 500 mg/kg telesnej hmotnosti. Denné účinné množstvo inhibítoru cdk5 je všeobecne v rozmedzí približne 0,0001 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch množstvo SSRI a/alebo inhibítoru cdk5 vo vzájomnej kombinácii môže byť menšie, ako by bolo nutné pri použití týchto zlúčenín jednotlivo na dosiahnutie rovnakého žiadaného účinku pri ošetrovaní depresie a stavu úzkosti.
Inhibitor cdk5, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, sa tiež môže kombinovať s jedným alebo s niekoľkými antipsychotickými činidlami, napríklad s dopamínergickým činidlom, na ošetrovanie chorôb alebo stavov, pričom také ošetrenie môže ovplyvňovať alebo uľahčovať zmenu dopamínovej neurotransmise, ako je schizofrénia. Ako príklady antipsychotických zlúčenín sa uvádzajú ziprasidon (5-(2-(4-1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-on, americký patentový spis číslo US 4 831031 a americký patentový spis číslo US 5 312925); olanzapi (2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl-10H-tieno(2,3b)(1,5) benzodiazepín, americký patentový spis číslo US 4 115574 a americký patentový spis číslo US 5 229382); risperidon (3-[2-[ 4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-6,78,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, americký patentový spis číslo US 5 4804663); L-745870 (3-(4-(4-chlórfenylpiperazin-l-yl)metyl-lH-pyrolo(2,3-b)pyridín, americký patentový spis číslo US 5 432177); sonepiprazol (S—(4— -(4-(2-izochroman-l-yl)etyl)piperazin-l-yl)benzénsulfónamid, americký patentový spis číslo US 5 877317); RP 62203 (fananserin, 2-(3-(4-(4-fluórfenyl)-1-piperazinyl)propyl)nafto(1,8-cd)izotiazol-l,l-dioxid, americký patentový spis číslo US 5 021420) NGD 941, americký patentový spis číslo US 5 633376 a americký patentový spis číslo US 5 428165); balaperidon (1α,5α,6α)-3-(2-(6-(4-fluórfenyl)-3-azabicyklo(3.2.O)hept-3-yl)etyl-2,4(lH,3H)chinazolíndión americký patentový spis číslo US 4 475105); flesinoxan ((+)-4-fluór-N-[2-[4,5-(2-hydroxymetyl-1,4-benzodioxanyl]-1-piperazinyletyl]benzamid, americký patentový spis číslo US 4 833142); a gepiron (4,4-dimetyl-l-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,6-piperidíndión, americký patentový spis číslo US 4 423049). Účinná denná dávka inhibítoru cdk5 je všeobecne v rozmedzí približne 0,0001 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Množstvo ktoréhokoľvek hore uvedeného antipsychotického činidla, uvažovaného na použitie v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I je všeobecne známe ako množstvo na ošetrovanie psychotických stavov. V niektorých prípadoch množstvo antipsychotického činidla a/alebo inhibítoru cdk5 vo vzájomnej kombinácii môže byť menšie, ako by bolo nutné pri použití týchto zlúčenín jednotlivo na dosiahnutie rovnakého žiadaného účinku pri ošetrovaní depresie a stavu úzkosti.
Vynález tiež zahŕňa kombinácie cdk5 inhibítoru, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, s iným antipsychotickým alebo dopamínergických činidlom, ako aké sú hore uvedené.
Odporúčaná denná dávka sonepiprazolu v hore opísanej kombinácii s cdk5 inhibítorom, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I, je v rozmedzí približne 0,005 až približne 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka RP 62203 v takej kombinácii je v rozmedzí približne 0,20 až približne 6 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka NGD 941, v takej kombinácii je v rozmedzí približne 0,10 až približne 140 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka balape64 ridonu v takej kombinácii je v rozmedzí približne 1 až približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka flesinoxanu v takej kombinácii je v rozmedzí približne 0,02 až približne 1,6 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka gepironu v takej kombinácii je v rozmedzí približne 0,01 až približne 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka L-745870 v takej kombinácii je v rozmedzí približne 0,01 až približne 250 mg/kg telesnej hmotnosti, s výhodou v rozmedzí približne 0,05 až približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka risperidonu v takej kombinácii je v rozmedzí približne 0,05 až približne 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka olanzapinu v takej kombinácii je v rozmedzí približne 0,0005 až približne 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka ziprasidonu v takej kombinácii je v rozmedzí približne 0,05 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch takých hore uvedených kombinácií však množstvo každého špecifického činidla vo vzájomnej kombinácii môže byt menšie, ako by bolo nutné pri použití týchto zlúčenín jednotlivo na dosiahnutie rovnakého žiadaného účinku pri ošetrovaní psychotického stavu.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku a spôsobu ošetrovania porúch zo súboru Alzheimerova choroba, mierne zhoršenie vedomia a s vekom súvisiaci pokles vedomia, pričom sa podáva cicavcom inhibítor cdk5, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, a inhibítor acetylcholínesterázy. Inhibítory acetylcholínesterázy sú v odbore známe a také inhibítory acetylcholínesterázy sa môžu používať v hore opísaných prostriedkoch a pri hore uvedených spôsoboch liečenia. Ako príklady inhibítorov acetylcholínesterázy, ktoré sa môžu používať na účely vynálezu, sa bez zámeru na akékoľvek obmedzenie uvádzajú ARICEPT (donepezil, americký patentový spis číslo US
895841); EXELON (rivastigmin, (S)-[N-etyl-3-[l-(dimetylamino)etyl]fenylJkarbamát, americký patentový spis číslo US
603176 a americký patentový spis číslo US 4 948807); metrifonat (dimetylester 2,2,2-trichlór-l-hydroxyetyl)fosfónovej kyseliny, americký patentový spis číslo US 2 701225 a americký patentový spis číslo US 4 950658); galantamin, americký patentový spis číslo US 4 663318); physostigmin (Forest, USA); tacrin (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridínamín, americký patentový spis číslo US 4 816456); huperzin A (5R-(5a,9β,11E))-5-amino-ll-etyliden-5,6,9,10-tetrahydro-7-metyl-5,9-metanocyklookta(b)pyridin-2-(H)on); a icopezil (5,7-dihydro-3-(2-(l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl)etyl)-6H-pyrolo-(3,2-f)-1,2-benzizoxazol-6-on, americký patentový spis číslo US 5 750542 a svetový patentový spis číslo WO 92/17475).
Účinné množstvo inhibítoru acetylcholínesterázy v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I, môže všeobecne stanoviť pracovník v odbore alebo poverená osoba. Odporúčaná denná dávka inhibítoru acetylcholínesterázy v kombinácii s inhibítorom cdk5 je v rozmedzí približne 0,01 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Denné účinné množstvo inhibítoru cdk5 je všeobecne v rozmedzí približne 0,0001 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch množstvo inhibítoru acetylcholínesterázy a/alebo inhibítoru cdk5 vo vzájomnej kombinácii môže byt menšie, ako by bolo nutné pri použití týchto zlúčenín jednotlivo na dosiahnutie rovnakého žiadaného účinku pri ošetrovaní Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia vedomia a s vekom súvisiaceho poklesu vedomia.
Vynález sa tiež týka kombinácií inhibítoru cdk5 s neuroprotektívnymi činidlami, napríklad s antagonistami NHDA receptoru na ošetrovanie chorôb a stavov ako je Huntingtonova choroba, mŕtvica, miechová trauma, traumatické poranenie mozgu, multiinfarktová demencia, epilepsia, amyotropická laterálna skleróza, bolesť, vírusmi spôsobená demencia alebo demencia vyvolaná AIDS, migréna, hypoglykémia, močová inkontinencia, mozgová ischémia, roztrúsená skleróza, Alzheimerova choroba, senilná demencia Alzheimerovho typu, mierne narušenie vedomia, s; vekom súvisiaci pokles vedomia, emezia, kortikobazálna dege66 neráčia, dementia pugilistica, Downov syndróm, myotonická dystrofia, Niemann-Pickova choroba, Pickova choroba, priónová choroba sa závratmi, progresívne supranukleárne ochrnutie, nižšia laterálna skleróza a subakútna sklerotická panencefalitída. Ako príklady NMDA receptorových antagonistov, ktoré sa môžu použiť podlá vynálezu sa uvádzajú (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol (americký patentový spis číslo US 5 272160); eliprodil (americký patentový spis číslo 4 690931); a gavestenel (americký patentový spis číslo US 5 373018). Iné NMDA receptorové antagonisty, ktoré sa rovnako môžu používať na účely vynálezu, sú opísané v nasledujúcej patentovej literatúre: americký patentový spis číslo US 5 373018; americký patentový spis číslo US 4 690931; americký patentový spis číslo US 5 272160; americký patentový spis číslo US 5 185343; americký patentový spis číslo US 5 356905; americký patentový spis číslo US 5 744483; svetový patentový spis číslo WO 97/23216; svetový patentový spis číslo WO 97/23215; svetový patentový spis číslo WO 97/23214; svetový patentový spis číslo WO 96/37222; svetový patentový spis číslo WO 96/06081; svetový patentový spis číslo WO 97/23458; svetový patentový spis číslo WO 97/32581; svetový patentový spis číslo WO 98/18793; svetový patentový spis číslo WO 97/ 23202; americká prihláška vynálezu číslo 08/292651 (podaná 18. augusta 1994).
Účinné denné množstvo inhibítoru cdk5 v kombinácii s NMDA receptorovým antagonistom je v rozmedzí približne 0,0001 až približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Množstvo NMDA receptorového antagonistu, uvažované na použitie v kombinácii s inhibítorom cdk5, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca I, na ošetrovanie hore uvedených porúch, napríklad Alzheimerovej choroby, je všeobecne v rozmedzí približne 0,02 až približne 10 mg/kg/deň. V niektorých prípadoch množstvo NMDA receptorového antagonistu a/alebo inhibítoru cdk5 vo vzájomnej kombinácii môže byť menšie, ako by bolo nutné pri použití týchto zlúčenín jednotlivo na dosiahnutie rovnakého žiadaného účinku pri ošetrovaní hore uvedených porúch.
Vynález sa tiež týka kombinovania inhibítoru cdk5 s určitými substanciami vhodnými na ošetrovanie mŕtvice alebo traumatického poškodenia mozgu, ako sú TPA, NIF alebo modulátory draslíkového kanálka, napríklad BMS-204352. Také kombinácie sú užitočné pri ošetrovaní neurodegeneratívnych porúch, ako sú napríklad mŕtvica, trauma miechy, traumatické poškodenie mozgu, multiinfarktová demencia, epilepsia, bolesť, Alzheimerova choroba a senilná demencia.
Pre hore uvedené kombinované terapie a farmaceutické prostriedky stanovujú účinné množstvá zlúčeniny podlá vynálezu a iných činidiel všeobecne pracovníci v odbore na základe účinných množstiev hore uvedených zlúčenín a ďalších známych alebo opísaných činidiel opísaných v hore uvedenej patentovej literatúre. Prostriedky a cesty podanie pre také terapie a prostriedky sú založené na tu opísaných informáciách pre prostriedky a terapie pre zlúčeninu podlá vynálezu ako jedinú účinnú látku a na použitie v kombinácii s inou účinnou látkou.
Špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu posudzovať s ohladom na inhibíciu cdk2, cdk5 alebo GSK-3 biologickými testami, ktoré sú pracovníkom v odbore známe a napríklad testami opísanými ďalej.
Špecifická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I s ohladom na inhibíciu cdk5 alebo cdk2 sa môže napríklad posudzovať nasledujúcimi testami pri použití dostupných materiálov pre pracovníkov v odbore.
Enzýmová aktivita sa môže posudzovať ako včlenenie [33P] z gama fosfátu [33P]ATP (Amersham, kat. číslo AH-9968) do biotinylovaného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Pri takom teste sa reakcie uskutočňujú v tlmivom roztoku obsahujúcom 50mM
Tris-HCI, hodnota pH 8,0; 10 mM chloridu horečnatého, 0,1 mM Na3VO4 a 1 mM DTT. Konečná koncentrácia ATP je približne 0,5 μΜ (konečná špecifická rádioaktivita 4μ0ί/ηιηο1) a konečná koncentrácia substrátu je 0,75 μΜ. Reakcia, iniciovaná pridaním buď cdk5 a aktivátoru proteínu p25 alebo cdk2 a aktivátoru cyklínu E, sa môže vykonávať pri teplote miestnosti počas 60 minút. Reakcia sa ukončí pridaním 0,6 objemov tlmivého roztoku obsahujúceho (konečná koncentrácia): 2,5 mM EDTA, 0,05 % tritónu-X 100, 100 μΜ ATP a 1,25 mg/ml streptavidínom potiahnutých SPA gulôčok (Amersham, kat. číslo RPNQ0007). Rádioaktivita, asociovaná s guľôčkami, sa kvantifikuje scintilačným počítaním.
Špecifická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I pre inhibíciu GSK-3 sa môže stanoviť na základe testov v neprítomnosti buniek a založených na bunkách. Testy v neprítomnosti buniek sa môžu vykonávať všeobecne inkubáciou GSK-3 s peptidovým substrátom, s rádioaktívne značeným ATP (napríklad gama33P- alebo gama32-P-ATP, obchodné produkty spoločnosti (Amersham, Arlington Heights, Illinois), s horečnatými iónmi a s testovanou zlúčeninou. Zmes sa inkubuje v čase potrebnom na začlenenie rádioaktívne značeného fosfátu do peptidového substrátu aktivitou GSK-3. Reakčná zmes sa premyje na odstránenie nezreagovaného rádioaktívne značeného ATP spravidla po transfere všetkej alebo časti enzýmovej reakčnej zmesi do jamky obsahujúcej uniformné množstvo Ugandu, ktorý je schopný väzby na peptidový substrát. Množstvo 33P alebo 32P, zostávajúce v jamke po premytí, sa potom kvantifikuje na stanovenie množstva rádioaktívne značeného fosfátu do peptidového substrátu. Inhibícia sa pozoruje ako zníženie, s ohladom na kontrolu, začlenenie rádioaktívne značeného fosfátu do peptidového substrátu. Príkladom vhodného GSK-3 peptidového substrátu pre test je SGSG-viazaná CREB peptidová sekvencia, odvodená od Creb DNA viazaného proteínu (Wang a kol., Anál. Biochem. 220, str. 397 až 402, 1994). Čistený GSK-3 pre test sa napríklad môže získať z buniek transfektovaných s ludským GSK-3p expres69 ným plazmidom (napríklad Stambolic a kol., Current Biology 6, str. 1664 až 1668, 1996; svetový patentový spis číslo WO 99/65897).
Iný príklad testu GSK-3 je podobný ako je hore opísaný. Enzýmové aktivity sa posudzujú ako včlenenie [33P] z gama fosfátu [33P]ATP (Amersham, kat. číslo AH-9968) do biotinylovaného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Pri takom teste sa reakcie vykonávajú v tlmivom roztoku obsahujúcom 50mM Tris-HCl, hodnota pH 8,0; 10 mM chloridu horečnatého, 0,1 mM Na3VO4 a 1 mM DTT. Konečná koncentrácia ATP je približne 0,5 μΜ (konečná špecifická rádioaktivita 4μΟΐ/ηιηο1) a konečná koncentrácia substrátu je 0,75 μΜ. Reakcia, iniciovaná pridaním enzýmu, sa môže vykonávať pri teplote miestnosti počas 60 minút Reakcia sa ukončí pridaním 0,6 objemov tlmivého roztoku obsahujúceho (konečná koncentrácia): 2,5 mM EDTA, 0,05 % tritónuX 100, 100 μΜ ATP a 1,25 mg/ml streptavidínom potiahnutých SPA guľôčok (Amersham, kat. číslo RPNQ0007). Rádioaktivita, asociovaná s guľôčkami, sa kvantifikuje scintilačným počítaním.
Všetky zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov majú IC50 inhibujúce fosforyláciu peptidového substrátu menšie ako približne 50 μΜ podľa hore opísaných testov inhibície cdk5.
Niektoré zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov sa skúšali s ohľadom na inhibíciu GSK-3 pri použití hore opísaného testu, pričom všetky testované zlúčeniny majú IC50 pre inhibujúci GSK-3β menšiu ako 50 μΜ.
Nasledujúce príklady praktického uskutočnenia vynález bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1 l-Cyklobutyl-4-nitro-lH-imidazol
1,4-Dinitroimidazol (237 mg, 1,5 mmol) (J. Phys. Chem.
99, str. 5009 až 5015, 1995) sa pridá do roztoku cyklobutylamínu (107 mg, 1,5 mmol) v metanole (10 ml) pri teplote 23°C. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (1:1 hexány-etylacetát), čím sa získa 230 mg (výťažok 92%) l-cyklobutyl-4-nitro-lH-imidazolu. IH NMR (400 MHz, CDC13), δ 7,81 (S,1H), 7,45 (s,lH), 4,64 (m,lH), 2,6 (m,2H), 2,4 (m,2H), 2,0 (m,2H); MS (AP/C1): 168,2 (M+H)+.
Poznámka: 1,4-Dinitroimidazol je vysoko energetická, semistabilná látka a je potrebné uchovávať ju v mrazničke, keď sa práve nepoužíva. Termodynamické merania ukázali, že môže potenciálne vytvárať dostatok energie pri teplote 35°C za adiabatických podmienok k prudkému výbuchu. Pri použití 1,4-dinitroimidazolu je vždy nutná mimoriadna opatrnosť!
Príprava 2 l-Cyklopentyl-4-nitro-lH-imidazol
Táto zlúčenina sa pripravuje spôsobom podľa prípravy 1 pri použití cyklopentylamínu a 1,4-dinitroimidazolu za získania 205 mg (výťažok 75%) l-cyklopentyl-4-nitro-lH-imidazolu.
