SK122000A3 - Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- SK122000A3 SK122000A3 SK12-2000A SK122000A SK122000A3 SK 122000 A3 SK122000 A3 SK 122000A3 SK 122000 A SK122000 A SK 122000A SK 122000 A3 SK122000 A3 SK 122000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- inhibitor
- aldose reductase
- reductase inhibitor
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 37
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 21
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 21
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 5
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 claims description 3
- QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N (3r)-2'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]spiro[pyrrolidine-3,4'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1',2,3',5-tetrone Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C(=O)[C@@]2(C(NC(=O)C2)=O)N2C=CC=C2C1=O QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=C(F)C=C2C21NC(=O)NC2=O QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N adn-138 Chemical compound C1COC2=CC(Cl)=CC3=C2N1C(=O)C31CC(=O)NC1=O WSLOHMLGIVSUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007327 imirestat Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 claims description 3
- 229950004311 sorbinil Drugs 0.000 claims description 3
- LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N sorbinil Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCC[C@@]21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 claims description 3
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 claims description 3
- SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N (2r,4s)-6-fluoro-2-methylspiro[2,3-dihydrochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C)[C@@]21NC(=O)NC2=O SEAQTHCVAGBRFY-INWYIAFRSA-N 0.000 claims description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 claims description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 2
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 claims description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 2
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical group C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 claims description 2
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N quinaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001007 quinaprilat Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 2
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 2
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 claims 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 claims 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- -1 ponrestat Chemical compound 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 2
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií a predovšetkým farmaceutických kompozícií obsahujúcich inhibítor aldózoreduktázy (ARI) a inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ktoré sú použiteľné pri prevencii a liečení komplikácií diabetes mellitus.
Doterajší stav techniky
Diabetes mellitus je chronické ochorenie charakterizované hyperglykémiou a komplikáciami, ktoré zahŕňajú diabetickú nefropatiu, diabetickú neuropatiu, diabetickú retinopatiu, diabetické očné zákaly a podobne. Aj keď rôzni bádatelia študovali použitie inhibítorov ACE alebo inhibítorov aldózoreduktázy nezávisle od seba pri podobných stavoch, nikto nenavrhol kombinovanú terapiu podľa tohto vynálezu.
Dlhodobé podávanie inhibítora ACE v terapeuticky účinnej dávke môže byť škodlivé alebo môže zvyšovať vedľajšie účinky u niektorých pacientov, napríklad to môže viesť k signifikantnému zhoršeniu funkcie ľadvín, k vyvolaniu hyperkalémie, neurotropínie, angioneurotického edému, vyrážky alebo hnačky alebo k zhoršeniu suchého kašľa. Podávanie ARI môže taktiež zvyšovať škodlivé pôsobenie alebo vedľajšie účinky v dávkach, ktoré sú potrebné na inhibíciu enzýmu aldózoreduktázy a ktoré stačia na vyvolanie signifikantne priaznivého terapeutického účinku. Tento vynález zmenšuje problémy spojené s podávaním ARI alebo inhibítora ACE samotného, a/alebo poskytuje prostriedok na dosiahnutie takého terapeutického účinku, ktorý je signifikantne vyšší ako ten, ktorý sa dosahuje s jednotlivými činidlami, keď sa podávajú samostatne. Diabetické komplikácie ďalej zahŕňajú komplex mechanizmov alebo viaceré mechanizmy, ktoré vyvolávajú kaskádu biochemických zmien a ktoré obratom vedú k štruktúrnym zmenám. To môže mať za následok vznik rôznych skupín pacientov. Ďalšia výhoda tohto vynálezu spočíva v tom, že dovoľuje, aby sa liečenie mohlo prispôsobiť potrebám jednotlivých skupín pacientov.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje inhibítor aldózoreduktázy a inhibítor ACE, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom.
Vhodné inhibítory aldózoreduktázy, použiteľné v kompozíciách podľa tohto vynálezu, zahŕňajú napríklad epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinil, metosorbinil, imirestat, minalrestat (WAY-121 509) a ZD 5522 (31,51-dimetyl-4'-nitrometylsulfonyl-2-(2-tolyl) acetanilid, ktorého prípravu opisuje Európska patentová prihláška č. 469887, príklady 3 a 60), alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ. Výhodný inhibítor aldózoreduktázy predstavuje napríklad ZD 5522.
