SK18152000A3

SK18152000A3 - Cyklopentanóndihydropyridínové zlúčeniny účinné ako látky otvárajúce draslíkové kanály

Info

Publication number: SK18152000A3
Application number: SK1815-2000A
Authority: SK
Inventors: William A. Carroll; Yiyuan Chen; Irene Drizin; James F. Kerwin; Jimmie L. Moore
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-03-04
Filing date: 2000-03-06
Publication date: 2001-06-11
Also published as: IL139140A0; AR028987A1; KR20010043295A; US20020007065A1; ZA200005798B; AU3616800A; BG104999A; CO5150208A1; NO20005570L; JP2003517454A; CA2330541A1; HUP0102895A3; WO2000051986A1; HUP0102895A2; US6518279B2; TR200003202T1; CN1318053A; EP1075466A1; BR0005189A; MXPA00010790A

Description

Oblasť techniky

Nové, vo vode rozpustné zlúčeniny dihydropyridínu a ich deriváty môžu otvárať draslíkové kanály a sú tak účinné pri ošetrení rôznych ochorení.

Doterajší stav techniky

Draslíkové kanály hrajú významnú roľu pri regulovaní vzrušivosti bunkových membrán. Pokiaľ sú draslíkové kanály otvorené, vyskytujú sa naprieč bunkovou membránou zmeny v elektrickom potenciáli a majú tak za následok polarizovanejší stav. Mnoho ochorení alebo stavov môže byť ošetrených pomocou terapeutických agens, ktoré sú schopné otvárať tieto draslíkové kanály. Viď K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70, s. 39 - 63; (1996) D.R.Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol, Psychiat., v. 18, s. 1093 - 1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, s. 95 - 127 (1993); J.E.Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2, s. 145 - 152 (1996). Také stavy alebo choroby zahrňujú astmu, epilepsiu, hypertenziu, impotenciu, migrénu, bolesti, inkontinenciu moču, mŕtvicu, Raynaudovu chorobu, stravovacie ťažkosti, funkčné poruchy čriev a neurodegeneráciu.

Látky otvárajúce draslíkové kanály tiež pôsobia ako relaxans hladkého svalu. Nakoľko inkontinencia moču môže byť výsledkom spontánnych, neriadených kontrakcií hladkého svalu močového mechúra, poskytuje schopnosť látok otvárajúcich draslíkové kanály hyperpolarizovať bunky močového mechúra a relaxovať hladké svalstvo močového mechúra spôsob zlepšenia alebo prevencie inkontinencie moču.

V prihláške vynálezu DE 2003148 sú publikované akridíndiónové a chinolónové zlúčeniny patentované pre svoje účinky ako spazmolytikum hladkého svalu zažívacieho a tráviaceho traktu, urogenitálneho traktu a dýchacieho sys2 ·· ·· ·· · ·· ··· · · ·· ·· ··· · · · ·· • ····· · · ·· · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· tému. Zlúčeniny publikované v DE 2003148 sú tiež patentované pre svoje antihypertenzívne vlastnosti. Tieto zlúčeniny patria do väčšej všeobecnej chemickej skupiny dihydropyridínov. Všetky príklady opísané v DE 2003148 uvádzajú cyklohexanónový kruh kondenzovaný na dihydropyridínové jadro a v dôsledku toho sú nevýhodné pre svoju veľmi nízku rozpustnosť vo vode. Táto nízka rozpustnosť obmedzuje schopnosť týchto agens ako farmák. Pokiaľ sú liečivá aplikované perorálne, nízka rozpustnosť vo vode môže viesť k chybným formám absorpcie. To môže viesť, v závislosti od pacientov, k širokej variabilite absorpcie liečiva a potenciálne k toxickým vedľajším účinkom. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú chemicky odlišné od príkladov opísaných v DE 2003148, nakoľko musia mať cyklopentanónový kruh kondenzovaný na dihydropyridínový kruh, štruktúrne prvky, ktoré dodávajú zlúčeninám vynálezu neobyčajnú a neočakávanú vlastnosť, vynikajúcu rozpustnosť vo vode, v priemere 55 krát vyššiu rozpustnosť vo vode než porovnateľné analógy z DE 2003148.

V patentoch WO 9408966, EP 0539153 Al a EP 0539154 Al sú publikované akridíndiónové a chinolónové zlúčeniny, ktoré sú patentované v súvislosti so svojou účinnosťou pri ošetrení inkontinencie moču. Tieto zlúčeniny patria medzi väčšiu všeobecnú chemickú skupinu dihydropyridínov. Všetky príklady opísané v WO 9408966, EP 0539153 Al a EP 0539154 Al obsahujú opis cyklohexanónových kruhov kondenzovaných na dihydropyridínové jadro a ako výsledok sa tu uvádza nevýhoda spočívajúca vo veľmi nízkej rozpustnosti vo vode. Táto nízka rozpustnosť obmedzuje schopnosť týchto agens ako farmák. Pokiaľ sú liečivá aplikované perorálne, nízka rozpustnosť vo vode môže viesť k chybným formám absorpcie. To môže viesť, v závislosti od pacientov, k širokej variabilite absorpcie liečiva a potenciálne k toxickým vedľajším účinkom. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú chemicky odlišné od tých, ktoré sú uvedené vo WO94/08966, EP 0539153 Al a EP 0539154 Al, nakoľko musia mať cyklopentanónový kruh kondenzovaný na dihydropyridínový kruh, štruktúrne prvky, ktoré dodávajú zlúčeninám vynálezu neobyčajnú a neočakávanú vlastnosť, vynikajúcu rozpustnosť vo vode, v priemere 55 krát vyššiu rozpustnosť vo vode než porovnateľné analógy vyššie uvedených vynálezov.

Dihydropyridiny rôznych chemických štruktúr môžu mať rôzne biologické účinky. Dimmock, et al., (Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, s. 111 - 117) opisujú N-metyldihydropyridíny obsahujúce dva cyklopentanónové kruhy kondenzované na dihydropyridínové jadro. Bol indikovaný iba biologický účinok a to, že toto dihydropyridínové jadro je inaktívne voči myšej P388 lymfocytárnej leukémii. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú odlišné od tejto zlúčeniny, nakoľko musia byť nesubstituované na dusíku dihydropyridínu.

V patente EP 622366 Al sú opisované dihydropyridiny substituované s chinolínmi ako kardiovaskulárne agens.

V patente EP 299727 sú opisované 4-aryl(5,6-bicyklo)-2-(imidazol-lylalkoxymetyl)-dihydropyridíny ako antagonisty aktivačného faktoru doštičiek (PAF).

V patente WO 9012015-A sú opisované dihydropyridiny, ktoré sú patentované ako antagonisty PAF. Patent EP 173943-A opisuje dihydropyridiny, ktoré sú modifikátormi enzýmov zapojených v metabolizme kyseliny arachidónovej. Patent EP 186027-A opisuje dihydropyridiny, ktoré majú vazodilatačné vlastnosti. Všetky tieto patenty opisujú dihydropyridiny, ktoré genericky nárokujú cyklopentanón kondenzovaný na jednej strane dihydropyridínu s estermi karboxylovej kyseliny na druhej strane.

Tým sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu chemicky odlišné od známeho stavu techniky, sú vo vode rozpustné, hyperpolarizujú bunkovú membránu, otvárajú draslíkové kanály, relaxujú bunky hladkého svalu, inhibujú kontrakcie močového mechúra a sú účinné pri ošetrení ochorení, ktoré môžu byť zlepšené otvorením draslíkových kanálov.

Podstata vynálezu

Vo svojom principiálnom uskutočnení uvádza predložený vynález zlúčeniny majúce vzorec I:

(I ), alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy alebo ich prekurzory liečiv, kde prerušovaná čiara znázorňuje prítomnosť prípadnej dvojitej väzby;

substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z arylu a heteroarylu;

A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, kyano skupiny, halogénalkylu, heteroarylu, nitro skupiny a -C(O)R², kde substituent R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, halogénalkylu a hydroxy skupiny;

substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu a halogénalkylu; a

A a substituent R3 spojené dohromady s kruhom, ku ktorému sú pripojené, môžu vytvoriť 5-členný alebo 6-členný karbocyklický kruh, pričom uvedený 5členný alebo 6-členný karbocyklický kruh môže obsahovať 1 alebo 2 dvojité väzby a môže byť substituovaný 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arylalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a -NR⁴R⁵, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu.

v

Ďalšie uskutočnenie predloženého vynálezu sa vzťahuje na farmaceutické prípravky obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo jej prekurzoru liečiva v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Ešte ďalšie uskutočnenie vynálezu sa vzťahuje na spôsob ošetrenia astmy, epilepsie, hypertenzie, Raynaudovej choroby, impotencie, migrény, bolesti, poruchy príjmu stravy, inkontinencie moču, funkčnej poruchy čreva, neurodegenerácie a mŕtvice zahrňujúci aplikáciu terapeuticky účinného množstva ·· • · · • · ·· • · • ··· • · zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo jej prekurzoru liečiva.

Podrobný opis vynálezu

V jednom uskutočnení uvádza predložený vynález zlúčeniny majúce vzo rec T

H R³

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy alebo ich prekurzory liečiv, kde prerušovaná čiara znázorňuje prítomnosť prípadnej dvojitej väzby;

substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z arylu a heteroarylu;

A a substituent R3 spojené dohromady s kruhom, ku ktorému sú pripojené, môžu vytvoriť 5-členný alebo 6-členný karbocyklický kruh, pričom uvedený 5členný alebo 6-členný karbocyklický kruh môže obsahovať 1 alebo 2 dvojité väzby a môže byť substituovaný 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arýlalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a -NR⁴R⁵, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu.

·· ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ··· ··· 9 9

99999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 99 999 99 9

N ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec I, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, kyano skupiny, nitro skupiny a halogénalkylu; a substituent R³ je atóm vodíka.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec I, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, kyano skupiny, nitro skupiny a halogénalkylu; a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec I, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, kyano skupiny, nitro skupiny a halogénalkylu; a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénalkylu.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec I, kde A je -C(O)R², kde substituent R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, halogénalkylu a hydroxy skupiny; a substituent R³ je atóm vodíka.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec I, kde A je -C(O)R², kde substituent R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, halogénalkylu a hydroxy skupiny; a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec I, kde A je -C(O)R², kde substituent R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, halogénalkylu a hydroxy skupiny; a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénalkylu.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec I, kde A je -C(O)R², kde substituent R² je hydroxy skupina; a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, pričom výhodný je nižší alkyl.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec I, kde A je heteroaryl; a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu a halogénalkylu.

V ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec I, kde A je tetrazol; a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu a halogénalkylu.

Vo výhodnom uskutočnení majú zlúčeniny predloženého vynálezu vzorec

II:

alebo sú ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy alebo ich prekurzory liečiv, kde prerušovaná čiara znázorňuje prítomnosť prípadnej dvojitej väzby; index m je číslo 1 - 2; substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z arylu a heteroarylu; B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arylalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a -NR⁴R⁵, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu.

V ďalšom výhodnom uskutočnení majú zlúčeniny predloženého vynálezu vzorec III:

l III.) , alebo sú ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy alebo ich prekurzory liečiv, kde index m je číslo 1 - 2; substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z arylu a heteroarylu; B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arylalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalky-

·· ··	··
• · · ·	• ·
• · ·	• ·
• ·*· ·	• ·
• ·	• ·
···· ··	··

·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ··· lu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a -NR⁴R⁵, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu.

V ďalšom výhodnom uskutočnení majú zlúčeniny predloženého vynálezu vzorec IV:

alebo sú ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy alebo ich prekurzory liečiv, kde index m je číslo 1-2; substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z arylu a heteroarylu; B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arylalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a -NR⁴R^$, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu.

V ďalšom výhodnom uskutočnení majú zlúčeniny predloženého vynálezu vzorec V:

alebo sú ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy alebo ich prekurzory liečiv, kde index m je číslo 1 - 2; substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z arylu a heteroarylu; B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arylalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalky9 ·· ·· 00

0 0 0 0 0

0 0 0 0 • 00000 0

0 0 0

0000 0· 0· lu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a -NR⁴R⁵, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu.

V ďalšom výhodnejšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec V, kde index m je 1; B je atóm vodíka; C je atóm vodíka; a substituent R¹ je aryl, kde výhodný aryl je fenyl substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltio skupiny, alkinylu, arylu, azido skupiny, arylalkylu, aryloxy skupiny, karboxy skupiny, kyano skupiny, formylu, halogénu, halogénalkylu, halogénalkyloxy skupiny, heteroarylu, hydroxy skupiny, metyléndioxy skupiny, merkapto skupiny, nitro skupiny, sulfamylu, sulfo skupiny, sulfonátu, tioureylénu, ureylénu a -C(O)NR⁸⁰R⁸¹, kde substituenty R⁸⁰ a R⁸¹ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylu, arylu a arylalkylu. Najvýhodnejšie fenylové substituenty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyano skupiny, halogénu a nitro skupiny.

V ďalšom výhodnejšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec V, kde index m je 1; B je atóm vodíka; C je atóm vodíka; a substituent R¹ je heteroaryl, výhodnejšie heteroaryly zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, benzoxadiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofén, benzofurán, furán a tiofén Najvýhodnejší heteroaryl je 2,1,3benzoxadiazol.

V ďalšom výhodnom uskutočnení majú zlúčeniny predloženého vynálezu vzorec VI:

alebo sú ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy alebo ich prekurzory liečiv, kde index m je číslo 1-2; substituent R¹ je vybraný zo skupiny

pozostávajúcej z arylu a heteroarylu; B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arylalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a -NR⁴R⁵, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu.