IH NMR (400 MHZ,CDC13 δ 7,77 (s,lH), 7,45 (s,lH), 4,49 (m,lH), 2,25 (m,2H) 2,0 až 1,7 (m,6H). MS (AP/C1): 182,2 (M+H)+.
Príprava 3
4-Nitro-l-(cis-3-fenylcyklobutyl)-lH-imidazol
Táto zlúčenina sa pripravuje spôsobom podlá prípravy l pri použití cis-3-fenylcyklobutylamínu (J. Med. Pharm. Chem.
2, str. 687 až 691, 1960; ACIEE 20, str. 879 až 880, 1981) a 1,4-dinitroimidazolu za získania 46 mg (výťažok 46%) 4-nitro-1-(cis-3-fenylcyklobutyl)-lH-imidazolu. 1H NMR (300 MHZ,CDC13) δ 7,9 (S,1H), 5,55 (s,lH), 7,4 až 7,2 (m,5H), 4,73 (m,lH), 3,48 (m,lH), 3,12 (m,2H), 2,54 (m,2H). MS (AP/C1):
244 (M+H)+.
Príklad 1
N- (l-Cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamid
Do Parrovej hydrogenačnej banky sa vnesie l-cyklobutyl-4-nitro-ΙΗ-imidazol (Príprava 1, 150 mg, 0,9 mmol) a etylacetát (10 ml) a následne 10% paládium na uhlí (250 mg). Reakčná zmes sa vnesie do Parrovej hydrogenačnej jednotky a nechá sa reagovať šesť hodín za tlaku vodíka 345 kPa pri teplote 23°C. Obsah banky sa prefiltruje cez tenkú vrstvu celitu a spláchne sa suchým metylénchloridom (25 ml) do plameňom vysušenej banky v prostredí dusíka. Pridá sa trietylamín (626 μΐ, 4,5 mmol) a reakčný roztok sa ochladí na teplotu -10’C. Pridá sa 6-chinolyloctová kyselina (168 mg, 0,9 mmol) a tripropylfosfónanhydrid (530 μΐ, 1,7 M roztok v etylacetáte) a zmes sa mieša dve hodiny pri teplote -10’C. Roztok sa zriedi metylénchloridom (50 ml) a premyje sa vodou (2x). Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3x), organické vrstvy sa spoja a premyjú sa solankou (lx). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa adsorbuje na silikagéli a čistí sa chromatografiou pri použití systému Biotage Flash 12 s pripojením SIM (systém 40:1 metylenchlorid-metanol), čím sa získa 130 mg (výťažok 47%) N-(l-cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamidu.
1Η NMR (300 MHz, CDC13) «5 Hz, 1H) , 8,11 (m,2H), 7,76
8,7 Hz,1H), 7,44 (d, J=l,6
Hz, 1H) , 4, 5 (m, 1H) , 3, 90 MS (AP/C1): 307,1 ( M+H) + ·
9,48 (s,lH), 8,87 (dd, J=l,6, 4,3 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=2,O, Hz, 1H), 7,38 (m,lH), 7,25 (d,J=l,6 (s,2H), 2,5 (m,2H), 1,85 (m,2H);
Príklad 2
N-(l-Cyklopentyl-lH-imidazol-4-yl)-2-(4-metoxyfenyl) acetamid
Táto zlúčenina sa pripravuje spôsobom podlá príkladu 1 pri použití kyseliny parametoxyfenyloctovej a 1-cyklopentyl-4-nitro-lH-imidazolu (Príprava 2) za získania 26,5 mg N-(l-cyklopentyl-lH-imidazol-4-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamidu (výťažok 32 %). 1H NMR (400 MHz, · s 8,54 (s.lH), 7,35 (s,1H),
7,24 (m,2H), 6,87 (d, J=l,7 Hz), 4,36 (m.lH), 3,78 (s,3H),
3,64 (s,2H), 2,2 (m,2H), 1,8 (m,4H), 1,6 (m,2H);
MS (AP/C1): 300,3 (M+H)+. _____ _________
Príklad 3
N-[1-(cis-3-Fenylcyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-chinolin-6ylacetamid
Táto zlúčenina sa pripravuje spôsobom podlá príkladu 1 pri použití kyseliny 6-chinolyloctovej a 4-nitro-l-(cis-3-fenylcyklobutyl)-lH-imidazolu (Príprava 3) za získania N-[l-(cis-3-fenylcyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-chinolin-6-ylacetamidu (výťažok 3 %); 1H NMR (300 MHz, CDC13) 3 8,93 Cm,1H), 8,12 (m, 2H), 7,79 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,71 (m,1H), 7,55 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=4,3, 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,22 (m, 5H), 4,57 (m, 1H) , 3,96 (s,2H), 3,33 (m,lH), 2,95 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) ;
MS (AP/C1): 383,0 (M+H)+.
Príklad 4 (l-Cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)fenylester kyseliny karbámovej
Do Parrovej hydrogenačnej banky sa vnesie l-cyklobutyl-4-nitro-lH-imidazol (Príprava 1, 3 g, 18 mmol) a etylacetát (70 ml) a následne 10% paládium na uhlí (1,2 g) v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa hydrogenuje šesť hodín za tlaku vodíka 345 kPa pri teplote 23°C. Zmes sa prefiltruje cez tenkú vrstvu celitu a spláchne sa suchým metylénchloridom (140 ml) do plameňom vysušenej banky. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu -78°C a pridá sa diizopropyletylamín (2,3 g, 18 mmol) a po kvapkách fenylchlórformát (2,5 g, 16,2 mmol). Po 30 minútach sa pridá metanol (9 ml) obsahujúci kyselinu octovú (1,8 mmol). Reakčná zmes sa premiestni do oddelenej banky, zriedi sa etylacetátom (200 ml) a premyje sa vodou (2x). Vodné vrstvy sa extrahujú etylacetátom (2x10 ml). Organické vrstva sa spoja, premyjú sa solankou (2x), vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Surový produkt sa adsorbuje na silikagéli a čistí sa chromatografiou na silikagéli (systém 1:1 hexány-etylacetát), čím sa získajú 3 g (výťažok 65%) (l-cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)fenylesteru kyseliny karbámovej. 1H NMR (400 MHz, CDC13), δ 7,4-7,3 (m,2H), 7,227,18 (m,4H), 4,5 (m,lH), 2,46-2,30 (m,4H), 1,83 (m,2H); MS (AP/C1): 258,2 (M+H)+.
Príklad 5
1-(l-Cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)-3-izochinolin-5-ylmočovina
Do 1 gramovej liekovky so skrutkovacím uzáverom sa vnesie fenylester (l-cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)karbámovej kyseliny (Príklad 4, 50 g, 0,19 mmol), 5-aminoizochinolín (30 mg, 0,21 mmol) a systém 1:1 dioxán-dimetylformamid (1 ml). Reakčná zmes sa udržuje dve hodiny na teplote 10°C. Reakčná zmes sa adsorbuje na silikagél a čistí sa chromatografiou na silikagéli (systém 40:1 chloroform-metanol), čím sa získa 30 mg (výťažok 52 %) 1-(l-cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)-3-izochinolin-5-ylmočoviny.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 9,21 (d, J =1,7 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 6,2
Hz, í H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz. 1H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (s, 1H); 7,12 (brs, 1H), 4,66 (m, 1H), 2,5-2,3 (m, 4H), 1,9 (m, 2H); MS (AP/Cl): 308,0 (M+Hý.
Príprava 4
N-[1-(cis-Azidocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid
Stupeň 1
3-Benzylaoxycyklobutylamín (43,4 g, 245 mmol), Chem.Ber. 90, str. 1424 až 1432, 1957) sa rozpustí v nasýtenom metanolovom roztoku chlorovodíka (450 ml), potom sa pridá 10% paládium na uhlí (4 g). Zmes sa hydrogenuje šesť hodín za tlaku vodíka 345 KPa. Zmes sa prefiltruje a skoncentruje sa vo vákuu, čím sa získa približne 35 g oleja. Olej sa vyberie do metanolu (600 ml), ochladí sa na teplotu 0°C a spracuje sa hydroxidom draselným (13,7 g, 245 mmol). Keď dosiahne hodnota pH 10, pridá sa roztok 1,4-dinitroimidazolu (42,7 g, 270 mmol) v metanole (200 ml) (pripravený rozpustením 1,4-dinitroimidazolu v metanole pri teplote 0’C).
Poznámka: 1,4-Dinitroimidazol je vysoko energetická, semistabilná látka a je potrebné uchovávať ju v mrazničke, keď sa práve nepoužíva. Termodynamické merania ukázali, že môže potenciálne vytvárať dostatok energie pri teplote 35°C za adiabatických podmienok k prudkému výbuchu. Vždy pri použití 1,4-dinitroimidazolu je nutná mimoriadna opatrnosť.