Vhodné inhibítory ACE, použiteľné v kompozíciách podľa tohto vynálezu, zahŕňajú napríklad benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril a cilazapril, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ. Výhodný inhibítor ACE predstavuje napríklad lisinopril.
Nezávislé uskutočnenia tohto vynálezu sa týkajú farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje niektorý z uvedených inhibítorov aldózoreduktáz už skôr uvedených a niektoré z uvedených inhibítorov ACE už skôr uvedených, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom. Ďalšie nezávislé uskutočnenia tohto vynálezu predstavujú tieto možnosti:
(1) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje epalrestat a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(2) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje tolrestat a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(3) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje ponolrestat a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(4) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zopolrestat a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(5) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje AD-5467 a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(6) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje SNK-860 a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(7) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje ADN-138 a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(8) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje AS-3201 a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(9) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zenarestat lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(10) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje sorbinil a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(11) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje methosorbinil a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(12) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje imirestat a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom;
(13) farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje minalrestat a lisinopril, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom.
Výhodná farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje inhibítor aldózoreduktázy ZD 5522 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a inhibítor ACE (vrátane niektorého z už uvedených inhibítorov ACE), spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom.
Zvlášť výhodná farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje inhibítor aldózoreduktázy ZD 5522 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a inhibítor ACE lisinopril alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom a/alebo nosičom.
Farmaceutický prijateľné soli inhibítorov aldózoreduktázy a inhibítorov ACE podľa tohto vynálezu sú soli s fyziologicky prijateľnými zásadami a/alebo kyselinami, ktoré sú odborníkovi v odbore farmaceutickej techniky dobre známe. Vhodné soli s fyziologicky prijateľnými zásadami sú napríklad soli s alkalickými kovmi, ako sú soli sodné, draselné, vápenaté alebo horečnaté; a amónne soli a soli s vhodnými organickými zásadami, ako je metylamín, dime tylami n, trimetylamín, piperidín, morfolín a trietanolamín. Vhodné soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami sú napríklad soli s anorganickými kyselinami, ako sú hydrohalogenidy (najmä hydrochloridy alebo hydrobromidy) , sírany a fosforečnany a soli s organickými kyselinami.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu podávať obvyklým spôsobom, napríklad perorálnou alebo parenterálnou aplikáciou, s použitím bežných systémových dávkovacích foriem, ako sú tablety, tobolky, pilulky, prášky, vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie, emulzie, sterilné injikovateľné vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie. Tieto dávkovacie formy môžu obsahovať potrebné nosiče, excipienty, kĺzadlá, pufry, nastavovadlá, antioxidanty, dispergačné činidlá a podobne.
Prednosť majú predovšetkým kompozície na perorálne podávanie .
Dávky inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE, ktoré môžu byť podávané podľa tohto vynálezu, závisia od rôznych faktorov, napríklad od veku, hmotnosti a od závažnosti liečeného stavu a taktiež od spôsobu podávania, dávkovacej formy a od spôsobu a režimu dávkovania, od žiaduceho výsledku a naviac od účinnosti určitého inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE, ktoré sa použili v kompozícii. Naviac je potrebné vziať do úvahy odporúčané najvyššie dávkovanie inhibítorov ACE.
Dávkovacia jednotka prípravku, ako je tableta alebo tobolka, môže obvykle obsahovať napríklad od 0,1 mg do 500 mg inhibítora aldózoreduktázy a od 0,1 mg do 500 mg inhibítora ACE. Výhodne môže dávkovacia jednotka prípravku obsahovať od 0,1 mg do 100 mg inhibítora aldózoreduktázy a od 0,1 mg do 100 mg inhibítora ACE.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu podávať až šesťkrát denne, obvykle lx až 4x denne a výhodne lx až 2x denne, takže denne je podávaná nielen dávka inhibítora aldózoreduktázy v obvyklom rozsahu od 0,01 do 100 mg/kg, výhodne od 0,1 do 10 mg/kg, výhodnejšie od 0,1 do 5 mg/kg, ale aj dávka inhibítora ACE v obvyklom rozsahu od 0,01 do 100 mg/kg, výhodne od 0,01 do 20 mg/kg, výhodnejšie od 0,01 do 1 mg/kg.
Vynález chráni kombináciu (alebo produkt, ktorý obsahuje) inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE, na simultánne, samostatné alebo postupné užívanie pri liečení diabetických komplikácií. Pri jednej z možností tohto vynálezu sú inhibitor aldózoreduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a inhibitor ACE alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ upravené ako zmes v jednej farmaceutickej dávkovacej forme. V ďalšom prípade chráni tento vynález samostatné podávanie jednotlivých dávkovacích jednotiek inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE, aby sa dosiahol žiadaný terapeutický efekt. Takéto jednotlivé dávkovacie jednotky sa môžu podávať súčasne alebo po sebe, ako to určí lekár. Výhodne sa ako inhibitor aldózoreduktázy, tak aj inhibítor ACE podávajú perorálne. Vynález teda chráni prostriedok na liečenie diabetických komplikácií, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a/alebo riedidlo a ako účinné zložky inhibítor aldózoreduktázy a inhibítor ACE v množstvách, ktoré vyvolávajú synergický terapeutický efekt.
Z iného hľadiska sa tento vynález týka kombinácie farmaceutických kompozícií na kombinovanú terapiu diabetických komplikácií, pričom táto kombinácia pozostáva z farmaceutickej kompozície obsahujúcej inhibítor aldózoreduktázy a z farmaceutickej kompozície obsahujúcej inhibítor ACE. Významné diabetické komplikácie zahŕňajú napríklad diabetickú neuropatiu, diabetickú nefropatiu a diabetickú retinopatiu.
Ďalšie hľadisko tohto vynálezu predstavuje použitie inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE na prípravu farmaceutických kompozícií na použitie pri liečení diabetických komplikácií.
Predmetom vynálezu je ďalej metóda liečenia diabetických komplikácií (ako je diabetická neuropatia, diabetická nefropatia alebo diabetická retinopatia), ktorá spočíva v tom, že sa podáva systémovo terapeuticky účinné množstvo inhibítora aldózoreduktázy spolu s inhibítorom ACE, napríklad perorálne alebo parenterálne. Keď je pacient, ktorý sa má liečiť, normotenzný, mal by byť inhibítor ACE podávaný skôr v množstvách nižších ako sú tie, ktoré sú potrebné na zníženie krvného tlaku. Keď je pacient, ktorý sa má liečiť, hypertenzný, mal by byť inhibítor ACE skôr užívaný v množstvách, ktoré sa obvykle používajú na liečenie hypertenzie. Tento vynález ponúka novú metódu liečenia diabetických komplikácií a množstvá inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE, ktoré sú potrebné, keď sa podávajú formou kombinovanej terapie, sú nižšie, ako bolo obvykle potrebné užívať a tak sú nežiaduce efekty alebo vedľajšie účinky znížené na minimum.
Efekt farmaceutickej kompozície podľa tohto vynálezu sa môže skúmať s použitím jedného alebo viacerých publikovaných modelov diabetických komplikácií, ktoré sú v odbore dobre známe. Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sú použiteľné predovšetkým na prevenciu, zmenšenie rozvoja alebo na zmenu nedostatkov funkcie nervov nájdených u diabetických pacientov a teda použiteľné najmä na liečenie diabetickej neuropatie. Je to možné predviesť napríklad meraním markérov, ako je rýchlosť nervového vedenia, nervová amplitúda, kvantitatívne senzorické hodnotenie, testovanie autonómnej funkcie a morfometrickej zmeny. Môžu sa realizovať experimentálne štúdie analogické tým, ktoré sú opísané (Diabetológia, 1992, zv. 35, str. 12-18 a 1994, zv. 37, str. 651 - 663).
metódy liečenia alebo súvisiacich so zníženou teplokrvného živočícha
Ďalej sa tento vynález týka prevencie vzniku chorobných stavov rýchlosťou neuronálneho vedenia u (vrátane človeka), ktorý takéto liečenie potrebuje; táto metóda spočíva v tom, že sa uvedenému živočíchovi podáva terapeuticky účinné množstvo kombinácie inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE. Ďalšou možnosťou tohto vynálezu je použitie inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE na výrobu liečiva na použitie na liečenie alebo prevenciu vzniku chorobných stavov spojených so zníženou rýchlosťou neuronálneho vedenia.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je metóda reverzie zníženej rýchlosti nuronálneho vedenia u teplokrvného živočícha (vrátane človeka), ktorý takéto liečenie potrebuje; metóda spočíva v tom, že sa uvedenému živočíchovi podáva terapeuticky účinné množstvo kombinácie inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE. Ešte ďalším predmetom tohto vynálezu je použitie inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora ACE na výrobu liečiva na použitie na na reverziu zníženej rýchlosti neuronálneho vedenia.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynález len ilustrujú, ale nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Vhodné farmaceutické kompozície inhibítora aldózoreduktá zy (ARI), ako je ZD 5522, obsahujú tieto zložky:
Tableta 1 mg/tableta
ARI 100
Laktóza Pharm.Eur. 182,75
Sodná soľ kroskarmelózy 12,0
Pasta z kukuričného škrobu 2,25 (5 % hmotn./obj.)
Stearan horečnatý 3,0
Tableta 2
ARI 50
Laktóza Pharm.Eur. 223,75
Sodná soľ kroskarmelózy 6,0
Kukuričný škrob 15,0
Polyvinylpyrolidón 2,25 (pasta 5 % hmotn./obj.)
Stearan horečnatý 3,0
Tableta 3
ARI 1,0
Laktóza Pharm.Eur. 93,25
Sodná soľ kroskarmelózy 4,0
Kukuričný škrob 0,75 (pasta 5 % hmotn./obj.)
Stearan horečnatý 1,0
Tobolka 1
ARI
Laktóza Pharm.Eur. Stearan horečnatý
10,0
488,5
1,5
Príklad 2
Vhodné farmaceutické kompozície inhibítora ACE obsahujú tieto zložky:
Tableta 1
Inhibítor ACE 100
Pšeničný škrob 50
Želatína 7,5
Mikrokryštalická celulóza 25
Stearan horečnatý 2,5
Tableta 2
Inhibítor ACE 20 Predželovaný škrob 82 Mikrokryštalická celulóza 82 Stearan horečnatý 1
Príklad 3
Vhodné farmaceutické kompozície obsahujúce ARI a inhibítor ACE vo forme dávkovacej jednotky pozostávajú z týchto zložiek:
Tableta
ARI
Inhibitor ACE
Pšeničný škrob
Želatína
Mikrokryštalická celulóza Stearan horečnatý
Príklad 4
Pacient, ktorý potrebuje liečenie diabetickej neuropatie, dostáva ZD 5522 (70 mg) a lisinopril (10 mg) . Každá zlúčenina sa podáva dvakrát denne.
Príklad 5
Samci krýs kmeňa Sprague-Dawley, starí 19 týždňov na začiatku štúdie, sa rozdelili do skupín zvierat bez diabetu (normálna kontrolná skupina) a zvieratá s diabetom vyvolaným intraperitoneálnym podávaním streptozotocínu (40 až 45 mg/kg, čerstvo rozpusteného v sterilnom fyziologickom roztoku). Diabetes sa overoval po 24 hodinách stanovením hyperglykémie a glukozúrie (Visidex II a Distix; Ames, Slough, UK). Diabetické krysy sa testovali týždne a vážili denne. Zvieratá sa vyradili, keď koncentrácia glukózy v plazme bola nižšia ako 20 mM alebo keď sa telesná hmotnosť podstatne zvyšovala počas 3 dní. Vzorky sa odoberali z chvostovej žily alebo z krčnej tepny po posledných pokusoch stanovenia glukózy v plazme (metóda GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Mannheim, Nemecko). Po 6 týždňoch neliečeného diabetu sa skupiny krýs liečili ďalšie 2 týždne lisinoprilom (0,3 mg/kg/deň) alebo inhibítorom aldózoreduktázy ZD 5522 (0,25 mg/kg/deň) alebo kombináciou týchto dvoch liečiv rozpustených v pitnej vode. Na konci liečebného obdobia sa krysy anestézovali tiobutabarbitonom, aplikovaným intraperitoneálnou injekciou (50 až 100 mg/kg).
Trachea sa kanylovala pre umelú ventiláciu a kanyla karotídy sa použila na monitorovanie priemerného systémového krvného tlaku. Motorická rýchlosť vedenia motorického nervu sa merala (ako už skôr opísali Cameron a kol., Diabetológia, 1993, zv. 36, str. 299 až 304) medzi ischiatickým zárezom a zálomom v nervovej vetve k prednému tibiálnemu svalu, ktorý je reprezentantom celého ischiatického nervu v podmienkach prístupnosti k diabetu a k účinku liečenia.