V ďalšom výhodnejšom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny vzorec VI, kde index m je 2; B je atóm vodíka; C je atóm vodíka; substituent R¹ je aryl, kde výhodný aryl je fenyl substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltio skupiny, alkinylu, arylu, azido skupiny, arylalkylu, aryloxy skupiny, karboxy skupiny, kyano skupiny, formylu, halogénu, halogénalkylu, halogénalkyloxy skupiny, heteroarylu, hydroxy skupiny, metyléndioxy skupiny, merkapto skupiny, nitro skupiny, sulfamylu, sulfo skupiny, sulfonátu, tioureylénu, ureylénu a -C(O)NR⁸⁰R⁸¹, kde substituenty R⁸⁰ a R⁸¹ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylu, arylu a arylalkylu. Najvýhodnejšie substituenty fenylu sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyano skupiny, halogénu a nitro skupiny.

Predložený vynález sa tiež vzťahuje na farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorcov I - VI alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo jej prekurzoru liečiv v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predložený vynález sa tiež vzťahuje na spôsob ošetrenia ochorení u cicavcov zahrňujúci aplikáciu účinného množstva zlúčeniny vzorcov I - VI alebo aplikáciu účinného množstva jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru, amidu alebo jej prekurzoru liečiv.

Obzvlášť sa predložený vynález vzťahuje na spôsob ošetrenia astmy, epilepsie, hypertenzie, impotencie, migrény, bolesti, inkontinencie moču, mŕtvice, Raynaudovej choroby, stravovacích ťažkostí, funkčných porúch čriev, neurodegenerácie a mŕtvice zahrňujúci aplikáciu účinného množstva zlúčeniny ·· ·· ·· • · · · • 4 · • ··· · · • · · ···· ·· ··

•· · ·· ·· · φ ·· • · ·· • ·· ··· ·· · vzorcov I - VI, alebo aplikáciu účinného množstva jej farmaceutický prijateľných solí, esterov, amidov alebo jej prekurzorov liečiv.

Definície termínov

V opisnej časti a priložených patentových nárokoch majú termíny nasledujúci význam:

Termín alkenyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci 2 až 10 atómov uhlíka a majúci aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík vytvorenú odstránením dvoch atómov vodíka. Názorné príklady alkenylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, etenyl, 2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2heptenyl, 2-metyl-l-heptenyl, 3-decenyl, a pod.

Termín alkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú oxy skupinu. Názorné príklady alkoxy skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, metoxy skupinu, etoxy skupinu, propoxy skupinu, 2-propoxy skupinu, butoxy skupinu, ŕerc-butoxy skupinu, pentyloxy skupinu, hexyloxy skupinu, a pod.

Termín alkoxyalkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxy skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez ďalšiu vyššie definovanú alkoxy skupinu. Názorné príklady alkoxyalkoxy skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, íerc-butoxymetoxy skupinu,

2-etoxyetoxy skupinu, 2-metoxyetoxy skupinu, metoxymetoxy skupinu, a pod.

Termín alkoxyalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxy skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady alkoxyalkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, íerc-butoxymetyl, 2-etoxyetyl, 2-metoxyetyl, metoxymetyl, a pod.

·· ·· ·· ·· • ··· · · · • · · · ···· ·· ·· •· · •· • ·· •· ·· ·

Termín alkoxykarbonyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxy skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú karbonylovú skupinu. Názorné príklady alkoxykarbonylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl, a pod.

Termín alkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci 1 až 10 atómov uhlíka. Názorné príklady alkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, se^-butyl, izobutyl, íerc-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-metylhexyl, 2,2-dimetylpentyl, 2,3-dimetylpentyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, a pod.

Termín alkylkarbonyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú karbonylovú skupinu. Názorné príklady alkylkarbonylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimetyl-loxopropyl, 1-oxobutyl, 1-oxopentyl, a pod.

Termín alkylkarbonyloxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylkarbonylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú oxy skupinu. Názorné príklady alkylkarbonyloxy skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, acetyloxy skupinu, etylkarbonyloxy skupinu, íerc-butylkarbonyloxy skupinu, a pod.

Termín alkylsulfinyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú sulfinylovú skupinu. Názorné príklady alkylsulfinylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, metylsulfinyl, etylsulfinyl, a pod.

Termín alkylsulfonyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú sulfonylovú skupinu. Názorné príklady alkylsulfonylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, metylsulfonyl, etylsulfonyl, a pod.

·· ·· ·· • ··· • · ···· ·· • · · ··· · · » • · · ·· ·· •· · •· • ·· •· ··9

Termín alkyltio, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú tio skupinu. Názorné príklady alkyltio skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, metyltio skupinu, etyltio skupinu, /erc-butyltio skupinu, hexyltio skupinu, a pod.

Termín alkinyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec skupiny majúci 2 až 10 atómov uhlíka a majúci aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík. Názorné príklady alkinylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, acetylenyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 3butinyl, 2-pentinyl, 1-butinyl, a pod.

Termín amino, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -NH₂.

Termín aminokarbonyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -C(0)NH₂.

Termín alkylamino, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú amino skupinu. Názorné príklady alkylamino skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, metylamino skupinu, etylamino skupinu, propylamino skupinu, íerc-butylamino skupinu, a pod.

Termín dialkylamino, ako je používaný tu, sa vzťahuje na dve vyššie definované nezávislé alkylové skupiny pripojené na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú amino skupinu. Názorné príklady dialkylamino skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, dimetylamino skupinu, dietylamino skupinu, etylmetylamino skupinu, butylmetylamino skupinu, etylhexylamino skupinu, a pod.

Termín aryl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monocyklický karbocyklický kruhový systém alebo bicyklický karbocyklický kondenzovaný kruhový systém majúci jeden alebo viac aromatických kruhov. Názorné príklady arylu zahrňujú, azulenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl, tetrahydronaftyl, a pod.

·· ·· ·· • · · · · • · · · • ··· · · • · · ···· ·· ·· ···· ·· ·· •· · •· • ·· •· ·· ·

Arylové skupiny tohto vynálezu môžu byť substituované 1, 2, 3, 4, alebo 5 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxy skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkyltio skupiny, alkinylu, arylu, azido skupiny, arylalkoxy skupiny, arylalkylu, aryloxy skupiny, karboxy skupiny, kyano skupiny, formylu, halogénu, halogénalkylu, halogénalkoxy skupiny, heteroarylu, hydroxy skupiny, metyléndioxy skupiny, merkapto skupiny, nitro skupiny, sulfamylu, sulfo skupiny, sulfonátu, tioureylénu, ureylénu, -NR^8OR⁸¹(kde substituenty R⁸⁰ a R⁸¹ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, arylu, arylalkylu a formylu) a C(O)NR⁸²R⁸³ (kde substituenty R⁸² a R⁸³ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylu, arylu a arylalkylu.

Termín arylalkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkoxy skupinu. Názorné príklady arylalkoxy skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, 2-fenyletoxy skupinu, 3-naft-2-ylpropoxy skupinu, 5-fenylpentyloxy skupinu, a pod.

Termín arylalkoxykarbonyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylalkoxy skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú karbonylovú skupinu. Názorné príklady arylalkoxy skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, benzyloxykarbonyl, naft-2ylmetoxykarbonyl, a pod.

Termín arylalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady arylalkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 2-naft-2-yletyl, a pod.

Termín aryloxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú oxy skupinu.

Termín azido, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -N3.

Termín karbonyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na a skupinu -C(O)-.

·· ·· φφ φ ·· · ···· ···· φ φ φφ • φ φ · · · ··· • φφφ φφφ Φ·ΦΦ φ • φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφ ·· φφφ

Termín karboxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na a skupinu -CO2H.

Termín karboxyalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú karboxy skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady karboxyalkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, 2-karboxyetyl, 3-karboxypropyl, a pod.

Termín skupina chrániaca karboxy skupinu, ako je používaný tu, sa vzťahuje na chrániaci ester karboxylovej kyseliny používaný na blokovanie alebo chránenie karboxylovej funkčnej skupiny, zatiaľ čo reakcia prebieha na iných funkčných skupinách' zlúčeniny. Skupiny chrániace karboxy skupinu sú publikované v knihe autorov T. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), tu je doplnené ako odkaz. Navyše skupina chrániaca karboxy skupinu môže byť používaná ako prekurzor liečiva, pričom skupina chrániaca karboxy skupinu môže byť ľahko odštiepená in vivo, napr. enzymatickou hydrolýzou, na uvoľnenie biologicky aktívnej základnej látky. Ďalšie informácie o prekurzoroch možno nájsť v knihe autorov T. Higuchi a V. Stella Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Šerieš, Vol 14, Američan Chemical Society (1975), tu je doplnené ako odkaz. Také skupiny chrániace karboxy skupinu sú dobre známe odbornej verejnosti, keďže sú používané pri chránení karboxylových skupín penicilínu a cefalosporínových oblastí, ako je opísané v patente U.S. Číslo 3,840,556 a 3,719,667, opisy sú tu doplnené ako odkaz. Príklady esterov účinných ako prekurzory liečiv pre zlúčeniny obsahujúce karboxylové skupiny môžu byť nájdené na stranách 14 - 21 knihy Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, edited by E. B. Roche, Pergamon Press, New York (1987), tu je doplnené ako odkaz. Názorné skupiny chrániace karboxy skupinu sú nižší alkyl (napr. metyl, etyl alebo terciárny butyl, a pod.); benzyl (fenylmetyl) a jeho substituované deriváty benzylu, kde také substituenty sú vybrané z alkoxy skupiny, alkylu, halogénu a nitro skupiny, a pod.

Termín kyano, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -CN.

Termín kyanoalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú kyano skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· • · · ··· ·· • ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady kyanoalkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, kyanometyl, 2-kyanoetyl, 3-kyanopropyl, a pod.

Termín cykloalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nasýtenú cyklickú uhľovodíkovú skupinu majúcu 3 až 8 atómov uhlíka. Názorné príklady cykloalkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a pod.

Termín cykloalkylalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú cykloalkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady cykloalkylalkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, cyklopropylmetyl, 2-cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl a 4-cykloheptylbutyl, a pod.

Termín etyléndioxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -O(CH₂)₂O-, kde atómy kyslíka etyléndioxy skupiny sú pripojené na rovnaký atóm uhlíka alebo atómy kyslíka etyléndioxy skupiny sú pripojené na dva priľahlé atómy uhlíka.

Termín formyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -C(O)H.

Termín halo alebo halogén, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -Cl, -Br, -I alebo -F.

Termín halogénalkenyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na aspoň jeden vyššie definovaný halogén pripojený na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkenylovú skupinu. Názorné príklady halogénalkenylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, 4-chlórbuten-l-yl, 4,4,4-trifluórbuten-lyl, a pod.

Termín halogénalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na aspoň jeden vyššie definovaný halogén pripojený na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady halogénalkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, chlórmetyl, 2-fluóretyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl, 2-chlór-3-fluórpentyl, a pod.

Termín halogénalkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na aspoň jeden vyššie definovaný halogén pripojený na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkoxy skupinu. Názorné príklady halogénalkoxy skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, 2-chlóretoxy skupinu, 2,2,2trifluóretoxy skupinu, trifluórmetyl, a pod.

Termín „heteroaryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na monocyklické alebo bicyklické kruhové systémy. Monocyklický kruhový systém je znázornený príkladom na akomkoľvek 5-člennom alebo 6-člennom kruhu obsahujúcom 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybraté zo skupiny kyslíka, dusíka a síry.

v

5-Clenný kruh má 0-2 dvojité väzby a 6-členný kruh má 0-3 dvojité väzby. Názorné príklady monocyklických kruhových systémov zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, azetidín, azepín, aziridín, diazepín, 1,3-dioxolán, dioxán, ditián, furán, imidazol, imidazolín, imidazolidín, izotiazol, izotiazolín, izotiazolidín, izoxazol, izoxazolín, izoxalidín, morfolín, oxadiazol, oxadiazolín, oxadiazolidín, oxazol, oxazolín, oxazolidín, piperazín, piperidin, pyrán, pyrazín, pyrazol, pyrazolín, pyrazolidín, pyridín, pyrimidín, pyridazín, pyrol, pyrolín, pyrolidin, tetrahydrofurán, tetryhydrotiofén, tetrazín, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolín, tiadiazolidín, tiazol, tiazolín, tiazolidín, tiofén, tiomorfolín, tiomorfolínsulfón, tiopyrán, triazin, triazol, tritián, a pod. Bicyklické kruhové systémy sú znázornené príkladmi akéhokoľvek vyššie uvedeného monocyklického kruhového systému kondenzovaného na vyššie definovanú arylovú skupinu, na vyššie definovanú cykloalkylovú skupinu, alebo iné vyššie definované monocyklické kruhové systémy. Názorné príklady bicyklických kruhových systémov zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, napr. benzimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofén, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurán, benzopyrán, benzotiopyrán, benzodioxín, 1,3-benzodioxol, cinnolín, indazol, indol, indolín, indolizín, naftyridín, izobenzofurán, izobenzotiofén, izoindol, izoindolín, izochinolín, ftalazín, pyranopyridín, chinolín, chinolizín, chinoxalín, chinazolín, tetrahydroizochinolín, tetrahydrochinolín, a tiopyranopyridín.

Heteroarylové skupiny tohto vynálezu môžu byť substituované 1, 2 alebo substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbo18

··	··	··	•	··
• ·	• ·	•	•	··	• ·	•
•	• ·	•	•	•	• ·
•	··· ·	•	•	•	• 9	V
•	•	•	•	•	9	•
··· ·	··	··	···	99	•

nylu, alkyikarbonyloxy skupiny, alkylsulfinylu, alkyisulfonylu, alkyltio skupiny, alkinylu, arylu, azido skupiny, arylaikoxy skupiny, arylalkoxykarbonylu, arylalkylu, aryloxy skupiny, karboxy skupiny, kyano skupiny, cykloalkylu, etyléndioxy skupiny, formylu, halogénu, halogénalkylu, halogénalkoxy skupiny, heteroarylu, hydroxy skupiny, metyléndioxy skupiny, merkapto skupiny, nitro skupiny, oxo skupiny, sulfamylu, sulfo skupiny, sulfonátu, tioureylénu, ureylénu, NR⁸⁰R⁸¹ (kde substituenty R⁸⁰ a R⁸¹ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylu, alkylkarbonylu, arylu, arylalkylu a formylu) a -C(O)NR⁸²R⁸³(kde substituenty R⁸² a R⁸³ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylu, arylu a arylalkylu.

Termín hydroxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -OH.

Termín hydroxyalkenyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú hydroxy skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkenylovú skupinu. Názorné príklady hydroxyalkenylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, 4-hydroxybuten-l-yl, 5-hydroxypenten1 -yl, a pod.

Termín hydroxyalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú hydroxy skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú alkylovú skupinu. Názorné príklady hydroxyalkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl,

2-etyl-4-hydroxyheptyl, a pod.

Termín nižší alkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú nižšiu alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez vyššie definovanú oxy skupinu. Názorné príklady nižšej alkoxy skupiny zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, metoxy skupinu, etoxy skupinu, propoxy skupinu, 2-propoxy skupinu, butoxy skupinu, íerc-butoxy skupinu, a pod.

Termín nižší alkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu rozvetveného alebo nerozvetveného uhľovodíkového reťazca majúcu 1 až 4 atómy uhlíka. Názorné príklady nižšieho alkylu zahrňujú, ale nie je to nijako limitované, metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, íerc-butyl, a pod.

Termín cicavec, ako je používaný tu, má svoj všeobecný význam a zahrňuje ľudské subjekty.

Termín merkapto, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -SH.

Termín metyléndioxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -OCH2O-, kde atómy kyslíka metyíéndioxyovej skupiny sú pripojené na dva priľahlé atómy uhlíka.

Termín nitro, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -NO₂.

Termín oxo, ako je používaný tu, sa vzťahuje na časť =0.

Termín oxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na časť -0-.

Termín sulfamyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -SO₂NR⁹⁴R⁹⁵, kde substituenty R⁹⁴ a R⁹⁵ sú nezávisle vybrané z vyššie definovaného atómu vodíka, alkylu, arylu a arylalkylu.

Termín sulfinyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -S(0)-.

Termín sulfo, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -SO3H.

Termín sulfonát, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -S(O)₂OR⁹⁶, kde substituent R⁹⁶ je vybraný z vyššie definovaného alkylu, arylu a arylalkylu.

Termín sulfonyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu -S0₂-.

Termín tio, ako je používaný tu, sa vzťahuje na časť -S-.

Termín tioureylén, ako je používaný tu, sa vzťahuje na -NR⁹⁷C(S)NR⁹⁸R⁹⁹, kde substituenty R⁹⁷, R⁹⁸ a R⁹⁹ sú nezávisle vybrané z vyššie definovaného atómu vodíka, alkylu, arylu a arylalkylu.

Termín ureylén, ako je používaný tu, sa vzťahuje na

-NR⁹⁷C(O)NR⁹⁸R⁹⁹, kde substituenty R⁹⁷, R⁹⁸ a R⁹⁹ sú nezávisle vybrané z vyššie definovaného atómu vodíka, alkylu, arylu, arylalkylu.

··	··	··			99
• ·	• ·	• ·	··	•	9	··
•	• ·	• ·		•	9
•	··· ·	• ·		• 9	•
•	•	• ·		•	•
····	··	··	···		··	···

Výhodné zlúčeniny vzorca I zahrňujú:

8-(3-Bróm-4-fluórfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7dión,

8-(3-Kyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7-dión,

8-(4-Chlór-3-nitrofeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b, e]p yridí n-1,7dión,

8-(3-Nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7-dión,

8-(3-Chlór-4-fluórfeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridí n-1,7dión,

8-(3, 4-Dichlórfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7-dión,

8-(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-

1,7-dión, a

8- (3-Jód-4-fluórfeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridí n-1,7-dión, a

9- (3-Bróm-4-fluórfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-lH-cyklopenta[b]chinolín-l,8(4H)- dión,

4-(3-Bróm-4-fluórfeny l)-2-mety 1-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH- cyklopenta[b]pyridín-3-karboxylovú kyselinu a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy alebo ich prekurzory liečiv.

Príprava zlúčenín vynálezu

Zlúčeniny a spôsoby predloženého vynálezu budú lepšie pochopené v spojitosti s nasledujúcimi schémami syntéz a metód, ktoré ilustrujú spôsoby, ktorými môžu byť pripravené zlúčeniny vynálezu.

·· ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· • · •· •· •· •· ·· • · • · · •· • ·· •· • · ·

Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť pripravené rôznymi syntetickými spôsobmi. Názorné postupy sú uvedené v schémach 1 - 9. Pre schémy 1 - 9 je substituent R¹ vybraný z arylu a heteroarylu; A je vybrané z atómu vodíka, alkylu, kyano skupiny, halogénalkylu, heteroarylu, nitro skupiny a -C(O)R², kde substituent R² je vybraný z alkylu, halogénalkylu a hydroxy skupiny; substituent R je vybraný z atómu vodíka, alkylu a halogénalkylu; A a substituent R spojené dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu vytvoriť

5-členný alebo 6-členný karbocyklický kruh, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 dvojité väzby a môže byť substituovaný 1 alebo 2 substituentami vybranými z alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arylalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a -NR⁴R⁵, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšieho alkylu; a prerušovaná čiara môže znamenať pripadnú dvojitú väzbu.

Schéma 1

O

(0 (iv) (vi)

Ako je uvedené na schéme 1, dihydropyridíny vzorca (vii), kde substituenty R¹, R³ a A sú definované vo vzorci I, môžu byť pripravené jedným z troch hlavných spôsobov. Podľa spôsobu A, 1,3-cyklopentándión (i) sa môže nechať reagovať s aldehydom (ii) a príslušnou enamínovou zložkou (iii) pri zahrievaní v protickom rozpúšťadle, ako je napr. etanol, metanol, izopropanol, atď. alebo v dimetylformamide (DMF) alebo acetonitrile. Aby reakcia dobehla, môže byť potrebné ďalšie zahrievanie s kyselinou, napr. chlorovodíkovou, sírovou alebo toluénsulfónovou. Podľa spôsobu B, 3-amino-2-cyklopenten-l-ón (iv) sa môže nechať reagovať s aldehydom (ii) a príslušnou karbonylovou zložkou (v) použitím rovnakých reakčných podmienok ako v spôsobe A. Podľa spôsobu C, 1,3cyklopentándión (i) spoločne so zdrojom amoniaku, ako je napr. amoniak v etanole, octan amónny alebo hydroxid amónny, sa môže nechať reagovať za rovnakých podmienok ako v spôsobe A s enónovou (vi) zložkou, ktorá sa pripravila z aldehydu (ii) a karbonylovej zložky (v). V alternatívnom spôsobe C,

3-amino-2-cyklopenten-l-ón (iv) môže byť substituovaný za ' 1,3cyklopentándión (i) a zdroj amoniaku a použijú sa rovnaké reakčné podmienky ako v spôsobe A.

	Schéma 2
O	0 ä
S ť VUs. + CHO o	₊ °ω alebo q
(i) (ii)	ύ
	H₂N .. . (IV)

W

H (viii)

Ako je uvedené na schéme 2, dihydropyridíny vzorca (viii), kde substituent R¹ je definovaný vo vzorci I, môžu byť pripravené reakciou 2 ekvivalentov i ,3-cyklopentándiónu (i) s aldehydom (ii) a zdrojom amoniaku, ako je amoniak v etanole, octan amónny alebo hydroxid amónny, pri zahrievaní v protickom rozpúšťadle, napr. etanole, metanole, izopropanole, atď. alebo v dimetylformamide (DMF) alebo acetonitrile. Aby reakcia dobehla, môže byť potrebné ďalšie zahrievanie s kyselinou, napr. chlorovodíkovou, sírovou alebo toluénsulfónovou. V alternatívnom spôsobe C, 1,3-cyklopentándión (i) sa môže nechať reagovať s aldehydom (ii) a 3-amino-2-cyklopenten-l-ónom (iv) pri zahrievaní

·· ·· · vo vyššie uvedených rovnakých rozpúšťadlách. Aby reakcia dobehla, môže byť potrebné ďalšie zahrievanie s kyselinou, napr. chlorovodíkovou, sírovou alebo toluénsulfónovou.

Schéma 3 (ix)

R¹

CHO (ii) alebo

Spôsob A

N R' H

O (ix)

Spôsob B (x)

Ako je uvedené na schéme 3, dihydropyridíny vzorca (x), kde substituenty R¹, R³ a A sú definované vo vzorci I, môžu byť pripravené jedným z dvoch hlavných spôsobov. Podľa spôsobu A, 1,3-cyklopenténdión (ix) sa môže nechať reagovať s aldehydom (ii) a príslušnou karbonylovou zložkou (v) spoločne so zdrojom amoniaku, ako je napr. amoniak v etanole, octan amónny alebo hydroxid amónny, pri zahrievaní v protickom rozpúšťadle, napr. etanole, metanole, izopropanole, atď. alebo v dimetylformamide (DMF) alebo acetonitrile. Aby reakcia dobehla, môže byť potrebné ďalšie zahrievanie s kyselinou, napr. chlorovodíkovou, sírovou alebo toluénsulfónovou. Iným spôsobom, príslušný enamín (iii) môže byť substituovaný za karbonylovú zložku (v) a zdroj amoniaku pri použití rovnakých reakčných podmienok. Podľa spôsobu B, 1,3cyklopenténdión (ix) spoločne so zdrojom amoniaku, ako je amoniak v etanole, octan amónny alebo hydroxid amónny, sa môže nechať reagovať za rovnakých podmienok ako v spôsobe A s enónovou (vi) zložkou, ktorá sa pripravila z aldehydu (ii) a karbonylovej zložky (v).

Schéma 4

Ako je uvedené na schéme 4, dihydropyridíny všeobecného vzorca (xii), kde substituent R¹ je definovaný vo vzorci I, môžu byť pripravené reakciou 1,3-cyklopenténdiónu (ix) s aldehydom (ii) a 3-amino-2-cyklohexen-l-ónom (xi) pri zahrievaní v protickom rozpúšťadle, napr. etanole, metanole, izopropanole, atď. alebo v dimetylformamide (DMF) alebo acetonitrile.

		Scb.éma.5
o	R¹
. 0 (xm) ₊
0 alebo d nh₂(iv) O	o^cf₃ (xiv)	Spôsob A X ⁰ ť ;ttX-	0 I¹ čťx N CF₃ H ³
-	r^A ct^cf₃	Spôsob' B (xvi)	(xvii)
(xiii)	(xv)

Ako je uvedené na schéme 5, dihydropyridíny vzorca (xvii), kde substituent R¹ a A sú definované vo vzorci I, môžu byť pripravené jedným z dvoch hlavných spôsobov. Podľa spôsobu A, 1,3-cyklopentándión alebo 1,3cyklopenténdión, uvedený v (xiii) spoločne so zdrojom amoniaku, ako je amoniak v etanole, octan amónny alebo hydroxid amónny, môžu byť zahrievané v protickom rozpúšťadle, napr. etanole, metanole, izopropanole, atď. alebo v dimetylformamide (DMF) alebo acetonitrile, s enónovou zložkou (xiv), ktorá sa pripravila z aldehydu (ii) a karbonylovej zložky (xv). Medziprodukt hemiaminal (xvi) alebo požadovaný dihydropyridín (xvii) môžu byť izolované. V prípade, kde hemiaminal (xvi) je izolovaný, môže byť na uskutočnenie úplnej reakcie prevedený na dihydropyridín (xvii) zahrievaním s kyselinou, napr. chlorovodíkovou, sírovou alebo toluénsulfónovou, v inertnej atmosfére, napr. v atmosfére dusíka alebo argónu. Táto dehydratačná reakcia môže byť tiež dosiahnutá použitím POCI3 v pyridíne. Iným spôsobom, 3-amino-2-cyklopenten-lón (iv) môže byť substituovaný za 1,3-cyklopentándión (xiii), pričom nie je prítomná dvojitá väzba, a amoniak v spôsobe A. Podľa spôsobu B, 1,3cyklopentándión alebo 1,3-cyklopenténdión (xiii) spoločne so zdrojom amoniaku, ako je napr. amoniak v etanole, octan amónny alebo hydroxid amónny, môžu byť zahrievané v protickom rozpúšťadle, napr. etanole, metanole, izopropanole, atď. alebo v dimetylformamide (DMF) alebo acetonitrile s karbonylovou zložkou (xv). Akýkoľvek hemiaminálny medziprodukt (xvi) získaný týmto spôsobom môže byť konvertovaný na vyššie uvedený dihydropyridín (xvii).

Schéma 6

H (xxi) ·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· · · · ··· · · · · · • ····· · · ·· · • · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·

Ako je uvedené na schéme 6, dihydropyridíny vzorca (xxi), kde substituenty R¹ a R³ sú definované vo vzorci I a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, arylalkylu, kyanoalkylu a skupiny chrániacej karboxy skupiny, môžu byť pripravené jedným z troch hlavných spôsobov. Podľa spôsobu A, 1,3-cyklopentándión alebo 1,3-cyklopenténdión (xiii) sa môže nechať reagovať s aldehydom (ii) a príslušnou enamínovou zložkou (xviii) pri zahrievaní v protickom rozpúšťadle, napr. etanole, metanole, izopropanole, atď. alebo v dimetylformamide (DMF) alebo acetonitrile. Aby reakcia dobehla, môže byť potrebné ďalšie zahrievanie s kyselinou, napr. chlorovodíkovou, sírovou alebo toluénsulfónovou. Podľa spôsobu B, 3-amino-2-cyklopenten-l-ón (iv) sa môže nechať reagovať s aldehydom (ii) a príslušnou karbonylovou zložkou (v) použitím rovnakých reakčných podmienok ako v spôsobe A. Podľa spôsobu C, 1,3cyklopentándión alebo 1,3-cyklopenténdión (xiii) spoločne so zdrojom amoniaku, ako je napr. amoniak v etanole, octan amónny alebo hydroxid amónny, sa môže nechať reagovať za rovnakých podmienok ako pre spôsob A s enónovou (xx) zložkou, ktorá sa pripravila z aldehydu (ii) a karbonylovej zložky (xix). V alternatívnom spôsobe C, 3-amino-2-cyklopenten-l-ón (iv) môže byť substituovaný za 1,3-cyklopentándión (xiii), pričom dvojitá väzba nie je prítomná, a zdroj amoniaku s použitím rovnakých reakčných podmienok.

Schéma 7

(xxii)

Ako je uvedené na schéme 7, dihydropyridíny (xxiii) môžu byť pripravené z esterov karboxylovej kyseliny (xxi), kde substituenty R¹ a R³ sú definované vo vzorci I a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, arylalkylu, kyanoalkylu a skupiny chrániacej karboxy skupiny. Estery môžu byť štiepené na karboxylové kyseliny (xxii) za rôznych podmienok v závislosti od charakteru substituenta R. V prípadoch, kde substituent R je alkylová skupina, tento spôsob môže byť najlepšie uskutočnený pomocou chloridu boritého (BCI3) v rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme. Pre prípady, kde substituent R je kyanoetyl, môže byť toto štiepenie uskutočnené reakciou s bázou, napr. uhličitanom draselným v rozpúšťadle. Iné typy esterov môžu byť odstránené spôsobmi známymi odbornej verejnosti, napr. pôsobením kyseliny alebo hydrogenolýzou. Skupina karboxylovej kyseliny (xxii) môže byť tiež odstránená dekarboxyláciou na získanie dihydropyridínov (xxiii). Typické podmienky zahrňujú zahrievanie v rozpúšťadle, napr. etanole alebo toluéne za neprítomnosti alebo prítomnosti kyseliny, napr. kyseliny chlorovodíkovej, sírovej alebo toluénsulfónovej, v inertnej atmosfére, napr. dusíkovej alebo argónovej.

Schéma 8

Ako je uvedené na schéme 8, hemiaminály vzorca (xxv), kde substituent R¹ je definovaný vo vzorci I a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, arylalkylu, kyanoalkylu a skupiny chrániacej karboxy skupiny, môžu byť pripravené jedným z troch hlavných spôsobov. Podľa spôsobu A, 1,3cyklopentándión alebo 1,3-cyklopenténdión (xiii) a aldehyd (ii) spoločne so zdrojom amoniaku, ako je napr. amoniak v etanole, octan amónny alebo hydroxid amónny, môžu byť zahrievané v protickom rozpúšťadle, napr. etanole, me28 ·· ·· ·· · ·· · ···· · · ·· ···· ··· · · · · · · • ··· · · · · · · · · • ···· · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··· tanole, izopropanole, atď. alebo v dimetylformamide (DMF) alebo acetonitrile s β-ketoesterovou zložkou (xxiv). Podľa spôsobu B, 3-amino-2-cyklopenten-lón (iv) môže byť substituovaný za 1,3-cyklopentándión (xiii), pričom dvojitá väzba nie je prítomná, a zdroj amoniaku za rovnakých reakčných podmienok ako v spôsobe A. Hemiaminálny medziprodukt (xxv) alebo požadovaný dihydropyridin (xxvi) môžu byť izolované. V prípade, kde je izolovaný hemiaminal (xxv), môže byť na uskutočnenie úplnej reakcie konvertovaný na dihydropyridín (xxvi) zahrievaním s kyselinou, napr. kyselinou chlorovodíkovou, sírovou alebo toluénsulfónovou, v inertnej atmosfére, napr. dusíkovej alebo argónovej. Táto dehydratačná reakcia môže byť tiež uskutočnená pomocou POCI3 v pyridíne. Estery karboxylovej kyseliny (xxvi) môžu byť štiepené na karboxylové kyseliny (xxvii) za rôznych podmienok v závislosti od charakteru substituenta R. V prípadoch, kde substituent R je alkylová skupina, tento spôsob môže byť najlepšie uskutočnený pomocou chloridu boritého (BCI3) v rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme. Pre prípady, kde substituent R je kyanoetyl, môže byť toto štiepenie uskutočnené reakciou s bázou, napr. uhličitanom draselným v rozpúšťadle. Iné typy esterov môžu byť odstránené spôsobmi známymi odbornej verejnosti, napr. pôsobením kyseliny alebo hydrogenolýzou. Skupina karboxylovej kyseliny (xxvii) môže byť tiež odstránená dekarboxyláciou na získanie dihydropyridínov (xxviii). Typické podmienky zahrňujú zahrievanie v rozpúšťadle, napr. etanole alebo toluéne za neprítomnosti alebo prítomnosti kyseliny, napr. kyseliny chlorovodíkovej, sírovej alebo toluénsulfónovej, v inertnej atmosfére, napr. dusíkovej alebo argónovej.

• Φ φφ φφ · ·· · • φ · φ φ φ φφ φφφφ φφφφφφ ·ΦΦ • ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φ • φ φ φ φ ·ΦΦ • •ΦΦ φφ φφ ··· ·· ···

(xxxiii)

Η (χχχί)

Η (χχχίν)

Η (xxxii)

Ako je uvedené na schéme 9, kde substituenty R¹ a R³ sú definované vo vzorci I, príklady predloženého vynálezu, ktoré majú chirálne centrum a tým existujú v racemickej forme, môžu byť separované do jednotlivých enantiomérov spôsobmi uvedenými na schéme 9. Racemické karboxylové kyseliny (xxi) môžu byť konvertované na medziprodukt - chlorid kyseliny pomocou tionylchloridu, oxalylchloridu alebo podobných činidiel. Všeobecne nie je chlorid kyseliny izolovaný, ale reakcia prebieha priamo s (R) alebo (S) kyselinou mandľovou na pripravenie zmesi diastereoizomérnych esterov kyseliny mandľovej (xxiv) a (xxx), ktoré môžu byť separované pomocou stĺpcovej chromatografie na stĺpci silikagélu. Jednotlivé separované estery mandľovej kyseliny (xxiv) a (xxx) môžu byť štiepené na enantiomérne čisté karboxylové kyseliny (xxxiii) a (xxxi) reakciou s BCIj v rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne alebo chloroforme. Iným spôsobom, estery mandľovej kyseliny (xxiv) a (xxx) môžu byť najprv konvertované na zodpovedajúce metylestery reakciou s metoxidom sodným v metanole pred štiepením na vyššie opísané karboxylové kyseliny. Iné spôsoby separácie karboxylových kyselín (xxiv) a (xxx) na jednotlivé enantioméry zahrňujú reakciu racemickej karboxylovej kyseliny (xxi) s a-metylbenzylamínom alebo fenylglycinolom a separáciu diastereoizomérnych solí kryštalizáciou. Skupina karboxylovej kyseliny jednotlivých enantiomérov (xxxiii) a (xxxi) môže byť tiež odstránená dekarboxyláciou na získanie chirálnych dihydropyridínov (xxxiv) a (xxxii). Typické podmienky zahrňujú zahrievanie v rozpúšťadle, napr. etanole alebo toluéne za neprítomnosti alebo prítomnosti kyselín, napr. chlorovodíkovej kyseliny, sírovej alebo toluénsulfónovej kyseliny, v inertnej atmosfére, napr. dusíkovej alebo argónovej. Racemické zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť tiež separované na jednotlivé enantioméry chirálnou chromatografiou.

Skratky

Používané boli nasledujúce skratky: K₂CO₃ pre uhličitan draselný, L1AIH4 pre hydridohlinitan lítny, A1H₃ pre hydrid hlinitý, BH₃ pre borovodík, BH₃*DMS pre komplex borovodíka a dimetylsulfidu, DMF pre dimetylformamid, DMSO pre dimetylsulfoxid, Et₃N pre trietylamín, Et₂O pre dietyléter, EtOAc pre etylacetát, EtOH pre etanol, KOtBu pre /erc-butoxid draselný, LDA pre diizopropylamid lítny, MeOH pre metanol, NaOMe pre metoxid sodný, NaOH pre hydroxid sodný, HCI pre chlorovodíkovú kyselinu, H₂/Pd pre atóm vodíka a paládium ako katalyzátor, iPrOH pre izopropylalkohol a THF pre tetrahydrofurán, kat. TFA pre katalytickú trifluóroctovú kyselinu, TFA pre katalytickú trifluóroctovú kyselinu, PPh₃/CC14 pre trifenylfosfín/ tetrachlórmetán a n-BuLi pre n-butyllítium.

Zlúčeniny a spôsoby predloženého vynálezu budú zrejmejšie v súvislosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú ilustratívny charakter a nemajú nijako obmedzovať rozsah vynálezu. Všetky citácie sú tu doplnené ako odkaz.

·· ·· ·· • · · ·· • ··· · ·· • · ·· ···· ·· ·· ·· •· •· • ·· •· ··

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

8-(3-Bróm-4-fluórfeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahy drodicyklopentafb, e]py ridí n-1,7dión

Roztok 3-aminocyklopent-2-en-l-ónu (97 mg, 1,0 mmol), 1,3cyklopentándiónu (98 mg, 1,0 mmol) a 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu (203 mg, 0,99 mmol) v etylalkohole (4 ml) sa zahrieva pri teplote 80°C počas 3 dní v uzavretej banke. Reakcia sa ochladí, rozpúšťadlo odparí a surový zvyšok sa podrobí zrýchlenej „flash“ chromatografii (5% metylalkohol/metylénchlorid), čím sa získa 133 mg hemiaminalového medziproduktu. Tento medziprodukt sa nechá reagovať s 1,0 M HCl/dietyléterom (1 ml) v etylalkohole pri refluxovaní cez noc. Reakcia sa ochladí, rozpúšťadlo sa odparí, pevná látka sa trituruje horúcim etylacetátom, spojí, premyje etylacetátom a suší, čím sa získa 96 mg požadovanej zlúčeniny ako svetlohnedej pevnej látky.

’H NMR (DMSO-de) δ 2,32 (m, 4H), 2,55-2,80 (m, 4H), 4,51 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 10,63 (s, 1H);

MS (APCI-) m/z 360 (M-H)';

Analyticky vypočítané pre Ci7Hi3BrFNO2: C, 56,37; H, 3,61; N, 3,86. Zistené: C, 56,80; H, 3,89; N, 3,53.

Príklad 2

8-(3-Kyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7-dión

3-Kyanobenzaldehyd (0,131 g, 1,00 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1. Čistenie zrýchlenou chromatografiou (5% metylalkohol/metylénchlorid) poskytne 0,136 g požadovanej zlúčeniny ako šedej pevnej látky.

'H NMR (DMSO-de) δ 2,32 (t, 4H), 2,68 (m, 4H), 4,58 (s, 1H), 7,43 (t, 1H),

7,55 (m, 3H), 10,61 (s, 1H);

MS (APCI⁺) m/z 291 (M+H)⁺, MS (APCF) m/z 289 (M-H)';

Analyticky vypočítané pre CigHuNiCMO.óHjO: C, 71,80; H, 5,09; N, 9,30.

Zistené: C, 71,48; H, 5,22; N, 8,90.

Príklad 3

8-(4-Chlór-3-nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7dión

4-Chlór-3-nitrobenzaldehyd (0,186 g, 1,00 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1. Produkt sa spojí, premyje etylalkoholom a suší, čim sa získa 0,110 g požadovanej zlúčeniny ako šedej tuhej látky.

’H NMR (DMSO-de) δ 2,32 (t, 4H), 2,68 (m, 4H), 4,62 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 10,68 (s, 1H);

MS (APCI⁺) m/z 345 (M+H)⁺, MS (APCI-) m/z 343 (M-H)‘;

Analyticky vypočítané pre Ci7Hi3ClN2O₄*0,2H2O: C, 58,61; H, 3,88; N, 8,04. Zistené: C, 58,57; H, 4,24; N, 7,66.

Príklad 4

8-(3-Nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7-dión

3-Nitrobenzaldehyd (0,151 g, 1,00 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1. Pevná látka sa spojí, premyje etylalkoholom a suší, čím sa získa 0,120 g požadovanej zlúčeniny ako žltej pevnej látky.

’H NMR (DMSO-de) δ 2,32 (t, 4H), 2,70 (m, 4H), 4,67 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,01 (m, 2H), 10,68 (s, 1H);

MS (APCI⁴) m/z 311 (M+H)⁺, MS (APCI-) m/z 309 (M-H)’;

Analyticky vypočítané pre C17H14N2O4: C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03 Zistené: C, 65,56; H, 4,55; N, 8,95.

··	··	··
• · ·	•	• ·
• ·	•	• ·
•	···	• · ·
•	•	• ·
····	• ·	··

• ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···

Príklad 5

8-(3-Chlór-4-fluórfeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridí n-1,7dión

3-Chlór-4-fluórbenzaldehyd (0,158 g, 1,00 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1. Pevná látka sa spojí, premyje metylénchloridom a suší, čím sa získa 0,113 g požadovanej zlúčeniny ako ružovej pevnej látky.

‘H NMR (DMSO-de) δ 2,32 (t, 4H), 2,67 (m, 4H), 4,51 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 10,61 (s, 1 H);

MS (APCI⁺) m/z 318 (M+H)⁺, MS (APCI-) m/z 316 (M-H)‘;

Analyticky vypočítané pre Ci7Hi3ClFNO2®0,25CH₂C12.

Príklad 6

8-(3,4-Dichlórfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7-dión

3,4-Dichlórbenzaldehyd (0,175 g, 1,00 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1. Pevná látka sa spojí, premyje etylalkoholom a suší, čím sa získa 0,164 g požadovanej zlúčeniny ako ružovej pevnej látky.

’H NMR (DMSO-de) δ 2,32 (t, 4H), 2,67 (m, 4H), 4,52 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 10,64 (s, 1H);

MS (APCI⁺) m/z 334 (M+H)⁺; MS (APCI-) m/z 332 (M-H)';

Analyticky vypočítané pre Ci7Hi₃C12NO2*0,25CH₂C12: C, 58,29; H, 3,83; N, 3,94. Zistené: C, 58,14; H, 4,18; N, 3,92.

Príklad 7

8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-

1,7-dión

2,1,3-Benzoxadiazol-5-aldehyd (0,296 g, 2,00 mmol), pripravený podľa spôsobu Gaska (Eur J. Med. Chem. 1996, 31, 3), sa spracováva podľa spôsobu ·· • · · • · ·· ·· ·· ···· • · · ··· · · · • · · ·· ·· •· · •· • ·· •· ·· · f

l príkladu 1. Surový produkt sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (10% etanol/metylénchlorid), čím sa získa 0,10 g požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 272-273 °C;

’H NMR (DMSO-de) δ 2,34 (t, 4H), 2,53-2,81 (m, 4H), 4,68 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 10,71 (s, 1H);

MS (ESI) m/z 308 (M+H)⁺ ;

Analyticky vypočítané pre Ci7Hi3N3O3*0,75H2O: C, 63,64; H, 4,55; N, 13,09. Zistené: C, 63,76; H, 4,36; N, 12,74.

Príklad 8

8-(3-Jód-4-fluórfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7-dión

Príklad 8A

3-Amino-4-fluórbenzylalkohol

3-Amino-4-fluórbenzoová kyselina (15 g, 97 mmol) v THF pri teplote 0°C sa nechá reagovať s 1,0 M BH3· THF (50 ml) za stáleho miešania cez noc pri izbovej teplote. Pridá sa ďalších 130 ml 1,0 M BH3*THF a mieša sa počas 10 hodín. Reakčná zmes sa zháša pridaním metanolu, mieša 3 hodiny pri izbovej teplote, rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa rozdelí medzi vodný hydrouhličitan sodný/metylénchlorid. Organická vrstva sa suší (síran sodný), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa čistí zrýchlenou chromatografiou na /

stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán 1: 1), čím sa získa 7,0 g požadovanej zlúčeniny.

‘H NMR (CDCI3) δ 4,58 (s, 2H), 6,67 (br m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H).

Príklad 8B

4-Fluór-3-jódbenzylalkohol

··	··	··
• · ·	•	• ·
• ·	•	• ·
•	···	• · ·
•	•	• ·
····	• ·	• ·

• · • ·· • · · • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···

Produkt z príkladu 8A (7,0 g, 50 mmol) vo vode (100 ml) pri teplote 0 °C sa nechá pomaly reagovať s koncentrovanou kyselinou sírovou (30 ml) v takej miere, aby sa teplota udržala pod 10 °C, potom sa po kvapkách nechá reagovať s vodným roztokom dusitanu sodného (3,45 g, 50 mmol). Tento roztok sa potom pridá do roztoku jodidu draselného (8,13 g, 50 mmol) vo vode (15 ml), zahrieva pri teplote 60 °C počas 2 hodín, ochladí a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa premyje 10% hydroxidom sodným, 1 M tiosíranom sodným, 10% kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrouhličitanom sodným, suší (síran sodný), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán 7: 3), čím sa získa 6,4 g požadovanej zlúčeniny.

’H NMR (CDCh) δ 1,69 (t, 1H), 4,66 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H).

Príklad 8C

4-Fluór-3-jódbenzaldehyd

Produkt z príkladu 8B (6,4 g, 26 mmol) v chloroforme (300 ml) sa nechá reagovať s oxidom manganičitým (4,5 g, 50 mmol) a mieša sa cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridá ďalší oxid manganičitý (2,25 g) a mieša sa cez noc. Kašovitá zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu (etylacetát/hexán 1: 4), čím sa získa

1,9 g požadovanej zlúčeniny.

'H NMR (CDC1₃) δ 7,23 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).

Príklad 8D

4-Fluór-3-jódbenzaldehyd (0,50 g, 2,0 mmol) sa spracováva podľa spôsobu z príkladu 1, čím sa získa 0,30 g požadovanej zlúčeniny.

^lH NMR (DMSO-de) δ 2,82 (t, 4H), 2,55-2,79 (m, 4H), 4,48 (s, 1H), 7,1 (t,

1H), 7,16 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H);

·· ·· ·· • · · · · · • · · ·· • ··· · ·· • · ·· ··· · ·· ··

MS (ESI) m/z 410 (M+H)⁺;

Analyticky vypočítané pre C17H13FINO2: C, 49,89; H, 3,20; N, 3,42. Zistené:

C, 49,62; H, 3,36; N, 3,28.

Príklad 9

9-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-lH-cyklopenta[b]chinolín-l,8(4H)dión

Roztok 4-cyklopentén-l,3-diónu (1,14 g, 10,2 mmol), 3-bróm-4fluórbenzaldehydu (2,05 g, 10,1 mmol) a 3-amino-2-cyklohexenónu (1,14 g, 10,2 mmol) v absolútnom etanole (50ml) sa mieša magnetickým miešadlom a zahrieva pri refluxe počas 36 hodín. Zmes sa vákuovo filtruje a pevná látka sa premyje etylacetát-hexánom. Filtrát sa koncentruje a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (100 g) mobilnou fázou EtOAc-hexány (75: 25), potom EtOAc, nakoniec EtOAc-EtOH (95: 5). Produkt sa získa ako svetlohnedá kryštalická pevná látka (720 mg, 1,92 mmol).

Teplota topenia > 260 °C.

’H NMR (DMSO-de) δ 1,79 (m, 1H); 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H, J=6,8, 2,0 Hz), 9,52 (s, 1H);

MS (APCI⁺) m/z 390 (M+18)⁺;

Analyticky vypočítané pre Ci8Hi₃BrFNO₂: C, 57,77; H, 3,50; N, 3,74. Zistené: C, 57,62; H, 3,56; N, 3,58.

Príklad 10

4-(3-bróm-4-fluórfenyl)-2-metyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH- cyklopenta[b]pyridín-3-karboxylová kyselina

Príklad 10A metyl 4-(3-bróm-4-fluórfenyl)-2-metyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[b]pyridín-3-karboxylát ·· ·· ·· · ·· ··· ···· ·· ··· ··· · · • ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ··

3-Bróm-4-fluórbenzaldehyd (3,045 g, 15 mmol), metylacetoacetát (2,09 g, 18 mmol) a 3-aminocyklopent-2-enón (1,45 g, 15 mmol) sa zahrievajú pri teplote 65 °C v metylalkohole počas 5 dní. Reakcia sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a biely precipitát sa spoji, premyje metylalkoholom a suší, čím sa získa 2,29 g požadovanej zlúčeniny. Zrýchlená chromatografia (5% metylalkohol/metylénchlorid) filtrátu poskytne ďalších 1,46 g požadovanej zlúčeniny. ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2,45 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,37 (d, 1H);

MS (APCI⁺) m/z 380 (M+H)’;

Analyticky vypočítané pre CnHisBrFNCh: C, 53,70; H, 3,98; N, 3,68. Zistené: C, 53,57; H, 3,91; N,3,48.

Príklad 10B

4-(3-bróm-4-fluórfenyl)-2-metyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[b]pyridín-3-karboxylová kyselina

Suspenzia produktu z príkladu 10A (1,90 g, 5,0 mmol) v metylénchloride (10 ml) pri teplote 5 °C pod atmosférou dusíka sa nechá reagovať s IM chloridom boritým v metylénchloride (40 ml), mieša sa cez noc, zháša v ľadovej vode (100 ml) a etylacetáte (30 ml) a odstráni sa voda. Suspenzia produktu v etylacetáte sa filtruje, filtračný koláč sa premyje etylacetátom a suší, čím sa získa 1,26 g požadovanej zlúčeniny ako oranžovoružovej pevnej látky. Teplota topenia 211-214 ^QC;

’H NMR (DMSO-dg) δ 2,24 (t, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 11,87 (s, 1H);

MS (APCľ) m/z 364 (M-H)‘ ;

Analyticky vypočítané pre Ci6Hi₃BrFNO₃*0,25H₂O: C, 51,84; H, 3,67; N, 3,78. Zistené: C, 51,62; H, 3,90; N, 3,62.

Stanovenie aktivity otvárania draslíkových kanálov

Stanovenie membránovej hyperpolarizácie

Zlúčeniny boli vyhodnotené z hľadiska ich účinnosti na otváranie draslíkových kanálov s použitím primárne kultivovaných buniek močového mechúra (GPB) morčaťa.

Pri príprave buniek hladkého svalu močového mechúra bol močový mechúr odstránený zo samca morčaťa (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) vážiaceho 300 - 400 g a umiestnený do ľadom chladeného Krebsovho roztoku zbaveného Ca²⁺ (zloženie, mM: KC1, 2,7; KH₂PO₄, 1,5; NaCI, 75; Na₂HPO₄, 9,6; Na₂HPO₄*7H₂O, 8; MgSO₄, 2; glukóza, 5; HEPES, 10; pH 7,4). Bunky sa izolovali vyššie uvedenou enzymatickou disociáciou s malými modifikáciami (Klockner, U. and Isenberg, G., Pflugers Árch. 1985, 405, 329 - 339), tu je uvedené ako odkaz. Močový mechúr sa rozčlenil na niekoľko malých častí a inkuboval v 5 ml Krebsovho roztoku obsahujúceho 1 mg/ml kolagenázy (Sigma, St. Louis, MO) a 0,2 mg/ml pronázy (Calbiochem, La Jolla, CA) za stáleho miešania v bunkovom inkubátore počas 30 minút. Zmes sa potom centrifugovala pri 1300 x g počas 5 minút a pelety sa znovu suspendovali v Dulbeccovom PBS (GIBCO, Gaithersburg, MD) a znovu centrifugovali na odstránenie zvyšného enzýmu. Bunkové pelety sa znovu suspendovali v 5 ml rastového média (zloženie: Dutbeccovo modifikované Eaglesovo médium doplnené 10% fetálneho bovinného séra, 100 jednotkami/ml penicilínu, 100 jednotkami/ml streptomycínu a 0,25 mg/ml amfotericínu B) a ďalej sa disociovali pipetovaním suspenzie pomocou nad ohňom sterilizovaných Pasteurových pipiet a precedením cez mesh membránu z polypropylénu (Spectrum, Houston, TX). Hustota buniek bola upravená na 100000 buniek/ml resuspenzáciou v rastovom médiu. Pre štúdie membránového potenciálu sa bunky umiestnili na čierne platne s 96 jamkami s čírym dnom (Packard) v hustote 20000 buniek/jamku a udržovali sa v bunkovom inkubátore s 90% vzduchom: 10% CO₂ dokým nesplývali. Uskutočnilo sa overenie, či ide o typ buniek hladkého svalu pomocou cytoskeletálneho značenia použitím monoklonálneho antihumánneho α-aktinu hladkého svalu získaného z myší (Biomeda, Foster City, CA).

• ····· · · ·· · · • · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···

Funkčná aktivita v draslíkových kanáloch bola meraná vyhodnotením zmien v membránovom potenciáli použitím farbiva bis-oxonal DiBAC(4)3 (Molecular Probes) v systéme pre kinetické stanovenie v 96 jamkovej platni snímacím zariadením fluorescenčného zobrazenia („Fluorescent Imaging Plate Reader“=FLIPR) (K. S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen., v. 1, s. 75 - 81 (1996)). DIBAC(4)3 je aniónová potenciometrická sonda, ktorá sa rozdeľuje • v závislosti od membránového potenciálu medzi dve fázy a to medzi bunkovú fázu a fázu extracelulárneho roztoku. So vzrastajúcim membránovým potenciálom (napr. depolarizácia K⁺) sa sonda ďalej rozdeľuje do bunkovej fázy; to je merané ako zvýšenie fluorescencie vďaka interakciám farbiva s intracelulárnymi lipidmi a proteínmi. A naopak, znižujúci sa membránový potenciál (hyperpolarizácia látkami otvárajúcimi draslíkové kanály) vyvoláva zníženie fluorescencie.

Splývajúce bunky A10 hladkého svalu alebo bunky močového mechúra morčaťa kultivované na čiernych platniach s 96 jamkami s priezračným dnom boli prepláchnuté s 2 x 200 ml tlmivého roztoku (zloženie, mM: HEPES, 20; NaCI, 120; KC1, 2;CaCl₂, 2; MgCl₂, 1; glukóza, 5; pH 7,4 pri 25 °C), ktorý obsahoval 5 μΜ DIBAC(4)3 a boli inkubované so 180 ml tlmivého roztoku v bunkovom inkubátore počas 30 minút pri 37 °C na zaistenie rozdelenia farbiva naprieč membránou. Po 5 minútovom zaznamenaní základnej fluorescencie sa priamo do jamiek pridali referenčné alebo testované zlúčeniny pripravené v desaťnásobnej koncentrácii v tlmivom roztoku. Zmeny vo fluorescenci boli sledované počas ďalších 25 minút. Hyperpolarizačné odozvy boli korigované na akýkoľvek vlastný šum a upravené na odozvy pozorované s 10 μΜ referenčnej zlúčeniny P1075 (určené ako 100%), silne účinnej látky otvárajúcej K_Atp kanály hladkého svalu (Quast et al., Mol. Pharmacol., v. 43 474 - 481 (1993)).

Bolo vypočítaných päť koncentrácií P1075 alebo testovaných zlúčenín (logaritmické alebo polovičné logaritmické zriedenia) a hodnoty maximálneho stacionárneho stavu hyperpolarizácie (vyjadrené ako % vzhľadom k P1075) boli vynesené ako funkcia koncentrácie. Hodnoty EC50 (koncentrácia, ktorá vyvoláva 50% maximálnej odozvy pre testovanú vzorku) boli vypočítané nelineárnou regresnou analýzou použitím štyroch premenných sigmoidálnej rovnice. Nižšie sú uvedené maximálne odozvy každej zlúčeniny (vyjadrené ako % vzhľadom kP1075). Základný roztok zlúčenín bol pripravený v 100 % DMSO a ďalšie zriedenia sa uskutočňovali v tlmivom roztoku a pridali sa do platní s 96 jamkami.

Tabuľka 1

Membránová hyperpolarizácia (MHP) v bunkách močového mechúra morčaťa (GPB)

Príklad #	Maximálna odozva (%P1075)	EC_J0(pM)
1	102	0,071
2	65	5,3
3	113	0,053
4	123	0,34
5	72	0,14
6	94	0,10
7	98	0,13
8	93	0,013
9	100	0,063
10	103,5	2,68

Funkčné modely in vitro

Zlúčeniny boli vyhodnocované na funkčnú aktivitu na otváranie draslikových kanálov s použitím častí tkanív získaných z močových mechúrov prasiat plemena Landrase.

Močové mechúry prasiat plemena Landrase boli získané od prasníc plemena Landrase vážiacich 9-30 kg, ktoré boli usmrtené intraperitoneálnou injekciou roztoku pentobarbitalu, Somletal®, J.A. Webster Inc., Šterling MA.

Celý mechúr bol vybratý a okamžite umiestnený do Krebsovho fyziologického roztoku hydrogénuhličitanu (zloženie, mM: NaCI, 120; NaHCCh, 20; dextróza, 11; KC1, 4,7; CaCl₂, 2,5; MgSO₄, 1,5; KH₂PO₄, 1,2; K₂EDTA, 0,01, ekvilibrovaný 5% CO₂/95% O₂ pH 7,4 pri 37 °C). Vo všetkých stanoveniach bol zahrnutý propanolol (0,004 mM) na blokovanie β-adrenoceptorov. Trojboké a horné časti boli odstránené. Zo zostávajúceho tkaniva boli pripravené, radiálnym spôsobom narezané, pruhy 3-5 mm široké a 20 mm dlhé a odstránila sa mukózna vrstva. Jeden koniec sa pripevnil k pevnej sklenenej tyči a druhý k transduktoru Grass FT03 v predbežnom bazálnom zaťažení 1,0 gramu. Pevná sklenená tyč obsahovala dve paralelné platinové elektródy na poskytnutie stimulácie poľa 0,05 Hz, 0,5 milisekúnd pri 20 voltoch. Táto nízka frekvenčná stimulácia vyvolávala stabilnú odozvu kontrakciou 100 - 500 centigramov. Tkanivá sa nechali ekvilibrovať počas aspoň 60 minút a upravili 80 mM KC1. Pre každé tkanivo sa generovala kontrolná koncentračná krivka (kumulatívna) odozvy s použitím P1075, látky otvárajúcej draslíkový kanál, ako kontrolného agonistu. P1075 v plnom rozsahu eliminoval stimulovanú kontrakciu v závislosti od dávky v rozmedzí koncentrácií 10’⁹ až 10'³M pri 1/2 log krokovaní. Po 60 minútovom premývaní bola generovaná koncentračná krivka (kumulatívna) odozvy pre testovaného agonistu rovnakým spôsobom ako u kontrolného agonistu P1075. Nižšie je uvedená maximálna účinnosť každej zo zlúčenín (vyjadrené ako % vzhľadom k P1075). Množstvo agens nevyhnutné na dosiahnutie 50% maximálnej odozvy (ED50) pre testovanú vzorku bolo vypočítané pomocou „ALLFIT“ (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)) a účinnosť agonistu bola vyjadrená ako pD₂ (negatívny logaritmus). Účinnosť agonistu bola tiež vyjadrená ako index vztiahnutý k P1075.

Index bol vypočítaný delením hodnoty ED50 pre P1075 hodnotou ED₅₀testovaného agonistu v uvedenom tkanive. Každé tkanivo sa používalo iba pre jedného testovaného agonistu a údaje získané z každého tkaniva boli spriemerované na získanie priemerného indexu účinnosti. Tieto údaje sú uvedené v tabuľke 2.

··

Tabuľka 2

Funkčná aktivita otvárania draslíkových kanálov v častiach izolovaných z močového mechúra

	Močové mechúry prasiat plemena Ĺanďrase
Príklad #	Účinnosť (%P1075)	pD2	Index
1	98	6.8	0,48
2	96	5,2	0,017
3	98	6,6	0,35

Podľa údajov v tabuľkách 1 a 2 redukujú zlúčeniny tohto vynálezu stimulované kontrakcie močového mechúra.

In vivo údaje

Schopnosť zlúčenín predloženého vynálezu na ošetrenie inkontinencie moču môže byť ilustrovaná schopnosťou zlúčenín predloženého vynálezu inhibovať in vivo kontrakcie močového mechúra. Nasledujúci spôsob môže byť ilustráciou in vivo účinnosti zlúčenín vynálezu. Dôležitá poznámka, niekoľko zlúčenín známych z publikácií nemá dostatočnú rozpustnosť v dávkovacom nosiči používanom pre intravenóznu aplikáciu.

Protokol o účinnosti in vivo na močový mechúr (model izovolumetrických kontrakcií)

Samčie CD krysy (400 - 450 g) sa anestetizovali uretánom (0,6 g/kg ip + 06, g/kg sc). Ľavá femorálna artéria a véna sa kanylovali polyetylénovou (PE50) trubičkou na meranie arteriálneho krvného tlaku a aplikáciu testovanej zlúčeniny. Vsunul sa tretí polyetylénový katéter (PE-60) 3-4 mm do hrotu hornej časti močového mechúra a zaistil sa použitím 5-0 hodvábnej hladkej sutúry.

• · ·· · · • · · · ·

III · · • ··· · · · • · φ ··· ·· ··

Močový mechúr sa cez tento katéter vyprázdnil a ďalej sa aplikoval ľahký tlak rukou na podbruško. Močový katéter sa pripojil použitím spojovacej Y-trubice k snímaču tlaku aj injekčnej pumpe. Uretra (močová trubica) sa potom ligovala použitím 4-0 hodvábnej sutúry a močový mechúr sa pomaly zaplňoval pomocou konštantnej infúzie fyziologického roztoku s izbovouj teplotou prietokom 1 ml/min, až kým neboli evidentné spontánne rytmické kontrakcie (1,0 - 1,3 ml). Po ustálení kontrakcií sa tlak močového mechúra a cievny tlak monitorovali počas 20 minút pred a po dávke samotného nosiča (ekvivalentné časti βcyklodextrínového zásobného roztoku (100 g β-cyklodextrínu rozpusteného v 200 ml) a sterilnej vody). Potom sa kumulatívne intravenózne aplikovali tri dávky testovanej zlúčeniny (iv) v 20 minútových intervaloch. Každý dávkovací roztok (1 ml/kg) sa pred podaním zahrieval na úroveň telesnej teploty a prelieval v priebehu 3 minút na minimalizovanie dávkovacích artefaktov na krivke tlaku močového mechúra. Údaje sa za každých posledných 10 minút spriemerovali a uviedli ako percentuálna zmena od kontrolného stavu. Stredný arteriálny tlak a oblasť pod krivkou kontrakcií močového mechúra sa stanovili z príslušných tvarov vín pomocou Modular Inštrumente, Inc. automatizovaného akvizičného systému dát a údaje sa spriemerovali za posledných 10 minút dvadsaťminútového úseku. Dávky potrebné na redukovanie stredného arteriálneho tlaku o 15 % (MAP ED15%) a na redukovanie oblasti pod krivkou kontrakcií močového mechúra o 30 % (AUC ED30%) vztiahnutých ku kontrolným dávkam sa odhadli pomocou rutinného spracovania v Exceli.

Zlúčenina podľa príkladu 3 predloženého vynálezu (tabuľka 3, obrázok 1), sa dávkovala v 0,01, 0,1 a 1 μπιοΐ/kg. Hodnota AUC ED30 pre príklad 3 sa stanovila na 0,1 μιηοΐ/kg. Ako porovnanie, zlúčenina podľa príkladu A (tabuľka 3, obrázok 1), analogická k zlúčenine z príkladu 3, bola v nosiči dávky nedostatočne rozpustná na vytvorenie rovnakého vzťahu medzi dávkou a odozvou a výpočet AUC ED₃₀.

Tabuľka 3

Inhibícia kontrakcií močového mechúra in vivo

Príklad	R (Obrázok 1)	n (Obrázok 1)	AUCEDjq (μπιοΐ/kg)
3	3-NOi, 4-C1	1	0,1
A	3-NOj, 4-C1	2	*

(^označuje neschopnosť zistiť údaje v dôsledku nerozpustnosti zlúčeniny v stanov, médiu)

Údaje v tabuľke 3 ukazujú schopnosť zlúčenín predloženého vynálezu inhibovať kontrakcie močového mechúra in vivo, pripravených spolu s nosičom dávky používaným pre intravenóznu aplikáciu.

Ukážka, ako sú zlúčeniny vynálezu rozpustné vo vode

Rozpustnosť vo vode sa stanovovala pretrepávaním počas 60 hodín pri izbovej teplote v 50 mM NaH₂PO4 pufru pri pH 6,5 a 7,4. Stanovenia sa uskutočňovali použitím HPLC s reverznou fázou. Rozpustnosť je vyjadrená v nanomóloch na mililiter v tabuľke 4.

Rozpustnosť vo vode

Tabuľka 4

Príklad	R (Obrázok 1)	n (Obrázok 1)	pH 7,4 (nmol/ml)	pH 6,5 (nmol/ml)
3	3-NO2,4-Cl	1	129	129
A	3-NO₂,4-Cl	2	2Λ	2.4
l	3-Br, 4-F	1	227	205
B	3-Br, 4-F	2	3,6	5.1
2	3-CN	1	1290	1300
C	3-CN	2	24,5	25,8
4	3-NO₂	1	164	158
D	3-NO₂	2	2.4	¥

/

Údaje v tabuľke 4 ilustrujú, že reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu majúce dva 5-členné karbocyklické kruhy kondenzované na dihydropyridínové jadro, príklady 1-4 (tabuľka 4, obrázok 1), vykazujú mimoriadne veľkú rozpustnosť oproti analogickým zlúčeninám majúcim dva 6-členné kruhy kondenzované na dihydropyridínové jadro, príklad A - D (tabuľka 4, obrázok 1).

Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu existovať ako stereoizoméry, v ktorých sú prítomné asymetrické alebo chirálne centrá. Tieto stereoizoméry sú „R“ alebo „S“ v závislosti od konfigurácie substituentov na chirálnom atóme uhlíka. Tu používané termíny „R“ a „S“ sú také konfigurácie, ktoré sú definované v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13 - 30. Najmä stereochémia v polohe 8 a bod pripojenia substituentu R¹, ako je uvedené vo vzorcoch I a II, môže byť nezávisle buď (R) alebo (S), pokiaľ nie je inak špecificky poznamenané. Predložený vynález predpokladá rôzne stereoizoméry a ich zmesi a sú špecificky zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. Stereoizoméry zahrňujú enantioméry a diastereoizoméry a zmesi enantiomérov alebo diastereoizomérov. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predloženého vynálezu môžu byť pripravené synteticky z komerčne dostupných východiskových látok, ktoré obsahujú asymetrické ale46 bo chirálne centrá alebo pripravením ich racemických zmesí a nasledujúcim rozdelením tejto zmesi spôsobom dobre známym odbornej verejnosti. Tieto spôsoby rozdelenia sú exemplifikované (1) pripojením zmesi enantiomérov na chirálny pomocný prostriedok, separáciou výslednej zmesi diastereoizomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a uvoľnením opticky čistého produktu z pomocného prostriedku alebo (2) priamou separáciou zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických stĺpcoch.

Termín „farmaceutický prijateľný nosič“, ako je používaný tu, znamená netoxickú, inertnú pevnú látku, polopevné alebo tekuté plnivo, riediaci roztok, zapuzdrovaciu látku alebo pomocnú látku akéhokoľvek typu. Niektoré príklady látok, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče, zahrňujú cukry, napr. laktózu, glukózu alebo sacharózu; škroby, napr. kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulózu a jej deriváty, napr. karboxymetylcelulózu sodnú, etylcelulózu a acetát celulózy; tragant rozotretý na prášok; slad; želatínu; mastenec; excipienty, napr. kakaové maslo a čapíky; oleje, napr. arašidový olej, bavlníkový olej, svetlicový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a sójový olej; glykoly, napr. propylénglykol; estery, napr. etyloleát a etylaurát; agar; pufry, napr. hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; kyselinu algínovú; vodu neobsahujúcu pyrogén; izotonický fyziologický roztok; fyziologický roztok; etylalkohol a fosfátový pufrovací roztok, ako aj iné netoxické zlučiteľné lubrikanty, napr. laurylsulfát sodný a stearát horečnatý, ako aj farbiace činidlá, agens slúžiace na uvoľňovanie, činidlá pre nanášanie vrstvy, sladidlá, ochuťovadlá a prostriedky pre aromatizáciu, konzervačné látky a antioxidanty môžu byť tiež prítomné v prípravku, podľa posúdenia toho, kto preparát pripravuje.

Predložený vynález poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeniny predloženého vynálezu pripravené dohromady s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické prípravky môžu byť špeciálne pripravené pre perorálnu aplikáciu v pevnej alebo tekutej forme, pre parenterálne injekcie alebo pre rektálnu aplikáciu.

v

Dalej sú v rozsahu predloženého vynálezu zahrnuté farmaceutické prípravky obsahujúce jednu alebo viac zlúčenín vzorcov I - II pripravených a vy47 ·· ·· ·· • · · e · • ··· · · · • · · · ···· ·· ·· ·· •· · •· • ·· •· ·· · tvorených v kombinácii s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými prípravkami. Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené pre perorálnu aplikáciu v tuhej alebo v tekutej forme, pre parenterálne injekcie alebo pre rektálnu aplikáciu.

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu môžu byť aplikované ľuďom alebo iným cicavcom perorálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (zásypmi, masťami, kvapkami), bukálne alebo ako perorálny alebo nazálny spray. Termín „parenterálne“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na spôsoby aplikácie, ktoré zahrňujú intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, podkožnú a intraartikulárnu injekciu a infúziu.

Farmaceutické prípravky tohto vynálezu pre parenterálnu injekciu obsahujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo bezvodé roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, ako aj sterilné zásypy pre rekonštitúciu do sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií. Príklady vhodných vodných a bezvodých nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo nosičov zahrňujú vodu, etanol, polyoly, (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a pod.) a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (napr. olivový olej) a injikovateľné organické estery, napr. etyloleát. Vlastná tekutosť môže byť udržovaná napr. použitím krycích látok, napr. Iecitínu, v prípade disperzií udržovaním požadovanej veľkosti častíc a použitím surfaktantov.

Tieto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans, napr. konzervačné prostriedky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevencia proti pôsobeniu mikroorganizmov môže byť zaistená začlenením rôznych antibakteriálnych a antifungálnych agens, napr. parabenom, chlórbutanolom, fenolom, sorbovou kyselinou, a pod. Tiež môže byť požadované zahrnúť izotonické agens, napr. cukor, chlorid sodný, a pod. Prolongovaná absorpcia injikovateľnej farmaceutickej formy môže byť spôsobená prímesou agens (takých ako monostearát hlinitý a želatína), ktoré oneskorujú absorpciu.

V niektorých prípadoch, kvôli prolongovaniu účinkov liečiva, je často požadované spomalenie absorpcie liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulár48 ·· ·· ·· • · · · · ·

999 99 9

9 9

9999 99 99 •· · •· • ·· •9

999 nej injekcie, čo môže byť docielené použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej látky so zlou rozpustnosťou vo vode. Miera absorpcie liečiva je potom určená mierou rozpustnosti tejto látky, ktorá závisí od kryštalickej veľkosti a kryštalickej formy.

aplikovaného liečiva rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom nosiči.

Suspenzie, okrem aktívnych zlúčenín, môžu obsahovať suspendačné prostriedky, napr. etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitoly a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant a ich zmesi.

predloženého vynálezu inkorporované do pomaly uvoľňujúcich sa systémov alebo do systémov určených na presné doručenie, ako sú napr. polymérne matrice, lipozómy a mikroguľôčky. Môžu byť sterilizované, napr. filtráciou cez filter zadržujúci baktérie alebo vpravením sterilizačných agens vo forme sterilných pevných prípravkov, ktoré môžu byť rozpustené v sterilnej vode alebo v niektorom inom sterilnom injikovateľnom médiu bezprostredne pred použitím.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež v mikropuzdrovej forme, pokiaľ je požadované, s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými excipientami. Dávky v pevnej forme, napr. tabletky, dražé, kapsuly, pilulky a granuly môžu byť pri pravené s povlakmi a puzdrami, ako sú napr. enterické povlaky alebo s inými povlakmi dobre známymi v odbore farmaceutických prípravkov. V takých pevných dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina primiešaná s aspoň jedným inertným riediacim roztokom, ako je napr. sacharóza, laktóza alebo škrob, a také dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, čo je bežná prax, ďalšie látky iné ako sú inertné riediace roztoky, napr. tabletovacie lubrikanty a iné tabletovacie kyseliny, napr. stearát horečnatý a mikrokryštalickú celulózu. V prípade kapsúl, tabliet a pilúl môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens. Dávky v pevnej forme môžu prípadne obsahovať zakaľujúce agens a môžu byť také prípravky, ktoré uvoľňujú aktívne zložky iba, alebo prednostne, v určitej ·· ·· ·· • · · ·· • ··· · ·· • · ·· ·· • ·· •· •· • · ·· · časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery oneskorene. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahrňujú polymérne látky a vosky.

Injikovateľné depotné formy sú vyrobené pripravením mikroskopicky zapuzdrených matríc liečiv do biodegradabilných polymérov, ako je napr. polylaktid-polyglykolid. Miera uvoľnenia liečiv môže byť riadená (regulovaná) v závislosti od pomeru liečiva k polyméru a charakteru používaných polymérnych častíc. Príklady iných biodegradabilných polymérov zahrňujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné preparáty sú tiež pripravované zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s tkanivami tela.

Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez filter zadržujúci baktérie alebo inkorporáciou sterilizujúceho agens vo forme sterilných pevných prípravkov, ktoré môžu byť pred použitím rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľnom médiu.

Injikovateľné preparáty, napr. sterilné injikovateľné vodné alebo olejové suspenzie môžu byť pripravované spôsobom podľa doterajšieho stavu techniky použitím vhodných dispergujúcich agens, suspendačných prostriedkov a detergentov. Sterilné injikovateľné preparáty môžu byť tiež sterilné injikovateľné roztoky, suspenzie alebo emulzie v netoxickom, parenterálne prijateľnom riediacom roztoku alebo rozpúšťadle, ako je napr. roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné nosiče a rozpúšťadlá môže byť zaradená voda, fyziologický roztok,

U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho môžu byť bežne používané sterilné pevné oleje ako suspendačné médium. Na tento účel môže byť používaný akýkoľvek nedráždivý netuhnúci olej, vrátane monoglyceridov alebo diglyceridov. Okrem toho sú používané mastné kyseliny, napr. olejová kyselina, pri príprave injikovateľných roztokov.

Dávky v pevnej forme pre perorálnu aplikáciu zahrňujú kapsuly, tabletky, pilulky, zásypy a granuly. V takýchto dávkovacích formách je aktívna zlúčenina namiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom, ako je napr. citrát sodný alebo fosforečnan divápenatý ··

·· ·· • · · 9

9 9 • ··· · • · ···· ·· a/alebo s a) plnivami alebo nastavovacími plnivami, ako je napr. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá, b) spojivami, ako je napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidinón, sacharóza a arabská guma, c) zvhlčujúcimi prostriedkami ako je napr. glycerol, d) dezintegrujúcimi prostriedkami, ako je napr. agar-agar, uhličitan vápenatý, ze1 miakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan ' vápenatý, e) inhibítormi roztokov, ako je napr. parafín, f) akcelerátormi absorpcie, ako sú napr. kvartérne amóniové zlúčeniny, g) detergentami, ako sú napr. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbentami ako sú, napr. kaolín a bentonitový kaolín a (i) mazivami, ako sú napr. mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, nátriumlaurylsulfát a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens.

Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež upotrebené ako plnivá v slabo naplnených a husto naplnených želatínových kapsulách použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokou relatívnou molekulovou hmotnosťou, a pod.

Dávky v pevnej forme, napr. tablety, dražé, kapsuly, piluly a granuly, môžu byť pripravené s krycou vrstvou a chrániacimi vrstvami, ako je napr. enterická krycia vrstva a iné krycie vrstvy dobre známe v odbore farmaceutických prípravkov. Dávky v pevnej forme môžu prípadne obsahovať zakaľujúce agens B a môžu tiež byť bez takých prípravkov, ktoré uvoľňujú iba alebo prednostne aktívne zložky v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne do istej miery prolongovane. Príklady zaliatych prípravkov, ktoré môžu byť používané, zahrňujú polymérne látky a vosky.

Prípravky pre rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipientami alebo nosičmi, ako je napr. kakaové maslo, polyetylénglykoly alebo čapíky z vosku, ktoré sú pevné pri izbovej teplote, ale tekuté pri teplote tela a preto sa roztopia v konečníku alebo vaginálnej kavite a uvoľnia tak aktívnu zlúčeninu.

·· · • · ·· • · · • · · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • e · • ··· • · ···· ·· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····

Dávky v tekutej forme pre perorálnu aplikáciu zahrňujú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu dávky v tekutej forme obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore ako je napr. voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce agens a emulgátory, napr. etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkové, z podzemnice olejnej, kukuričné, klíčkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.

Okrem inertných riediacich rozpúšťadiel, môžu perorálne prípravky tiež zahrnovať adjuvans, napr. detergenty, emulgátory a suspendačné prostriedky, sladidlá, ochuťovacie a aromatizačné prostriedky.

Dávkovacie formy pre perorálne alebo transdermálne aplikácie zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrňujú masti, pasty, krémy, lotions, gély, prášky, roztoky, spraye, inhalačné prostriedky alebo náplasti. Aktívna zložka je primiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akoukoľvek potrebnou konzervačnou látkou alebo pufrom. Oftalmický prípravok, ušné kvapky, očné masti, prášky a roztoky sú tiež zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu, excipienty, napr. zvieracie a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu kremičitú, mastenec a oxid zinočnatý alebo ich zmesi.

Prášky a spraye môžu obsahovať, okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu, excipienty, napr. laktózu, mastenec, kyselinu kremičitú, hydroxid hlinitý, kremičitan vápenatý a polyamidový prášok alebo zmesi týchto látok. Spraye môžu ďalej obsahovať bežné hnacie látky, napr. chlórfluóruhľovodíky.

Transdermálne náplasti majú výhodu v tom, že poskytujú riadené (regulované) dopravenie zlúčeniny do tela. Také dávkovacie formy môžu byť vytvorené rozpustením alebo dispergovaním zlúčeniny v príslušnom médiu. Môžu ·· ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· ·· •· · •· • ·· •· ·· · • · •· • ·· •· • · · ··· byť tiež používané prostriedky zosilňujúce absorpciu na zvýšenie prechodu zlúčeniny cez kožu. Miera prechodu cez kožu môže byť riadená (regulovaná) buď membránou regulujúcou mieru alebo dispergovaním zlúčeniny v polymérnej matrici alebo géli.

Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť tiež aplikované vo forme lipozómov. Ako je známe v odbore, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových látok. Lipozómy sú vytvárané monolamelárnymi alebo multilamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a využiteľný lipid schopný vytvárať lipozómy môže byť používaný. Predložené prípravky vo forme lipozómov môžu obsahovať, okrem zlúčenín predloženého vynálezu, stabilizátory, konzervačné látky, excipienty, a pod. Výhodné lipidy sú syntetické alebo prírodné fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny) používané dohromady alebo zvlášť. Spôsoby ako vytvárať lipozómy sú známe v odbore. Viď napríklad v Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 a nasledujúce.

Termín „farmaceutický prijateľný katión“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na pozitívne nabitý anorganický alebo organický ión, ktorý sa všeobecne berie ako vhodný pre ľudskú spotrebu. Príklady farmaceutický prijateľných katiónov sú atóm vodíka, alkalický kov (lítium, sodík a draslík), horečnatý, vápenatý, železný a železitý, amónny, alkylamónny, dialkylamónny, trialkylamónny, tetraalkylamónny, dietanolamónny ión a cholín. Katióny môžu byť zamenené spôsobmi známymi v doterajšom stave techniky, napr. výmenou iónov.

Termín „farmaceutický prijateľné soli, estery a amidy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na karboxylátové soli, adičné soli s aminokyselinami, zwitterióny, estery a amidy zlúčenín vzorca I, ktoré sú, v rozsahu dobrého lekárskeho posúdenia, vhodné na použitie pri kontakte s tkanivami ľudí a nižších zvierat bez spôsobenia toxicity, podráždenia, alergických reakcií, a pod., sú úmerné rozumnému pomeru prospešnosť/riziko a sú účinné pre ich zamýšľané použitie.

Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na soli, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky. Napríklad S. M. Berge et ·· ·· ·· • · · · · · • · t ·· • ··· · ·· • · ·· ···· ·· ·· al. podrobne opisuje farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmacaceutical Sciences, 66: 1 - 19 (1977). Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických adičných solí s kyselinou sú soli amino skupiny tvorené s anorganickými kyselinami, napr. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou a chloristou kyselinou alebo s organickými kyselinami, napr. octovou, oxalovou, maleínovou, vínnou, citrónovou, sukcínovou alebo malónovou alebo pomocou iných » spôsobov používaných v doterajšom stave techniky, napr. výmenou iónov. Iné farmaceutický prijateľné soli zahrňujú nitrát, bisulfát, borát, formiát, butyrát, valerát, 3-fenylpropionát, ester kyseliny gáfrovej, adipát, benzoát, oleát, palmitát, stearát, Iaurát, laktát, fumarát, askorbát, aspartát, nikotinát, p-toluénsulfonát, ester kyseliny gáforsulfónovej, metánsulfonát, 2-hydroxyetánsulfonát, glukonát, glukoheptonát, laktobionát, glycerofosfát, pektinát, laurylsulfát, a pod., soli kovov, ako je napr. sodná, draselná, horečnatá alebo vápenatá soľ alebo amino soli, ako sú amónne, trietylamínové soli, a pod., všetky, ktoré možno pripraviť podľa všeobecných spôsobov.

Termín „farmaceutický prijateľný ester“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na estery zlúčenín predloženého vynálezu, ktoré sa hydrolyzujú in vivo a zahrňujú tie, ktoré sa ľahko odštiepia v ľudskom tele, ponechávajúc východiskovú zlúčeninu alebo jej soľ. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických esterov predloženého vynálezu zahrňujú Ci-až-Cealkylestery a Cs-až-C7cykloalkylestery, predsa však Ci-až-C4-aikylestery sú preferované. Estery zlúčenín , vzorca I môžu byť pripravené podľa všeobecných spôsobov.

Termín „farmaceutický prijateľný amid“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na netoxické amidy predloženého vynálezu odvodené od amoniaku, primárnych Ci-až-Cealkylamínov a sekundárnych Ci-až-Cedialkylamínov. V prípade sekundárnych amínov môžu byť tiež amíny vo forme 5-členného alebo 6-členného heterocyklu obsahujúceho jeden atóm dusíka. Amidy odvodené od amoniaku, Ci-až-Csalkyl primárnych amidov a Ci-až-C2dialkyl sekundárnych amidov sú preferované. Amidy zlúčenín vzorca I môžu byť pripravené podľa všeobecných spôsobov. Je tiež zamýšľané, že amidy podľa predloženého vynálezu zahrňujú aminokyselinové a peptidové deriváty zlúčenín vzorca I.

··	··	··
• ·	• 9	• ·
•	• ·	•	•
•	··· «1	•	•
•	•	•	•
····	• ·	·

• « • ·· ·· · · · • · · • · « · • · · ··· ·· ·

Termín „farmaceutický prijateľný prekurzor liečiva“ alebo „prekurzor liečiva“, ako je používaný .tu, sa vzťahuje na tie prekurzory liečiva zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú, v rozsahu dobrého lekárskeho posúdenia, vhodné na použitie pri kontakte s tkanivom ľudí a nižších zvierat bez spôsobenia toxicity, podráždenia, alergickej reakcie, a pod. a sú úmerné rozumnému pomeru prospešnosť/riziko a účinné pre ich zamýšľané použitie. Prekurzory liečiv predloženého vynálezu môžu byť rýchlo transformované in vivo na východiskovú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napr. hydrolýzou v krvi. Ďalšie podrobné informácie možno nájsť v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Šerieš, Vol 14, a v Edward B. Roche, Ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), tuje doplnené ako odkaz.

Termín „esterová skupina prekurzoru liečiva“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na akúkoľvek z niekoľkých skupín vytvárajúcich estery, ktoré sú hydrolyzovateľné za fyziologických podmienok. Príklady esterových skupín prekurzorov liečiv zahrňujú pivoyloxymetyl, acetoxymetyl, ftalidyl, indanyl a metoxymetyl, ako aj iné podobné skupiny známe v doterajšom stave techniky. Iné príklady esterových skupín prekurzorov liečiv môžu byť nájdené v knihe „Pro-drugs as Novel Delivery Systems“ napísanej p. Higuchim a Stellom, ako je citované vyššie.

Formy dávky pre miestnu aplikáciu zlúčeniny tohto vynálezu zahrňujú zásypy, spraye, inhalačné prostriedky a krémy. Aktívna zlúčenina je primiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom, pufrom, alebo hnacou látkou podľa potreby. Oftalmické formulácie, očné masti, zásypy a roztoky sú tiež zamýšľané v rozsahu predloženého vynálezu.

Skutočná hladina dávky aktívnej zložky aktívnych zlúčenín vo farmaceutických prípravkoch tohto vynálezu môže byť rôzna v závislosti od udržania množstva aktívnej zlúčenín(y), ktoré je účinné na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odozvy u jednotlivého pacienta, prípravkov a spôsobu aplikácie. Vybraná hladina dávky bude závisieť od aktivity jednotlivej zlúčeniny, spôsobu aplikácie, vážnosti stavu, ktorý je ošetrovaný a stavu predchádzajúcej lekárskej

··	··	··	•	··
• ·	• ·	Φ ·	··	•	•	•
•	• ·	•	•	e	•	•
•	···	• ·	•	•	• ·	•
•	•	• ·	e	•	•
····	··	• ·	···	• t	•

anamnézy pacienta, ktorý je ošetrovaný. Avšak na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku je zo skúseností známe, že sa začína s dávkami zlúčeniny v nižších hladinách ako je požadované a postupne sa dávky zvyšujú, až kým nie je dosiahnutý požadovaný účinok.

Predložený vynález zahrňuje farmaceutický aktívne metabolity vznikajúce in vivo biotransformáciou zlúčenín vzorcov I-VI. Termín „farmaceutický aktívny metabolit“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na zlúčeninu vznikajúcu in vivo biotransformáciou zlúčenín vzorcov I-VI. Predložený vynález zahrňuje zlúčeniny vzorcov I-VI a ich metabolity. Ďalšie podrobné informácie možno nájsť v Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Seventh edition, tu je doplnené ako odkaz.

Zlúčeniny predloženého vynálezu, vrátane tých, ale nie je to nijako limitované, ktoré sú špecifikované v príkladoch, majú aktivitu otvárať draslíkové kanály u cicavcov (zvlášť potom u ľudí). Ako látky otvárajúce draslíkové kanály sú zlúčeniny predloženého vynálezu použiteľné na ošetrenie a prevenciu takých ochorení ako astma, epilepsia, hypertenzia, Raynaudova choroba, impotencia, migrény, bolesti, stravovacie ťažkosti, inkontinencia moču, funkčné poruchy čriev, neurodegenerácia a mŕtvica.

Schopnosť zlúčenín predloženého vynálezu na ošetrenie astmy, epilepsie, hypertenzie, Raynaudovej choroby, impotencie, migrény, bolestí, stravovacích ťažkostí, inkontinencie moče, funkčných porúch čriev, neurodegenerácie a mŕtvice môže byť preukázaná podľa opísaných spôsobov (D.E. Nurse et al., Br. J. Urol., v. 68, s. 27 - 31 (1991); B.B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274, s. 884 - 890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther., V. 70, s. 39 - 63 (1996); D.R. Gehlert et al., Neuro-Psychopharmacoi & Biol.Psychiat., v. 18, s. 1093 - 1 102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, s. 95 - 127 (1993); J. E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2, s. 145152 (1996); D. Spanswick et al., Náture, v. 390, s. 521 - 25 (December 4,

1997)).

Vodné tekuté prípravky predloženého vynálezu sú zvlášť účinné na ošetrenie a prevenciu astmy, epilepsie, hypertenzie, Raynaudovej choroby, impo56 ·· ·· tencie, migrény, bolesti, stravovacích ťažkostí, inkontinencie moče, funkčnej poruchy čriev, neurodegenerácie a mŕtvice.

Pokiaľ sú zlúčeniny predloženého vynálezu používané na ošetrenie vyššie uvedených ochorení alebo na ošetrenie iných ochorení, môže byť používané terapeuticky účinné množstvo jednej zo zlúčenín predloženého vynálezu v čistej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo prekurzoru liečiva. Alebo iným spôsobom môže byť zlúčenina aplikovaná ako farmaceutický prípravok obsahujúci požadovanú zlúčeninu v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientami. Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny vynálezu je mienené dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na ošetrenie porúch v rozumnom pomere prospešnosť/riziko použiteľné k akémukoľvek lekárskemu ošetreniu. Avšak je zrejmé, že celkové denné užívanie zlúčenín a prípravkov predloženého vynálezu záleží od rozhodnutia ošetrujúceho lekára po rozumnom lekárskom úsudku. Špecifická, terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať od rôznych faktorov zahrňujúcich ochorenie, ktoré je ošetrované a vážnosť tohto ochorenia; od aktivity používanej špecifickej zlúčeniny; používania špecifického prípravku; veku, telesnej váhy, celkového zdravia, pohlavia a životosprávy pacienta; doby aplikácie, spôsobu aplikácie a miery exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny; dobe trvania ošetrenia; liekov používaných v kombinácii alebo v zhode s používanou špecifickou zlúčeninou; a podobných faktorov dobre známych v lekárskej praxi.

Celková denná dávka zlúčenín tohto vynálezu aplikovaná ľuďom alebo nižším cicavcom môže byť v rozsahu od asi 0,003 do 10 mg/kg/denne. Pre perorálnu aplikáciu sú výhodnejšie dávky v rozpätí od asi 0,01 do asi 5 mg/kg/denne. Pokiaľ je potrebné, môže byť účinná denná dávka na aplikáciu rozdelená do niekoľkých dávok; v dôsledku toho môže jednotlivá dávka obsahovať také množstvá alebo jej podiely na vytvorenie dennej dávky.

Claims

1. Zlúčenina majúca vzorec I:

(I ) , alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid alebo jej prekurzor liečiva, kde prerušovaná čiara znázorňuje prítomnosť prípadnej dvojitej väzby; substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z arylu a heteroarylu;

A a substituent R³ spojené dohromady s kruhom, ku ktorému sú pripojené, môžu vytvoriť 5-členný alebo 6-členný karbocyklický kruh, uvedený

5-členný alebo 6-členný karbocyklický kruh môže obsahovať 1 alebo 2 dvojité väzby a môže byť substituovaný 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arylalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a -NR⁴R⁵, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, kyano skupiny, nitro skupiny a halogénalkylu; a substituent R³ je atóm vodíka.

3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, kyano skupiny, nitro skupiny a halogénalkylu; a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu.

4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu, kyano skupiny, nitro skupiny a halogénalkylu; a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénalkylu.

5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -C(O)R²; kde substituent R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, halogénalkylu a hydroxy skupiny a substituent R³ je atóm vodíka.

6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -C(O)R²; kde substituent R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, halogénalkylu a hydroxy sku- • *3 piny a substituent R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu.

7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde substituent R² je hydroxy skupina.

8. Zlúčenina podľa nároku 7, ktorou je 4-(3-bróm-4-fluórfenyl)-2-metyl-5oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[b]pyridín-3-karboxylová kyselina.

9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je -C(0)R²; pričom substituent R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, halogénalkylu a hydroxy skupiny a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z halogénalkylu.

10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je heteroaryl; a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu a halogénalkylu.

11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je tetrazol; a substituent R³ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu a halogénalkylu.

12. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca vzorec II:

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid alebo jej prekurzor liečiva, kde index m je celé číslo 1 alebo 2; a

B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkinylu, arylalkoxy skupiny, halogénalkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny, hydroxyalkenylu, hydroxyalkylu, oxo skupiny a skupiny -NR⁴R⁵, kde substituenty R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a nižšieho alkylu.

13. Zlúčenina podľa nároku 12 majúca vzorec III:

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid alebo jej prekurzor liečiva.

14.

Zlúčenina podľa nároku 12 majúca vzorec IV:

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, liečiva.

amid alebo jej prekurzor

15.

Zlúčenina podľa nároku 12 majúca vzorec V:

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, liečiva.

amid alebo jej prekurzor

16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde substituent R¹ je aryl;

index m je 1;

B je atóm vodíka; a

C je atóm vodíka.

17. Zlúčenina podľa nároku 15, kde substituent R¹ je fenyl; index m je 1;

B je atóm vodíka; a

C je atóm vodíka.

18. Zlúčenina podľa nároku 17 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

8-(3-Bróm-4-fluórfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-

1,7-diónu,

8-(3-Kyanofeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b, ejpyridín-1,7* diónu,

8-(4-Chlór-3-nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-

1,7-diónu,

8-(3-Nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7diónu,

8-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-

1.7- diónu,

8-(3,4-Dichlórfeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b, ejpyridín-1,7diónu, a

8-(3-Jód-4-fluórfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-

1.7- diónu.

19. Zlúčenina podľa nároku 15, kde substituent R¹ je heteroaryl;

index m je 1;

B je atóm vodíka; a

C je atóm vodíka.

20. Zlúčenina podľa nároku 15, kde substituent R¹ je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzoxadiazolu, benzoxazolu, benzotiazolu, benzotiadiazolu, benzotiofénu, benzofuránu, furánu a tiofénu;

index m je 1;

B je atóm vodíka; a ·· • · • · • · • · ·· • · ·· · ·· • · · • · ···· ·· ··· ·· ··

C je atóm vodíka.

21. Zlúčenina podľa nároku 15, kde substituent R¹ je 2,1,3-benzoxadiazol;

index m je 1;

B je atóm vodíka; a

C je atóm vodíka.

22. Zlúčenina podľa nároku 21, ktorou je 8-(2, l,3-benzoxadiazol-5-yl)-

2,3,4,5,6,8-hexahydrodicyklopenta[b,e]pyridín-l,7-dión.

23. Zlúčenina podľa nároku 12 majúca vzorec VI:

(VI), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, amid alebo jej prekurzor liečiva.

24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde index m je 2;

substituent R* je aryl;

B je atóm vodíka; a

C je atóm vodíka.

·· ·· ·· • · · · · · • · · ·· • ··· · ·· • · ·· ···· ·· ·· ···

25. Zlúčenina podľa nároku 23, kde index m je 2;

substituent R¹ je fenyl;

B je atóm vodíka; a

C je atóm vodíka.

26. Zlúčenina podľa nároku 25, ktorou je 9-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5,6,7,9tetrahydro-lH-cyklopenta[b]chinolín-l,8(4H)-dión.

27. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

28. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 12 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

29. Spôsob ošetrenia ochorenia v hostiteľskom cicavcovi, pri potrebe takého « ošetrenia, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje aplikovanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.

k

30. Spôsob ošetrenia ochorenia v hostiteľskom cicavcovi, pri potrebe takého ošetrenia, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje aplikovanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 12.

31. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že uvedené ochorenie je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z astmy, epilepsie, hypertenzie, Raynaudovej choroby, impotencie, migrény, bolesti, stravovacích ťažkostí, inkontinencie moču, funkčných porúch čriev, neurodegenerácie a mŕtvi ce.

32. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že uvedené ochorenie je t vybrané zo skupiny pozostávajúcej z astmy, epilepsie, hypertenzie, Ray- naudovej choroby, impotencie, migrény, bolesti, stravovacích ťažkostí, I inkontinencie moču, funkčných porúch čriev, neurodegenerácie a mŕtvi ce.