Výsledná oranžová suspenzia sa nechá pomaly ohriať cez noc na teplotu 23’C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistí priechodom velkou vrstvou silikagélu (systém 20:1 chloroform-metanol), čím sa získa 19 g (výťažok 42 %) 3-(4-nitroimidazol-l-yl)cyklobutanolu ako zmes 1:1 cis-transizomérov. IH NMR (400 MHz, CD3OD) , á 8,29 (s,lH), 8,27 (s,lH) 7,84 Cs.iH), 7,81 (s,lH), 5,02 (m,lH), 4,53 (m,lH), 4,37 (m,lH), 4,10 (m,lH), 2,95 (m,2H), 2,7 (m,2H), 2,5 (m,2H), 2,3 (m,2H)5 MS (AP/Cl): 184,0 (M+H)+.
Stupeň 2
3-(4-Nitroimidazol-l-yl)cyklobutanol (Príprava 4, stupeň 1; 4 g, 22 mmol) sa spracuje trietylamínom (7,7 ml, 55 mmol) v metylénchloride (150 ml) a následne p-toluénsulfonylchloridom (TsCl) (5 g, 26,4 mmol) a 4-N,N-dimetylaminopyridínom (DMAP) (268 mg, 2,2 mmol). Výsledná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Analýza chromatografiou v tenkej vrstve ukázala dve nové škvrny. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom a premyje sa vodou (lx) a solankou (lx). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Čistením chromatografiou na silikagéli (systém 1:1 až 2:1 hexány-etylacetát) sa umožní oddelenie trans- a cis-diastereomérov. Prvá škvrna na eluovanie (vysoké Rf) je trans-izomér, 3-(4-nitroimidazol-l-yl)cyklobutylester trans-toluén-4-sulfónovej kyseliny (2,7 g, výťažok 37 %). IH NMR (400 MHz, CD3OD), S 7,8 (m,3H), 7,43 (d, J=l,4 Hz, IH), 7,36 (dd, J=0,6, 8,5 Hz, 2H) 4,74 (m, IH), 4,30 (m, IH), 3,05 (m, 2H) ,
2.6-2,5 (m,2H), 2,45 (s,3H ; MS (AP/Cl) : 338,1 (M+H)+.
Relatívna konfigurácia sa stanoví meraním nukleárnych Overhauserových efektov.
Stupeň 3
Zmieša sa 3-(4-nitroimidazol-l-yl)cyklobutylester trans-toluén-4-sulfónovej kyseliny (Príprava 4, stupeň 2, 590 mg,
1,75 mmol) s 10% paládiom na uhlí (500 mg) v etylacetáte (30 ml). Zmes sa nechá reagovať za tlaku vodíka 345 KPa počas šiestich hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje cez celit do plameňom vysušenej banky udržovanej v prostredí dusíka. Pridá sa trietylamín (1,22 ml, 8,75 mmol), následne kyselina 1-naftyloctová (326 mg, 1,75 mmol) a amhydrid kyseliny tripropylf osf ónovej (1,1 ml, 1,7 M roztok v etylacetáte,
1,75 mmol). Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa etylacetátom a premyje sa vodou a solankou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 50:1 chloroform-metanol), čím sa získa 600 mg (výťažok 72 %) 3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-1-ylJcyklobutylester trans-toluén-4-sulfónovej kyseliny. 1H NMR (400 MHz. CDCI3) δ 7,9 (m, 2H), 7,85 (m. 2H), 7,7.6 (d, J = 8,3 Hz. 2H), 7,48 (m. 2H). 7,42 (m,
2H), 7,33 (m, 2H), 7,04 (s, 1H). 4,98 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 2,7 (m, 4H). 2,44 (s, 3H); MS (AP/CI): 476,2 (M+H)+. ' Stupeň 4
3- [ 4- (2-Naf talen-l-ylacetylamino) imidazol-l-yl ] cyklobutylester trans-toluén-4-sulfónovej kyseliny (Príprava 4, stupeň 3, 593 mg, 1,25 mmol) sa zmieša s azidom sodným (813 mg, 12,5 mmol) v etanole (15 ml), s vodou (5 ml) a s chloroformom (5 ml). Zmes sa udržuje za miešania 96 hodín na teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje sa metylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 50:1 chloroform-metanol), čím sa získa 340 mg (výťažok 79%)
N-[l-cis-3-azidocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-naf talen-177
-ylacetamidu. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,41 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,2 (m, 3H), 3,75 (n^ 1H), 2,85 (m, 2H), 2.35 (m, 2H); MS (AP/CI): 347,2 (M+H)+, ; '
Príklad 6
N-[l-cis-3-Aminocyklobutyl)-lH-imidazol-4-ylj-2-naftalen-l-ylacetamid
N- [ l-cis-3-Azidocyklobutyl) -lH-imidazol-4-yl ] - 2-naftalen-1-ylacetamid (Príprava 4, stupeň 4, 330 mg, 0,95 mmol) sa spracuje trifenylfosfinom (301 mg, 1,15 mmol) v systému tetrahydrofurán (10 ml) a voda (1 ml) pri teplote 23’C. Roztok sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 20:1:0,5) chloroform-metanol-hydroxid amónny), čím sa získa 289 mg (95% výťažok) N-[l-cis-3-aminocyklobutyl )-lH-imidazol-4-yl]-2-naftalen-l-yl-acetamidu.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (d, J =7,5 Hz,1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,16. (s, 2H), 3,29 (m, 2H),
3,16 (m, 1 H), 2,75 (m, 2H), 2,1 (m, 2H); MS (AP/CI): 321,3 (M+H)+.
Príklad 7a {cis-3- [ 4- (2-Naf talen-l-ylacetylamino) imidazol-l-yl ] cyklobutyl} amid 6-metylpyridín-2-karboxylovej kyseliny
Roztok kyseliny 6-metylpikolínovej (9,4 mg, 0,07 mol) v metylénehlorlde sa spracuje l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (84 mg) a DMAP (2 mg) pri teplote 23 °C. Po 10-minútovom miešaní sa pridá N-[l-cis-3-aminocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-naftalen-l-yl-acetamid (Príklad 6, 20 mg, 0,06 mmol). Výsledná zmes sa mieša tri hodiny. Pridá sa voda a roztok sa zneutralizuje vodným roztokom hydroxidu sod78 ného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu Získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 20:1 chloroform-metanol), čím sa získa 26 mg (výťažok 95 %) {cis-3-[4-(2-naftalen-l-yl-acetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyljamidu 6-metylpyridín-2-karboxylovej kyseliny.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,15 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J.7,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, 6,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,5 (m, 5H), 7,2 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 4.45 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2,98 (m,' 2H), 2,,60 (s; 3H), 2.40 (m, 2H); MS (AP/CI): 440,3 (M+H)+.
Príklad 7b {cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyljamid lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) 5 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7/ (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,5 (m, 6H), 4,44 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 2,45 (m, 2H); MS (AP/CI): 415,3(M+H)+.
Príklad 7c {cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl} amid 6-hydroxypyridín-2-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) S 8,.02 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1 H). 7,79 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 6H), 7,14 (brs, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz,. 1H), 4,4 (m, 1H), 4,32 (m,
H), 4,17 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2.5 (m, 2H); MS (AP/CI): 442,3 (M+H)+.
Príklad 7d {cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-ylJcyklobutyljamid 3-metylpyridín-2-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; 1H NMR (CD3OD 400 MHz) δ 8,39 (d. J = 4,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7fi7 (d, J = 7/ Hz,.1H), 7,80 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,5 (m, 7H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4/7 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (m, 2H); MS (AP/CI): 440,3 (M+H)+.
Príklad 7e {cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid 2-pyridin-3-yltiazol-4-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9,21 {d, J = 2^Hž, 1 H), 8,61 (d, J =5,0 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 1,7, 7,9 Ήζ, 1H)’ 8,26 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hž, 1H), 7,5 (m, 7H), 4/4 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 2,9 (m, 2tt), 2,6 (m, 2H); MS (AP/CI): 509.3 (M+H)+.
Príklad 7f
Metylester 6-{cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazoll-yl ]cyklobutylkarbamoyl}nikotínovej kyseliny
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,23 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,03, (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), $.63 (d,
J = 1,6, 2.4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7/9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (m. 6H), 4,44 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,56 (m, 2H); MS (AP/CI): 427,3 (M+H)+.
Príklad 7g {cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyljamid pyrazín-2-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; 1H NMR (400 MHz
CD3OD / CDCI3) δ 9,15 (d, J= 1J5 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,48 (m, 6H), 4,45 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,94 (m. 2H), 2,58 (m, 2H); MS (AP/CI);
484,3 (M+H)+.
Príklad 7h
N-{cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklo butyljbenzamid
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; 1H NMR (400 MHz CD3OD) δ 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,80 (J =
7,1 Hz, 2H), 7,45 (m, 8H), 4,47 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), ^.90 (m, 2H), .2,47 (m, 2H); MS (AP/Ci): 425,0 (M+H)+.
Príklad 7i {cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]-cyklobutyl }amid 5-metylpyrazín-2-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; 1H NMR (400 MHz
CD3OD) δ 9,07 (d, J = Hz, 1H), 8.5 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0. Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 6H), 4,40 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2,93 (m, 2H),
2,61 (s, 3H),' 2,54 (m, 2H); MS (AP/ČI): 441,3 (M+H)+.
Príklad 7j
N-{cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobuty 1}i z obutyramid
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 6H), 4,35 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (AP/CI): 391,1 (M+H)+.
Príklad 7k {cis-3-[4-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-ylJcyklobutyljamid 6-chlórpyridín-2-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa obdobne ako v príklade 7a; 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8,07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d. J = 7.5 Hz, 1H), 7,94 (m; 1H), 7,87 (d, J = 7,9·Hz, -|H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H). 7>5 (m, 5H), 4,45 (m, 1H),
4,39 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,63 (m, 2H); MS (AP/CI): 460,2/462,2 (M+H)+.
Príklad 8
N-[1-(cis-3-Aminocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid (Príklad 6) sa acyluje rôznymi karboxylovými kyselinami a produkty sa čistia týmto spôsobom;
Do karboxylovej kyseliny (RCO2H, 1 ekv, 0,075 mmol) v 1 gramo vej liekovke so skrutkovacím uzáverom sa vnesie roztok N-[l-(cis-3-aminocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidu (0,33 ekv. 8 mg, 0,025 mmol) v metylénchloride (1 ml). Pridá sa PS-karbodiimid (Argonaut Technologies, 0,5 ekv, 39 mg, 0,038 mmol, 1 mmol/g). Zmesi sa pretrepávajú 24 hodín pri teplote 23’C. Poznámka: Keď nie je kyselina rozpustná v metylénchloride, pridá sa N,N-dimetylformamid (0,5 ml).
Každá reakčná zmes sa prenesie s metylénchloridom (0,5 ml) do 3 ml SPE púzdra (20 mikrometrová frita) s tárovanou 2 gramovou liekovkou na zhromaždenie rozpúšťadla. Rozpúšťadlo sa pretlačí fritou a polymér sa premyje tetrahydrofuránom (0,5 ml), metylénchloridom (0,5 ml), tetrahydrofuránom (0,5 ml) a metylénchloridom (0,5 ml). Roztoky sa skoncentrujú v prúde dusíka a surový produkt sa analyzuje LCMS (stĺpec: 3,9x150 mm Waters Symmetry C18 5 μΜ; prietoková rýchlosť 10 ml/min; rozpúšťadlový systém: A = 0,1% vodná trifluóroctová kyselina;
B = acetonit ril; lineárny gradient 10 až 100 % B počas 10 minút). Ako náhle sa objaví materský ión (M+H), čistí sa surová reakčná zmes preparatívnou chromatografiou HPLC (stĺpec: 30x150 mm Waters Symmetry C18 5 μΜ; prietoková rýchlosť 20 ml/min; rozpúšťadlový systém: A = 0,1% vodná trifluóroctová kyselina; B = acetonitril; lineárny gradient 0 až 100 % B počas 15 minút) a príslušné frakcie sa stanovia in line hmotovým spektrometrom. Čistota chromatografovanej zlúčeniny sa stanoví analytickou chromatografiou HPLC (stĺpec: 2,1x150 mm Waters Symmetry C18 5 μΜ; prietoková rýchlosť 0,5 ml/min; rozpúšťadlový systém: A = 0,1% vodná trifluóroctová kyselina; B = acetonitril; lineárny gradient 0 až 100 % B počas 10 minút) pri použití UV 254 nM a diódového lúča pre detekciu.
Opísaným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny a ich údaje hmotovej spektrometrie a chromatografické retenčné časy sú uvedené v tabuíke I:
Príklad 8a: {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol1-yl]cyklobutyl}amid chinolín-2-karboxylovej kyseliny.
Príklad 8b: {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol1-yl]cyklobutyl}amid lH-pyrol-2-karboxylovej kyseliny.
Príklad 8c: N-{cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol1-yl]cyklobutyl}-2-m-tolylacetamid.
Príklad 8d: {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol1-y1]cyklobutyl}amid pyridín-2-karboxylovej kyseliny.
Príklad 8e: 2-(3-hydroxyfenyl)-N-{cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}acetamid.
Tabulka I
Acylované produkty, asociované retenčné časy a hodnoty hmotovej spektrometrie
Príklad Analytická HPLC Retenčné časy (min) LCMS (min) (M+H)
8a 7,68 8,79 476,2
8b 6,97 7,96 414,2
8c 7,45 8,56 453,2
8d 6,84 6,68 426,2
8e 6,75 7,77 455,2
Príprava 5
9H-Fluóren-9-ylmetylester 4-{3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino ) imidazol-l-yl ] cyklobutylkarbamoyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny
Stupeň 1
4-Piperidínkarboxylová kyselina (129 mg, 1 mmol) sa spracuje hydroxidom sodným (80 mg, 2 mmol) v systému voda-dioxán (1:1, 10 ml). Po 30-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa prikvapká 9-fluórenylmetylchlórformát (259 mg, 1 mmol) v dioxáne (2 ml) a reakčný roztok sa mieša štyri hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a reakčný roztok sa zriedi vodou. Hodnota pH sa nastaví na 1 kyselinou chlorovodíkovou (IN) a vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 50:1:0,5 chloroform-metanol-kyselina octová), čím sa získa 340 mg (výťažok 97 %) kyseliny N-(1-fluórenylmetyloxykarbonyl) -4-piperidinylkarboxylovej.
1H NMR {400 MHz, CDCl3) d 7,75 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H),
7/0 (m, 2H), 4,4 (brs, 2H), 4.23 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,9 (bŕd, 2H), 2,9 (brs, 2H), 2,52 (m, 1H),
1,90 (brs, 2H), 1,62 (brs, 2H); MS (AP/CI); 352,0 (M+H)+.
Stupeň 2
Roztok kyseliny N-(1-fluórenylmetyloxykarbonyl)-4-piperidinylkarboxylovej (Príprava 5, stupeň 1, 77 mg) v metylénchloride sa spracuje 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (84 mg) a DMAP (5 mg). Po 30-minútovom miešaní sa pridá N-[l-cis-3-aminocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid (Príklad 6). Výsledná zmes sa mieša štyri hodiny. Pridá sa voda, zmes sa neutralizuje a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatôgrafiou na silikagéli (systém 20:1 chloroform-metanol), čím sa získa 101 mg (výťažok 77%) 9H-fluóren-9-ylmetylesteru kyseliny 4-{3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutylkarbamoyl}piperidín-l-karboxylovej.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,0 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,83 (m,
H), 7,78 (dd, J = 2,07, 7,5 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,44 (m,
5H), 7,35 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 4,4 (brs, 2H), 4,2 (m, 1 H), 4,15 (m, 5H), 2,85 (m. 4H), 2/5 (m, 3H), 1,7 (brs, 2H), 1,5 (brs, 2H); MS (AP/CI); 65^.8 (M+H)+.
Príklad 9 {cis-3- [ 4- ( 2-Naf talen-l-ylacetylamino) imidazol-l-yl ] cyklobutyljamidhydrochlorid kyseliny piperidín-4-karboxylovej
9H-Fluóren-9-ylmetylester 4—{3—[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino) imidazol-l-yl]cyklobutylkarbamoyl}piperidín-l-karboxylovej kyseliny (Príprava 5, 100 mg, 0,15 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa spracuje piperidínom (0,5 ml) a mieša sa dve hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 4:1:0,08 chloroform-metanol-hydroxid amónny) za získania voľnej zásady. Voľná zásada sa rozpustí v dietylétere a spracuje sa kyselinou IN chlorovodíkovou v metanole, čím sa získa hydrochloridová soľ (64 mg, výťažok 91 %), {cis-3-[4-(2-naftalen -1-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amidhydrochlorid kyseliny piperidín-4-karboxylovej.
- __1H NMR(400MHz, CD3OD)ô8,01 (d, J =8,0
Hz, 1 H). 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,43 (m, 4H), 7,36 (s, 2H), 4,34 (m,.
H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,54 (m, 2H). 2,24 (m. 3H), 1z69 •(m, 2H), í ,55 (m, 2H); MS (AP/CI): 432 (M+H)+.
Príprava 6
Kyselina izochinolin-5-yloctová
Stupeň 1
5-Aminoizochinolín (5,0 g, 34,7 mmol) sa mieša 15 minút s 48% vodným bromovodíkom (65 ml) pri teplote -78°c. Prikvapká sa nitrit sodný (3,1 g, 45 mmol) vo vode (6 ml). Po 15 minútovom miešaní pri teplote -78°C sa zmes nechá ohriať na teplotu 0°C. Veľmi pomaly sa pridá medený prášok (0,3 g), aby sa zabránilo nadmernému peneniu. Po ukončení prísady sa reakčná nádoba opatrí spätným chladičom a zmes sa udržuje štyri hodiny na teplote 100°C. Zmes sa vyleje na ľad (približne 200 g) a alkalizuje sa (pH=10) hydroxidom draselným. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 10:1 hexány-etylacetát), čím sa získa 3,8 g (výťažok 53%) 5-brómizochinolínu. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) &
9,25 (s,lH), 8,57 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 8,1 (m,3H), 7,60 (m,lH); MS (AP/Cl): 208,0, 210,0 (M+H)+.
Stupeň 2
5-Brómizochinolín (Príprava 6, stupeň 1, 1,04 g, 5,0 mmol) sa mieša s alyltributylcínom (1,7 ml, 5,5 mmol) a s dichlórpaládiumbis(trifenylfosfín)om (176 mg, 0,25 mmol) v toluéne (20 ml) v prostredí dusíka. Zmes sa udržuje 16 hodín na teplote spätného toku. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa za miešania pridá nasýtený vodný roztok fluoridu draselného (20 ml) za vytvorenia zrazeniny. Po 15 minútach miešania sa zmes prefiltruje a organická vrstva sa oddelí od vodnej vrstvy, skoncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 6:1 hexán-etylacetát), čím sa získa 778 mg (výťažok 92%) 5-alylizochinolínu. 1H NMR (400 MHz,
CDCI3) δ 9,25 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5,8 Hz, ΪΗ), 7,85 (m, 1 H), 7,79 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,56 (m,
2H), 6,1 (m, 1H), 5/15 (m, 1H), 595 (m, 1H), 3,81 (d, J = 6/2 Hz, 2H); MS (AP/Cl): 170,1 (M+H)+.
Stupeň 3
5-Alylizochinolín (Príprava 6, stupeň 2, 169 mg, 1,0 mmol) v metylénchloride (2 ml), kyselina octová (0,5 ml) a voda (0,5 ml) sa spracuje dimetylpolyetylénglykolom (Mn približne 500, 95 μΐ, 100 mg, 0,2 mmol) v metylénchloride (1 ml) pri teplote 23’C. Zmes sa ochladí na teplotu 0°C a po častiach sa pridá práškový manganistan draselný (521 mg, 3,3 mmol) za udržovania teploty pod 30°C. Po 18 hodinách intenzívneho miešania sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a pridá sa metanolový chlorovodík (10 ml, IN) a zmes sa udržuje štyri hodiny na teplote spätného toku. Metanol sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa zriedi vodou a zmes sa alkalizuje uhličitanom sodným (hodnoty pH=9). Zmes sa extrahuje etylacetátom, výsledná organická vrstva sa premyje solankou, suší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 2:1 hexány-etylacetát), čím sa získa metylester izochinolin-5-yloctovej kyseliny.
1H NMR (400
MHz, CDCI3) δ 9,28 (brs, 1H), 8,58 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J 5,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,B-Hz,.1H), 4,06 (s, 2H), 3,70 (s, 3H); MS (AP/CI): 202,1 (M+H)+. .....
Poznámka: Po chromatografii na silikagéli obsahuje produkt ako nečistotu približne 20 % 5-izochinolylkarboxaldehydu.
Stupeň 4
Metylester izochinolin-5-yloctovej kyseliny (Príprava 6, stupeň 3, 90 mg, 0,448 mmol) sa spracuje vodným roztokom hydroxidu sodného (4N, 3 ml) a roztok sa udržuje štyri hodiny na teplote 50°C. Roztok sa ochladí na teplotu 0’C a prikvapká sa kyselina octová (2 ml) za vzniku zrazeniny. Zmes sa udržuje na teplote 0°C cez noc (približne 15 hodín) a zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou, pevná látka sa vysuší na vzduchu, čím sa získa 35 mg (výťažok 47 %) kyseliny izochinolin-5-yloctovej. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 9,24 (s, 1H). 8,47 (d, J - 6,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 6,2 Hz,
1H), 7,74 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H); MS (AP/CI): . 188,3 ' (M.+H)+.
Príprava 7
N-[cis-3-(4-nitroimidazol-lH-yl)cyklobutyl]acetamid
Stupeň 1
3-(4-Nitroimidazol-l-yl)cyklobutylester trans-toluén-4-sulfónovej kyseliny (Príprava 1, stupeň 2, 3,6 g, 10,7 mmol) sa zmieša s azidom sodným (7g, 107 mmol) v systému etanol (100 ml), voda (35 ml) a chloroform (20 ml). Zmes sa udržuje 24 hodín na teplote spätného toku. Etanol a chloroform sa odstránia vo vákuu a výsledná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (1:1 až 3:1 etylacetát-hexány), čím sa získa 2,2 g (výťažok 99%) l-(3-cis-azidocyklobutyl)-4-nitro-lH-imidazolu. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7,85 (s,lH), 7,49 (s,lH), 4,42 (m,lH), 3,91 (m,lH), 3,07 (m,2H), 2,43 (m,lH); MS (AP/C1): 208,5 (M+H)+.
Stupeň 2 l-(3-cis-Azidocyklobutyl)-4-nitro-lH-imidazol (Príprava 7 stupeň 1, 2,2 g, 10,7 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa spracuje trifenylfosfinom (3,36 g, 12,8 mmol) a vodou (10 ml).
Roztok sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (systém 20:1:0,4 chloroform-metanol-hydroxid amónny), čím sa získa 1,95 g (výťažok 100%) 1-(3-cis-aminocyklobutyl)-4-nitro-lH-imidazolu. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (S,1H), 7,81 (s,lH), 4,46 (m,lH), 3,29 (m,lH), 2,87 (m,2H), 2,17 (rn,2H); MS (AP/C1): 183,1 (M+H)+.
Stupeň 3 l-( 3-cis-Aminocyklobutyl)-4-nitro-lH-imidazol (Príprava 7 stupeň 2, 500 mg, 2,75 mmol) sa kopuluje s kyselinou octovou a čistí sa ako v príklade 7, čím sa získa 594 mg (výťažok 96%)
N-[cis-3-(4-nitroimidazol-lH-yl)cyklobutyl]acetamidu.
IH NMR (400 MHZ, CD3OD) δ 8,30 (s,lH), 7,82 (S,1H), 4,58 (m,lH), 4,17 (m,lH), 2,95 (m,2H), 2,39 (m,2H), 1,93 (m,2H);
MS (AP/C1): 225,1 (M+H)+.
Príprava 8
N-[cis-3-(4-nitroimidazol-l-yl)cyklobutyl]benzamid
N-[cis-3-(4-nitroimidazol-l-yl)cyklobutyl]benzamid sa pripraví obdobne ako v príprave 7;
j H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 7,85 (ni, 3H), 7.p5 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,44 .(m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,60 (m, 2H)', MS (AP/CI):
287,3 (M+H)+.
Príprava 9 [cis-3-(4-Nitroimidazol-l-yl)cyklobutyl]amid kyseliny pyridín- 2-karboxylove j [ c is-3-(4-Nitroimida z o1-ΙΗ-y1)cyklobutyl]mid] kys e1iny pyridín-2-karboxylovej sa pripraví obdobne ako v príprave 7;
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,55 (m,
IH), 8,35 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (td, J = 1.65, 7.9 Hz;
1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,5 (m, 2Η), 3,17 (m, 2H), 2,72 (m, 2H); MS (AP/CI): 288/ (M+H)+.
Príklad 9a
N- [ 1-(cis-3-Acetylaminocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-naftalen-2-ylacetamid
N-[cis-3-(4-nitroimidazol-lH-yl)cyklobutyl]acetamid (Príprava 7, 50 mg, 0,22 mmol) sa hydrogenuje a acyluje sa
2-naftyloctovou kyselinou ako v príklade 1, čím sa získa 35 mg (výťažok 44 %) N-[1-(cis-3-acetylaminocyklobutyl)-1H-imidazol-4-yl]-2-naftalen-2-ylacetamid.
. 1H NMR' (400 .MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = Qfi Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7;81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48 (m, 5H), 7/7 (s, 1H), 4,41'(m, 1H), 4/7 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (s, 3H); MS (AP/CI): 363.3 (M+H)+.
Príklad 9b
N-{cis-3-[4-(2-Izochinolin-5-ylacetylamino)imidazol-l-yl] cyklobutylJbenzamid
Táto zlúčenina sa pripraví obdobne ako v príklade 9a pri použití Prípravy 8 a kyseliny izochinolin-5~yl-octovej (Príprava 6). IH NMR (400 MHz,CD3OD) S 9,24 (s, IH,
8,45 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (J - 6,2 Hz, 1 H), 7,82 (m, 3H),.7,67 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (m, 2H); MS (AP/CI): 426/ (M+H)+.
Príklad 9c {cis-3-[4-(2-Izochinolin-5-ylacetylamino)imidazol-l-yl ] cyklo butyl}amid kyseliny pyridín-2-karboxylovej
Táto zlúčenina sa pripraví obdobne ako v príklade 9a, pri použití prípravy 9 a kyseliny izochinolin-5-yl-octovej (Príprava 6). IH NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9,23 (s,lH),
8,60 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,92 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
7,1 Hz, 1H), 7?66 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,40 (m, 1H),
4,20 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2.6 (m, 2H); MS (AP/CI): 427,2 (M+H)+.
Príklad 10
N-{cis-3-[4-(3-Naftalen-l-ylureido)imidazol-l-yl]cyklobutyl}acetamid
N-[cis-3-(4-Nitroimidazol-lH-yl)cyklobutyl]acetamid (Príprava 7, 50 mg, 0,22 mmol) sa nechá reagovať s fenylchlórformátom, ako je opísané v príklade 4. Tým sa získa neoddelítelná zmes mono- a bis-fenylkarbamátových produktov po chromatografii na silikagéli (systém 20:1:0,2 chloroform-metanol-hydroxid amónny), ktorá sa rozpustí v systému 1:1 dimetylformamid-dioxán (500 μΐ). Pridá sa 1-naftylamín (31 mg, 0,22 mmol) a zmes sa udržuje 16 hodín na teplote 70°C. Produkt sa čistí dvojitou chromatografiou na silikagéli (systém 20:1:0,2 chloroform-metanol-hydroxid amónny), čím sa získa 4,4 mg (výťažok 5%)
N-{cis-3-[4-(3-naftalen-l-ylureido)imidazol-l-yl]cyklobutyl)acetamidu. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ
8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz,1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d; J = 8,4 Hz,.' í H), 7.51 (m, 4H), 706 (š, 1 H), 4,46 (m, 1H),4,15 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1.92 (s, 3H); MS (AP/CI): 364,0 (M+H)+. Priemyselná využiteínosť
Derivát imidazolu vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb alebo stavov zahŕňajúcich abnormálny rast buniek alebo na ošetrovanie neurodegeneratívnych chorôb alebo stavov cicavcov.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát imidazolu všeobecného vzorca I
    H •N—R—R4 (I) kde znamená skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, päť až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, pričom je skupina R1 prípadne substituovaná jedným až šiestimi substituentmi R5 od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovou, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, “OR7, -OC(=O)R7,
    -OC(=O)OR7, -C(=0)0R7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8,
    -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -s(=o)2nr7r8, -o-s(=o)2r7, -n3 a R7, atóm vodíka, fluóru, skupinu metylovú, kyanoskupinu, alebo skupinu -C(=O)OR7-, skupinu -C(=O)NR9, -0(=0)0-, -C(=0)(CR10R11)n- alebo
    R4 skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, päť až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až strnásťčlennú heteroarylovú, pričom je skupina R4 prípadne substituovaná jedným až šiestimi substituentmi R6 od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9,
    -NR7S(=0)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -or7, -oc(=o)r7,
    -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=0)R7, -C(=O)NR7R8,
    -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 a R7,
    R7, R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, päť až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až strnásťčlennú heteroarylovú,
    7 Q Q pričom je skupina R , R a R pripadne substituovaná od seba nezávisle jedným až šiestimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, -NR1*·^11,
    -nr10c(=o)ri:l, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12z
    -nr10s(=o)2r11, -nr1os(=o)2nr11r12, -OR10, -OC(=O)R10,
    -OC (=0) OR10 , -OC(=O)NR10Ri:L, -OC(=O)SR10, -SR10,
    -S(=O)R10, -s(=o)2r10, -s(=o)2nr10r11, -C(=O)R10,
    -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R1:L a R10, alebo keď R7 a R8 znamená skupinu NR7R8, môže byť táto skupina prípadne spojená s atómom dusíka skupiny NR7R8, ku ktorej je viazaná za vytvorenia trojčlenného až sedemčlenného heterocykloalkylového podielu, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
    R10, R11 a R12 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, päť až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, pričom je skupina R , R , a R pripadne od seba nezávisle substituovaná jedným až šiestimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú,
    -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -nr13s(=o)2r14, -nr13s(=o)2nr14r15, -OR13, -OC(=O)R13, -0C(=0)0R13, -OC(=O)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13,
    -S(=O)R13, -s(=o)2r13, -s(=o)2nr13r14, -c(=o)r13, -C(=0)0R13, -C(=O)NR13R14 a R13,
    R13, R14 a R15 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, päť až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, pričom je skupina R13, R14 a R15 prípadne substituovaná od seba nezávisle jedným až šiestimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, -NR16R17, -NR16C(=O)R17, -nr16c(=o)or17, -nr16c(=o)nr17r18, -nr16s(=o)2r17, -nr16s(=o)2nr17r18, -or16, -oc(=o)r16, -OC(=O)OR16, -OC(=O)NR16R17, -OC(=O)SR16, -SR16,
    -S(=O)R16, -s(=o)2r16, -s(=o)2nr16r17, -c(=o)r16, -C(=O)OR16, -C(=O)NR16R17 a R16,
    R16, R17 a R18 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkenylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkinylovú s 2 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú s 4 až 8 atómami uhlíka, troj až osemčlennú heterocykloalkylovú, bicykloalkylovú s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú so 7 až 11 atómami uhlíka, päť až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päť až štrnásťčlennú heteroarylovú, n 0,1,2 alebo 3, pričom R10 a R11 v skupine -C(=O) (CR1^11^- a -(CR10R11)nsú pre každé opakovanie n definované od seba nezávisle, ako je hore uvedené a jeho farmaceutický prijateiné soli.
  2. 2. Derivát imidazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu -C(=O)NH- alebo -C(=0)(CR9 10R11)n~.
  3. 3. Derivát imidazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka.
  4. 4. Derivát imidazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, norbornylovú alebo bicyklo[ 3.1.0 ]hexylovú, pričom je každá táto skupina prípadne substituovaná.
  5. 5. Derivát imidazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 prípadne substituovanú skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú skupinu alkenylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 2 až 8 atómami uhlíka.
  6. 6. Derivát imidazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu araylovú s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú skupinu heteroarylovú, pričom je každá táto skupina prípadne substituovaná.
  7. 7. Derivát imidazolu podľa nároku 6 všeobecného vzorca Ί, kde znamená R4 skupinu fenylovú, pyridylovú, naftylovú, chinolylovú alebo izochinolylovú, pričom je každá táto skupina prípadne substituovaná.
  8. 8. Derivát imidazolu podľa nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 atóm vodíka.
  9. 9. Derivát imidazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho
    N- (l-cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl) -2-chinolin-6-ylacetamid,
    N- (l-cyklopentyl-lH-imidazol-4-yl )-2-( 4-metoxyf enyl) acetamid, N- [ 1-(cis-3-fenylcyklobutyl-lH-imidazol-4-yl]-2-chinolin-6-ylacetamid, fenylester kyseliny (l-cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)karbámovej, 1-(l-cyklobutyl-lH-imidazol-4-yl)-3-izochinolin-5-ylmočovina, N- [ 1- (cis-3-aminocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2-naftalen-1-ylacetamid, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-metylpyridín-2-karboxylovej, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyljamid kyseliny lH-imidazol-4-karboxylovej, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyljamid kyseliny 6-hydroxypyridín-2-karboxylovej, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 3-metylpyridin-2-karboxylovej, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl} amid kyseliny 2-pyridin-3-yltiazol-4-karboxylovej, metylester 6-{cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazoll-yl ]cyklobutylkarbamoyl} nikotínové j kyseliny, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-1-yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazín-2-karboxylovej,
    N-(cis-3-{4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl }benzamid, {cis-3-[4—(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny 5-metylpyrazín-2-karboxylovej ,
    N-{cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl }izobutyramid, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl }amid kyseliny 6-chlórpyridín-2-karboxylovej {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovej, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylovej ,
    N-{cis-3-[4—(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl }-2-m-tolylacetamid, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl} amid kyseliny pyridín-2-karboxylovej,
    2-(3-hydroxyfenyl)-N-{cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}acetamid, {cis-3-[4-(2-naftalen-l-ylacetylamino)imidazol-1-yljcyklobutyl }amidhydrochlorid kyseliny piperidín-4-karboxylovej,
    N-[1-(cis-3-acetylaminocyklobutyl)-lH-imidazol-4-yl]-2naftalen-2-ylacetamid,
    N-{cis-3-[4-(2-izochinolin-5-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}benzamid a {cis-3-[4—(2-izochinolin-5-ylacetylamino)imidazol-l-yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyridín-2-karboxylovej a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie chorôb alebo stavov zahŕňajúcich abnormálny rast buniek alebo na ošetrovanie neurodegeneratívnych chorôb alebo stavov cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v účinnom množstve na ošetrovanie takej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie chorôb alebo stavov cicavcov, ktoré sa môžu ovplyvniť alebo zmierniť zmenou dopamínom sprostredkovávanej neurotransmisie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje cdk5 inhibítor v účinnom množstve na ošetrovanie takej choroby alebo stavu alebo účinné množstvo na inhibiciu cdk5 aktivity a farmaceutický prijateľný nosič.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie chorôb alebo stavov cicavcov, zo súboru zahŕňajúceho samčiu plodnosť a spermovú mobilitu, diabetes mellitus, špatné znášanie glukózy, metabolický syndróm alebo syndróm X, polycystický ovariálny syndróm, adipogenézu a obezitu, myogenézu a špatné zdravie, napríklad starnutím podmienený pokles fyzikálnej výkonnosti, akútnu sarkopéniu napríklad atrofiu svalstva a/alebo kachexiu v spojení s popáleninami, upútanie na lôžko, nepohyblivosť končatín alebo velkú chirurgiu hrudníka, brucha a/alebo ortopedickú chirurgiu, sepsu, stratu vlasov, zoslabnutie vlasov a plešivosť, imunodeficienciu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v účinnom množstve na ošetrovanie takej choroby alebo stavu a farmaceutický prijatelný nosič.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje cdk5 inhibítor a ďalšiu účinnú látku zo súboru zahŕňajúceho SSRI, NK-1 receptorový antagonist, 5HT1D antagonist, ziprasidon, olazapin, risperidon, L-745870, sonepiprazol, RP 62203, NGD941, balaperidon, flesinoxan, gepiron, inhibítor acetylcholínesterázy, TPA, NIF, modulátor draslíkového kanálku, ako je BMS-204352 a NMDA receptorový antagonist v účinnom množstve ako cdk5 inhibítoru tak ďalšie účinné látky a farmaceutický prijatelný nosič.
SK104-2003A 2000-07-31 2001-07-25 Imidazole derivatives SK1042003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22172400P 2000-07-31 2000-07-31
PCT/IB2001/001335 WO2002010141A1 (en) 2000-07-31 2001-07-25 Imidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1042003A3 true SK1042003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=22829075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK104-2003A SK1042003A3 (en) 2000-07-31 2001-07-25 Imidazole derivatives

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1305295A1 (sk)
JP (2) JP4166084B2 (sk)
KR (1) KR20030019644A (sk)
CN (1) CN1444567A (sk)
AP (1) AP2001002232A0 (sk)
AR (1) AR032629A1 (sk)
AU (1) AU2001270944A1 (sk)
BG (1) BG107469A (sk)
BR (1) BR0112862A (sk)
CA (1) CA2418115A1 (sk)
CR (1) CR6861A (sk)
CZ (1) CZ2003225A3 (sk)
DO (1) DOP2001000220A (sk)
EA (1) EA200300097A1 (sk)
EC (1) ECSP034445A (sk)
EE (1) EE200300049A (sk)
GT (1) GT200100147A (sk)
HR (1) HRP20030048A2 (sk)
HU (1) HUP0303069A3 (sk)
IL (1) IL153787A0 (sk)
IS (1) IS6662A (sk)
MA (1) MA26932A1 (sk)
MX (1) MXPA03000939A (sk)
NO (1) NO20030472L (sk)
NZ (1) NZ523272A (sk)
OA (1) OA12345A (sk)
PA (1) PA8523701A1 (sk)
PE (1) PE20020337A1 (sk)
PL (1) PL365134A1 (sk)
PY (1) PY0117895A (sk)
SK (1) SK1042003A3 (sk)
SV (1) SV2002000571A (sk)
TN (1) TNSN01114A1 (sk)
UY (1) UY26862A1 (sk)
WO (1) WO2002010141A1 (sk)
ZA (1) ZA200300819B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
EP1527070B1 (en) 2002-06-14 2013-01-09 Merck Serono SA Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
EA010485B1 (ru) 2003-07-23 2008-10-30 Байер Фамэсьютиклс Копэрейшн Производное n,n'-дифенилмочевины, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения и предупреждения заболеваний и состояний с его использованием (варианты)
CN1934091B (zh) * 2004-03-23 2012-02-08 辉瑞产品公司 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
US7928264B2 (en) 2004-09-21 2011-04-19 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007034326A2 (en) 2005-09-22 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MY149143A (en) 2006-01-18 2013-07-15 Amgen Inc Thiazole compounds as protien kinase b (pkb) inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007312165A1 (en) 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
JP5756011B2 (ja) * 2008-04-24 2015-07-29 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ｇｓｋ−３）としての１−（７−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１ｈ）−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素誘導体とその関連化合物
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
AU2013355054B2 (en) 2012-12-07 2017-08-24 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
US9169248B2 (en) * 2012-12-21 2015-10-27 Chemocentryx, Inc. Diazole amides
JP6616190B2 (ja) * 2014-02-07 2019-12-04 国立大学法人 東京医科歯科大学 筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物及びｔａｚ活性化剤
CA3208241A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Nutramax Laboratories, Inc. Compositions comprising magnolia, phellodendron, theanine and/or whey protein
GB201605126D0 (en) * 2016-03-24 2016-05-11 Univ Nottingham Inhibitors and their uses
CN109310677A (zh) 2016-04-07 2019-02-05 凯莫森特里克斯股份有限公司 通过联合施用ccr1拮抗剂与pd-1抑制剂或pd-l1拮抗剂降低肿瘤负荷
CN111018840B (zh) * 2017-10-25 2022-09-09 西南大学 3-咪唑取代的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用
US20210236466A1 (en) * 2018-07-03 2021-08-05 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
EP3920885A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
GB201908424D0 (en) * 2019-06-12 2019-07-24 Imp College Innovations Ltd Novel compounds
KR20250030524A (ko) 2019-08-09 2025-03-05 화이자 인코포레이티드 (s)-2-(((s)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-n-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1h-이미다졸-4-일)펜탄아미드의고체 상태 형태 및 이의 용도
US11884634B2 (en) 2019-08-09 2024-01-30 Pfizer Inc. Compositions of solid forms of (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)pentanamide
WO2022079290A2 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
CN112250636A (zh) * 2020-11-09 2021-01-22 广西科技大学 5-氨基咪唑类化合物及其合成方法
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
CA3230245A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Springworks Therapeutics, Inc. Synthesis of nirogacestat
US11504354B1 (en) 2021-09-08 2022-11-22 SpringWorks Therapeutics Inc.. Chlorinated tetralin compounds and pharmaceutical compositions
CN116983313B (zh) * 2023-07-13 2026-01-27 四川大学 Nu6300的新用途
WO2026024674A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Genesis Therapeutics, Inc. Methods of treating skp2-associated cancers

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
KR100581199B1 (ko) * 1998-06-19 2006-05-17 카이론 코포레이션 글리코겐 신타제 키나제 3의 억제제
WO2000021550A2 (en) * 1998-10-13 2000-04-20 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
EP1106180B1 (en) * 1999-12-08 2003-11-12 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Use of hymenialdisine or derivatives thereof in the manufacture of medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP034445A (es) 2003-03-10
TNSN01114A1 (fr) 2005-11-10
NO20030472D0 (no) 2003-01-30
EA200300097A1 (ru) 2003-06-26
SV2002000571A (es) 2002-10-24
MA26932A1 (fr) 2004-12-20
GT200100147A (es) 2002-06-25
DOP2001000220A (es) 2002-05-15
OA12345A (en) 2004-04-13
CN1444567A (zh) 2003-09-24
PY0117895A (es) 2003-11-03
AP2001002232A0 (en) 2001-09-30
HUP0303069A2 (hu) 2004-03-01
JP2004505111A (ja) 2004-02-19
JP4166084B2 (ja) 2008-10-15
AU2001270944A1 (en) 2002-02-13
CA2418115A1 (en) 2002-02-07
NO20030472L (no) 2003-03-27
PE20020337A1 (es) 2002-05-08
BG107469A (bg) 2003-09-30
PA8523701A1 (es) 2002-04-25
HUP0303069A3 (en) 2004-04-28
ZA200300819B (en) 2004-04-20
AR032629A1 (es) 2003-11-19
HRP20030048A2 (en) 2003-04-30
IS6662A (is) 2002-12-19
JP2008255123A (ja) 2008-10-23
IL153787A0 (en) 2003-07-31
BR0112862A (pt) 2003-07-01
CR6861A (es) 2004-03-11
EP1305295A1 (en) 2003-05-02
CZ2003225A3 (cs) 2004-02-18
MXPA03000939A (es) 2003-06-24
WO2002010141A1 (en) 2002-02-07
EE200300049A (et) 2004-10-15
NZ523272A (en) 2004-08-27
PL365134A1 (pl) 2004-12-27
UY26862A1 (es) 2002-02-28
KR20030019644A (ko) 2003-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1042003A3 (en) Imidazole derivatives
US6756385B2 (en) Imidazole derivatives
HRP20030140A2 (en) Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
DK2170860T3 (en) benzimidazole
JP2002338556A (ja) チアゾール誘導体
MX2011006171A (es) Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa.
CN1422262A (zh) 2－苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
JP2010513263A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
US20050209297A1 (en) Pyrazole derivatives
KR102466810B1 (ko) 포유류 티로신 키나제 ror1 활성의 저해제로서 유용한 2-페닐이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 유도체
EP1641454A1 (en) Pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-ones as gsk-3 inhibitors
EP3676261B1 (en) Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
US20020103185A1 (en) Pyrazole derivatives
US20030083352A1 (en) Synthesis of imidazole intermediates
HK1055953A (en) Imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application