Výsledky
Rýchlosť nervového vedenia (priemer ± SEM) je 64,4 + 0,5 m/s u nediabetických kontrolných krýs a tá sa znížila na 50, 9 ± 0,5 m/s pri neliečenom diabete (p nižšie ako 0,001). Liečenie lisinoprilom alebo ZD 5522 vyvolalo malý (-20 %), ale štatisticky signifikantný vzostup rýchlosti vedenia na 53,9 ± ±0,6 (p nižšie ako 0,01) až 53,7±0,3 (p nižšie ako 0,001) m/s. Pri kombinovanom liečení bola rýchlosť vedenia v nediabetických rozsahoch, a to 63,85 ± 0,41 (p nižšie ako 0,001 proti diabetickej kontrolnej skupine). Tento prírastok rýchlosti vedenia bol podstatne väčší ako prírastok predpokladaný iba zo súčtu účinkov obidvoch liečiv (56,1 m/s, p nižšie ako 0,0001, t-test jednej vzorky).
Priemyselná využiteľnosť
Vynález poskytuje zlepšené možnosti prevencie a liečenia diabetu a jeho sprievodných komplikácií, a to aplikáciou farmaceutických kompozícií obsahujúcich jednak inhibítor aldózoreduktázy (ARI) a inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE). Tieto kompozície sú upravené do známych liekových foriem (tablety, tobolky), ktoré je možné vyrábať technicky nenáročnými výrobnými postupmi bežnými vo farmaceutickom priemysle. Prednosťou uvedených opatrení je nižšie dávkovanie a menší výskyt vedľajších účinkov.
1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor aldózoreduktázy a inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítor aldózoreduktázy je vybraný zo skupiny obsahujúcej epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AĎ-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinil, methosorbinil, imirestat, minalrestat a ZD 5522, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
- 3. Farmaceutická vyznačuj úca konvertuj úceho enzýmu benazepril, fosinopril, kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, sa tým, že inhibítor angiotenzín je vybraný zo skupiny 'obsahujúcej benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril a cilazapril, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
- 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom aldózoreduktázy je ZD 5522 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
- 5. Farmaceutická vyznačujúca konvertujúceho enzýmu prijateľná soľ.kompozícia podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, sa tým, že inhibítorom angiotenzín je lisinopril alebo jeho farmaceutický
- 6. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na použitie na liečenie diabetických komplikácií .
- 7. Použitie inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu na prípravu farmaceutickej kompozície na použitie na liečenie diabetických komplikácií.
- 8. Použitie inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu vývoja chorobných stavov súvisiacich so zníženou rýchlosťou neuronálneho vedenia.
- 9. Použitie inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu na výrobu liečiva na použitie na reverziu zníženej rýchlosti neuronálneho vedenia.
- 10. Použitie inhibítora aldózoreduktázy a inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu na výrobu liečiva na použitie na liečenie diabetickej neuropatie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9714274.9A GB9714274D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-07-08 | Pharmaceutical composition |
| PCT/GB1998/001959 WO1999002189A1 (en) | 1997-07-08 | 1998-07-02 | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK122000A3 true SK122000A3 (en) | 2000-06-12 |
Family
ID=10815469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK12-2000A SK122000A3 (en) | 1997-07-08 | 1998-07-02 | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337327B1 (sk) |
| EP (1) | EP0991424B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002509540A (sk) |
| KR (1) | KR20010015551A (sk) |
| CN (1) | CN1186097C (sk) |
| AT (1) | ATE205402T1 (sk) |
| AU (1) | AU746211B2 (sk) |
| BR (1) | BR9810570A (sk) |
| CA (1) | CA2292451A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290276B6 (sk) |
| DE (1) | DE69801661T2 (sk) |
| DK (1) | DK0991424T3 (sk) |
| ES (1) | ES2163283T3 (sk) |
| GB (1) | GB9714274D0 (sk) |
| HU (1) | HU224009B1 (sk) |
| ID (1) | ID24597A (sk) |
| IL (1) | IL133004A (sk) |
| NO (1) | NO20000045D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ501165A (sk) |
| PL (1) | PL337925A1 (sk) |
| PT (1) | PT991424E (sk) |
| RU (1) | RU2216354C2 (sk) |
| SK (1) | SK122000A3 (sk) |
| TR (1) | TR199903026T2 (sk) |
| UA (1) | UA64761C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999002189A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA985993B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6426341B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-07-30 | Pfizer Inc. | Treatment for diabetic complications |
| AU2001238718A1 (en) * | 2000-03-02 | 2001-09-12 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| WO2003013434A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Genomed, Llc | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace |
| US20050203169A1 (en) * | 2001-08-06 | 2005-09-15 | Moskowitz David W. | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE |
| AU2002352145A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-10 | Bayer Healthcare Ag | Regulation of human aldose reductase-like protein |
| US7071210B2 (en) * | 2002-07-02 | 2006-07-04 | Pfizer Inc. | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof |
| US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| KR102051031B1 (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-02 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| BR112014010223B8 (pt) | 2011-10-28 | 2021-02-23 | Lumena Pharmaceuticals Llc | uso de uma composição compreendendo inibidores de reciclagem de ácido de bílis e forma de dosagem pediátrica |
| WO2014022291A1 (en) * | 2012-07-28 | 2014-02-06 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compounds reducing the production of sorbitol in the eye and methods of using the same |
| CN103063794B (zh) * | 2012-12-24 | 2014-08-06 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种依帕司他片的含量检测控制方法 |
| CN115996725A (zh) * | 2020-05-01 | 2023-04-21 | 应用治疗公司 | 用于治疗山梨糖醇脱氢酶缺乏症的醛糖还原酶抑制剂 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9016978D0 (en) | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| AU711482B2 (en) * | 1994-06-28 | 1999-10-14 | Scotia Holdings Plc | Compositions for treatment of diabetic complications |
-
1997
- 1997-07-08 GB GBGB9714274.9A patent/GB9714274D0/en active Pending
-
1998
- 1998-02-07 UA UA2000020652A patent/UA64761C2/uk unknown
- 1998-07-02 AT AT98932358T patent/ATE205402T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 HU HU0002644A patent/HU224009B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 ID IDW991606A patent/ID24597A/id unknown
- 1998-07-02 JP JP50831099A patent/JP2002509540A/ja active Pending
- 1998-07-02 DK DK98932358T patent/DK0991424T3/da active
- 1998-07-02 AU AU82296/98A patent/AU746211B2/en not_active Ceased
- 1998-07-02 EP EP98932358A patent/EP0991424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 WO PCT/GB1998/001959 patent/WO1999002189A1/en not_active Ceased
- 1998-07-02 ES ES98932358T patent/ES2163283T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-02 PL PL98337925A patent/PL337925A1/xx unknown
- 1998-07-02 RU RU2000102888/14A patent/RU2216354C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 DE DE69801661T patent/DE69801661T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 PT PT98932358T patent/PT991424E/pt unknown
- 1998-07-02 KR KR1020007000055A patent/KR20010015551A/ko not_active Ceased
- 1998-07-02 IL IL13300498A patent/IL133004A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 TR TR1999/03026T patent/TR199903026T2/xx unknown
- 1998-07-02 NZ NZ501165A patent/NZ501165A/en unknown
- 1998-07-02 CN CNB988069199A patent/CN1186097C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 US US09/462,353 patent/US6337327B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-02 CZ CZ200017A patent/CZ290276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 CA CA002292451A patent/CA2292451A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-02 BR BR9810570-1A patent/BR9810570A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 SK SK12-2000A patent/SK122000A3/sk unknown
- 1998-07-07 ZA ZA985993A patent/ZA985993B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-06 NO NO20000045A patent/NO20000045D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1897546B1 (en) | Combined compositions comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| EP0991424B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor | |
| RU2182002C2 (ru) | Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| EP0336950B1 (en) | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors | |
| US20110178139A1 (en) | Pyridoxamine for the Treatment of Diabetic Kidney Disease | |
| HK1028876B (en) | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor | |
| MXPA00000103A (en) | Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor | |
| AU2003255176B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| HK1118209B (en) | Combined compositions comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| HK1041223B (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym a reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
| AU2007200367A1 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy |