SK2892003A3 - Method for the production of imidazo-[1,2-c][2,3]- benzodiazepines and intermediates in the production thereof - Google Patents

Method for the production of imidazo-[1,2-c][2,3]- benzodiazepines and intermediates in the production thereof Download PDF

Info

Publication number
SK2892003A3
SK2892003A3 SK289-2003A SK2892003A SK2892003A3 SK 2892003 A3 SK2892003 A3 SK 2892003A3 SK 2892003 A SK2892003 A SK 2892003A SK 2892003 A3 SK2892003 A3 SK 2892003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkoxy
halogen
formula
alkyl
imidazo
Prior art date
Application number
SK289-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Winter
Matthias Schneider
Ulf Tilstam
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SK2892003A3 publication Critical patent/SK2892003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepínov a nových medziproduktov pri ich príprave.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy imidazo(1,2-c]12,3]benzodiazepínov všeobecného vzorca I, práve tak ako nových medziproduktov pri tejto príprave,
kde
R1 je atóm vodíka, Ci-Cg-alkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina alebo Ci-Cg-alkanoyloxylová skupina,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-Cô-älkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Cx-Cg-alkanoylová skupina, C2-C6-alkinylová skupina, Ci-Cg-alkenylová skupina, Ci-Cg-alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou, C3-C?-cykloalkylová skupina, alebo arylový alebo heteroarylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci-C4-alkoxylovou skupinou alebo Ci-C4-alkylovou skupinou,
X je atóm vodíka alebo atóm halogénu,
Y je Ci-C6~alkoxylová skupina, alebo X a Y spolu tvoria skupinu -O-(CH2)n -O-/ kde n je 1, 2 alebo 3.
Vynález tiež zahŕňa ako nové medziprodukty na prípravu farmakologicky účinných zlúčenín deriváty kyseliny fenyloctovej všeobecného vzorca V
kde
R1 je atóm vodíka, Ci-C6-alkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina alebo Ci-C6-alkanoyloxylová skupina ,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-Cä-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci-Cg-alkanoylová skupina, C2-Cg-alkinylová skupina, C2-C6~alkenylová skupina, Ci-C6-alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou, C3-C7-cykloalkylová skupina, alebo aryiový alebo heteroarylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci-C4-aikoxylovou skupinou alebo Ci-C4-alkylovou skupinou,
X je atóm vodíka alebo atóm halogénu,
Y je Ci-C6~alkoxylová skupina, alebo
X a Y spolu tvoria skupinu -0-(CH2) n-0-, kde n je 1, 2 alebo 3, a oxazolové deriváty všeobecného vzorca VI xv
(VI) kde
R1 je atóm vodíka, halogénu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina alebo Ci-C6-alkanoyloxylová skupina,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C6-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci-C6-alkanoylová skupina, C2-C6-alkinylová skupina, C2-C6-alkenylová skupina, Cú-Ce-alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou, C3-C7-cykloalkylová skupina, alebo arylový alebo heteroarylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci-C4-alkoxylovou skupinou alebo Ci-C4-alkyiovou skupinou,
X je atóm vodíka alebo atóm halogénu,
Y je Ci-Cô-alkoxylová skupina, alebo
X a Y spolu tvoria skupinu -0-(CH2)n-O-, kde n je 1, 2 alebo 3.
Substituenty v uvedených všeobecných vzorcoch majú nasledujúce významy:
Ci-C6-alkylová skupina, nitroskupina, atóm
Ci-C6-Alkylovou skupinou sa rozumie nerozvetvená alebo roz4 vetvená alkylová skupina ako napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina alebo hexylová skupina.
Ak substituenty R2 a R3 znamenajú C2-Cg-alkenylovú skupinu, obsahujú prinajmenšom jednu dvojitú väzbu a sú to napríklad vinylová skupina, propenylová skupina, buten-l-ylová skupina, izobutenylová skupina, penten-l-ylová skupina, 2,2-dimetylbuten-l-ylová skupina, 3-metylbuten-l-ylová skupina alebo hexen-l-ylová skupina.
Ak R2 a R3 znamenajú C2-C6-alkinylovú skupinu, potom obsahujú prinajmenšom jednu trojitú väzbu a sú to napríklad etinylová skupina, propinylová skupina, butín-l-ylová skupina, butin-2-ylová skupina, pentin-l-ylová skupina, pentin-2-ylová skupina,
3-metylbutin-l-ylová skupina alebo hexin-l-ylová skupina. Uvedené alkenylové alebo alkinylové skupiny môžu byť prípadne tiež substituované atómami halogénu. Ak je alkylová skupina halogénovaná, môže byť halogénovaná raz alebo viackrát, ale môže to byť aj perhalogénovaná skupina, ako napríklad skupina -CF3.
Atómom halogénu v uvedených skupinách sa rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Ak R2 a R3 znamenajú arylový alebo heteroarylový zvyšok, môže tento byť prípadne raz, dvakrát alebo trikrát substituovaný atómom halogénu, Ci-C^-alkoxylovou skupinou alebo Ci-C4-alkylovou skupinou, pričom sú možné ľubovoľné kombinácie týchto substituentov.
Arylový a heteroarylový zvyšok môže byť monocyklický alebo bicyklický a môže obsahovať 5-12 atómov v kruhu, najmä 5-9 atómov. Príkladom arylovej skupiny môže byť fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina, príkladom heteroarylovej skupiny, obsahujúcej 1-3 heteroatómy, napríklad atómy síry, kyslíka a/alebo dusíka, môže byť tienylová skupina, furylová skupina, pyranylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina, oxazolylová skápina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzo[1]tienylová skupina alebo benzofuranylová skupina. Výhodné sú 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, pyridin-2-ylová skupina, pyridin-3-ylová skupina, pyridin-4-ylová skupina a fenylová skupina.
Ak R2 a R3 znamenajú Ca-Cg-cykloalkylovú skupinu, potom ide napríklad o cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a cykloheptylovú skupinu .
Ako Ci-C6~alkanoylové skupiny sú vhodné zvyšky nerozvetvených alebo rozvetvených alifatických karboxylových kyselín, ako je napríklad formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butanoylová skupina, izopropylkarbonylová skupina, kaproylová skupina, valeroylová skupina alebo trimetylacetylová skupina.
Výhodné substituenty sú pre R1 atóm vodíka, atóm chlóru, nitroskupina alebo metoxylová skupina; pre R2 a R3 atóm vodíka, Ci-C4-alkylová skupina alebo fenylová skupina; pre X a Y spoločne skupina -0-CH2-0-.
Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I sú opísané v spise WO 97/28163.
Cielom predloženého vynálezu je nový spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu sú tiež nové, doteraz neznáme medziprodukty všeobecného vzorca V a VI, ktoré sú pripravené v rámci syntézy a ktoré sa samotné alebo vo forme derivátov môžu použiť ako východiskové látky na syntézu iných výsledných molekúl.
Riešenie tohto cieľa je zrejmé z patentových nárokov.
Pri spôsobe prípravy podľa vynálezu sa použije menej medzi stupňov ako je tomu u syntézy, známej podľa stavu techniky, po čet čistiacich krokov je značne menší a celkový výťažok je vyš ši. Spôsob podía vynálezu umožňuje pripravovať zlúčeniny vše obecného vzorca I v technickom meradle.
Vynález sa teda týka spôsobu prípravy imidazo[1,2-c][2,3] -benzodiazepínov všeobecného vzorca I, kde R1, R2 a R3 aj X a Y majú skôr uvedené významy, z fenyloctových kyselín všeobecného vzorca IV
(IV) kde X, Y a R1 majú skôr uvedené významy, a) esterifikáciou alkoholom vzorca Va
(Va) na fenylacetát všeobecného vzorca V
(V) kde X, Y, R1, R2 a R3 majú už uvedené významy,
b) kondenzáciou s amoniakom alebo donorom amoniaku, pričom vznikne oxazol všeobecného vzorca VI
(VI) kde X, Y, R1, R2 a R3 majú skôr uvedené významy, a následnou hydrazinolýzou, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Imidazo[1,2-c] [2,3]-benzodiazepiny všeobecného syntetizujú podľa schémy 1.
vzorca I sa
Schéma 1
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca II na zlúčeninu všeobecného vzorca III sa uskutoční známym postupom (napríklad J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 169-173 (1991)), a to Friedel-Craftsovou reakciou. Tak sa napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca II podrobia reakcii acylačným činidlom ako je benzoylchlorid, anhydrid kyseliny benzoovej alebo iný aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny, a to v prítomnosti Lewisových kyselín ako je chlorid ciničitý, chlorid hlinitý alebo chlorid titaničitý. Podstatné zvýšenie výťažku sa dosiahne prídavkom N, Aľ-dimetylacetamidu k reakčnej zmesi. Ako rozpúšťadlá môžu slúžiť halogénované uhľovodíky ako napríklad metylénchlorid alebo etylénchlorid a ich zmesi. Reakcia sa uskutočňuje v rozsahu teplôt od -30°C do 50°C, najmä v rozsahu od 0°C do 25°C.
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca III na zlúčeninu všeobecného vzorca IV sa uskutoční zmydelnením, ktoré samotné je známou reakciou. Tak napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca III zahrieva v prítomnosti zásady ako je alkalický hydroxid, výhodne hydroxid sodný, v rozpúšťadle ako je nižší, najmä primárny alkohol alebo voda, alebo ich zmes. Reakcia sa uskutočňuje v teplotnom rozsahu 25°C až 150°C, najmä v rozsahu 70°C až 110°C.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca V esterifikáciou, čo je známa reakcia. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca IV sa v prítomnosti aktivačného činidla, ako je napríklad karbonylimidazol, podrobí reakcii s alkoholom vzorca Va
R3 R2
H
O OH ako je napríklad 3-hydroxy-2-butanón. Ako rozpúšťadlo môžu slúžiť halogénované uhľovodíky ako napríklad metylénchlorid, etylénchlorid, práve tak ako tetrahydrofúrán alebo ich zmesi. Reakcia sa uskutočňuje v rozsahu teplôt -20°C až 100°C, najmä v rozsahu 0 až 25°C.
Odborníkovi je zrejmé, že substituenty R2 a R3 v zlúčeninách všeobecného vzorca V sa môžu meniť pomocou štandardných metód. Môže sa tak stať použitím iných alkoholov v esterifikačnom kroku, ale tiež transesterifikáciou už pripraveného esteru. Substituenty R2 a R3 môžu tiež znamenať atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, alkanoylovú skupinu, alkinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná, alkenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná, alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo alkoxylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu, alebo arylový alebo heteroarylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný.
Premena zlúčeniny všeobecného vzorca V na zlúčeninu všeobecného vzorca VI pozostáva z metódy prípravy oxazolov kondenzáciou dvoch karbonylových skupín s amoniakom, ktorá je samotná známa. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca V sa podrobí reakcii s octanom amónnym, amoniakom, roztokom amoniaku alebo s iným donorom amoniaku, ako je napríklad acetamid alebo formamid v prostredí kyseliny octovej. Ako rozpúšťadlá môžu slúžiť halogénované uhľovodíky ako napríklad metylénchlorid alebo etylénchlorid, organické kyseliny ako napríklad kyselina mravčia alebo kyselina octová, práve tak ako nižšie alkoholy ako napríklad metanol alebo etanol, ale tiež etylénglykol, a zmesi týchto rozpúšťadiel. Reakcia sa uskutočňuje v rozsahu teplôt od 0°C do 150°C, najmä v rozsahu od 50 do 100°C.
Prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca VI na zlúčeninu všeobecného vzorca I sa uskutočňuje hydrazinolýzou resp. tvorbou hydrazónu, táto metóda je samotná známa. Tak napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca VI podrobí reakcii s hydrazínom alebo hydrazínhydrátom. Ako rozpúšťadlá môžu slúžiť halogénované uhľovodíky ako napríklad metylénchlorid alebo etylénchlorid, organické kyseliny ako napríklad kyselina mravčia alebo kyselina octová, práve tak ako nižšie alkoholy ako napríklad metanol alebo etanol, ale tiež etylénglykol, a zmesi týchto rozpúšťadiel. Reakcia sa uskutočňuje v rozsahu teplôt od 0°C do 200°C, najmä v rozsahu od 80 do 120°C. Reakciu je možné tiež uskutočniť v autokláve.
Zlúčeninu všeobecného vzorca V je možné previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca I tiež v jednej nádobe. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca V sa podrobí reakcii s octanom amónnym, amoniakom, roztokom amoniaku alebo s iným donorom amoniaku ako je napríklad acetamid alebo formamid v prostredí kyseliny octovej. Ako rozpúšťadlá môžu slúžiť halogénované uhľovodíky ako napríklad metylénchlorid alebo etylénchlorid, organické kyseliny ako napríklad kyselina mravčia alebo kyselina octová, práve tak ako nižšie alkoholy ako napríklad metanol alebo etanol, ale tiež etylénglykol, a zmesi týchto rozpúšťadiel. Reakcia sa uskutočňuje v rozsahu teplôt od 0°C do 150°C, najmä v rozsahu od 50°C do 100°C. Po ukončenej reakcii sa k reakčnej zmesi pridá hydrazín alebo hydrazínhydrát. Reakcia sa uskutočňuje v rozsahu teplôt od 0°C do 200°C, najmä· v rozsahu od 80°C do 120°C. Je tiež možné uskutočniť reakciu v autokláve.
Ak nie je príprava východiskových zlúčenín opísaná, sú tieto zlúčeniny známe alebo sa dajú pripraviť analogicky známymi alebo tu opísanými postupmi. Ďalej sú opísané príklady prípravy uskutočnenia podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Metylester kyseliny 2-benzoyl-4,5-(metyléndioxy)fenyloctovej (3)
K zmesi 79 ml chloridu ciničitého, 25 ml N, N'-dimetylacetamidu a 270 ml metylénchloridu sa pri laboratórnej teplote pridá 39 ml benzoylchloridu. K tejto zmesi sa pri 0°C prikvapká 44 g metylesteru kyseliny 4,5-(metyléndioxy)fenyloctovej (2) a reakčný roztok sa mieša 12 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa rozloží prídavkom 660 ml vody pri -15°C a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické frakcie sa premyjú 6 N vodným NaOH a odparia do sucha na rotačnej odparke. Surový produkt 3 (74 g) sa prekryštalizuj e z etanolu, t.t. 74-76°C.
1H-NMR (CDCI3), δ: 3,61 (s, 3H, OMe); 3,80 (s, 2H, benzyl.CH2); 6,03 (s, 2H, OCH2O) ; 6,84 a 6,88 (2s po 1H, aryl. 3- a 6-H); 7,43-7,80 (m, 5H, PhCO).
Analýza:
vypočítané: 68,45% C, 4,73% H, nájdené: 68,53% C, 4,59% H.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Metylester octovej, metylester octovej, metylester octovej, metylester octovej, a metylester octovej.
kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny kyseliny
2-(4-chlórbenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)fenyl2-(4-nitrobenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)fenyl2- (4-metoxybenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)fenyl2- (4-metylbenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)fenyl2- (4-kyanobenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)fenylKyselina 2-benzoyl-4,5-(metyléndioxy)fenyloctová (4)
Suspenzia 10 g zlúčeniny 2 v 50 ml 1 N vodného NaOH sa zohrieva 2 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa pridá 10 ml 1 N vodnej kyseliny sírovej, vypadnutá tuhá látka sa odfiltruje a premyje sa vodou. Produkt 4 (8,3 g) sa vysuší vo vákuu a použije sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku; t.t. 185-189°C.
1H-NMR (DMSO), δ: 3,68 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 6,12 (s, 2H, OCH2O) ; 6,86 a 7,03 (2s po 1H, aryl. 3- a 6-H); 7,50-7,73 (m, 5H, PhCO),
12,18 (br s, 1H, COOH).
Analýza:
vypočítané: 67,60% C, 4,25% H, nájdené: 67,66% C, 4,20% H.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 2-(4-chlórbenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)fenyloctová, kyselina 2-(4-nitrobenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)fenyloctová, kyselina 2-(4-metoxybenzoyl)-4,5-(metyléndioxy) fenyloctová, kyselina 2-(4-metylbenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)fenyloctová, a kyselina 2-(4-kyanobenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)fenyloctová.
(3-Oxobut-2-yl)ester kyseliny 2-benzoyl-4,5- (metyléndioxy)fenyloctovej g zlúčeniny 4, 19 g 3-hydroxy-2-butanónu a 32 g N, Aŕ-karbonyldiimidazolu sa za laboratórnej teploty rozpustí v 500 ml metylénchloridu a roztok sa mieša 3 dni. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 200 ml vody a extrahuje sa metylénchloridom. Spojené organické frakcie sa zahustia na rotačnej odparke a surový produkt sa dvakrát prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 45 g produktu 5, t.t. 81-83°C.
1H-NMR (CDC13), δ: 1,32 (d, 3H, J=6,9, CH3C-O) ; 2,11 (s, 3H, CH3C=O) ; 3,88 (s, 2H, benzyl. CH2) 5,03 (g, 1H, J=6,9, CH-O);
6,04 (s, 2H, OCH2O) ; 6,87 a 6,90 (2s po 1H, aryl. 3- a 6-H); 7,42-7,74 (m, 5H, PhCO).
Analýza:
vypočítané: 67,79% C, 5,12% H, nájdené: 67,83% C, 5,04% H.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(3-oxobut-2-yl)ester kyseliny 2-(4-chlórbenzoyl)-4,5-(metyléndi13 oxy)fenyloctovej, (3-oxobut-2-yl)ester kyseliny oxy)fenyloctovej, (3-oxobut-2-yl)ester kyseliny dioxy)fenyloctovej, (4-oxohex-3-yl)ester kyseliny octovej, a (2-oxo-1,2-difenylet-l-yl)ester dioxy)fenyloctovej.
2-(4-nitrobenzoyl)-4,5-(metyléndi2-(4-metoxybenzoyl)-4,5-(metylén2-benzoyl-4,5-(metyléndioxy)fenylkyseliny 2-benzoyi-4,5-(metylén2- Benzoyl-4,5-(metyléndioxy)benzyl-4,5-dimetyloxazol (6)
K 10 g zlúčeniny 5 a 19 g octanu amónneho v 200 ml 1,2-dichlóretáne sa pridá 14 ml koncentrovanej kyseliny octovej a zmes sa zahrieva 6 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá 100 ml 1 N vodného NaOH a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa zahustia na rotačnej odparke a surový produkt sa sfiltruje cez kremelinu (hexán-etylacetát 9:1 -> 8:2). Získa sa tak 6,9 g čistého produktu 6 vo forme viskózneho oleja.
^-NMR (CDC13), δ: 1,94 a 2,03 (2s po 3H, 2 CH3); 4,13 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 6,01 (s, 2H, OCH2O); 6,83 a 6,86 (2s po 1H, aryl.
3- a 6-H); 7,41-7,80 (m, 5H, PhCO).
Analýza:
vypočítané: 71,63% C, 5,11% H, 4,18% N, nájdené: 71,47% C, 5,04% H, 3,97% N.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
2-(4-chlórbenzoyl)-4,5-(metyléndioxy)benzyl-4,5-dimetyloxazol, 2-(4-nitrobenzoyi)-4,5-(metyléndioxy)benzyl-4,5-dimetyloxazol, 2-(4-metoxybenzoyl)-4,5-(metyléndioxy) benzyl-4,5-dimetyloxazol, 2-benzoyl-4,5-(metyléndioxy)benzyl-4,5-dietyloxazol,
2-benzoyl-4,5-(metyléndioxy)benzyl-4,5-difenyloxazol.
2,3-Dimetyl-6-fenyl-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c] [2,3]benzodiazepín (1)
V autokláve sa k roztoku 2 g zlúčeniny 6 v 18 ml etylénglykolu a 2 ml koncentrovanej kyseliny octovej pridá 0,5 ml hydrazínhydrátu. Reakčná zmes sa zahrieva 12 hodín na 120°C a po ochladení na laboratórnu teplotu sa potom pridá 2 N vodný NaOH. Zmes sa niekolkokrát extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa odparia do sucha na rotačnej odparke. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v sústave hexán-etylacetát (9:1 -» 8:2). Výťažok čistého produktu 1 je
1,2 g; t.t. 177°C.
1H-NMR (DMSO), δ: 2,01 a 2,20 (2 s po 3H, 2 CH3); 3,82 (br s, 2H,
benzyl. CH2); 6,08 (s, 2H, OCH2O); 6, 55 a 7,15 ( ;2s po 1H,
2 aryl- H); 7,48-7,72 (m, 5H, PhCO).
Analýza:
vypočítané: 72,49% C, 5,18% H, 12,88% N, nájdené: 72,33% C, 5,31% H, 12,46% N.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
2, 3-dimetyl-6- (4-chlór f enyl) - (121í) - [ 1,3] dioxolo [4,5-h j imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepín,
2.3- dimetyl-6-(4-nitrofenyl) -(12#) -[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepín,
2.3- dimetyl-6-(4-metoxyfenyl) -(12#)-[1,3]dioxolo [4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepín,
2.3- dietyl-6-fenyl-(12#) - [ 1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo [1,2-c] [2,3]benzodiazepín,
2.3- difenyl-6-fenyl-(12#) -[1, 3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2, 3]benzodiazepín.
7? 2«Ρ?'2Ο®3

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepínov všeobecného vzorca I kde
    R1 je atóm vodíka, Ci-C6-alkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina alebo Ci-Cg-alkanoyloxylová skupina,
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C6-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci-Cg-alkanoylová skupina, C2-C6-alkinylová skupina, C2-C6~alkenylová skupina, Ci-C6-alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou, C3-C3-cykloalkylová skupina, alebo arylový alebo heteroarylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci-C4-alkoxylovou skupinou alebo Ci-C4-alkylovou skupinou,
    X je atóm vodíka alebo atóm halogénu,
    Y je Ci-Cg-alkoxylová skupina, alebo
    X a Y spolu tvoria skupinu -0-(CH2) n-0-, kde n je 1, 2 alebo 3, z fenyloctových kyselín všeobecného vzorca IV kde X
    a) (IV) , Y a R1 majú skôr uvedené významy, esterifikáciou alkoholom vzorca Va
    W
    0 OH (Va) na fenylacetát všeobecného vzorca V (V) kde X, Y, R1, R2 a R3 majú skôr uvedené významy,
    b) kondenzáciou s amoniakom alebo donorom amoniaku, pričom vznikne oxazol všeobecného vzorca VI (VI) kde X, Y, R1, R2 a RJ majú skôr uvedené významy, a následnou hydrazinolýzou, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I
    X.
    Y' kde X, Y, R1, R2 a R3 majú skôr uvedené významy.
  2. 2. Spôsob prípravy podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca V sa v jednej nádobe podrobia reakcii s octanom amónnym a amoniakom alebo s donorom amoniaku pri 0°C až 150°C v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, a potom s hydrazínom pri 0°C až 200°C, prípadne v autokláve, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I.
  3. 3. Spôsob prípravy podľa nároku 1 alebo 2, na prípravu
    2.3- dimetyl-6-fenyl-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c] [2.3] benzodiazepínu,
    2.3- dimetyl-6-(4-chlórfenyl)-(12H)-[1,3] dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepínu,
    2.3- dimetyl-6-(4-nitrofenyl)-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepínu,
    2.3- dimetyl-6-(4-metoxyfenyl)-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepínu,
    2.3- dietyl-6-fenyl-(12H)-[1,3]dioxolo[4,5-h]imidazo[ 1,2-c] [2.3] benzodiazepínu a
    2.3- difeny1-6-fenyl-(12tf) - [ 1, 3]dioxolo[4,5-h]imidazo[1, 2-c] [2.3] benzodiazepínu.
  4. 4. Fenylacetáty všeobecného vzorca V kde
    R1 je atóm vodíka, Ci-C6-alkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, Ci-C^-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina alebo Ci-C6-alkanoyloxylová skupina,
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, Cx-Cô-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, C1-C6-alkanoylová skupina, C2-C6-alkinylová skupina, C2-C6~alkenylová skupina, Ci-Cg-alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou, C3-C7-cykloalkylová skupina, alebo arylový alebo heteroarylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, Ci-C4-alkoxylovou skupinou alebo Cx-C^-alkylovou skupinou,
    X je atóm vodíka alebo atóm halogénu,
    Y je C!-C6-alkoxylová skupina, alebo
    X a Y spolu tvoria skupinu -0-(CH2) n -0-, kde n je 1, 2 alebo 3.
    Oxazolové deriváty všeobecného vzorca VI (VI) kde
    R1 je atóm vodíka, Ci-Cs-alkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, skupina -CF3, hydroxylová skupina alebo Ci-C6-alkanoyloxylová skupina,
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C6-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, Ci-Ce-alkanoylová skupina, C2-C6-alkinylová skupina, C2-C6~alkenylová skupina, Ci-Cô-alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou, C3~C7-cykloalkylová skupina, alebo arylový alebo heteroarylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, Cx-C4-alkoxylovou skupinou alebo C!-C4-alkylovou skupinou,
    X je atóm vodíka alebo atóm halogénu,
    Y je Ci-C6-alkoxylová skupina, alebo
    X a Y spolu tvoria skupinu -0- (CH2) n-0-, kde n je 1, 2 alebo 3.
SK289-2003A 2000-08-10 2001-07-26 Method for the production of imidazo-[1,2-c][2,3]- benzodiazepines and intermediates in the production thereof SK2892003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10041671A DE10041671C1 (de) 2000-08-10 2000-08-10 Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinen sowie Phenylessigsäureester und Oxazol-Derivate als Zwischenprodukte bei deren Herstellung
PCT/EP2001/008661 WO2002012247A1 (de) 2000-08-10 2001-07-26 Verfahren zur herstellung von imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinen und zwischenprodukte bei deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2892003A3 true SK2892003A3 (en) 2003-09-11

Family

ID=7653689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK289-2003A SK2892003A3 (en) 2000-08-10 2001-07-26 Method for the production of imidazo-[1,2-c][2,3]- benzodiazepines and intermediates in the production thereof

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6784292B2 (sk)
EP (1) EP1307460B1 (sk)
JP (1) JP2004505981A (sk)
KR (1) KR20030021263A (sk)
CN (1) CN1205213C (sk)
AT (1) ATE260921T1 (sk)
AU (2) AU2001278512B2 (sk)
BG (1) BG107519A (sk)
BR (1) BR0112810A (sk)
CA (1) CA2417804A1 (sk)
CZ (1) CZ2003676A3 (sk)
DE (2) DE10041671C1 (sk)
DK (1) DK1307460T3 (sk)
EA (1) EA005570B1 (sk)
EE (1) EE200300058A (sk)
ES (1) ES2217173T3 (sk)
HR (1) HRP20030174A2 (sk)
HU (1) HUP0301500A3 (sk)
IL (1) IL154165A0 (sk)
MX (1) MXPA02012913A (sk)
NO (1) NO20030605D0 (sk)
NZ (1) NZ523479A (sk)
PL (1) PL359586A1 (sk)
PT (1) PT1307460E (sk)
SK (1) SK2892003A3 (sk)
TR (1) TR200401281T4 (sk)
UA (1) UA79737C2 (sk)
WO (1) WO2002012247A1 (sk)
YU (1) YU8903A (sk)
ZA (1) ZA200301862B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8173806B2 (en) * 2006-03-17 2012-05-08 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Method for production of quinazolin-4-one derivative
KR200453637Y1 (ko) * 2009-06-23 2011-05-19 (주)대양스톤 씽크대용 볼 고정장치
CN104498543B (zh) * 2015-01-22 2017-10-31 中国石油大学(华东) 一种脂肪酶催化合成乙偶姻脂肪酸酯的方法
CN104557533A (zh) * 2015-01-22 2015-04-29 中国石油大学(华东) 一种磷钨酸催化合成乙偶姻短链脂肪酸酯的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604919A1 (de) * 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
HUP9701325A1 (hu) 1997-07-31 2000-08-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Új 2,3-benzodiazepin-származékok

Also Published As

Publication number Publication date
EP1307460B1 (de) 2004-03-03
ATE260921T1 (de) 2004-03-15
PT1307460E (pt) 2004-07-30
AU2001278512B2 (en) 2006-09-07
BG107519A (bg) 2003-06-30
CA2417804A1 (en) 2003-01-30
BR0112810A (pt) 2003-07-01
YU8903A (sh) 2006-01-16
US6784292B2 (en) 2004-08-31
EA005570B1 (ru) 2005-04-28
DE10041671C1 (de) 2002-06-13
NO20030605L (no) 2003-02-07
CN1446220A (zh) 2003-10-01
EA200300220A1 (ru) 2003-08-28
MXPA02012913A (es) 2003-10-14
NZ523479A (en) 2006-10-27
EP1307460A1 (de) 2003-05-07
KR20030021263A (ko) 2003-03-12
JP2004505981A (ja) 2004-02-26
UA79737C2 (en) 2007-07-25
EE200300058A (et) 2004-12-15
TR200401281T4 (tr) 2004-07-21
HUP0301500A3 (en) 2007-07-30
IL154165A0 (en) 2003-07-31
CN1205213C (zh) 2005-06-08
ZA200301862B (en) 2004-03-08
DK1307460T3 (da) 2004-06-28
DE50101634D1 (de) 2004-04-08
CZ2003676A3 (cs) 2003-06-18
HRP20030174A2 (en) 2004-06-30
ES2217173T3 (es) 2004-11-01
HUP0301500A2 (hu) 2003-08-28
WO2002012247A1 (de) 2002-02-14
NO20030605D0 (no) 2003-02-07
PL359586A1 (en) 2004-08-23
US20040019041A1 (en) 2004-01-29
AU7851201A (en) 2002-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101943788B1 (ko) 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
EP1380121B1 (en) Process to prepare oxazolidinones
LT3439B (en) Process for the preparation of taxane derivatives
CN113365992B (zh) 用于沃塞洛托的制备的方法和中间体
KR920010180B1 (ko) 1,3-디옥산 유도체의 제조방법
CA3248246A1 (en) PROCESS FOR PREPARING A PYRROL COMPOUND AND AN INTERMEDIATE THEREOF
KR100423188B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법
CN112209905B (zh) 一种多取代α-烯基内酯类化合物、其制备方法及应用
KR20020033617A (ko) 2,2-디메틸-1,3-디옥산 중간체의 염 및 그것의 제조방법
KR980009242A (ko) 이미드 유도체
CZ2003676A3 (cs) Způsob přípravy imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepinů a meziproduktů při jejich přípravě
AU616608B2 (en) 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones
JP2769058B2 (ja) シクロプロパン誘導体の製法
JP4598917B2 (ja) ラクトンの製造方法
RU2831117C1 (ru) Способ получения замещенных 3-арилпирролов
JP3037024B2 (ja) ５−アシル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
CN119118977B (zh) 一种γ-吡喃酮类化合物的制备方法
CN115819412B (zh) 一种n-杂环bet溴结构域抑制剂的合成方法及其中间体
KR20090118557A (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법
Shimada et al. Diastereoselective Claisen Condensation-Type Reactions of Alkyl 2, 2-Dialkoxycyclopropanecarboxylates with Esters and Acid Chlorides Promoted by Titanium (IV) Chloride.
CN117551043A (zh) 一种通过异氰酸酯为原料制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法
GB2413325A (en) Process for producing 2-benzoyloxyacetaldehyde derivatives
JPS62174071A (ja) （４Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸（３Ｓ）−３−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）エステル５−メチルエステルの製造法
Boddeti Cycloisomerizations of sugar derived alkynols and studies toward the total synthesis of didemniserinolipid B and some functionalized nortropane alkaloids
JPH01157947A (ja) 新規なアルデヒド化合物