SK3102000A3 - Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals - Google Patents

Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals Download PDF

Info

Publication number
SK3102000A3
SK3102000A3 SK310-2000A SK3102000A SK3102000A3 SK 3102000 A3 SK3102000 A3 SK 3102000A3 SK 3102000 A SK3102000 A SK 3102000A SK 3102000 A3 SK3102000 A3 SK 3102000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
methyl
amino
benzoxazine
Prior art date
Application number
SK310-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Holscher
Hartmut Rehwinkel
Stefan Jaroch
Detlev Suelzle
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SK3102000A3 publication Critical patent/SK3102000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov benzoxazínu a benzotiazínu, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách.
Doterajší stav techniky
V ľudských bunkách existujú tri špecifické formy syntetáz oxidu dusnatého, ktoré prevádzajú arginin na oxid dusnatý a citrulín. Boli identifikované dve konštitutívne NO-syntetázy (NOS), ktoré sú prítomné ako od Ca++/calmodulínu závislé enzýmy v mozgu (ncNOS alebo NOS 1), prípadne vendoteli (ecNOS alebo NOS 3). Treťou izoformou je indukovateľná NOS (ÍNOS alebo NOS 2), čo je od Ca++ nezávislý enzým a je indukovaný po aktivácii rôznych buniek endotoxínom.
NOS-inhibítory a najmä špecifické inhibítory NOS 1, NOS 2 alebo NOS 3 sú teda vhodné na terapiu rôznych ochorení, ktoré sú vyvolávané alebo zhoršované patologickými koncentráciami oxidu dusnatého v bunkách (Clin. Neuropharmac. 18, 1995, str. 482).
Ako NOS-inhibítory sú známe rôzne zlúčeniny. Napríklad sú popisovane cyklické amidínové deriváty vo WO 96/14844. Zo žiadnej publikácie však nie je známe, že by benzoxazíny alebo benzotiazíny inhibovali syntetázu oxidu dusnatého.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu teda sú deriváty benzoxazínu a benzotiazínu všeobecného vzorca I
31418/H
a ich tautomérne a izomérne formy, v ktorom
X znamená O, SOm alebo Se,
R1 znamená nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu -SO2NR7R8, -CONR7R8, -NR9-C(=NR10)-R11, NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, -NR12R13, -CO-R14, arylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinou -SR9, -O-R9, -NR7R8 alebo -CONR7R8, päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu s 1 až 4 heteroatómami, ako je kyslíkový atóm, dusíkový atóm alebo atóm síry, ktorá je prípadne substituovaná skupinou -OR9 alebo SR9, atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinou -NR7R8 alebo CONR7R8, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou -OR9, -SR9, -NR7R8, NR7 R8, =NR7, =NOC-alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, =N-NH-aryl, fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou CONH2, kyanoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou CONH2, kyanoskupinou alebo fenylovou skupinou alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
31418/H
R2 znamená vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne s dvoma susednými uhlíkovými atómami päťčlenný, šesťčlenný, sedemčlenný alebo osemčlenný kruh, ktorý môže byť monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený a jedna alebo dve CH2 - skupiny môžu byť nahradené kyslíkom alebo karbonylovou skupinou alebo jej derivátom a ktorý môže byť substituovaný skupinou -NR7R8 alebo NR7 R8 alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo skupinu -S-R9 alebo O-R9 alebo je rovnaký alebo rôzny s R1,
R4 znamená vodíkový atóm alebo acylovú skupinu,
R5 znamená vodíkový atóm,
R6 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinou NR15R16, päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, fenylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
R7 a R8 znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkový, m atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami valkyle alebo karbonylovou skupinou,
31418/H
R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je
I substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, indanylovou skupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, pričom arylové a heteroarylové zvyšky môžu byť substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinou -SO2CHJ3, -0-CH2-0 alebo SO2NH2, hydroxyskupinou alebo alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo indanylovú alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovú skupinu alebo
R7 a R8 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý obsahuje ďalší atóm kyslíka, alebo síry a môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou alebo tvorí nenasýtený päťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje 1 až 3 dusíkové atómy a môže byť substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo hydroxyalkylovou skupinou,
R9, R10 a R15 R16 znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, metylamínovú skupinu, kyanoamínovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifluórmetylovou skupinou alebo päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifluórmetylovou skupinou, m znamená číslo 0,1 alebo 2,
31418/H
R12 a R13 tvoria spoločne s dusíkovým atómom nasýtený päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje ďalší atóm dusíka, kyslíka alebo síry a môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhÍ:l'-ý.~: atómami, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, a
R14 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú karboxyskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, skupinou NR7R8, NR12R13 alebo CONR7R8 alebo fenylovou skupinou alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou CONR7R8 alebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať ako tautoméry, stereoizoméry alebo geometrické izoméry. Vynález zahrňuje tiež všetky možné izoméry, ako sú E- a Z-izoméry, S- a R-enantioméry, diastereoméry, racemáty a ich zmesi i tautomérne zlúčeniny všeobecných vzorcov la a lb
la lb
Fyziologicky prijateľné soli sa môžu tvoriť s anorganickými a organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina šťaveľová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina maleinová, ky^|!n=« vínna, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová a podobne.
314I8/H
Pre tvorbu solí zlúčenín s kyslými skupinami sú tiež vhodné anorganické alebo organické bázy, ktoré sú známe pre tvorbu fýziologicky prijateľných solí, napríklad hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný a draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid vápenatý, amoniak, amíny, ako je dietanolamín, trietanolamín, N-metylglukamín, tris-(hydroxymetyl)metylamín a podobne.
Alkylová skupina znamená vždy priamy alebo rozvetvený alkylový zvyšok, ako je napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terc.-butylová, n-pentylová, sek.-pentylová, terc.-pentylová, neopentylová, n-hexylová, sek.-hexylová, heptylová a oktylová skupina, najmä alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Alkenyloví a alkinyloví substituenti sú vždy priami alebo rozvetvení. Ako príklady možno uviesť vinylovú, 2-propenylovú, 1-propenylovú, 2-butenylovú, 1butenylovú, 1-metyl-1-propenylovú, 2-metyl-2-propenylovú, 3-metyl-2propenylovú, etinylovú, 1-propinylovú, 2-propinylovú, 1-butinylovú a 2butinylovú skupinu.
Pod pojmom cykloalkylové skupina sa chápe cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová skupina.
Halogén znamená vždy atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Pod pojmom arylová skupina sa chápe naftylová alebo fenylová skupina, ktoré môžu byť raz alebo niekoľkokrát substituované. Rovnako tak môžu byť fenylové a benzylové zvyšky R7, R8 a R8 substituované v ľubovoľnej polohe raz alebo niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne.
Heteroarylový zvyšok môže obsahovať nakondenzovaný benzénový kruh a môže byť raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaný a môže byť viazaný cez heteroatom alebo uhlíkový atóm. Napríklad sú vhodné päťčlenné a šesťčlenné heteroaromáty imidazol, indol, izooxazol, izotiazol, furán, oxadiazol, oxazol, pyrazín, pyridazín, pyrimidín, pyridín, pyrazol, pyrol, tetrazol, tiazol, t
triazol, tiofén, tiadiazol, benzimidazol, benzofurán, benzoxazol a izochinolin. Ako výhodné možno uviesť pyridín, pyrol, tiofén, tiazol a imidazol.
314I8/H
Za výhodnú formu vyhotovenia pre R11 vo význame heteroarylovej skupiny možno pokladať tienylovú skupinu.
Ako nasýtené heterocyklény NR12R13 a NR7R8 je možné uviesť napríklad piperidin, pyrolidín, morfolin, tiomorfolín, hexahydroazepín a piperazín. Heterocyklus môže byť raz až trikrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo prípadne halogén substitóc____·. _ fenylovou, benzylovou alebo benzoylovou skupinou. Ako príklady možno uviesť N-metylpiperazín, 2,6-dimetylmorfolín, fenypiperazín alebo 4-(4-fluórbenzoyl)piperidín.
Keď tvorí NR7 R6 spoločne s dusíkovým atómom nenasýtený heterocyklus, tak je možné uviesť napríklad imidazol, pyrol, pyrazol, triazol, benzimidazol a indazol, ktoré môžu byť raz až dvakrát substituované fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, obzvlášť chlóru alebo hydroxymetylovou skupinou.
Alkylový zvyšok R8 môže byť raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaný. Keď znamená substituent alkylového zvyšku R8 heteroarylový zvyšok, tak sú vhodné pre R11 uvádzané heteroarylové zvyšky, ktoré však nemôžu byť pripojené cez dusíkový atóm.
Keď znamená R8 indanylovú alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovú skupinu, tak môže byť tento zvyšok pripojený v polohe 1- alebo 2-,
Substituent R6 znamená výhodne alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná a obzvlášť znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Keď tvoria R1 a R2 spoločne s dvoma susednými uhlíkovými atómami päťčlenný, šesťčlenný, sedemčlenný alebo osemčlenný kruh, tak môže byť tento v polohe 5,6 alebo 6,7 alebo 7,8 benzoxazínu, prípadne benzotiazínu a má vzorec
3I4I8/H v ktorom:
A znamená nasýtený alebo nenasýtený alkylénový zvyšok s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť raz až štyrikrát, rovnako alebo rôzne substituovaný skupinami -NR7R8 alebo -NR7 R8 alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami a u ktorého môžu byť 1 alebo 2 skupiny GH2 nahradené kyslíkom, karbonylovou skupinou alebo jej derivátom a pričom alkylénový zvyšok môže obsahovať nakondenzovaný benzénový zvyšok, ako je napríklad indán alebo sa môže vyskytovať ako bicyklus, ako je napríklad bicykloheptán.
Ako štruktúry skupiny A je možné napríklad uviesť:
cd- a <x <tx
yx á ŕ
Ako karbonylové deriváty sú vhodné napríklad skupina =NOH, =N-Oalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, skupina =NH-NH2 alebo =N-NH-fenylová skupina. Výhodne sú spojené dva susedné uhlíkové atómy aromátu s alkylénom s 1 až 6 uhlíkovými atómami na trojčlenný až osemčlenný nenasýtený kruh, ktorý môže byť substituovaný v ľubovoľnej polohe.
Acylový zvyšok R4 sa odvodzuje obzvlášť od priamych alebo rozvetvených alifatických karboxylových kyselín s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
3I418/H ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maslová, kyselina trimetyloctová alebo kyselina kaprónová alebo od známych benzénsulfónových kyselín, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako i od alkánsulfónových kyselín s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová alebo od kyseliny p-toluénsulfónovej.
Výhodné významy pre X sú S a O a pre R3 vodíkový atóm.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podía predloženého vynálezu na výrobu liečiv na ošetrenie ochorení, ktoré sú vyvolávané účinkom o^:,Hu dusnatého v patologických koncentráciách. K tomu sa pripočítajú neurodegeneratívne ochorenia, inflamatorické ochorenia, autoimunitné ochorenia a ochorenia srdcového krvného obehu.
Napríklad je možné uviesť cerebrálnu ischémiu, hypoxiu a ďalšie neurodegeneratívne ochorenia, ktoré sa vyskytujú v spojení so zápalmi, ako je skleróza multiplex, amyotropná laterárna skleróza a porovnateľné sklerotické ochorenia, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea, Korksakovova psychóza, epilepsia, zvracanie, stres, poruchy spánku, schizofrénia, depresia, migrény, hypoglykémia a demencia, ako je napríklad Alzheimerova choroba, HlV-demencia a presenilná demencia.
Ďalej sú vhodné na ošetrenie ochorení srdcového obehového systému a na ošetrenie autoimunitných a/alebo inflamatorických ochorení ako je hypotenzia, ARDS (adult respirátory distress syndróme), sepsa alebo septický šok, reumatoidná artritída alebo osteoartritída, od inzulínu závislý diabetes mellitus (DDM), zápalových ochorení panvy/čriev (bowel disease), meningitídy, glomerulonefritídy, akútnych a chronických ochorení pečene, ochorení odmietaním (napríklad alogénna transplantácia srdca, obličiek alebo pečene) alebo zápalové ochorenia kože, ako je psoriáza a podobne. Na základe svojho profilu účinku sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu veľmi dobre vhodné pre inhibíciu neuronálnej NOS.
31418/H
Na použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako liečiv sa tieto prevádzajú do formy farmaceutických preparátov, ktoré okrem účinnej látky obsahujú nosiče, pomocné látky a/alebo prísady, vhodné na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Aplikácia sa môže vykonávať orálne alebo sublinguálne ako pevná látka vo forme kapsúl alebo tabletiek alebo ako kvapalina vo forme roztokov, suspenzií, elixírov, aerosólov alebo emulzií alebo rektálne vo forme čípkov alebo vo forme prípadne tiež subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne použiteľných injekčných roztokov alebo topicky alebo intratekálne. Ako pomocné látky pre požadované liečivé prípravky sú vhodné odborníkom známe inertné organické a anorganické nosné materiály, ako je napríklad voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Prípadne môžu byť obsiahnuté okrem toho tiež konzervačné látky, stabilizačné prostriedky, zmáčadlá, emulgátory, soli na zmenu osmotického tlaku alebo pufre.
Na parenterálnu aplikáciu sú vhodné obzvlášť injekčné roztoky alebo suspenzie, obzvlášť vodné roztoky aktívnych zlúčenín v polyhydroxyetoxylovanom ricínovom oleji.
Ako nosné systémy sa môžu použiť tiež povrchovo aktívne pomocné látky, ako sú soli žlčových kyselín alebo živočíšne alebo rastlinné fosfolipidy alebo ich zmesi, ako i lipozómy alebo ich súčasti.
Na orálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné tabletky, dražé alebo kapsule s mastencom a/alebo uhľovodíkovým nosičom alebo spojivom, ako je napríklad laktóza, kukuričný alebo zemiakový škrob. Podávanie sa môže vykonávať tiež v kvapalnej forme, napríklad ako šťava, do ktorej sa prípadne pridáva sladidlo.
Dávkovanie účinných látok sa mení podľa spôsobu aplikácie, veku a hmotnosti pacienta, druhu a závažnosti ošetrovaného ochorenia a podobných faktorov. Denná dávka je 1 až 2 000 mg a výhodne 20 až 500 mg, pričom táto dávka sa môže podávať ako jednorazovo aplikovaná dávka alebo ako rozdelená na dve alebo viacero denných dávok.
31418/H
NOS-inhibičný účinok zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí sa môže stanoviť podľa metódy Bredta a Syndera (Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1989), 86, 9030 - 9033).
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca Ha alebo jej soľ všeobecného vzorca Ilb
v ktorých majú R1, R2, R3, R5, R6 a X vyššie uvedený význam,
Z znamená kyslík alebo síru a
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, s amoniakom alebo primárnym alebo sekundárnym amínom, pričom prítomné primárne a sekundárne aminoskupiny sú prípadne intermediárne chránené a podľa potreby sa produkt potom acyluje, delia sa izoméry alebo sa tvoria soli.
Reakcia s amoniakom prebieha za tlaku v autokláve pri nízkych teplotách (-78 °C) alebo miešaním v amoniakom nasýtenom metylalkohole pri teplote miestnosti. Výhodne sa nechajú reagovať tiolaktámy. Keď sa nechajú reagovať aminy, tak sa vyrobí z laktámu alebo tiolaktámu najprv imínéter alebo iminotioéter ako medziprodukt (napríklad s metyljodidom alebo metylsulfátom) a tento sa po izolácii alebo bez izolácie nechá reagovať so zodpovedajúcimi amínmi alebo ich soľami.
Ako ochranné skupiny aminoskupín sú vhodné napríklad karbamáty, ako je terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl alebo acetyl.
3I4I8/H
Na predstupňoch sa podľa potreby sulfidy oxidujú, estery zmydelňujú, kyseliny esterifikujú, hydroxyskupiny éterifikujú alebo acylujú, amíny acyiuju, alkylujú, diazotujú, halogenujú, zavádza sa nitroskupina alebo sa redukujú, nechajú sa reagovať s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi, oddeľujú sa izoméry alebo sa tvoria soli.
Zmydelnenie esterovej skupiny sa môže vykonávať bázický alebo kyslo tak, že sa pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote až k teplote varu reakčnej zmesi hydrolyzuje za prítomnosti hydroxidov alkalických kovov v etylalkohole alebo iných alkoholoch alebo pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a prípadne sa soli aminobenzoxazínov alebo aminotiazínov ďalej spracovávajú.
Esterifikácia karboxylovej skupiny sa vykonáva známym spôsobom diazometánom alebo zodpovedajúcim alkoholom v kyseline alebo za prítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Ako aktivované deriváty ky*·''.'' prichádzajú do úvahy napríklad chloridy, imidazolidy alebo anhydridy kyselín.
Redukcia esterovej skupiny na alkohol sa vykonáva známym spôsobom pomocou DiBAH vo vhodnom rozpúšťadle pri nízkych teplotách. Reduktívna aminácia benzaldehydu amínom za prídavku bórhydridu dáva benzylické amíny.
Dodatočne sa môže elektrofilnou aromatickou substitúciou zaviesť nitroskupina alebo halogén, najmä bróm. Pri tom vznikajúce zmesi sa môžu deliť bežným spôsobom, tiež pomocou HPLC. Keď sa tu vyskytuje nitril, môže sa tento pomocou známych spôsobov zmydelniť alebo sa môže previesť na zodpovedajúci amín, tetrazol alebo amidoxim alebo sa reakciou so substituovanými anilínmi alebo amínmi prevedie na substituovaný amidín.
Úspešne sa používa Friedel - Craftsova acylácia u laktámov typu ? potom sa môže selektívne laktám previesť na tiolaktám.
Redukcia nitroskupiny alebo prípadne kyanoskupiny na aminoskupinu sa vykonáva katalytický v polárnych rozpúšťadlách pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote za tlaku vodíka. Ako katalyzátory sú vhodné kovy, ako je
31418/H
Raneyov nikel alebo katalyzátory na báze vzácnych kovov, ako je paládium alebo platina, prípadne za prítomnosti síranu bárnatého, alebo na nosičoch.
Namiesto vodíka sa môže tiež známym spôsobom použiť mravčan amónny 1 alebo kyselina mravčia. Rovnako tak sa môžu použiť redukčné činidlá, ako je chlorid cinatý alebo chlorid titanitý, ako i komplexné kovové hydridy, eventuálne za prítomnosti solí ťažkých kovov. Môže byť výhodné pred redukciou zaviesť esterovú skupinu. Pre nitroskupiny sa osvedčila redukcia zinkom alebo železom v kyseline octovej.
Keď sa požaduje jednoduchá alebo viacnásobná alkylácia aminoskupiny alebo CH-kyslej pozície uhlíka, tak sa môže alkylovať bežnými metódami, napríklad pomocou alkylhalogenidov. Prípadne je potrebná ochrana laktámovej skupiny ako aniónu dvoma ekvivalentmi bázy alebo vhodnou ochrannou skupinou.
Acylácia aminoskupiny sa vykonáva bežným spôsobom, napríklad halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny, prípadne za prítomnosti bázy.
Zavedenie halogénov chlóru, brómu alebo jódu cez aminoskupinu sa môže napríklad vykonávať podľa Sandmayera tak, že sa diamóniové soli, vytvorené intermediárne pomocou dusitanov, nechajú reagovať s chloridom meďným alebo bromidom meďným za prítomnosti zodpovedajúcej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková alebo sjodidom draselným.
Benzylalkoholy sa dajú previesť bežným spôsobom pomocou metánsulfonylchloridu na zodpovedajúce benzylhalogenidy.
Zavedenie nitroskupiny sa vykonáva radom známych nitračných metód. Napríklad sa môže nitrovať pomocou nitrátov alebo nitróniumtetrafluoroborátu v inertných rozpúšťadlách, ako sú halogenované uhľovodíky alebo v sulfolane alebo ľadovej kyseline octovej. Možné je tiež zavedenie napríklad nitračnou kyselinou vo vode alebo koncentrovanej kyseline sírovej ako rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí -10 °C až 30 °C.
31418/H
Zmesi izomérov sa môžu deliť pomocou bežných metód, ako je napríklad kryštalizácia, chromatografia alebo tvorba solí, na enantioméry, prípadne E/Zizoméry. Enantioméry sa môžu získať tiež chromatografiou na chirálnych fázach, ako i stereoselektívnou syntézou.
Výroba solí sa vykonáva bežným spôsobom tak, že sa roztok zlúčení,./ všeobecného vzorca I zmieša s ekvivalentným množstvom alebo s prebytkom kyseliny, ktorá je prípadne v roztoku, načo sa zrazenina oddelí alebo sa roztok spracuje bežným spôsobom.
Hoci výroba východiskových zlúčenín nie je popísaná, sú tieto známe a komerčne dostupné alebo sú vyrobiterné analogicky ako známe zlúčeniny alebo pomocou tu popísaných postupov.
Nukleofilná substitúcia benzylhalogenidov so sekundárnymi amínmi poskytuje korešpondujúce benzylamíny.
Tiolaktámy všeobecného vzorca Ha (Z = S) sa získajú napríklad z laktámov so sírnikom fosforečným (P4S10) alebo Lawssonovým činidlom (2,4bis-(4-metoxyfenyl)-1,3,2,4-ditiafosfetán-2,4-disulfid) vo vhodných rozpúšťadlách a zlúčeniny všeobecného vzorca Ilb sa môžu napríklad zís>.’L.ť reakciou s Meerweinovým činidlom (trimetyloxóniumtetrafluoroborát).
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca Ha môže prebiehať napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III
R1
R2-
(O,S)H
NH2. no2
R3
III v ktorom majú R1 až R3 vyššie uvedený význam, nechá reagovať a prípadne reduktívne cyklizuje so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
31418/H
R5 R6 x
Halogén Y
IV v ktorom majú R5 a R6 vyššie uvedený význam a
Y znamená reaktívnu karboxylovú skupinu, ako je halogenid kyseliny, nitril alebo ester karboxylovej kyseliny, alebo tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V
reduktívne cyklizuje.
Aromatické tioly typu lll sa získajú okrem iného postupmi popísanými v Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888 a v tu uvedenej literatúre prevedením zodpovedajúcich dimetylaminotiokarbamátov.
Zavedenie substituentov R1 až R3 sa môže vykonávať v stupni zlúčenín vzorcov lll alebo II.
Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca II s R1 vo význame alkylového zvyšku, substituovaného NR7 R8 alebo pokiaľ R1 a R2 spoločne znamenajú kruh, substituovaný NR7R8, môže sa aldehyd alebo ketón zodpovedajúceho 1,4-benzoxazín-3-tiónu, prípadne 1,4-benzotiazín-3-tiónu reduktívne aminovať. Keď sa požaduje zavedenie heteroarylového zvyšku NR7R8, tak sa môže zodpovedajúci halogénderivát nukleofilne substituovať. Keď je prítomná primárna alebo sekundárna aminoskupina, tak môže byť výhodné tieto intermediárne chrániť, napríklad zavedením terc.-butoxykarbonylovej skupiny, ktorá sa po vytvorení amidínu bežným spôsobom odštiepi.
314I8/H
Nové zlúčeniny boli charakterizované jednou alebo viacerými z nasledujúcich metód: teplota topenia, hmotová spektroskopia, infračervená spektroskopia, nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia (NMR). NMR spektrá sa merajú pomocou prístroja Bruker 300 MHz, (deuterizované) rozpúšťadlá sú uvádzané pod skratkami CDCI3 (chloroform), DMSO (dimetylsulfoxid). Posuny sú uvádzané v delta a ppm. Tu znamená: br (široký signál), m (multiplett, viacero signálov), s (singulett), d (dublett), dd (poppeldublett, atď.), tr (triplett), q (quartett), H (vodíkové protóny), J (kopulačná konštanta). Ďalej znamená: THF (tetrahydrofurán), DMF (N,Ndimetylformamid), MeOH (metylalkohol), EE (etylacetát), ml (mililiter), RT (teplota miestnosti). Všetky rozpúšťadlá sú kvality p.a., ak nie je uvedené inak. Všetky reakcie sa vykonávajú pod atmosférou inertného plynu, jedná sa o vodné roztoky. Teploty topenia sa uvádzajú v stupňoch Celzia a nie sú korigované.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca lla, v ktorom majú R3, R4, R6, X a Z vyššie uvedený význam a
R1 a R2 tvoria s dvoma susednými uhlíkovými atómami päťčlenný, šesťčlenný, sedemčlenný alebo osemčlenný kruh, v ktorom A znamená nasýtený alebo nenasýtený alkylénový zvyšok s 3 až 8 uhlíkovými atómami, u ktorého môže byť jedna alebo dve CH2-skupiny nahradené karbonylovou skupinou alebo jej derivátom.
Sú to cenné medziprodukty na výrobu farmakologicky účinných látok. Premena medziproduktov na účinné látky sa vykonáva pomocou vyššie popísaných spôsobov.
V nasledujúcom je napríklad popísané získavanie niektorých predstupňov, medziproduktov a produktov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny (1)
3I4. Lri
A) 6-chlór-7-nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
7,52 g 2-amino-4-chlór-5-nitrofenolu sa pridá k zmesi 1,6 g hydridu sodného v 60 ml dimetylformamidu a zmieša sa s 1,1 ekvivalentmi etylesteru kyseliny D,L-2-brómpropiónovej v 20 ml tetrahydrofuránu pri teplote 5 °C. Reakčná zmes sa mieša počas4 hodiny, načo sa vleje do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Získa sa takto 1,7 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuje z izopropyléteru. Výťažok je 72 %.
[1H]-NMR (CDCb): 10,85 (br, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,60 (q, 1H), 1,51 (d, 3H).
Podľa spôsobu, uvedeného tu v odseku B) sa dajú vyrobiť enantioméme čisté zlúčeniny, ktoré sa môžu použiť v ďalších reakciách.
Rovnakým spôsobom sa vyrobí:
8-chlór-6-nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón Výťažok je 51 %.
[1H]-NMR (DMSO): 11,1 (br, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 5,05 (q, 1H), 1,53 (d, 3H).
B) 6-fenyl-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
4,5 g 3-amino-4-hydroxybifenylu sa zmieša v 34 ml dimetylformamidu s
3,5 ml etylesteru kyseliny D,L-2-brómpropiónovej (1,1 ekvivalentu) a so 4,48 g
I uhličitanu draselného a reakčná zmes sa mieša počas5 hodín pri teplote 70 °C. Potom sa vleje do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Získa sa takto 1,7 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu.
[1H]-NMR (DMSO): 10,65 (br, 1H), 7,6-7,3 (m, 8H), 4,72 (q, 1H), 1,48 (d, 3H).
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
6-benzyl-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
31418/H
5- nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6- n itro-2-mety I-1,4-benzoxazín-3-ón
7- nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6- n itro-2-ety I-1,4-benzoxazín-3-ón
7- nitro-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-ón 6-kyano-2-mety 1-1,4-benzoxazí η-3-ό n 6-trifIuórmetyl-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón a
9-H-fluoreno-[2,3-b]-2-metyl-1,4-oxazín-3-ón z 3-amino-2-hydroxyfluorénu.
H-naft[2,1-b]-3-metyl-1,4-oxazín-2-ón a 1 H-naft[2,1-b]-3-etyl-1,4-oxazín-2-ón z 1-aminonaft-2-olu.
4H-naft[2,3-b]-2-mety 1-1,4-oxazí η-3-όη 4H-naft[2,3-b]-2-ety I-1,4-oxazí η-3-όη 4 H-naft[2,3-b]-2H-1,4-oxazí η-3-όη 4H-naft[2,3-b]-2-propyl-1,4-oxazín-3-ón z 3-aminonaft-2-olu.
4H-naft[1,2-b]-2-metyl-1,4-oxazín-3-ón a
31418/H
4H-naft[1,2-b]-2-etyl-1,4-oxazín-3-ón z 2-amino-1-naftolu alebo redukciou 2-nitro-1-naftolu.
C) 6-(imidazol-1-yl)-7-nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
485 mg 6-chlór-7-nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ónu sa mieša so 136 mg imidazolu a 332 mg uhličitanu draselného v 15 ml dimetylformamidu za prídavku práškovitej medi počas6 hodín pri teplote 180 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, extrahuje sa soľankou a organická fáza sa vysuší. Surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s etylesterom kyseliny octovej za prídavku etylalkoholu. Získa sa takto 88 mg produktu.
[1H]-NMR (DMSO): 11,2 (br, 1H), 7,83 (s br, 2H), 7,38 (s br, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,93 (q, 1H), 1,55 (d, 3H).
D) 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftol a 5,6,7,8-tetrahydro-1-nitro-2-naftol
14,8 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu sa nitruje so 4,35 ml dýmavej kyseliny dusičnej v 100 ml ľadovej kyseliny octovej, pričom vnútorná teplota by nemala prestúpiť 10 °C. Po jednej hodine sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, extrahuje sa dichlórmetánom a potom etylesterom kyseliny octovej a spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia a zahustia. Po stĺpcovej chromatografíi za použitia zmesi hexán/etylacetát sa získajú dva regioizoméry vždy v 25 % výťažku, ako i 5,6,7,8-tetrahydro-1,3-dinitro-2-naftol. Metóda, uvádzaná v Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2896, poskytuje podobné výsledky.
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
6-nitro-5-indanol, ako i 4-nitro-5-indanol z 5-indanolu v spolu 57 % výťažku. Zlúčeniny sa spoločne alkylujú, ako je popísané v postupe B) a cyklizujú, ako je popísané v príklade G) a až potom sa produkty tejto reakcie delia.
5-hyd roxy-6-nitro-benzo-1,3-dioxol
31418/H
Vyrobí sa rovnako ako je popísané v J. Org. Chem. 1959, 24, 327.
V Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap. 1974, 9, str. 26, je popísaná výroba
6- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanonaftalénu, ktorý sa nitruje vyššie uvedeným spôsobom. Chromatograficky sa rozdelí zmes nitrozlúčenín a získa sa 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-metano-3-nitronaft-2-ol.
Z 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-olu sa získa 5,5,8,8tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-naft-2-ol.
E) 6-nitro-5-metoxy-indán-1-ón
0,81 g 5-metoxy-indán-1-ónu sa nitruje pomocou 1,33 g dusičnanu meďnatého v 7,5 ml acetánhydridu pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody, extrahuje sa niekoľkokrát etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu a potom soľankou, vysuší sa a zahustí. Po stĺpcovej chromatografii za použitia systému hexán/etylacetát sa získajú dva regioizoméry, pričom sa získa 6-nitro-5metoxyindán-1-ón v 38 % výťažku.
[1H]-NMR (CDCI3): 8,19 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,21 (dd, 2H), 2,75 (dd, 2H).
Rovnakým spôsobom sa získa:
5- nitro-6-metoxy-indán-1 -ón
7- nitro-6-metoxy-2-tetralón
6- nitro-7-metoxy-2-tetralón
7- nitro-6-metoxy-1 -tetralón
Metoxyzlúčeniny sa štiepia známym spôsobom pomocou bromovodíka alebo chloridu lítneho v dimetylformamide na substituované hydroxyaromáty.
F) Etylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoxy)-propiónovej
Alkyluje sa 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftol podľa všeobecného predpisu, uvedeného v príklade A) pomocou etylesteru kyseliny D,L31418/H brómpropiónovej. Po stĺpcovej chromatografii za použitia systému hexán/etylacetát sa získa nitrozlúčenina vo 43 % výťažku.
[1H)-NMR (CDCI3): 7,60 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,77 (q, 1 H). 4,2 (q, 2H), 2,74 a 1,8 (m, 4H), 1,59 (d, 3H), 1,25 (tr, 3H).
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
etylester kyseliny 2-(5,6l7,8-tetrahydro-1 -nitro-2-naftoxy)-propiónovej etylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoxy)-maslovej etylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-nitro-2-naftoxy)-maslovej etylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoxy)-octovej etylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-1 -nitro-2-naftoxy)-octovej etylester kyseliny 2-(2-nitro-4,5-metyléndioxy-fenoxy)-propiónovej etylester kyseliny 2-(6-nitro-5-indanoxy)-propiónovej a etylester kyseliny 2-(4-nitro-5-indanoxy)-propiónovej etylester kyseliny 2-(6-nitro-5-indanoxy)-maslovej a etylester kyseliny 2-(4-nitro-5-indanoxy)-maslovej etylester kyseliny 2-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1 -nitro-2-naftoxy)-propiónovej etylester kyseliny 2-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1 -nitro-2-naftoxy)-propiónovej etylester kyseliny 2-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1 -nitro-2-naftoxy)-propiónovej etylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,8-metano-3-nitro-2-naftoxy)propiónovej etylester kyseliny 2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro2-naftoxy)-propiónovej a etylester kyseliny 2-(1-keto-6-nitro-5-indanoxy)-propiónovej.
G) 2-metyl-6I7,8,9-tetrahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazín-3(4H)ón
V zmesi 10 ml ľadovej kyseliny octovej a 1,25 ml vody sa rozpustí etylester kyseliny 2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoxy)-propiónovej a po
31418/H častiach sa zmieša s 960 mg práškovitého železa. Po zahriatí sa reakčná zmes ochladí, vleje sa do vody, vytvorené kryštály sa odsajú a premyjú sa vodou.
Potom sa znova rozpustia vetylestere kyseliny octovej, organická fáza sa premyje soľankou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Získa sa takto 740 mg produktu, čo zodpovedá výťažku 81 %.
[1H]-NMR (CDCI3): 9,61 (br, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,61 (q, 1H), 2,6« a 1,75 (m, 4H), 1,56 (d, 3H).
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
2- ety I-6,7,8,9-tetrahyd ro-naft[2,3-b] -1,4-oxazín-3(4H)-ón
5- metyl-ej.e.g-tetrahydro-naftp.l-bj-l ,4-oxazín-2(1 H)-ón
3- etyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,1 -b]-1,4-oxazín-2(1 H)-ón
6.7- cyklopenteno-2-metyl-benzoxazín-3-ón
6.7- cyklopenteno-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-ón
5.6- cyklopenteno-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón (
5.6- cyklopenteno-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6.7- (metyléndioxy)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6.7- (metyléndioxy)-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6- cyklohexyl-2-metyl-1,4-benzoxazin-3-ón
7- (1-morfolinyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6- keto-2-mety I-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oxazí n-3-(4H)-ón
7- keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oxazín-3-(4H)-ón
8- keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oxazín-3-(4H)-ón 2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-6l9-metano-naft-[2,3-b]-1,4-oxazín-3-(4H)-ón 6-keto-6,7-cyklopenteno-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón ·
6,6,9,9-tetramety I-6,7,8,9-tetrahyd ro-naft-[2,3-b]-1,4-oxazí n-3-(4H)-ón
31418/H
H) S.e.ľ.S-tetrahydro-S-amino-naftalén^-tiol
S.e.ľ.e-tetrahydro-p-íN.N-dimetylaminotiokarbamoyOoxyJ-S-nitronaftalén sa syntetizuje podľa predpisu v Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888 a tu uvedenej literatúry z S.e.ľ.e-tetrahydro-S-nitronaft^-olu a N.Ndimetylaminotiokarbamoyl-chloridu.
[1H]-NMR (CDCb): 7,87 (s, 1 H), 6,92 (s, 1H), 3,48 a 3,39 (s, 3H), 2,85 a 1,85 (m, 4H).
Nasledujúci prešmyk pri teplote 180 °C poskytuje S.ej.e-tetrahydro-p(N,N-dimetylaminokarbamoyl)tiol-3-nitronaftalén. Výťažok je 80 %. Z toho sa získa po redukcii lítiumalumíniumhydridom S.ej.e-tetrahydro-S-aminonaftalén2-tiol, ktorý sa použije ako surový produkt.
Rovnakým spôsobom sa získa:
6-aminoindán-5-tiol.
Podľa postupu B) sa syntetizuje z týchto analogicky:
2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2I3-b]-1,4-tiazín-3(4H)-ón
2-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-1l4-tiazín-3(4H)-ón
6,7-cyklopenteno-2-mety I-1,4-benzotiazí η-3-όη
SJ-cyklopenteno-ž-etyl-M-benzotiazín-S-ón.
Z korešpondujúcich komerčne dostupných aminotiofenolov sa ďalej touto metódou získa:
6-trifluórmetyl-2-metyl-1,4-benzotiazín-3-ón
6-trifluórmetyl-2-etyl-1,4-benzotiazín-3-ón
6-trifluórmetyl-2-propyl-1,4-benzotiazin-3-ón.
I) 2-nitro-4,5-(pentametylén)fenol
Roztok 3,2 g (20 mmól) 4,5-(pentametylén)-fenolu (V. Prelog, L. Ružička, O. Metzler, Helv. Chim. Acta 1947, 30, 1883) v 40 ml ľadovej kyseliny octovej sa zmieša s 1,3 g (20 mmól) 100 % kyseliny dusičnej a mieša sa počasí ,5
31418/H hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Po stĺpcovej chrómatografii na silikagéli za použitia systému hexán/dietyléter sa získa 1,83 g produktu, čo zodpovedá 48 % teórie.
Analogicky sa vyrobí:
4,5-(hexametylén)-2-nitrofenol (41 % teórie).
[1H]-NMR (CDCb): 1,37 (m, 4H), 1,60 - 1,78 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 6,90 (s,
I
1H), 7,84 (s, 1 H), 10,47 (s, 1H).
J) Etylester kyseliny 2-[2-nitro-4,5-(pentametylén)fenoxy]-propiónovej
K roztoku 1,71 g (8,25 mmól) 2-nitro-4,5-(pentametylén)fenolu a 2,16 g (8,25 mmól) trifenylfosfínu v 55 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok 1,3 ml (8,25 mmól) dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej a 1,46 ml (12,4 mmól) etylesteru kyseliny mliečnej v 15 ml tetrahydrofuránu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá ďalších 1,08 g (4,13 mmól) trifenylfosfínu, 0,65 ml (4,13 mmól) dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej a 0,73 ml (6,19 mmól) etylesteru kyseliny mliečnej. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej (200 ml), premyje sa vodou (2 x 40 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po stĺpcovej chrómatografii na silikagéli za použitia systému hexán/dietyléter sa získa 2,27 g produktu, čo zodpovedá 90 % teórie.
[1H]-NMR (CDCb): 1,25 (t, 3H), 1,63 (m, 4H), 1,67 (d, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 4,22 (q, 2H), 4,80 (q, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H).
Analogicky sa získa:
etylester kyseliny 2-[4,5-(hexametylén)-2-nitrofenoxy]-propiónovej (86 % teórie).
[1H]-NMR (CDCb): 1,23 (t, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,60-1,72 (m, 4H), 1,68 (d, 3H), 2,73 (m, 4H), 4,21 (qd, 2H), 4,82 (q, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).
J2) 2-metyl-6,7-pentametylén-1,4-dihydrobenzoxazín-3-ón
31418/H
Suspenzia 2,20 g (7,2 mmól) etylesteru kyseliny 2-[2-nitro-4,5(pentametylén) fenoxyj-propiónovej, 5,94 g (90,0 mmól) zinku a 1,8 g chloridu amónneho v 400 ml zmesi THF-etanol-voda (1 : 3 : 2) sa mieša počasie hodín pri teplote miestnosti, načo sa vsádzka prefiltruje a filtrát sa vo vákuu zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli za použitia systému hexán/dietyléter sa získa 1,53 g produktu, čo zodpovedá 93 % teórie.
T.t. = 215°C.
Analogicky sa získa:
6,7-hexametylén-2-metyl-1,4-dihydrobenzoxazín-3-ón (73 % teórie).
T.t. = 194-195 °C.
J3) 6-(propionyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3(4H)-ón
13,3 g chloridu hlinitého sa po kvapkách zmieša s 2,2 g dimetýlformamidu, pridá sa 1,63 g 2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ónu a potom opatrne jeden ekvivalent propionylchloridu, načo sa reakčná zmes mieša pri teplote 70 °C. Po 3 hodinách sa zmes vleje do ľadovej vody, okyslí sa, vytvorené kryštály sa premyjú vodou, vyberú sa do etylesteru kyseliny octovej a táto fáza sa znova premyje vodou. Po vysušení a zahustení sa získa produkt v 89 % výťažku.
[1H]-NMR (DMSO): 10,8 (br, 1H), 7,65 (dd), 7,54 (d), 7,10 (d, 1H), 4,82 (q, 1H), 3,0 (q,2H), 1,51 (d, 3H), 1,12 (tr, 3H).
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
6-(styrylkarboxy)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón
6-(3-karboxy-propionyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón
6-(4-etoxykarbonyl-butyryl)-2-metýl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón a
6-(2-chlóracetyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón.
K) 6-(1-hydroxyprop-1-yl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón
6-(propionyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón (1,1 g) sa mieša s polovicou ekvivalentu nátriumbórhydridu v 30 ml zmesi etylalkoholu a
31418/H tetrahydrofuránu 1 : 1 počas3 hodín pri teplote miestnosti, načo sa reakčná zmes vleje do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Získa sa takto produkt v 95 % výťažku.
Kvôli reakcii na tión a amidín sa zvyčajným spôsobom chráni karbinol ako silyléter, ktorý sa u konečného produktu odštiepi.
L) 6-bróm-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón
V 56 ml ľadovej kyseliny octovej sa predchladí 6 g 2-metyl-1,4benzoxazín-3-(4H)-ónu pri teplote 0 ’C a po kvapkách sa zmieša s 1,9 ml brómu v 19 ml ľadovej kyseliny octovej, reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 8 hodín. Zmes sa potom vleje do vody, vytvorené kryštály sa odsajú a premyjú sa vodou. Získa sa takto 9,3 g suruvď.>u produktu, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi etylalkoholu a vody. Ako vedľcjč: produkt sa získa 7-bróm-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón. Alternatívne je možno popísaným spôsobom nechať reagovať tiež 4-bróm-2-aminofenol.
M) 6-(2-tienyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón
315 mg 6-bróm-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ónu v 4 ml dimetylformamidu sa zmieša s 0,2 g kyseliny 2-tiofénboronovej a 150 mg tetrakis-trifenylfosfín-paládia (0) a 340 mg hydrogénuhličitanu sodného (rozpustených v 4 ml vody) a mieša sa nejakú dobu pri teplote 100 °C. Produkt sa zriedi etylesterom kyseliny octovej, trikrát sa extrahuje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chrómatografie za použitia systému hexán/etylacetát, pričom sa získa 33 % čistého produktu.
Rovnakým spôsobom sa získa:
6-(3-tienyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón a 6-(3-pyridyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón z 3-pyridyldietylbóranu a
6-(styryl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ón z trans-styrolboronovej kyseliny.
31418/H
N) 3-[2-metyl-3-keto-1,4-benzoxazín-6-yl]-akrylamid
726 mg 6-bróm-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ónu v 1,5 ml trietylani.'..u sa mieša s 0,267 g akrylamidu a 8 mg paládium-ll-acetátu a 46 mg tri-ortotoluyl-fosfínu počasjednej hodiny pri teplote 100 °C. Získaný produkt sa vyberie do metylalkoholu a čistí sa pomocou stĺpcovej chromatografie za použitia systému etylalkohol/etylacetát, pričom sa dosiahne výťažok 36 %.
[1H]-NMR (DMSO): 10,7 (br, 1 H), 7,4 - 7 (br, NH), 7,32 (d, 1 H). 7,15 (m, 2H),
7,1 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,5 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,7 (q, 1H), 1,47 (d, 7).
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
3-[2-metyl-3-keto-1,4-benzoxazín-7>yl]-akryiamid a 3-[2-metyl-3-keto-1,4-benzoxazín-6-yl]-akrylnitril.
P) Zo 6-(propionyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ónu sa získa s 0metylhydroxy-amín-hydrochloridom 2-metyl-6-([1-metoxyimino]-prop-1-yl)-1,4-benzoxazín-3-ón.
Q) Zo 6-(propionyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ónu sa syntetizuje s tolylsuifonyl-chloridom v pyridíne tozylát karbinolu, nechá sa reagovať sazidom sodným v dimetylsulfoxide a redukuje sa chloridom cínatým na 2metyl-6-(1-aminoprop-1-yl)-1,4-benzoxazín-3-ón.
R) Zo 6-(propionyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ónu sa dá získať s metylmagnéziumbromidom v dobrom výťažku 2-metyl-6-(1-metyl-1-hydroxy-prop-1yl)-1,4-benzoxazín-3-ón, ktorý sa éterifikuje s terc.-butyl-dimetylsilylchloridom.
S) 6-fenyl-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
1,62 g 6-fenyl-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ónu sa zahrieva s 0,5 g sírnika fosforečného v 6 ml pyridínu p.a.. Produkt sa zriedi vodou, trikrát sa extrahuje t
etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje soľankou a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Surový produkt zodpovedá 100 % výťažku. Čistý produkt sa získa po stĺpcovej chromatografii za použitia zmesi hexán/etylacetát.
31418/H
Rovnakým spôsobom sa získa: 6-chlór-7-nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
8-chlór-6-nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión 6-benzyl-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
5- nitro-2-mety I-1,4-benzoxazí n-3-tión
6- nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
7- nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
6-n itro-2-ety I-1,4-benzoxazí n-3-tión
6- bróm-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-tión
7- n itro-2-ety 1-1,4-benzoxazí n-3-tión
6-kyano-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
6-trifluórmetyl-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión {J-H-fluoreno-^.S-bj^-metyl-M-oxazín-S-tión 1 H-naft[2,1-b]-3-metyl-1,4-benzoxazín-2-tión 1 H-naft [2.1 -b]-3-ety I-1,4-benzoxazín-2-tión 4H-naft[2,3-b]-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión 4H-naft[2,3-b]-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión 4H-naft[2,3-b]-1,4-benzoxazí n-3-tión 4H-naft[2,3-b]-2-propyl-1,4-oxazín-3-tión 4H-naft[ 1,2-b]-2-metyl-1,4-oxazín-3-tión 4H-naft[1,2-b]-2-ety 1-1,4-oxazín-3-tión 6-(imidazol-1 -y l)-7-nitro-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
6.7- cyklopenteno-2-metyl-1,4-benzoxazí n-3-tión
6.7- cyklopenteno-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión
31418/H
5.6- cyklopenteno-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
5.6- cyklopenteno-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión
6.7- (metyléndioxy)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
6.7- (metyléndioxy)-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión
6- cyklohexyl-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
7- (1-morfolinyl)-2-rnetyl-1,4-benzoxazín-3-tión
2-etyl-6,7l8l9-tetrahydro-naft[2l3-b]-1I4-oxazín-3(4H)-tión 2-metyl-6l7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1l4-oxazín-3(4H)-tión S-metyl-SJ.e.g-tetrahydronaft^.l-b]-! ,4-oxazín-2(1 H)-tión
5- etyl-ej.e^-tetrahydronaftp.l-bj-l ,4-oxazín-2(1 H)-tión
2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2I3-b]-1l4-tiazín-3(4H)-tión
2-etyl-6>7I8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-1I4-tiazín-3(4H)-tión
6.7- cyklopenteno-2-metyl-1,4-benzotiazín-3-tión
6.7- cyklopenteno-2-etyl-1,4-benzotiazín-3-tión
6- trifluórmetyl-2-metyl-1,4-benzotiazín-3-tión
6-trifluórmetyl-2-etyl-1,4-benzotiazín-3-tión
6-trifluórmetyl-2-propyl-1,4-benzotiazín-3-tión
6- keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oxazín-3(4H)-tión
7- keto-2-metyl-6I7,8l9-tetrahydro-naft-1l4-oxazín-3(4H)-tión
8- keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1I4-oxazín-3(4H)-tión
2- metyl-6,7I8I9-tetrahydro-6I9-metano-naft-1l4-oxazín-3(4H)-tión 6-keto-6,7-cyklopenten ο-2-mety I-1,4-benzoxazí n-3-tión 6I6I9,9-tetrametyl-6,7,8I9-tetrahydro-naft-[2l3-b]-1l4-oxazín-3(4H)-tión
3- [2-metyl-3-tio-1,4-benzoxazín-6-yl]-akrylamid
3I4I8/H
3-[2-metyl-3-tio-1,4-benzoxazín-6-yl]-akrylonitril
6-(2-tienyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-tión
6-(3-tienyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-tión
6-(3-pyridyl)-2-metyl-1,4-benzoxazí n-3-(4 H )-tió n
6-(styryl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-tión
6-(propionyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-tión
I
6-(styrylkarboxy)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-tión
6-(3-karboxy-propionyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-tión
6-(4-etoxykarbonyl-butyryl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-tión
6-(2-chlóracetyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-tión
S1) 2-metyl-6,7-pentametylén-1,4-dihydrobenzoxazín-3-tión
Roztok 0,41 g (1,8 mmól) 2-metyl-6,7-pentametylén-1,4dihydrobenzoxazín-3-ónu v 40 ml dimetyléteru sa zmieša s 0,78 g (1,9 mmól) Lawssonovho reagens a po päťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa vsádzka vo vákuu zahustí. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli za použitia systému hexán/dietyléter sa získa 0,27 g produktu (63 % teórie).
[1H]-NMR (CDCI3): 1,52 - 1,70 (m, 4H), 1,61 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,71 ŕm, 4H), 4,98 (q, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H).
Analogicky sa získa:
6,7-hexametylén-2-metyl-1,4-dihydrobenzoxazín-3-tión vo výťažku (83 % teórie).
[1H]-NMR (CDCI3): 1,37 (m, 4H), 1,55 - 1,73 (m, 4H), 1,63 (d, 3H), 2,69 (t, 4H), 4,98 (q, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,75 (s, 1 H), 9,64 (br s, 1H).
T) 6-amino-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión g 6-nitro-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tiónu sa rozpustí v 7,6 ml ľadovej kyseliny octovej a 1 ml vody a zmieša sa s 950 mg práškovitého železa. Po jednej hodine pri teplote miestnosti sa zmes vleje do vody, vytvorené kryštály
31418/H sa odsajú, znova sa rozpustia v etylestere kyseliny octovej a roztok sa premyje soľankou do neutrálnej reakcie. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Po stĺpcovej chromatografii za použitia systému hexán/etylacetát sa získa 811 mg produktu:
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
5-amino-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión
5- amino-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión
6- amino-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión «
7- amino-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión.
U) N-[(2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión-6-yl]-fenylkarboximidamid hydrojodid
K 150 mg 6-amino-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tiónu v 3 ml izopropanolu sa pridá 201 mg S-metyltio-benzamid hydrojodidu a reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas4 hodín. Získaný surový produkt sa môže zahustiť a použiť pre následné reakcie.
Rovnakým spôsobom sa vyrobia (čiastočne ako hydrochloridy): N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión-7-yl]-4-metyl-fenylkarboximidamid N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión-7-yl]-4-metyl-fenylkarboximidamid N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión-6-yl]-4-metyl-fenylkarboximidamid N-[2-etyl-1,4-benzoxazin-3-tión-6-yl]-4-metyl-fenylkarboximidamid N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión-7-yl]-fenylkarboximidamid N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión-7-yl]-fenylkarboximidamid N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión-6-yl]-fenylkarboximidamid N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión-7-ylJ-2,4-dichlór-fenylkarboximidamid N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión-7-yl]-2,4-dichlór-fenylkarboximidamid N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión-6-yl]-2,4-dichlór-fenylkarboximidamid
31418/H
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión-6-yl]-2,4-dichlór-fenylkarboximidamid
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión-7-yl]-(2-tienyl)-karboximidamid
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión-7-yl]-(2-tienyl)-karboximidamid
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tión-6-yl]-(2-tienyl)-karboximidamid
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tión-6-yl]-(2-tienyl)-karboximidamid
V) 2-etyl-6-(1-pyrolo)-1,4-benzoxazín-3-tión
K 100 mg 6-amino-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tiónu v 1 ml kyseliny octovej sa pridá jeden ekvivalent 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu a zahrieva sa k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom vleje do roztoku uhličitanu
I sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje do neutrálnej reakcie, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahusti sa. Získa sa takto 77 mg produktu, ktorý sa používa ďalej.
W) N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tio-6-yl]-fenylmočovina
K 150 mg 6-amino-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-tiónu v 2 ml tetrahydrofuránu sa pridá nepatrný prebytok fenylizokyanátu a mieša sa pri teplote ľadového kúpeľa počas4 hodín. Získaný surový produkt sa môže zahustiť a použiť pre následné reakcie.
Rovnakým spôsobom sa za použitia izokyanátov, prípadne izotiokyanátov, vyrobia:
N-6-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-fenyltiomočovina
N-6-(2-metyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-fenylmočovina
N-6-(2-metyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-fenyltiomočovina
N-6-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-cyklohexylmočovina
N-6-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-2-metyl-4-chlórfenylmočovina N-6-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -Ν-2-chlórfenylmočovina N-7-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-fenyltiomočovina N-7-(2-metyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-fenylmočovina
31418/H
N-7-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-fenylmočovina
N-7-(2-metyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-fenyltiomočovina
N-7-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-cyklohexylmočovina
N-7-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -N-2-metyl-4-chlórfenylmočovina N-7-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoxazinyl) -Ν-2-chlórfenylmočovina Príklad 1
6-fenyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
1,7 g 6-fenyl-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-tiónu sa mieša v 10 ml nasýteného roztoku amoniaku v metylalkohole (komerčne dostupný) a po 2 dňoch pri teplote miestnosti sa po zahustení získa 100 % surového produktu. Produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie za použitia systému hexán/etylacetát a získa sa v 59 % výťažku.
[1H]-NMR (DMSO): 7,58 (m, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,7 (br, NH), 4,71 (q, 1H), 1,32 (d, 3H).
Rovnakým spôsobom sa vyrobí: 6-chlór-7-nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (DMSO): 7,53 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,82 (q, 1H), 1,33 (d, 3). 6-metyltio-7-nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín 6-metoxy-7-nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín 6-(imidazol-1 -yl)-7-nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín 8-chlór-6-nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (DMSO): 7,4 (br, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 1,38 (d, 3H).
6-benzyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
5- nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
6- nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
31418/H náhradná strana
7-nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
6- nitro-2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazín
7- nitro-2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazín '
6-kyano-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín 6-trifluórmetyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
9-H-fluoreno-[2,3-b]-3-amino-2-metyl-1,4-oxazín
H-naft[2,1-b]metyl-3-amino-1,4-oxazín
H-naft[2,1-b]etyl-3-amino-1 ,4-oxazín
4H-naft[2,3-b]-2-metyl-3-amino-1,4-oxazín
4H-naft[2,3-b]-2-etyl-3-amino-1,4-oxazín
4H-naft[2,3-b]-2-n-propy l-3-annino-1,4-oxazí n
4H-naft[1,2-b]-2-metyl-3-amino-1,4-oxazín
4H-naft[1,2-b]-2-etyl-3-amino-1,4-oxazín
6.7- cyklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (DMSO): 6,71 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,5 (br, NH), 4,59 (q, 1H), 2,75 (m, 4H), 1,95 (pentett, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,25 (d, 3H).
6.7- cyklopenteno-2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (DMSO): 6,85 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,34 (dd, 1H), 2,8 (m, 4H), 2,05 (pentett, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,05 (tr, 3H).
5.6- cyklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
5.6- cyklopenteno-2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazín
6.7- (metyléndioxy)-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (DMSO): 6,5 (br, NH), 6,5 (2 x s, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,55 (q, 1H), 1,25 (d, 3H).
31418/H
6,7-(metyléndioxy)-2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazín
6- cyklohexyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (DMSO): 6,6 (br, NH), 6,7 (m, 3H), 4,41 (q, 1H), 2,85 (m, 1 H), 1,8 1,1 (m, 12H), 0,92 (tr, 3H).
7- (1 -morfolinyl)-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
2-etyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oxazín
2-metyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-bj-1,4-oxazí n [1H]-NMR (CDCb): 6,75 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,59 (q, 1H), 2,7 a 1,8 (m, 4H), 1,50 (d, 3H).
S-metyl^-amino-ôJ.e.g-tetrahydronaftp.l-bl-l^-oxazín
5- etyl-Z-amino-eze^-tetrahydronaft^.l-bj-M-oxazín
6- keto-3-amino-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oxazín
7- keto-3-amino-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oxazín e-keto-S-amino^-metyl-ej.e.g-tetrahydro-naft-l ,4-oxazín
2- metyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-6,9-metano-naft-1,4-oxazín
3- amino-6-keto-6,7-cyklopenteno-2-metyl-1,4-benzoxazín
6,6,9,9-tetrametyl-6,7,8,9-tetrahydro-3-amino-2-metyl-[2,3-b]-naft-1,4-oxazín 2-mety l-3-amino-6,7,8,9-tetrahyd ro-naft[2,3-b]-1,4-tiazí n
2- etyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-tiazín
3- amino-2-metyl-6,7-pentametylén-1,4-(2H)benzoxazln
0,23 g (0,93 mmól) (2R)-2-metyl-6,7-pentametylén-1,4dihydrobenzoxazín-3-tiónu sa rozpustí v 20 ml metanolického roztoku amoniaku, po 5 hodinách sa vsádzka zahustí a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli za použitia etylesteru kyo^ď.y octovej ako eluačného činidla, pričom sa získa 0,20 g produktu (95 % teória).
31418/H [1H]-NMR (CDCb): 1,48 (d, 3H), 1,53 - 1,71 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 2,71 (m, 4H), 4,57 (q, 1 H). 6,62 (s, 1H), 6,78 (s, 1H).
Analogicky sa získa:
I
3-amino-6,7-hexametylén-2-metyl-1,4-(2H)benzoxazin vo výťažku 57 % teória.
[1H]-NMR (CDCb): 1,35 (m, 4H), 1,47 (d, 3H), 1,63 (m, 4H), 2,66 (t, 4H), (q, 1 H), 6,60 (s, 1H), 6,77 (s, 1H).
6.7- cyklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzotiazín [1H]-NMR (DMSO): 6,6 (br, NH), 7,01 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,45 (q, 1H), 2,8 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,13 (d, 3H).
6.7- cyklopenteno-2-etyl-3-amino-1,4-benzotiazín
6-trifluórmetyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzotiazín
6-trifluórmetyl-2-etyl-3-amino-1,4-benzotiazín
6-trifluórmetyl-2-propyl-3-amino-1,4-benzotiazín
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-amino-7-yl]-(2-tienyl)-karboximidamid [1H]-NMR (DMSO): 6,6 (br, NH), 7,72 (m), 7,61 (d), 7,10 (dd), 6,8 (d), 6,4? W
6,32 (m, 1H), 4,63 (q, 1 H), 1,31 (d, 3H).
N-[2-etyl-1l4-benzoxazin-3-amino-7-yl]-(2-tienyl)-karboximidamid
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-amino-6-yl]-(2-tienyl)-karboximidamid
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-amino-6-yl]-(2-tienyl)-karboximidamid
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-amino-7-yl]-4-metyl-fenylkarboximidamid
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-amino-7-yl]-4-metyl-fenylkarboximidamid
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-amino-6-yl]-4-metyl-fenylkarboximidamid
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-amino-6-yl]-4-metyl-fenylkarboximidamid
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-amino-7-yl]-fenylkarboximidamid
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-amino-7-yl]-fenylkarboximidamid
31418/H
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-amino-6-yl]-fenylkarboximidamicl
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-amino-6-yl]-fenylkarboximidamid
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-annino-7-yl]-2,4-dichlór-fenylkarboximidamid
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-amino-7-yl]-2,4-dichlór-fenylkarboximidamid
N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-amino-6-yl]-2,4-dichlór-fenylkarboximidamid
N-[2-etyl-1,4-benzoxazín-3-amino-6-yl]-2,4-dichlór-fenylkarboximidamid hydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,5 (breit), 7,97 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,23 (q, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,05 (tr, 3H). N-6-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenyl-močovina N-6-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenyltio-močovina [1H]-NMR (DMSO): 9,6 (br, NH), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 6,7 6,9 (m, ca. 5H), 4,45 (dd, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,93 (tr, 3H). N-6-(2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenyl-močovina N-6-(2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenyltio-močovina N-6-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-cyklohexyl-močovina t
N-6-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-2-metyl-4-chlórfenyl-močovina
N-6-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-2-chlórfenyl-močovina
N-7-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenyl-močovina
N-7-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenyltio-močovina
N-7-(2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenyl-močovina
N-7-(2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-fenyltio-močovina
N-7-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-cyklohexyl-močovina
N-7-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-2-metyl-4-chlórfenyl-močovina
N-7-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazinyl)-N-2-chlórfenyl-močovina
31418/H
2-metyl-3-amino-6-(2-tienyl)-1,4-benzoxazín [’HJ-NMR (CDCI3): 7,3 - 7,0 (m, 6H), 4,55 (q, 1 H), 1,52 (d, 3H).
2- metyl-3-amino-6-(3-tienyl)-1,4-benzoxazín
3- [2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazin-6-yl]-akrylamid
3- [2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín-6-yl]-akrylnitril
2-metyl-3-amino-6-(3-pyrido)-1,4-benzoxazín
2-metyl-3-amino-6-(1-pyrolo)-1,4-benzoxazín t
6-(propionyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (DMSO): 6,8 (br, NH), 7,5 (d, 1 H). 7,46 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,77 (q,
1H), 2,95 (tr, 2H), 1,33 (d, 3H), 1,11 (tr, 3H).
6-(styrylkarboxy)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín
6-(3-karboxy-propionyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín
6-(4-etoxykarbonyl-butyryl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín
6-(2-chlóracetyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín
2-metyl-3-amino-6-(1-hydroxyprop-1-yl)-1,4-benzoxazin [1H]-NMR (CDCI3): 7,0 (d), 6,91 (dd), 6,82 (d, 1H), 4,60 (q, 1H), 4,52 (tr, 1H), 1,8 (m, 2H),1,49(d, 3H), 0,9 (tr, 3H).
2-metyl-3-amino-6-([1 -metoxyimino]-prop-1 -yl)-1,4-benzoxazín 2-metyl-3-amino-6-(1 -aminoprop-1 -y I)-1,4-benzoxazín 2-metyl-3-amino-6-(1-metyl-1-hydroxy-prop-1-yl)-1,4-benzoxazín.
Východiskové zlúčeniny (2)
4- hydroxy-3-nitrobenzaldehyd-etylénacetal g 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu sa v toluéne zmieša s 1,1 ekvivalentom etylénglykolu a 370 mg kyseliny p-toluénsulfónovej a reakčná
31418/H zmes sa zahrieva k varu počas4 hodin na odlučovači vody. Zmes sa potom vleje do roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje soľankou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Získa sa takto 23,6 g surového produktu, ktorý je vhodný pre ďalšie reakcie.
Etylester kyseliny 2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrofenoxy)-propiónovej g 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyd-etylénacetalu sa rozpustí v 150 ml dimetylformamidu a k tomuto roztoku sa pridá 20,6 g uhličitanu draselného, ako i 1,1 ekvivalentu etylesteru kyseliny D,L-2-brómpropiónovej v 20 ml tetrahydrofuránu pri teplote 5 °C. Reakčná zmes sa mieša počas14 hodín, vleje sa do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého siranu horečnatého a zahustí sa. Získa sa takto 42 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje, pričom výťažok je kvantitatívny.
Analogicky sa vyrobia:
etylester kyseliny 2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrofenoxy)-maslovej a etylester kyseliny 2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrofenoxy)-pentánovej.
6-formyl-2-metyl-2H-1,4-benzoxazín-3-ón
K 34 g etylesteru kyseliny 2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitrofenoxy)propiónovej v 360 ml ľadovej kyseliny octovej s 80 ml vody za chladenia na ľadovom kúpeli sa pridá po častiach 28,8 g práškovitého železa. Reakčná zmes sa zahreje, načo sa po 2 hodinách vleje do 1 I vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje soľankou, vysuší sa pom''-'Γ bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Získa sa takto 20,3 g hnedavej pevnej látky.
[1H]-NMR (CDCI3): 9,9 (1 H, aldehyd), 9,36 (br, 1 H), 7,57 (dd, 1 H). 7,42 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,80 (q, 1H), 1,64 (d, 3H).
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
6-formyl-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-ón a 6-formyl-2-propyl-1,4-benzoxazín-3-ón.
31418/H
2-metyl-3-oxo-6-(2-nitro-etenyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín g (52,31 mmól) [2-metyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-6yljkarb-aldehydu sa v 37 ml ľadovej kyseliny octovej zahrieva k varu pod spätným chladičom s 10 ml nitrometánu a 3,71 g octanu amónneho počas2 hodín. Reakčná zmes sa potom vleje do vody a vyzrážaný produkt sa odsaje, premyje sa vodou do neutrálnej reakcie a po usušení sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni (výťažok 93 %).
2-metyl-3-oxo-6-(2-amino-etyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín g (8,5 mmól) 2-metyl-3-oxo-6-(2-nitro-etenyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazínu sa zmieša s 80 ml kyseliny octovej a 1,6 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a po prídavku 200 mg oxidu platičitého sa v autokláve redukuje. Katalyzátor sa potom odsaje a vsádzka sa za vákua odparí do sucha. Z í p·','/ zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému izopropylalkohol/amoniak, pričom sa získa 923,5 mg (52,4 %) požadovanej zlúčeniny.
6-((tién-2-yl)-metylaminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
V 4 ml zmesi metanolu a tetrahydrofuránu sa rozpustí 193 mg 6-formyl2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ónu a zmieša sa so 113 mg 2-(aminometyl)-tiofénu, načo sa reakčná zmes mieša počas30 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá 0,6 ekvivalentu borohydridu draselného. Po troch hodinách pri teplote miestnosti sa zmes vleje do vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje soľankou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Získa sa takto 248 mg (86 %) surového produktu, ktorý je opatrený ochrannou skupinou.
[1H]-NMR (CDCI3): 9,4 (br, 1H), 6,8 - 7,3 (6H), 4,64 (q, 1H), 4,0 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,59 (d, 3H).
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
6-((tién-3-y l)-mety lamí nomety l)-2-mety I-1,4-benzoxazí η-3-όη 6-(benzylaminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
31418/H
6-((4-metoxybenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3-chlórbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2-chlór-6-fluórbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-chlórbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3,4-dichlórbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2-chlórbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazin-3-ón
6-((2,4-dichlórbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2I3-dimetylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3-fluórbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((indán-1 -yl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((indán-2-yl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((cyklohexylmetyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazin-3-ón
6-((difenylmetyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3-metoxybenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3-nitrobenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-nitrobenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-sulfamoylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-metylsulfonylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-fluórbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-dimetylaminobenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3,4-metyléndioxybenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2-fIuórbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-metylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-pyridyl)-metylaminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
31418/H
6-((3-pyridyl)-metylaminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2-furyl)-metylaminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-(( naft-1 -yl)-metylaminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
I
6-((3-trifluórmetylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((tién-2-yl)-metylaminometyl)-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((benzylaminometyl)-2-etyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((tién-2-yl)-metylaminometyl)-2-propyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-(benzylaminometyl)-2-propyl-1,4-benzoxazín-3-ón
Zodpovedajúcim spôsobom sa získa:
Zo 6-(propionyl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ónu:
6-(1-(benzylamino)-prop-1-yl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-(1-(tién-2-yl)-metylamino)-prop-1-yl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón.
Zo 6-(2-ketoprop-1-yl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-(4H)-ónu:
6-(2-(benzylamino)-prop-1-yl)-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón.
Zo 6-oxo-6,7-cyklopenteno-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ónu (DE 197 40 386.7) sa získa:
6-(benzylamino)-6,7-cyklopenteno-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón a
6-(3-chlórbenzylamino)-6,7-cyklopenteno-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón a analogicky sa získa ketón 6-oxo-6,7-cyklohexeno-2-metyl-1,4-benzoxazín-3ónu:
6-(benzylamino)-6,7-cyklohexeno-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón a e-ÍS-chlórbenzylaminoJ-ej-cyklohexeno-Z-metyl-l^-benzoxazín-S-ón, analogicky vzniká z ketónu 7-oxo-6,7-cyklohexeno-2-metyl-1I4-benzoxazín-3ón, ktorý bol vyrobený ako e-oxo-ej-cyklohexeno^-metyl-M-benzoxazín-S Cn zo 6-metoxy-2-tetralónu, 7-(3-chlórbenzylamino)-6l7-cyklohexeno-2-metyl-1,4benz-oxazín-3-ón,
31418/H
2-metyl-3-oxo-6-[2-(3-chlórbenzylamino)-etyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín
915 mg (4,437 mmól) 2-metyl-3-oxo-6-(2-amino-etyl)-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazínu sa rozpustí v 16 ml zmesi metylalkoholu a tetrahydrofuránu (4:1). Po prídavku 623,7 mg (4,437 mmól) 3-chlórbenzaldehydu sa vsádzka mieša počas2 hodín pri teplote miestnosti, načo sa po častiach pridá 91,1 mg (2,408 mmól) nátriumbórhydridu a mieša sa ďalšie 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do 50 ml vody, po trojnásobnej extrakcii etylesterom kyseliny octovej sa spojené organické extrakty premyjú soľankou, vysušia sa a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému etylacetát /metylalkohol a produkt sa získa vo výťažku 584 mg (39,8 %).
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-2-metyl-1,4benzoxazín-3-ón
Produkt sa získa reakciou 6-((tién-2-yl)-metylaminometyl)-2-metyl-1,4benzoxazín-3-ónu (245 mg) v 5 ml dichlórmetánu za prídavku 0,177 ml trietylamínu a 223 mg terc.-butyldikarbonátu. Po 12 hodinách pri teplote miestnosti sa reakcia skončí, reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom soľankou a organická fáza sa vysuší a zahustí. Po stĺpcovej chromatografii za použitia systému hexán/etylacetát sa získa 211 mg produktu.
[1H]-NMR (CDCI3): 8 (br, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,88 (br, 2H), 6,7 (br, 1H), 4,62 (q, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,55 (m, 9H plus 3H).
Rovnakým spôsobom sa získa:
6-((tién-3-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-(benzyl-((terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-metoxybenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
31418/H
6-((3-chlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2-chlór-6-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-chlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3,4-dichlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2-chlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2,4-dichlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2,3-dimetylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1.4- benzoxazín-3-ón
6-((indán-1-yl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1.4- benzoxazin-3-ón
6-((indán-2-yl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1.4- benzoxazín-3-ón
6-((cyklohexylmetyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-rnetyl1,4-benzoxazín-3-ón
31418/H
6-((difenylmetyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3-metoxybenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3-nitrobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-nitrobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-sulfamoylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-metylsulfonylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-dimetylaminobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3,4-metyléndioxybenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-metylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((4-pyridyl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
31418/H
6-((3-pyridyl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((2-furyl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((naft-1-yl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((3-trifIuórmetylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklopenteno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-metyl-1,4-benzoxazín-3-ón
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6I7-cyklopenteno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-(3-chlórbenzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklopenteno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6- (3-chlórbenzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
7- (3-chlórbenzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-(2-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-1-yl)-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-( 1 -(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-1 -yl)-2-metyl31418/H
I
1,4-benzoxazín-3-ón
6-(1-((tién-2-yl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-1-yl)-2-metyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-2-etyl1,4-benzoxazín-3-ón
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-2-propyl1.4- benzoxazín-3-ón
2-metyl-3-oxo-6-[2-(3-chlórbenzyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-etyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín
550 mg (1,623 mmól) 2-metyl-3-oxo-6-[2-(3-chlórbenzylamino)-etvll-3 4dihydro-2H-1,4-benzoxazínu v 10 ml absolútneho dichlórmetánu sa zmieša so 425,2 mg di-terc.-butydikarbonátu a 243,3 mg trietylamínu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa vsádzka zriedi dichlórmetánom a potom sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Po vysušení organickej fázy sa rozpúšťadlo odstráni a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému etylacetát/hexán. Výťažok je 742,6 mg (> 100 %).
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-2-metyl1.4- benzoxazín-3-tión
K 200 mg 6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-2metyl1.4- benzoxazín-3-ónu v 15 ml dimetoxyetánu sa pridá pri teplote miestnosti Jrô mg Lawessonovho reagens a mieša sa počas4 hodín. Po zahustení a stĺpcovej chromatografii za použitia systému hexán/etylacetát sa získa 151 mg produktu.
[1H]-NMR (CDCI3): 9,4 (br, 1H), 6,7-7,3 (6H), 5,01 (q, 1H), 4,5 (s br, 2H), 4,35 (s br, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,6 (d, 3H).
MS: 404 m/e (M+).
31418/H
Rovnakým spôsobom sa vyrobia: 6-((tién-3-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((4-metoxybenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((3-chlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((2-chlór-6-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((4-chlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((3,4-dichlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((2-chlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((2,4-dichlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((2,3-dimetylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((3-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((indán-1-yl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl31418/H
1,4-benzoxazín-3-tión
6-((indán-2-yl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((cyklohexylmetyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((difenylmetyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((3-metoxybenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((3-nitrobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((4-nitrobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((4-sulfamoylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((4-metylsulfonylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((4-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((4-dimetylaminobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((3,4-metyléndioxybenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl31418/H
1,4-benzoxazín-3-tión
6-((2-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((4-metylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((4-pyridyl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((3-pyridyl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((2-furyl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((naft-1-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((3-trifluórmetylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklopenteno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklopenteno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-(3-chlórbenzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklopenteno-2-metyl31418/H
1,4-benzoxazín-3-tión
6- (3-chlórbenzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
7- (3-chlórbenzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-(2-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-1 -yl)-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-(1-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-1-yl)-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-(1-((tién-2-yl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-1-yl)-2-metyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-2-etyl1,4-benzoxazín-3-tión
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-2-propyl1.4- benzoxazín-3-tión
2-metyl-6-[2-(3-chlórbenzyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-etyl]3.4- d ihyd ro-2H-1,4-benzoxazí n-3-tión
730,6 mg (1,696 mmól) 2-metyl-3-oxo-6-[2-(3-chlórbenzyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-etyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazínu sa v 8 ml pyridínu zmieša so 201,1 mg (0,607 mmól) sírnika fosforečného a zahrieva sa počas 4 hodiny k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému etylacetát/hexán. Výťažok je 439,3 mg (58 %).
Príklad 2
6-((tién-2-yl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl1.4- benzoxazín
31418/H
148 mg 6-((tién-2-yl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-2-metyl1.4- benzoxazín-3-tiónu v 70 ml nasýteného roztoku amoniaku v metylalkohole (komerčne dostupný) sa mieša počas jedneho dňa pri teplote miestnosti, pričom sa po zahustení získa surový produkt. Tento produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie za použitia etylesteru kyseliny octovej a dosiahne sa 88 % výťažok.
[1H]-NMR (DMSO): 7,42 (dd, 1 H), 6,99 (d, 2H), 6,7 (m, 3H), 4,64 (q, 1H), 4,45 (s br, 2H), 4,23 (s br, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,28 (d, 3H).
MS: 387 m/e (M+).
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
6-((tién-3-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino-2-metyl1.4- benzoxazín
6-(benzyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino-2-metyl1,4-benzoxazín [1H]-NMR (MeOH): 7,07 - 7,23 (m, 5H), 6,75 (1H), 6,64 (2H), 4,61 (q, 1H), 4,3 (s br, 2H), 4,2 (s br, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (d, 3H). 6-((4-metoxybenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (CDCI3): 7,2 (m, 2H), 6,9 - 6,75 (m, 4H), 4,62 (q, 1H), 4,2 - 4,4 (m br, 4H), 3,80 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,49 (d, 3H).
MS: 411 m/e (M+).
6-((3-chlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((2-chlór-6-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((4-chlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino31418/H
2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((4-metylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((4-pyridyl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((3-pyridyl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((2-furyl)-metyl(terc.-butyloxykarbony!)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((naft-1-yl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((3-trifluórmetylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((3,4-dichlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((2-chlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((2,4-dichlórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((2I3-dimetylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((3-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((indán-1-yl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino314I8/H
2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((indán-2-yl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((cyklohexylmetyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-mety!-1,4-benzoxazín
6-((1,2, S^-tetrahydronaft-l-yOíterc.-butyloxykarbonyOaminometyll-S-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((difenylmetyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((3-metoxybenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-annino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((3-nitrobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((4-nitrobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((4-sulfamoylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((4-metylsulfonylbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((4-fluôrbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((4-dimetylaminobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((3,4-metyléndioxybenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino31418.Ή
2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((2-fluórbenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
Zo 6-((4-nitrobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-2-metyl-1,4benz-oxazín-3-tiónu po redukcii
6-((4-aminobenzyl)(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl]-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklopenteno-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (DMSO): 7,1 - 7,33 (m, 4H), 6,4 - 6,7 (m, 3H), 4,6 (q, 1 H), 4,45 (s br, 2H), 4,0 (s br, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (m, 1 H). 1,8 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,24 (d, 3H).
6-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (MeOH): 7,05 - 7,21 (m, 5H), 6,6 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,55 (q, 1H),
4,5 (s br, 4H), 2,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,27 (m, 12H). 6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklopenteno-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-(3-chlórbenzyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklopenteno-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6- (3-chlórbenzyl)-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
7- (3-chlórbenzyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-6,7-cyklohexeno-3-amino31418/H
2-metyl-1,4-benzoxazín
6-(2-(benzyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-1-yl)-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-(1-(benzyl(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-1-yl)-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín [1H]-NMR (DMSO): 6,6 - 7,2 (m, 10H), 5,0 (m, 1H), 4,63 (q, 1H), 4,05 - 4,3 (m br, 2H), 1,8, (dq br, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 0,81 (tr, 3H). 6-(1-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)amino)-prop-1-yl)-3-amino2-metyl-1,4-benzoxazín
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-3-amino2-etyl-1,4-benzoxazín
6-((tién-2-yl)-metyl-(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-3-amino2-propyl-1,4-benzoxazín
2-metyl-3-amino-6-[2-(3-chlórbenzyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-ety IJ-2H-1,4-benzoxazín
430 mg (0,962 mmól) 2-metyl-6-[2-(3-chlórbenzyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-etyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-3-tiónu sa zmieša s 10 ml roztoku amoniaku v metylalkohole (7n) a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému dichlórmetán/izopropylalkohol. Výťažok je 218 mg (52,9 %).
Príklad 3
6-((tién-2-yl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid mg 6-((tién-2-yl)-metyl(terc.-butyloxykarbonyl)aminometyl)-3-arr,:·'· metyl-1,4-benzoxazínu sa v 2 ml dioxanu mieša s 0,6 ml 4 n kyseliny chlorovodíkovej. Po 12 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, vytvorené kryštály sa odsajú, premyjú sa malým množstvom etylesteru
31418/H kyseliny octovej a vo vákuu sa usušia. Získa sa takto 20,4 mg produktu, čo zodpovedá výťažku 79 %.
[1H]-NMR (DMSO): 9,8 (breit), 7,63 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,11 (m, 2H), 5,37 (q, 1H), 4,4 (br, 2H), 4,13 (br, 2H), 1,51 (d, 3H).
Rovnakým spôsobom sa vyrobia:
6-((tién-3-yl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-(benzylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((4-metoxybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,65 (breit), 7,51 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 5,35 (q, 1H), 4,1 (br, 4H), 3,8 (s, 3H), 1,51 (d, 3H). 6-((3-chlórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((2-chlór-6-fluórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((4-chlórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid 6-((4-metylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid 6-((4-pyridyl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,6 (breit), 8,83 (br, 2H), 8,05 (br, 2H), 7,1 - 7,55 (m, 3H), 5,40 (q, 1H), 4,39 (s br, 2H), 4,2 (s br, 2H), 1,51 (d, 3H). 6-((3-pyridyl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid 6-((2-furyl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid 6-((naft-1 -yl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((3-trifluórmetylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((3,4-dichlórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
31418/H
6-((2-chlórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((2,4-dichlórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((2,3-dimetylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((3-fluórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid t
6-((indán-1-yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((indán-2-yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((cyklohexylmetyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((difenylmetyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((3-metoxybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((3-nitrobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((4-nitrobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochloria
6-((4-sulfamoylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((4-metylsulfonylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((4-fluórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((4-dimetylaminobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín trihydrochlorid
6-((3,4-metyléndioxybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
31418/H
6-((2-fIuórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((4-aminobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín trihydrochlorid
6-(benzylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid [1H]-NMR (MeOH): 7,4 (m, 6H), 7,00 (s, 1H), 5,12 (q, 1H), 4,2 (s br, 2H), 4,9 (1H), 3,2, 3,0, 2,65 a 2,4 (m, 1H), 1,47 (d, 3H).
6-(benzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,5 (breit), 7,67 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 5,31 (q, 1H), 4,44 (br, 1H), 4,21 (br, 2H), 2,77 (ABq, 2H), 1,7- 2,3 (m, 4H), 1,49 (d, 3H). 6-((tién-2-yl)-metylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,6 (breit), 7,67 (m, 2H), 7,43 (dd, 1 H). 7,13 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 5,32 (q, 1H), 4,75 (br, 1H), 4,4 (br, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1), 2,32 2,5 (m, 2H), 1,5 (d, 3H).
6-((tién-2-yl)-metylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid [1H]-NMR (DMSO): 9,5 (breit), 7,65 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,30 (q, 1H), 4,47 (br, 2H), 4,43 (br, 1 H), 2,75 (m, 2H),
2,2 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,49 (d, 3H)
6-(3-chlórbenzylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-(3-chlórbenzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-(2-(benzylamino)-prop-1 -yl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
314Ι’Ή
7-(3-chlórbenzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-(1-(benzylamino)-prop-1-yl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-(1-((tién-2-yl)-metylamino)-prop-1-yl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
6-((tién-2-yl)-metyl-aminometyl)-3-amino-2-etyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
I
6-((tÍén-2-yl)-metyl-aminometyl)-3-amino-2-propyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
2-metyl-3-amino-6-[2-(3-chlórbenzylamino)-etyl-2H-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
203,9 mg (0,474 mmól) 2-metyl-3-amino-6-[2-(3-chlórbenzyl-terc.butyloxy-karbonylamino)-etyl-2H-1,4-benzoxazínu sa zmieša so 7 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxane (4M) a mieša sa počastri hodiny pri teplote miestnosti. Vyzrážaný produkt sa odsaje a premyje sa toluénom a dichlórmetánom. Po usušení za vákua olejovej vývevy sa získa 163,3 mg (85,5 %) požadovaného produktu vo forme dihydrochloridu.
Príklad 4
a) Metylester kyseliny 4-hydroxy-3-amino-benzoovej g (126,8 mmól) metylesteru kyseliny 3-nitro-4-hydroxybenzoovej sa rozpustí v zmesi 1120 ml etylalkoholu a 460 ml tetrahydrofuránu a po prídavku 104,7 g (1,6 mól) práškového zinku a 31,7 g (592,5 mmól) chloridu amónneho, rozpustených v 215 ml vody, sa vsádzka mieša počas75 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odsaje cez filter zo sklených vláken a bohato sa premyje etylesterom kyseliny octovej. Po odparení filtrátu do sucha sa získaný zvyšok vyberie do 1500 ml etylesteru kyseliny octovej, organická fáza sa
31418/H dvakrát premyje vždy 150 ml soľanky, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa takto 28,1 g surového produktu. Z druhej vsádzky rovnakej veľkosti sa získa 26,5 g.
Oba surové produkty sa spoločne chromatografujú na stĺpci silikagelu za použitia systému hexán/etylacetát.
Výťažok metylesteru kyseliny 4-hydroxy-3-amino-benzoovej je 31,3 g (73,9 %).
T.t. = 141 až 149 °C.
b) (±)-2-metyl-3-oxo-6-(metoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín
I
3,71 g (154,6 mmól) nátriumhydridu (vo forme 60 % suspenzie) sa rozmieša v 340 ml dimetylformamidu a k tejto suspenzii sa pri teplo*» n prikvapká v priebehu 25 minút 15,5 g (92,7 mmól) metylesteru kyseliny 4hydroxy-3-amino-benzoovej, rozpustených v 170 ml dimetylformamidu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 135 ml tetrahydrofuránu a opäť sa pri teplote 0 °C prikvapká v priebehu 10 minút 16,78 g (92,6 mmól) etylesteru kyseliny (±)-2-brómpropiónovej, rozpustených v 340 ml dimetylformamidu, načo sa reakčná zmes mieša počasí 5 hodín pri teplote miestnosti a počas2 hodiny pri teplote 40 až 45 °C. Hoci je ešte prítomný východiskový materiál, reakčná zmes sa spracováva. Reakčná zmes sa opatrne zmieša s 25 ml vody, krátko sa premieša a zahustí sa do sucha. Vykoná sa reakcia druhej vsádzky s identickými použitými vsádzkami. Získané zvyšky oboch vsádzok sa vyberú do etylesteru kyseliny octovej, pričom vypadne časť produktu, ktorá sa odsaje. Filtrát sa znova odparí a spracuje sa malým množstvom etylesteru kyseliny octovej, pričom sa opäť vyzráža pre ľ ' t. Nakoniec sa filtrát chromatografuje na silikagéli za použitia systému hexán/etylacetát.
Celkový výťažok metylesteru kyseliny (+)-2-metyl-3-oxo-6(metoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-6-karboxylovej je 19,33 g (50,8 %).
T.t. = 164 až 167 °C.
31418/H
c) (±)-2-metyl-3-oxo-6-hydroxymetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín i
10,3 g (46,6 mmól) (±)-2-metyl-3-oxo-6-(metoxykarbonyl)-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazínu sa rozpustí v 164 ml tetrahydrofuránu a po prídavku 330 ml toluénu sa roztok ochladí na teplotu -15 °C. Pri tejto teplote sa v priebehu 30 minút prikvapká 144,2 ml 20 % roztoku DIBAH v toluéne, pričom dôjde k zmene sfarbenia zo žltého na oranžové. Po 45-minútovom miešaní pri teplote -15 °C sa pri tejto teplote prikvapká 31 ml izopropylalkoholu a pri teplote 0 °C 68 ml vody. Po 150-minútovom silnom miešaní pri teplote miestnosti sa vzniknutá zrazenina odsaje, premyje sa tetrahydrofuránom a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému
I metylénchlorid/etylalkohol.
Celkom sa získa 5,09 g (56,6 %) požadovaného alkoholu s teplotou topenia 149 až 154 °C.
d) (±)-2-metyl-3-oxo-6-chlórmetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín
4,59 g (23,8 mmól) (±)-2-metyl-3-oxo-6-hydroxymetyl-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazínu sa po rozpustení v 900 ml metylénchloridu zmieša s 5,53 g (54,6 mmól) trietylamínu. Pri teplote 0 °C sa prikvapká 4,08 g (35,6 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej a vsádzka sa potom mieša pri teplote miestnosti počas5 hodín. Potom sa pridá ďalších 3,8 ml trietylamínu a 1,4 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej a ešte sa mieša počas20 hodín pri teplote miestnosti. Časť metylénchloridu (600 ml) sa oddestiluje, po zriedení 1 I dietyléteru sa organická fáza premyje dvakrát vždy 50 ml vody, raz 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a ešte raz 50 ml vody. Organická fáza sa po vysušení odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému metylénchlorid/etylalkohol. Získa sa takto 2,95 g (58,7 %) požadovaného produktu okrem 1,1 g (16,6 %) zodpovedajúceho mety'** ♦. * = 162 až 169 °C.
e) (±)-2-metyl-3-oxo-6-[(1-imidazolyl)-metyl]-3,4-dihydro-2H-1I4-benzoxazín
1,25 g (5,9 mmól) (±)-2-metyl-3-oxo-6-chlórmetyl-3,4-dihydro-2H-1,4benz-oxazínu sa rozpustí v 12,5 ml dimetylsulfoxidu, zmieša sa s 0,804 g (11,8
31418/H mmól) imidazolu a mieša sa počas8 hodín pri teplote 70 “C. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí za vákua olejovej vývevy a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia systému
I metylénchlorid/ etylalkohol. Získa sa takto 940 mg (65,7 %) požadovanej imidazolzlúčeniny, 1.1. = 219 až 222 °C.
f) (±)-2-metyl-3-tioxo-6-((1-imidazolyl)-metyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín
390 mg (1,603 mmól) (±)-2-metyl-3-oxo-6-[(1-imidazolyl)-metyl]-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazinu sa rozpusti v 42 ml dimetoxyetánu, zmieša sa s 1,297 g (3,206 mmól) Lawessonovho reagens a mieša sa počas46 hodin pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli za použitia systému metylénchlorid/etylalkohol. Chromatografiou získané frakcie sa vytrepaním s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného zbavia polárnych nečistôt. Získa sa takto 238,5 mg (57 %) požadovaného produktu s teplotou topenia 206 až 210 °C.
g) (±)-2-metyl-3-amino-6-[(1-imidazolyl)-metyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazíp
155 mg (0,597 mmól) (±)-2-metyl-3-tioxo-6-[(1-imidazolyl)-metyl]-3,4dihydro-2H-1,4-benzoxazínu sa zmieša s 10 ml 7N amoniaku v metylalkohole a mieša sa počas2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po prídavku 20 ml toluénu sa nakoniec rozpúšťadlo odparí a požadovaná zlúčenina sa získa v kvantitatívnom výťažku.
T.t. = 152 až 156 °C.
31418/Ή náhradná strana
Ty

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty benzoxazínu a benzotiazínu všeobecného vzorca I ich tautoméry, stereoizoméry , geometrické izoméry alebo soli, v ktorom
    X znamená O, SOm alebo Se,
    R1 znamená nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu -SO2NR7R8, -CONR7R8, -NR9-C(=NR10)-R11, NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, -NR12R13, -CO-R14, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná halogénom, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinou -SR9, -O-R9, -NR7R8 alebo -CONR7R8, päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu s 1 až 4 heteroatómami, ako je kyslíkový atóm, dusíkový atóm alebo atóm síry, ktorá je pripadne substituovaná skupinou -OR9 alebo SR9, atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinou -NR7R8 alebo CONR7R8, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou -OR9, -SR9, -NR7R8, NR7 R8, =NR7, =NOC-alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, =N-NH-aryl, fenylovou skupinou,
    31418/H cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou CONH2, kyanoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou CONH2, kyanoskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne s dvoma susednými uhlíkovými atómami päťčlenný, šesťčlenný, sedemčlenný alebo osemčlenný kruh, ktorý môže byť monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený a anelovaný benzénom a jedna alebo dve CH2 - skupiny môžu byť nahradené kyslíkom alebo karbonylovou skupinou alebo jej derivátom a ktorý môže byť substituovaný skupinou -NR7R8 alebo -NR7R8 alebo alkylovou skupinou s'l až 4 uhlíkovými atómami,
    R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo skupinu -S-R9 alebo O-R9 alebo je rovnaký alebo rôzny s R1,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo acylovú skupinu,
    R5 znamená vodíkový atóm,
    R6 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinou NR15R16, päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, fenylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
    31418/H
    R7 a R8 znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
    R7 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo karbonylovou skupinou,
    R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, indanylovou skupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, pričom arylové a heteroarylové zvyšky môžu byť substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinou -SO2CHJ3i -0-CH2-0 alebo SO2NH2i hydroxyskupinou alebo alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo indanylovú alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovú skupinu
    I alebo í
    R7 a R8 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý obsahuje ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou alebo tvorí nenasýtený päťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje 1 až 3 dusíkové atómy a môže byť substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou
    I skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo hydroxyalkylovou skupinou,
    R9, R10 a R15 R16 znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
    1 Λ I p 'M
    R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, metylamínovú skupinu, kyanoamínovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifluórmetylovou skupinou alebo päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarýlovú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifluórmetylovou skupinou, m znamená číslo 0, 1 alebo 2,
    R12 a R13 tvoria spoločne s dusíkovým atómom nasýtený päťčle^rý. šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje ďalší atóm dusíka, kyslíka alebo síry a môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, a
    R14 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú karboxyskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, skupinou NR7R8, NR12R13 alebo CONR7R8 alebo fenylovou skupinou alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou CONR7R8 alebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 4 uhlikovými atómami v alkyle.
    k »
  2. 2. Deriváty benzoxazínu a benzotiazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, indanylovou skupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, pričom arylový a heteroarylový zvyšok môže byť substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými
    31418/H atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, skupinou -O-CH2-O alebo SO2NH2, hydroxyskupinou alebo alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle.
  3. 3. Deriváty benzoxazínu a benzotiazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I,
    O) ich tautomérne alebo izomérne formy alebo soli, v ktorom:
    X znamená O, SOm alebo Se,
    R1 znamená nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu -SO2NR7R8, -CONR7R8, -NR9-C(=NR10)-R11, NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, -NR12R13, -CO-R14, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinou -SR9, -O-R9, -NR7R8 alebo -CONR7R8, päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu s 1 až 4 heteroatómami, ako je kyslíkový atóm, dusíkový atóm alebo atóm síry, ktorá je prípadne substituovaná skupinou -OR9 alebo SR9, atómom halogénu alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinou -NR7R8 alebo CONR7R8, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou -OR9, -SR9, -NR7R8, =NR7, =NOC-alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, =N-NH-aryl, fenylovou skupinou, cykloalkylovou
    31418/H skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou alebo šesťčlennou t
    heteroarylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo fenylovou skupinou, alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo fenylovou skupinou,
    R2 znamená vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne s dvoma susednými uhlíkovými atómami päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh, ktorý môže byť monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený a jedna alebo dve CH2 - skupiny môžu byť nahradené kyslíkom alebo karbonylovou skupinou alebo jej derivátom a ktorý môže byť raz až štyrikrát substituovaný skupinou -NR7R8 alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, i
    R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo skupinu -S-R9 alebo O-R9 alebo je rovnaký alebo rôzny s R1,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo acylovú skupinu,
    R5 znamená vodíkový atóm,
    R6 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinou NR15R16, päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, fenylovou skupinou alebo cykloalkyioľvu skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
    R7 a R8 znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, prípadne
    31418/H substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
    R9, R10 a R15 R16 znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu *» 1 až 6 uhlíkovými atómami,
    R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, metylamínovú skupinu, kyanoamínovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifluórmetylovou skupinou alebo päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifluórmetylovou skupinou, m znamená číslo 0,1 alebo 2, 1
    R12 a R13 tvoria spoločne s dusíkovým atómom nasýtený päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje ďalší atóm dusíka, kyc'”'^ alebo síry a môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, a
    R14 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú karboxyskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, skupinou NR7R8, NR12R13 alebo CONR7R8 alebo fenylovou skupinou alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou CONR7R8 alebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle.
  4. 4. Deriváty benzoxazínu a benzotiazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I,
    31418/H
    Ο) ich tautoméme alebo izomérne formy a soli, v ktorom:
    X znamená O, SOm alebo Se,
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, substituovanú skupinou -NR7 R8,
    R2 znamená vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne s dvoma susednými uhlíkovými atómami päťčlenný, šesťčlenný, sedemčlenný alebo osemčlenný kruh, ktorý môže byť monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený a jedna alebo uve CH2 - skupiny môžu byť nahradené kyslíkom alebo karbonylovou skupinou alebo jej derivátom a ktorý je substituovaný skupinou -NR7 R8,
    R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu -SO2NR7R8, CONR7R8, -NR9-C(=NR1o)-R11, -NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, -NR12R13, -COR14, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinou -S-R9, -O-R9, -NR7R8 alebo -CONR7R8, päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu s 1 až 4 heteroatómami, ako je kyslíkový atóm, dusíkový atóm alebo atóm síry, ktorá je prípadne substituovaná skupinou -OR9 alebo SR9, atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, skupinou -NR7R8 ale1'''. CONR7R8.
    31418/H alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu, skupinou -OR9, -SR9, -NR7R8, =NR7, =NOC-alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, =N-NH-aryl, fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo fenylovou skupinou, alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo fenylovou skupinou,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo acylovú skupinu,
    R5 znamená vodíkový atóm,
    R6 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, skupinou NR15R16, päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, fenylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
    R7 a R8 znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami,
    R7 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo karbonylovou skupinou,
    31418/H
    R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, indanylovou skupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka alebo síry, pričom arylová a heteroarylová zvyšky môžu byť substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, skupinou -0-CH2-0 alebo SO2NH2l hydroxyskupinou alebo alkylkarboxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý obsahuje ďalší atóm kyslíka, dusíka alebo síry a môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou alebo tvorí nenasýtený päťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje 1 až 3 dusíkové atómy a môže byť substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo hydroxyalkylovou skupinou,
    R9, R10 a R15 R16 znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
    R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, metylamínovú skupinu, kyanoamínovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifluórmetylovou skupinou alebo päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, síry alebo kyslíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifluórmetylovou skupinou, m znamená číslo 0,1 alebo 2,
    R12 a R13 tvoria spoločne s dusíkovým atómom nasýtený päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje ďalší atóm dusíka, kyslíka h . L. rl náhradná strana alebo síry a môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, a
    R14 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú karboxyskupinou, alkylkarboxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómom halogénu, skúpu .bu NR7R8, NR12R13 alebo CONR7R8 alebo fenylovou skupinou alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú fenylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou CONR7R8 alebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle.
  5. 5. Deriváty benzoxazínu a benzotiazínu podľa nárokov 1 až 4, všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1 a R2 spoločne s dvoma susednými uhlíkovými atómami znamenajú nasýtený alebo nenasýtený alkylén, u ktorého môže byť jedna alebo dve CH2 skupiny nahradené O alebo CO alebo alkylénový zvyšok môže obsahovať nakondenzovaný benzénový zvyšok a ktorý môže byť substituovaný skupinami NR7R8 alebo NR7 R8 alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
  6. 6. Deriváty benzoxazínu a benzotiazínu podľa nárokov 1 az. 'o, všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná skupinami NR7R8.
  7. 7.
    6-fenyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
    4H-naft[2,3-b]-2-metyl-3-amino-1,4-oxazín
    4H-naft[1,2-b]-2-etyl-3-amino-1,4-oxazín
    6.7- cyklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
    6.7- cyklopenteno-2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazín
    31418/H
    5.6- cyklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
    5.6- cyklopenteno-2-etyl-3-amino-1,4-benzoxazín
    6.7- (inetyléndioxy)-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
    6.7- (metyléndioxy)-2-etyl-3-aniino-1,4-benzoxazín
    6- cyklohexyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
    7- ( 1 -morfolinyl)-2-metyl-3-amino-1,4-benzoxazín
    2-etyl-3-amino-6,7l8l9-tetrahydro-naft[2l3-b]-1I4-oxazín
    2- metyl-3-amino-6,7l8I9-tetrahydro-naft[2l3-b]-1,4-oxazín
    3- metyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,1-b]-1,4-oxazín «
    3-etyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydrc)-naft[2,1-b]-1,4-oxazín
    2-metyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b] -1,4-tiazí n
    2-etyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-tiazí n
    6.7- cyklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzotiazín
    N-[2-metyl-1,4-benzoxazín-3-amino-7-yl]-(2-tienyl)-karboximidamid podľa nároku 1 a 2.
  8. 8.
    6-((tíén-2-yl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((4-metoxybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((3-chlórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((4-chlórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((4-pyridyl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-(benzylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    31418/H
    6-(benzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((tién-2-yl)-metylannino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-metyl-1l4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((tién-2-yl)-metylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-(3-chlórbenzylamino)-6,7-cyklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-(3-chlórbenzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6- (2-(benzylamino)-prop-1 -yl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    7- (3-chlórbenzylamino)-6,7-cyklohexeno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((3,4-dichlórbenzyI)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((2-chlórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((2,4-dichlórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((2,3-dimetylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((3-fluórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlcr:'’·
    6-((indán-1 -yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((indán-2-yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((cyklohexylmetyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    31418/H
    6-((1 ^.SAtetrahydronaft-l-ylJaminometylJ-S-amino^-metyl-M-benzoxazín dihydrochlorid (
    6-((3-metoxybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((3-nitrobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((4-nitrobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazin dihydrochlorid
    6-((4-sulfamoylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1l4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((4-metylsulfonylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1l4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((4-fluórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1l4-benzoxazín dihydrochlorid
    6-((4-dimetylaminobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1I4-benzoxazín trihydrochlorid
    6-((2-fluórbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoxazín dihydrochlorid podľa nároku 1.
  9. 9. Liečivo obsahujúce deriváty benzoxazínu a benzotiazínu podľa nárokov 1 až 8 a jeden alebo viacero bežných nosičov alebo pomocných látok.
  10. 10. Použitie derivátov benzoxazínu a benzotiazínu podľa nárokov 1 až 8 na výrobu liečiv.
  11. 11. Spôsob výroby derivátov benzoxazínu a benzotiazínu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca Ha alebo jej soľ všeobecného vzorca Ilb
    R1
    R2R3
    R6 •R5
    R:
    R1.
    R3
    R6
    R5
    31418/H
    H
    Ha
    Ilb náhradná strana v ktorých majú R1, R2, R3, R5, R6 a X vyššie uvedený význam,
    Z znamená kyslík alebo síru a
    R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, s amoniakom alebo primárnym alebo sekundárnym amínom, pričom prítomné primárne a sekundárne aminoskupiny sú prípadne intermediárne chránené a podľa potreby sa produkt potom acyluje, delia sa izoméry alebo sa tvoria soli.
  12. 12. Zlúčeniny všeobecného vzorca Ha, v ktorom:
    v ktorom majú R3, R5, R6, X a Z vyššie uvedený význam a
    R1 a R2 tvoria spoločne s dvoma susednými uhlíkovými atómami päťčlenný, šesťčlenný, sedemčlenný alebo osemčlenný kruh, ktorý môže byť monocyklický alebo bicyklický, nasýtený alebo nenasýtený a benzénom anelovaný, u ktorého môže byť jedna alebo dve metylénové skupiny nahradené karbonylovými skupinami alebo ich derivátmi a ktorý môže byť substituovaný skupinami -NR7R8 a -NR7 R8 a alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
  13. 13. Deriváty benzoxazínu a benzotiazínu podľa nároku 1 alebo 4, všeobecného vzorca I, v ktorom:
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná skupinou NR7 R8.
  14. 14. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 alebo 12 až 13, kde X znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry.
SK310-2000A 1997-09-08 1998-09-08 Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals SK3102000A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19740386 1997-09-08
DE19826232 1998-06-05
PCT/DE1998/002690 WO1999012915A1 (de) 1997-09-08 1998-09-08 Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3102000A3 true SK3102000A3 (en) 2000-10-09

Family

ID=26039966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK310-2000A SK3102000A3 (en) 1997-09-08 1998-09-08 Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6365736B1 (sk)
EP (1) EP1015437B1 (sk)
JP (1) JP2001515892A (sk)
KR (1) KR20010023746A (sk)
CN (1) CN1136203C (sk)
AT (1) ATE255567T1 (sk)
AU (1) AU741297B2 (sk)
BR (1) BR9812160A (sk)
CA (1) CA2303440A1 (sk)
DE (1) DE59810359D1 (sk)
DK (1) DK1015437T3 (sk)
ES (1) ES2212361T3 (sk)
HU (1) HUP0003455A3 (sk)
IL (1) IL134930A (sk)
IS (1) IS5390A (sk)
NO (1) NO317416B1 (sk)
NZ (1) NZ503230A (sk)
PL (1) PL339073A1 (sk)
PT (1) PT1015437E (sk)
SK (1) SK3102000A3 (sk)
TR (1) TR200000637T2 (sk)
TW (1) TW457236B (sk)
WO (1) WO1999012915A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19844291A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
AU1042500A (en) * 1998-10-27 2000-05-15 Schering Aktiengesellschaft Thienooxazines as nos-inhibitors
DE19941115A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Schering Ag Neue Benzoxazin- und Bezothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE10020667A1 (de) * 2000-04-19 2001-11-22 Schering Ag Neue Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO2001081324A1 (de) * 2000-04-25 2001-11-01 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazin- und benzothiazin-derivate mit nos-inhibitorischen und antioxidativen eigenschaften
ITTO20040125A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Rotta Research Lab Nuove amidine eterocicliche inibitrici la produzione di ossido d'azoto (no) ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica
CA2635541A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds and their use as mineralocorticoid receptor ligands
KR101044880B1 (ko) * 2008-06-12 2011-06-28 일양약품주식회사 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법
KR101293384B1 (ko) * 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
CN106279139B (zh) * 2016-08-08 2018-12-28 湘潭大学 可用作sglt2抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN119454715B (zh) * 2024-10-11 2026-01-06 北京大学 一种竞争性抑制剂及其应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629322A (en) * 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase

Also Published As

Publication number Publication date
TW457236B (en) 2001-10-01
WO1999012915A1 (de) 1999-03-18
EP1015437B1 (de) 2003-12-03
NZ503230A (en) 2002-03-28
JP2001515892A (ja) 2001-09-25
ATE255567T1 (de) 2003-12-15
KR20010023746A (ko) 2001-03-26
CA2303440A1 (en) 1999-03-18
TR200000637T2 (tr) 2000-07-21
AU1022099A (en) 1999-03-29
IL134930A0 (en) 2001-07-24
AU741297B2 (en) 2001-11-29
CN1278802A (zh) 2001-01-03
PT1015437E (pt) 2004-04-30
CN1136203C (zh) 2004-01-28
DK1015437T3 (da) 2004-03-15
HUP0003455A2 (hu) 2002-11-28
PL339073A1 (en) 2000-12-04
IS5390A (is) 2000-02-29
HUP0003455A3 (en) 2002-12-28
NO20001149D0 (no) 2000-03-07
IL134930A (en) 2004-06-20
DE59810359D1 (de) 2004-01-15
ES2212361T3 (es) 2004-07-16
NO20001149L (no) 2000-05-05
EP1015437A1 (de) 2000-07-05
US6365736B1 (en) 2002-04-02
BR9812160A (pt) 2000-07-18
NO317416B1 (no) 2004-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6191127B1 (en) Substituted heterocycles and their use in medicaments
SK3102000A3 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals
SK3712001A3 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines
CZ2000824A3 (cs) Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
US7141566B1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
US6914059B2 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
AU752412B2 (en) Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivates as no-synthase inhibitors
MXPA00002377A (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals
Bhagare SYNTHESIS OF SOME NEW QUINOLINE DERIVATIVES FROM O-NITRO TOLUENE
MXPA01002191A (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines
SK6512001A3 (en) Fluorinated 3,4-dihydroquinoline derivatives used as nos inhibitors
CZ20011106A3 (cs) Deriváty aminoalkyl-3,4-dihidrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití