SK3602000A3 - New npy antagonists - Google Patents
New npy antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK3602000A3 SK3602000A3 SK360-2000A SK3602000A SK3602000A3 SK 3602000 A3 SK3602000 A3 SK 3602000A3 SK 3602000 A SK3602000 A SK 3602000A SK 3602000 A3 SK3602000 A3 SK 3602000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- diphenylacetyl
- compound
- mmol
- amide
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 335
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 claims abstract description 37
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 phenoxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 442
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 199
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 155
- ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N L-arginine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 141
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 93
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical group C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 38
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N pyrazole-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1C=CC=N1 UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 125000001272 (C1-C4)-alkylene-phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 426
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 414
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 202
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 187
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 141
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 133
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 132
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- IWLOOJZAZACQFP-WXGMZPBLSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[methyl-[(1R)-1-phenylethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N(C)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IWLOOJZAZACQFP-WXGMZPBLSA-N 0.000 description 111
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- OERRZAJTKPMGBB-BYPYZUCNSA-N (2s)-2,5-diaminopentanamide Chemical compound NCCC[C@H](N)C(N)=O OERRZAJTKPMGBB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 92
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 87
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 84
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- BPQLYFCEVVKLLX-WCCKRBBISA-N [(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N BPQLYFCEVVKLLX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 61
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 58
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 52
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 41
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 30
- 229960003244 ornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 27
- REIXPZBZEIRTQJ-TUYDZOLPSA-N benzyl 2-[[(4R)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]-phenylmethoxycarbonylamino]-2-methylsulfanyliminoacetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCCN(C(=NSC)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 REIXPZBZEIRTQJ-TUYDZOLPSA-N 0.000 description 26
- BVQBDZMBNFDAAF-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC[C@H](N)C(N)=O BVQBDZMBNFDAAF-WCCKRBBISA-N 0.000 description 24
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 17
- CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[methylsulfanyl(phenylmethoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N=C(SC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 14
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 14
- SMOBIGANUYCTQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3[N+](=O)[O-])C(=O)O SMOBIGANUYCTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 12
- LIZKFOSWDPYJNO-DICHSLLOSA-N benzyl N-[(4S)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LIZKFOSWDPYJNO-DICHSLLOSA-N 0.000 description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UUWQVNOHLHVOEA-WCCKRBBISA-N acetic acid (2S)-2,5-diaminopentanamide Chemical compound C(C)(=O)O.N[C@@H](CCCN)C(=O)N UUWQVNOHLHVOEA-WCCKRBBISA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- JOOKIPOTLNSDKT-SGXBNLSYSA-N (2R)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JOOKIPOTLNSDKT-SGXBNLSYSA-N 0.000 description 2
- GMQJUIZYRLBNHR-LNHWOQJCSA-N (2R)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-naphthalen-1-ylethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GMQJUIZYRLBNHR-LNHWOQJCSA-N 0.000 description 2
- VEKVTCHNDJWNIP-ITNPDYSASA-N (2R)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VEKVTCHNDJWNIP-ITNPDYSASA-N 0.000 description 2
- DLFVYDOTRNPUSP-CJFMBICVSA-N (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCCN)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DLFVYDOTRNPUSP-CJFMBICVSA-N 0.000 description 2
- CAWCFEVVTYJQMP-OOWIMERYSA-N (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CAWCFEVVTYJQMP-OOWIMERYSA-N 0.000 description 2
- NQELYUQNPUWLNQ-SKCUWOTOSA-N (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-naphthalen-1-ylethyl]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NQELYUQNPUWLNQ-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 2
- ZIEHUKUIDFRANI-PXDATVDWSA-N (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-methyl-N-[(1R)-1-phenylethyl]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCN)C(=O)N(C)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZIEHUKUIDFRANI-PXDATVDWSA-N 0.000 description 2
- LFFUWCZWQAMTNS-NLEDUAFPSA-N (2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LFFUWCZWQAMTNS-NLEDUAFPSA-N 0.000 description 2
- VEKVTCHNDJWNIP-UKOKCHKQSA-N (2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VEKVTCHNDJWNIP-UKOKCHKQSA-N 0.000 description 2
- ZIEHUKUIDFRANI-BWKNWUBXSA-N (2S)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-methyl-N-[(1R)-1-phenylethyl]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N(C)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZIEHUKUIDFRANI-BWKNWUBXSA-N 0.000 description 2
- TUTGOCAHEZNUJM-RFVHGSKJSA-N (2r)-2-amino-5-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](N)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUTGOCAHEZNUJM-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 2
- MXUNEVMQOGSGJX-NTKDMRAZSA-N (2r)-5-amino-n-[(1r)-1-(4-bromophenyl)ethyl]-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MXUNEVMQOGSGJX-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- ARGJUYSHMHGUDP-VJTNNGHGSA-N (2r)-n-[(1r)-1-(4-bromophenyl)ethyl]-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]pentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ARGJUYSHMHGUDP-VJTNNGHGSA-N 0.000 description 2
- GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC[C@H](N)C(O)=O GGTYBZJRPHEQDG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- ISNZAXUAQQZMNY-ZEQRLZLVSA-N (2s)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ISNZAXUAQQZMNY-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- MXUNEVMQOGSGJX-DVECYGJZSA-N (2s)-5-amino-n-[(1r)-1-(4-bromophenyl)ethyl]-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MXUNEVMQOGSGJX-DVECYGJZSA-N 0.000 description 2
- SOZMSEPDYJGBEK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(Br)C=C1 SOZMSEPDYJGBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 2
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- QKDXVEQIDHFQQR-GUZYMRFCSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[[(1R)-1-naphthalen-1-ylethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QKDXVEQIDHFQQR-GUZYMRFCSA-N 0.000 description 2
- SQCOVVLFNIVHMG-JSOSNVBQSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SQCOVVLFNIVHMG-JSOSNVBQSA-N 0.000 description 2
- MYEYIBDPDJPGDY-WJOKGBTCSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-oxo-5-(2-phenylpropan-2-ylamino)pentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)NC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MYEYIBDPDJPGDY-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 2
- GBUYOGQOARSOHT-XWDCEDKXSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-oxo-5-[[(1R)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]amino]pentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GBUYOGQOARSOHT-XWDCEDKXSA-N 0.000 description 2
- MLGMOGGRUHQXDV-MXBOTTGLSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-oxo-5-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]pentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLGMOGGRUHQXDV-MXBOTTGLSA-N 0.000 description 2
- LJWQBGYEQILQPP-JOCHJYFZSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-(2-phenylpropan-2-ylamino)pentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LJWQBGYEQILQPP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- HVCSVGYYRGVGFN-FUFSCUOVSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-[[(1R)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]amino]pentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HVCSVGYYRGVGFN-FUFSCUOVSA-N 0.000 description 2
- XFQKWAWHARJSCQ-DENIHFKCSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]pentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XFQKWAWHARJSCQ-DENIHFKCSA-N 0.000 description 2
- INIGWAQAQROTDA-KYSFMIDTSA-N benzyl N-[(4R)-4-amino-5-[[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)[C@H](N)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 INIGWAQAQROTDA-KYSFMIDTSA-N 0.000 description 2
- PQCBNUIAJRLXHU-XMSQKQJNSA-N benzyl N-[(4R)-5-[[(1R)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PQCBNUIAJRLXHU-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 2
- IMLZDOVPHGLEME-AUSIDOKSSA-N benzyl N-[(4R)-5-[[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IMLZDOVPHGLEME-AUSIDOKSSA-N 0.000 description 2
- IWLOOJZAZACQFP-ZUKKLESISA-N benzyl N-[(4S)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[methyl-[(1R)-1-phenylethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(C)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IWLOOJZAZACQFP-ZUKKLESISA-N 0.000 description 2
- MLGMOGGRUHQXDV-NEEKEDPPSA-N benzyl N-[(4S)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-oxo-5-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]pentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLGMOGGRUHQXDV-NEEKEDPPSA-N 0.000 description 2
- BTONRFRRAWZMAB-VXKWHMMOSA-N benzyl N-[(4S)-5-[[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BTONRFRRAWZMAB-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 2
- FAEXLKAWIYRNQW-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(c-methylsulfanylcarbonimidoyl)-n-phenylmethoxycarbonylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C(=N)SC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FAEXLKAWIYRNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJOVVUDDGXNJAZ-XMSQKQJNSA-N benzyl n-[(4r)-5-[[(1r)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VJOVVUDDGXNJAZ-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 2
- SQCOVVLFNIVHMG-CONSDPRKSA-N benzyl n-[(4s)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SQCOVVLFNIVHMG-CONSDPRKSA-N 0.000 description 2
- SCMLDRDMHIJSTG-NJHZRGNWSA-N benzyl n-[(4s)-5-[[(1r)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SCMLDRDMHIJSTG-NJHZRGNWSA-N 0.000 description 2
- VJOVVUDDGXNJAZ-GCJKJVERSA-N benzyl n-[(4s)-5-[[(1r)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VJOVVUDDGXNJAZ-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- PQCBNUIAJRLXHU-GCJKJVERSA-N benzyl n-[(4s)-5-[[(1r)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PQCBNUIAJRLXHU-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- KOUGMUCWVTXWDU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-(phenylmethoxycarbonylcarbamothioyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N=C(S)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KOUGMUCWVTXWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZTNKTVBJMXQOBQ-SBSPUUFOSA-N (1r)-1-naphthalen-1-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C([C@H](N)C)=CC=CC2=C1 ZTNKTVBJMXQOBQ-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- RCSSHZGQHHEHPZ-MRVPVSSYSA-N (1r)-n-methyl-1-phenylethanamine Chemical compound CN[C@H](C)C1=CC=CC=C1 RCSSHZGQHHEHPZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RCSSHZGQHHEHPZ-QMMMGPOBSA-N (1s)-n-methyl-1-phenylethanamine Chemical compound CN[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 RCSSHZGQHHEHPZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LFFUWCZWQAMTNS-RGFBGPCLSA-N (2R)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LFFUWCZWQAMTNS-RGFBGPCLSA-N 0.000 description 1
- USFSQRUBANGMNX-OSMGBBKRSA-N (2R)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-phenylethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFSQRUBANGMNX-OSMGBBKRSA-N 0.000 description 1
- CGLVIOCHCASQHU-GJFSDDNBSA-N (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-(2-phenylpropan-2-yl)pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](CCCN)C(=O)NC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CGLVIOCHCASQHU-GJFSDDNBSA-N 0.000 description 1
- GCGJWMVWDYDCQX-NTKDMRAZSA-N (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]pentanamide Chemical compound N([C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GCGJWMVWDYDCQX-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- OWFSNEXMQIEXAI-OSMGBBKRSA-N (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-phenylethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWFSNEXMQIEXAI-OSMGBBKRSA-N 0.000 description 1
- KYANTXXKTNWWQY-KGQXAQPSSA-N (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-2-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CCCN)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KYANTXXKTNWWQY-KGQXAQPSSA-N 0.000 description 1
- KQBXGRPLFJPQGW-ITNPDYSASA-N (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KQBXGRPLFJPQGW-ITNPDYSASA-N 0.000 description 1
- OWFSNEXMQIEXAI-UFZJIDKFSA-N (2S)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-phenylethyl]pentanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWFSNEXMQIEXAI-UFZJIDKFSA-N 0.000 description 1
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- ZPTCDGSPWWBTPA-HSZRJFAPSA-N (2r)-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZPTCDGSPWWBTPA-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- MAXXCANBKVBAQQ-FVGYRXGTSA-N (2r)-2-amino-2-(4-methoxyphenyl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C([C@@H](N)CO)C=C1 MAXXCANBKVBAQQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- HNEILONISONLCI-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanamide;hydroiodide Chemical compound I.NCCC[C@H](N)C(N)=O HNEILONISONLCI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- MAXXCANBKVBAQQ-SBSPUUFOSA-N (2s)-2-amino-2-(4-methoxyphenyl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C([C@H](N)CO)C=C1 MAXXCANBKVBAQQ-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N (R)-(-)-2-Phenylglycinol Chemical compound OC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- CJWGCBRQAHCVHW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)N)=C1 CJWGCBRQAHCVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical group C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZADAWVLFGIAKY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)C(N)=O)C=C1 TZADAWVLFGIAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CC=C1 KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQPLIAKRDYOCB-ZCFIWIBFSA-N 4-[(1r)-1-aminoethyl]phenol Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 CDQPLIAKRDYOCB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CDQPLIAKRDYOCB-LURJTMIESA-N 4-[(1s)-1-aminoethyl]phenol Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 CDQPLIAKRDYOCB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical class NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- XYPKYROZUALECQ-VJTNNGHGSA-N acetic acid (2R)-5-amino-2-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-N-[(1R)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]pentanamide Chemical compound CC(O)=O.N([C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XYPKYROZUALECQ-VJTNNGHGSA-N 0.000 description 1
- PHEDTXJYYFZENX-WCCKRBBISA-N acetic acid;(2s)-2,5-diaminopentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCC[C@H](N)C(O)=O PHEDTXJYYFZENX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAUDQZDGPDEQF-OIZGGULRSA-N benzyl 2-(benzylhydrazinylidene)-2-[[(4R)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]-phenylmethoxycarbonylamino]acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCCN(C(=NNCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NQAUDQZDGPDEQF-OIZGGULRSA-N 0.000 description 1
- AKOYJBYBRLTUEV-QFQXNSOFSA-N benzyl N-[(4R)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-[[(1R)-1-naphthalen-1-ylethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AKOYJBYBRLTUEV-QFQXNSOFSA-N 0.000 description 1
- QXWMEACMLZCHPA-DOTFVSGYSA-N benzyl N-[(4R)-4-amino-5-[[(1R)-1-naphthalen-1-ylethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QXWMEACMLZCHPA-DOTFVSGYSA-N 0.000 description 1
- MTEGDVLVDFAPCR-VOMIJIAVSA-N benzyl N-[(4R)-4-amino-5-[[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MTEGDVLVDFAPCR-VOMIJIAVSA-N 0.000 description 1
- NMFZGUPCSSLXOB-JEHHVLJISA-N benzyl N-[(4R)-4-amino-5-oxo-5-[[(1R)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]amino]pentyl]carbamate hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NMFZGUPCSSLXOB-JEHHVLJISA-N 0.000 description 1
- SCMLDRDMHIJSTG-OOWIMERYSA-N benzyl N-[(4R)-5-[[(1R)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SCMLDRDMHIJSTG-OOWIMERYSA-N 0.000 description 1
- BTONRFRRAWZMAB-YADHBBJMSA-N benzyl N-[(4R)-5-[[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BTONRFRRAWZMAB-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- CLPLIDMSBZGYGR-NJHZRGNWSA-N benzyl N-[(4S)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[[(1R)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CLPLIDMSBZGYGR-NJHZRGNWSA-N 0.000 description 1
- DYAMSPDDSBTIOG-ACHIHNKUSA-N benzyl N-[(4S)-4-[(2,2-diphenylacetyl)amino]-5-[[(1R)-2-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYAMSPDDSBTIOG-ACHIHNKUSA-N 0.000 description 1
- XFQKWAWHARJSCQ-KNQAVFIVSA-N benzyl N-[(4S)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]pentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XFQKWAWHARJSCQ-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- LUOUQWSCMKEINJ-FKLPMGAJSA-N benzyl N-[(4S)-4-amino-5-[[(1R)-2-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LUOUQWSCMKEINJ-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- MTEGDVLVDFAPCR-HLRBRJAUSA-N benzyl N-[(4S)-4-amino-5-[[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MTEGDVLVDFAPCR-HLRBRJAUSA-N 0.000 description 1
- CWUVHFBSCPNYQM-OFNKIYASSA-N benzyl N-[(4S)-5-[methyl-[(1R)-1-phenylethyl]amino]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(C)[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CWUVHFBSCPNYQM-OFNKIYASSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZGHXBFBPZIQE-AEFICSSHSA-N benzyl n-[(4r)-4-amino-5-[[(1r)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLZGHXBFBPZIQE-AEFICSSHSA-N 0.000 description 1
- NLTOJMMWVFWMSB-AEFICSSHSA-N benzyl n-[(4r)-4-amino-5-[[(1r)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(O)=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NLTOJMMWVFWMSB-AEFICSSHSA-N 0.000 description 1
- DLZGHXBFBPZIQE-WSCVZUBPSA-N benzyl n-[(4s)-4-amino-5-[[(1r)-1-(4-bromophenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(Br)=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLZGHXBFBPZIQE-WSCVZUBPSA-N 0.000 description 1
- NLTOJMMWVFWMSB-WSCVZUBPSA-N benzyl n-[(4s)-4-amino-5-[[(1r)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-5-oxopentyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC(O)=CC=1)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NLTOJMMWVFWMSB-WSCVZUBPSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- UGGLLJXYVCTVRU-IUODEOHRSA-N tert-butyl N-[(2R)-5-amino-1-[[(1R)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C)C1=CC=C(O)C=C1 UGGLLJXYVCTVRU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
-tsKvé antagonisty NPY
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových farmaceutický využiteľných zlúčenín, predovšetkým antagonistov neuropeptidu Y, použitia takýchto zlúčenín ako liečiv, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a syntetických spôsobov ich prípravy
Doterajší stav techniky
Neuropeptid Y (NPY) je peptid obsahujúci 36 aminokyselín. V posledných rokoch sa zistilo, že NPY je dôležitým ko-transmiterom v periferálnom sympatickom nervovom systéme.
Bol vyslovený postulát (pozri Pharmacological Reviews (1996), 48, 113), že účinky sympatickej nervovej aktivácie nie sú spôsobené len neuronálnym uvoľňovaním adrenalínu, ale môžu byť tiež výsledkom súbežného uvoľňovania NPY zo sympatických nervových zakončení.
Je známe, že uvoľňovaný NPY vyvoláva značné konštrikcie krvných ciev ako v srdci (koronárne artérie) tak i vo väčšine periférnych orgánov. Predpokladá že tento vazokonštriktívny účinok NPY je sprostredkovaný receptorom podtypu známeho ako Yv
Uvoľňovaný NPY môže pôsobiť tiež na autonómne nervové zakončenia, pričom inhibuje uvoľňovanie transmiterov a týmto znižuje vagálny charakter srdcového svalu ako následok zníženého uvoľňovania acetylcholínu. Jestvuje ,domnienka, že tento účinok NPY je sprostredkovaný receptorom podtypu známeho ako Y2.
Boli definované ďalšie podtypy NPY receptora, zahrňujúce Y3, Y4, Y5 a Y6. Presné funkcie týchto podtypov neboli identifikované vo všetkých detailoch, ale predpokladá sa, že podreceptor Y5 sa podieľa výžive a regulácii prijímania potravy (pozri Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, 437 (1997)).
Zvýšené koncentrácie NPY vplazme sa zistili pri závažných kardiovaskulárnych ochoreniach vrátane angíny pectoris, infarktu myokardu a hypertenzie.
-2Okrem toho sa ukázalo, že emočný stres spôsobuje signifikantné zvýšenie hladín NPY vplazme (pozri Circulation (1994) 90, I-268, Abstrakt No. 1445). Takéto pozorovania poukazujú na signifikantnú patogénnu rolu NPY pri myokardiálnom ischemickom srdcovom ochorení a hypertenzii. Navyše, spôsobím koronárnej vazokonštrikcie a zníženého vagálneho stavu NPY môže pacienta predisponovať k ventrikulárnej fibrilácii a náhlej srdcovej smrti.
Dalo by sa preto očakávať, že účinné antagonisty NPY budú využiteľné okrem iného pri liečbe kardiovaskulárnych ochorení.
Nepeptidové antagonisty NPY boli opísané v európskych patentových prihláškach EP 614 911, EP 747 357, EP 747 356 a EP 747 378, medzinárodných patentových prihláškach WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO97/20821, WO 97/20822 a WO 97/20823 a amerických patentoch US 5,552,411 a US 5,567,714.
Európske patentové prihlášky EP 747 357, EP 747 356 a EP 747 378 opisujú dihydropyrídinové deriváty ako antagonisty podiečeptora Yi4
Medzinárodné patentové prihlášky WO 96/12490, WO 97/09303 a americký patent č. US 5,567,714 opisujú deriváty benzotiofénu a indolu ako antagonisty pod receptora Yi.
Medzinárodná patentová prihláška WO 96/40660 opisuje deriváty benzylamínu ako antagonisty podreceptora Yi alebo parciálne antagonisty pod receptora Yi.
Americký patent č. U€ 5,552,411 opisuje deriváty chinolínu ako antagonisty podreceptora Υμ
Medzinárodné patentové prihlášky WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 a WO 97/20823 opisujú deriváty chinazolínu a indolu ako aníagonicty podreceptora Y5 a sú teda indikované na použitie pri liečení porúch stravovania.
Zlúčeniny opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/22305 sú opísané ako antagonisty podreceptora Y2 a sú taktiež indikované na použitie pri
-3liečení porúch stravovania. Spomedzi zlúčenín sú špecificky opísané fenylalanínamidové deriváty N-(difenylpropionyl)arginínu.
Či sú zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške EP 614 911 a v medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/17035 antagonistami podreceptora Yi alebo Y2 nie je uvedené.
Medzinárodná patentová prihláška WO 94/17035 opisuje určité deriváty aminokyselín, vrátane (R)-N2-(difenylaceíyl-N-[(4-hydroxyfenyl)metyl]arginín amidu, ako antagonisty NPY. Prítomnosť substituentov na atóme uhlíka, ktorý je v a-polohe vzhľadom na (4-hydroxy)-substituovanú fenylovú skupinu vo vyššie uvedenej molekule nie je spomenuté ani posúdené.
Prekvapujúco sme zistili, že nové analógy vyššie uvedených zlúčenín obsahujúce substituenty na atóme uhlíka, ktorý je v α-polohe vzhľadom na vyššie uvedenú fenylovú skupinu, sú pozoruhodne dobrými antagonistami NPY.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I R^
{Il v ktorom
Ar1 predstavuje štruktúrny fragment vzorca
-4alebo znamená 1- alebo 2-naftyl, pričom posledná uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými z OH, halogénu, alebo Cvy-alkoxylu;
R1 predstavuje C(O)NH2, C^-alkyl (prípadne substituovaný alebo ukončený jedným alebo viacerými substituentami zvolenými z hydroxyskupiny alebo aminoskupiny), alebo spolu s R7 (v Ar1) tvorí C2.3-alkylén;
R4 znamená H, C^y-alkyl alebo Ci.4-alkylénfenyl (pričom v poslednej uvedenej skupine je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými z OH alebo Ci-4-alkyloxylu);
R5 a R6 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, OH, Ci.4-alkyl, Ci^-alkoxy alebo halogén;
R7 znamená vodík, OH alebo spolu s R1 tvorí C2-3-alkylén;
R8 predstavuje vodík, halogén, OH, Ci.7-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -(CH2)nC(O)N(R10)R11, -(CH2)nN(H)C(O)N(R10)R11, alebo -O(CH2)nC(O)OR10,
R9 znamená vodík, halogén OH alebo C^y-alkoxy;
R2, R3, R10 a R11 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci_7-alkyl; a n znamená 1,2,3 alebo 4;
alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty (v ďalšom spolu uvádzané ako „zlúčeniny podľa vynálezu“).
Farmaceutický prijateľné deriváty zahrňujú solváty a soli. ŠpeQifické soli, ktoré možno uviesť zahrňujú soli kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny gáforsulfónovej.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať tautomérne vlastnosti. Všetky tautomérne formy a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a môže teda vykazovať optické a/alebo diasteroizomérne vlastnosti. Všetky diastereoizoméry sa môžu oddeliť s použitím
-5konvenčných postupov, napríklad pomocou chromatografie alebo frakčnej kryštalizácie. Rozličné stereoizoméry sa môžu izolovať oddelením racemickej alebo inej zmesi zlúčenín s použitím konvenčných metód, napríklad frakčnej kryštalizácie alebo HPLC. Požadované optické izoméry sa môžu pripraviť reakciou vhodných opticky aktívnych východiskových materiálov pri podmienkach, ktoré nespôsobujú racemizáciu alebo epimerizáciu. Požadované optické izoméry sa môžu získať tiež derivatizáciou, napríklad reakciou medziproduktu s homochirálnou kyselinou, oddelením diasíereoizomérnych derivátov pomocou konvenčných postupov (napríklad HPLC, chromatografia na oxide kremičitom) a spätnou konverziou na opticky čistý medziprodukt. Všetky stereoizoméry sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Alkylové skupiny, ktoré môžu predstavovať R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10 a R11, môžu byť lineárne alebo rozvetvené, alebo môžu byť cyklické alebo acyklické, môžu byť nasýtené alebo nenasýtené a/alebo môžu byť prípadne prerušené kyslíkom. Alkoxylové skupiny, ktoré môžu predstavovať R5, R6, R8 a R9, a ktorými môžu byť substituované Ar1 a R4, môžu byť lineárne alebo rozvetvené, alebo môžu byť cyklické alebo acyklické, môžu byť nasýtené alebo nenasýtené a/alebo môžu byť prípsdno prerušené kyslíkom. Alkylénová časť alkylénfenylových skupín, ktorú môže predstavovať R4, môže byť lineárna alebo rozvetvená, a/alebo môže byť nasýtená alebo nenasýtená. Alkylénové skupiny, ktoré môžu spolu predstavovať R4 a R7, môžu byť lineárne alebo rozvetvené, a/alebo môžu byť nasýtené alebo nenasýtené.
Halogénové skupiny, ktoré môžu predstavovať R5, R5, R8 a R9 a ktorými môže byť substituovaný Ar1 zahrňujú fluór, chlór, bróm a jód.
Vlnovka na atóme uhlíka v štruktúrnom fragmente
Skratky sú uvedené na konci tohto opisu.
Výhodné zlúčeniny vzorca I zahrňujú zlúčeniny, v ktorých
-6R1 znamená C(0)NH2, CH2OH, etyl alebo predovšetkým metyl;
R2 predstavuje vodík;
R3 znamená vodík alebo metyl;
R4 predstavuje vodík;
R5 znamená OH, halogén, metyl, metoxy alebo predovšetkým vodík;
R6 predstavuje OH, halogén, metyl, metoxy alebo predovšetkým vodík;
R7 znamená vodík;
R8 predstavuje OCH3l bróm, -CH2C(O)NH2, -CH2N(H)C(O)NH2 alebo predovšetkým OH;
R9 znamená vodík;
R10 predstavuje vodík;
R11 znamená vodík.
Výhodné zlúčeniny vzorca I zahrňujú také zlúčeniny, v ktorých atóm uhlíka, ktorý je v α-polohe vzhľadom na Ar1 vo fragmente
je v:
(a) R konfigurácii, ak R1 predstavuje C^- alkyl; a (b) S-konfigurácii, ak R1 predstavuje C(O)NH2 alebo CH2OH.
Vlnovka na atóme uhlíka vo vyššie uvedenom fragmente označuje väzbovú polohu fragmentu.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú:
(R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)argínín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-hydroxyíenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenyíacetyl)-(S)-N-['l-(4-meloxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]arginín amid;
- Ί (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-(1 -fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(1-fenyIetyl)arginín amid;
(R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-N-(1 -metyl-1 -fenyfetyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)arginín amid;
(R)-N2-(difenylacetyl)-(S alebo R)-N-(1-karbamoyl-fenylmetyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]arginín amid;
(R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-N-metyl-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-^4-cykiopropylmetoxyfenyl)etyl]argTnín amid; (R)-N2-(difenylacstyl)-(R)-N-[1-(4-benzyloxyfenyi)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)N-[1-(4-fenoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R}-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenylfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(2-naftyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyi]arginín amid; (R)-N2-[(R,S)-2-(4-metoxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-[(R,S)-2-(4-metylfenyl)fenylacetylj-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-[(R,S)-2-(4-chlórfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(4,4'-dichlórdifenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-[(R,S)-2-(4-hydroxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid;
(R)-N‘>-(etyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N,’-(benzyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N‘,l-(1-(4-hydroxyfenyl)etyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etylJ-8arginín amid;
(R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]arginín amid;
(R)-N2-(4,4,-dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]arginín amid; a (R)-N2-{4,4'-dichlórdifenylacetyl)-(RlS)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyljarginín amid.
Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú:
(R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4“metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-[(R,S)-2-(4-chlórfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(4,4,-dichlórdifenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; a (R)-N2-[(R,S)-2-(4-hydroxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid.
Príprava
Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I, ktorý zahrňuje:
(a) Prípravu zlúčeniny vzorca I reakciou zlúčeniny vzorca II,
*1 *1 O *2 C C kde Ar, R , R , R , R a R sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca 111, RaSC(=NR4)NH2 (lll) alebo jej hydrogensíranovou soľou, kde Ra predstavuje CM-alkyl (napríklad metyl a R4 má vyššie definovaný význam, napríklad pri laboratórnej teplote
-9v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad DiPEA alebo trietylamínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad DMF, THF alebo ich zmesi).
(b) Príprava zlúčeniny vzorca I, kde R4 predstavuje H, reakciou zlúčeniny vzorca II, definovanej vyššie, s 1H-pyrazol-1-karboxamidínom alebo jeho hydrohalogenidovou soľou, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad DiPEA alebo trietylamínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad DMF).
(c) Príprava zlúčeniny vzorca I reakciou zlúčeniny vzorca II, ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou vzorca IV,
RaOC(=NR4)NH2 (IV) alebo jej hydrogensíranovou soľou, kde Ra a R4 majú vyššie definované významy, napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a 70 °C v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad DiPEA alebo trietylamínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu alebo DMF).
(d) Príprava zlúčeniny vzorca I, kde R4 predstavuje H, «
ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou vzorca V, reakciou zlúčeniny vzorca II, (V),
kde m predstavuje 2 alebo 3, napríklad pri teplote od laboratórnej teploty po 70 °C v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad DiPEA alebo trietylamín) a vhodnom organickom rozpúšťadle (napríklad acetonitrile alebo DMF).
(e) Príprava zlúčeniny vzorca I reakciou zlúčeniny vzorca VI
-10kde Rb predstavuje Ci_4-alkyl (napríklad metyl) a Ar1, R1, R2, R3, R5 a R6 majú významy definované vyššie, so zlúčeninou vzorca VII, r4nh2 Qvii), kde R4 má vyššie uvedený význam, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad DMF).
(f) Príprava zlúčeniny vzorca í reakciou zlúčeniny vzorca VIII 4
(VIII), kde Ar1, R1, R2, R3 a R4 majú významy definované vyššie, so zlúčeninou vzorca IX,
β * w kde R a R majú výtnamy definované vyššie, napríklad pri teplote medzi -10 °C a teplotou refluxu (napríklad -10 až 30 °C) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad trietylamínu alebo DiPEA) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad CH2CI2).
(g) Príprava zlúčeniny vzorca I reakciou zlúčeniny vzorca Vili, ktorá má vyššie definovaný význam, so zlúčeninou vzorca X,
kde R5 a R6 majú vyššie definované významy, napríklad pri laboratórnej alebo nižšej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad DiPEA, pyridínu alebo hydrogénuhličitanu sodného) a vhodného rozpúšťadla (napríklad THF, EtOAc alebo CH2CI2, so stopami alebo bez stôp DMF):
(h) Príprava zlúčeniny vzorca I reakciou zlúčeniny vzorca Vili, ktorá je definovaná
6 kde R a R majú významy uvedené vyššie, napríklad pri laboratórnej alebo nižšej teplote v prítomnosti vhodného peptidového kopulačného systému (napríklad BOP reagentu), zásady (napríklad trietylamínu) a vhodného organického činidla (napríklad acetonitrilu).
Zlúčeniny vzorca II sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XII,
112 3 kde Ar , R , R a R majú vyššie uvedené významy, so zlúčeninou vzorca IX, definovanou vyššie, napríklad pri podobných podmienkach ako sú opísané vyššie pre zlúčeniny vzorca I (krok (f))-12Zlúčeniny vzorca II sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XII, ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou vzorca X, ktorá je definovaná vyššie, napríklad pri podobných podmienkach ako sú opísané vyššie pre zlúčeniny vzorca I (krok (g)).
Zlúčeniny vzorca II sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XII, ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou vzorca XI, ktorá je definovaná vyššie, napríklad pri podobných podmienkach ako sú opísané vyššie pre zlúčeniny vzorca I (krok (h)).
Zlúčeniny vzorca VI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIII,
(Xlll) kde Ar1, R1, R2, R3, R5 a R5 sú definované vyššie, s vhodným alkyljodiom, napríklad pri laboratórnej teplote, v prítomnosti vhodného rozpúšťadlového systému (napríklad CH2CI2 alebo MeOH alebo ich zmesi).
Zlúčeniny vzorca VIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XII, ktoré sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca III (alebo jej hydrogensíranovou soľou), 1Hpyrazoi-1-karboxamidínom (alebo jeho hydrohalogenidovou soľou) alebo zlúčeninou vzorca IV (alebo jej hydrogensíranovou soľou), napríklad ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (kroky (a), (b) a (c)).
Zlúčeniny vzorca XII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIV 3 1 R2 rf
-Ar' (XIV),
R
- 13kde Ar1, R1, R2 a R3 sú definované vyššie, s (R)-omitínom alebo jeho derivátom, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného peptidového kopulačného systému (napríklad BOP reagentu a HOBT alebo EDC), zásady (napríklad DiPEA, trietylamín alebo diizopropylamín) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu, CH2CI2 alebo ich zmesi).
Zlúčeniny vzorca XII sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIV alebo jej hydrohalogenidovou soľou, ako je definované vyššie, s 2-nitrofenylesterom (R)-ornitínu napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad CH2CI2) a ak je zlúčenina vzorca XIV soľou, vhodnej zásady (napríklad trietylamínu alebo DiPEA).
Zlúčeniny vzorca XIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II, ktorá je definovaná vyššie, s izotiokyanátom alebo jeho derivátom (napríklad benzoylderivátom) napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad CH2CI2) a následne napríklad spracovaním s vodnou zásadou (napríklad uhličitanom draselným) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je MeOH.
Zlúčeniny vzorca XIV sú buď komerčne dostupné, sú známe z literatúry alebo dostupné s použitím známych postupov. Napríklad, zlúčeniny vzorca XIV, kde R2 a β
R obidva predstavujú vodík, sa môžu pripraviť redukčnou amináciou zodpovedajúcej zlúčeniny XV,
Ar1
kde Ar1 a R1 sú definované vyššie, pri podmienkach ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. '
Opticky aktívne zlúčeniny vzorca XIV sa môžu izolovať podľa známych postupov a môžu sa následne použiť pri syntézach zodpovedajúcich zlúčenín vzorcov XII, II a I pri podmienkach, ktoré nespôsobujú racemizáciu alebo epimerizáciu, ako sú vyššie definované podmienky.
Zlúčeniny vzorcov 111, IV, V, VII, IX, X, XI, XV sú buď komerčne dostupné, sú známe z literatúry alebo sú dostupné s použitím známych metód, napríklad ako sú opísané vyššie.
- 14Substituenty na aromatickej skupine v zlúčeninách vzorcov I, II, III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV a XV sa môžu vnútorne konvertovať s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu izolovať zo svojich reakčných zmesí s použitím konvenčných postupov.
Odborníci v odbore si musia uvedomiť, že pri vyššie opísaných postupoch môže byť potrebné chrániť funkčné skupiny medziproduktov chrániacim skupinami.
Funkčné skupiny, ktoré je potrebné chrániť zahrňujú hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu a karboxylovú kyselinu. Vhodnými chrániacimi skupinami pre hydroxylovú skupinu sú trialkylsilylová a diarylalkylsilylová skupina (napríklad terc-butyldimetylsilyl, terc-butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl) a tetrahydropyranyl. Vhodnými chrániacimi skupinami pre aminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu sú terc-butyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Amidínové a guanidínové dusíky môžu byt buď mono- alebo dichránené. Vhodnými chrániacimi skupinami pre karboxylovú kyselinu sú Ci-e-alkylalebo benzyl estery.
Chránenie a deprotekcia funkčných skupín sa môže uskutočňovať pred alebo po ktoromkoľvek reakčnom kroku opísanom vyššie.
Chrániace skupiny sa môžu odstrániť s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe a sú opísané vyššie.
Mnohé chránené deriváty vyššie opísaných medziproduktov sú komerčne dostupné.
•
Odborníci z odboru si budú uvedomovať,'že aby sa získali zlúčeniny vzorca I v alternatívnom, a v niektorých prípadoch vhodnejšom uskutočnení, jednotlivé kroky spôsobu uvedené vyššie sa môžu uskutočňovať v rozdielnom poradí a/alebo sa jednotlivé reakcie môžu uskutočňovať v odlišnom stupni celkového postupu (t.j. môžu sa pridať substituenty a/alebo uskutočňovať chemické transformácie, odlišné medziprodukty v porovnaní s vyššie opísanými v kombinácii s čiastkovými reakciami). Toto môže negovať, alebo nevyhnutne preukázať, potrebu chrániacich skupín
-15V súlade s uvedeným poradie a typ požadovaného chemického spôsobu bude diktovať potrebu a typ chrániacich skupín ako aj postupnosť uskutočnených syntéz.
Použitie chrániacich skupín je kompletne opísané v „Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. W. F. McOmnie, Plénum Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis“ 2nd edition, T, W. Greene & P. G. M. Wutz, WileyInterscience (1991).
Odborníci v odbore si taktiež musia uvedomiť, že hoci určité chránené deriváty zlúčenín vzorca I, ktoré sa môžu pripraviť pred finálnym stupňom deprotekcie, samotné nemusia vykazovať farmakologickú účinnosť, môžu sa podávať parenterálne alebo orálne a potom sa metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky účinné. Takéto deriváty môžu byť teda označené ako „prekurzory.
Všetky prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Lekárske a farmaceutické použitie
Zlúčeniny podľa vynálezu sa využiteľné, pretože disponujú farmakologickou r
účinnosťou. Preto sú indikované ako liečivá.
Vynález sa ďalej teda týka zlúčenín vzorca I na použitie ako liečivá.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým účinnými antagonistami NPY, ako je demonštrované napríklad v nižšie uvedených testoch.
Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné pri liečení ochorení/porúch, ktoré sú/môžu byť sprostredkované NPY, ako sú kardiovaskulárne ochorenia.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda určené na použitie pri liečení koronárnych srdcových ochorení, ako je angína pectoris, infarkt myokardu a syndróm X ako aj vysoký krvný tlak a srdcová nedostatočnosť.
Vynález sa ďalej tiež týka spôsobu liečenia kardiovaskulárnych ochorení, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu osobe trpiacej alebo náchylnej na takýto stav.
-16Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na použitie pri liečení ďalších ochorení, pri ktorých sa predpokladá, že NPY hrá patogénnu rolu, ako je chronické zlyhanie obličiek, nádorové ochorenia, ako je feochromocytóm, infekcie, migréna, hypertyreóza, ako aj obezita a cukrovka.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívnymi antagonistami podreceptora Yi, ako je napríklad demonštrované v nižšie uvedených testoch.
Zlúčeniny podľa vynálezu nachádzajú teda použitie pri inhibícii vazokonštrikcie a nimi charakterizovaných chorobných stavoch, ako je migréna, Hortonov syndróm, Raynauldova choroba, vazospazmus po subarachnoidálnej hemorágii, angína pectoris, koronárny infarkt, zlyhanie srdca, srdcová arytmia, hypertenzia, endotoxický šok a mŕtvica.
Vynález sa ďalej tiež týka spôsobu liečenia vazokonštrikcie, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický účinného derivátu, osobe trpiacej alebo náchylnej na takýto stav.
Farmaceutické prípravky
Zlúčeniny podľa vynálezu sa bežne budú podávať orálne, intravenózne, subkutánne, bukálne, reklálne, dermálne, nasálne, tracheálne, bronchiálne, akoukoľvek inou cestou alebo pomocou inhalácie, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej netoxickej organickej alebo anorganickej kyslej adičnej soli, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. V závislosti od ochorenia a pacienta, ktorý sa má liečiť, a spôsobu podávania sa kompozície môžu podávať v rozličných dávkach.'
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež kombinovať s ďalšími terapeutickými činidlami, ktoré sú využiteľné pri liečení kardiovaskulárneho ochorenia, napríklad antagonisty β-adenoreceptora, ACE-inhibítory, diuretiká a antagonisty vápnika.
Vynález sa ešte ďalej týka farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
-17Vhodné dávky zlúčenín podľa vynálezu pri terapeutickej liečbe ľudí predstavujú približne 0,1 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti na deň pri perorálnom podávaní a 0,001 až 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti za minútu pri parenterálnom podávaní.
Pozorovalo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú výhodu, že produkujú menej vedľajších účinkov ako zlúčeniny známe z doterajšieho stavu techniky uvedeného vyššie.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu taktiež vykazovať výhodu v tom, že môžu byť účinnejšie, byť menej toxické, poskytovať dlhodobejší účinok, vykazovať širší rozsah účinku, byť účinnejšie, ľahšie sa absorbovať alebo vykazovať ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti v porovnaní so zlúčeninami známymi z doterajšieho stavu techniky.
Biologické testy
Test A
Väzba k NPY Y-|/Y2 receptorom in vitro (a) Príprava receptora obsahujúceho membrány (i) Receptory Y!
Na túto prípravu sa použil hlavný podiel mozgovej kôry potkanov. Potkany (samce alebo samice Sprague-Dawley potkanov, s hmotnosťou 150 až 250 g) sa usmrtili s použitím CO2 s následným vykrvácaním. Mozog sa vyrezal a vložil sa do ľadovo chladného pufraj(0,3 M sukrózy, 5 mM Hepes; pH 7,4).
•
Materiál sa zriedil s 10 objemami ľadovo chladného pufra, narezal sa na menšie kúsky a homogenizoval najskôr vpolytróne a potom pri 10 rázoch pri maximálnej rýchlosti v homogenizátore Potter-Elvehjem.
Homogenizát sa ceníri'úgoval pri 650 x g pri teplote 4 °C počas 10 minút. Supernatant sa ďalej centrifúgoval pri 33 000 x g pri teplote 4 °C počas 19 minút. Granule sa jedenkrát premyli pri rozložení v pufre a posledný krok centrifúgovania sa opakoval. Finálne granule sa rozpustili v malom objeme (0,3 až 1 ml na gram tkaniva) pufra doplneného s 10 % (obj./obj.) glycerolu. Alikvotné podiely (« 200 μΙ) sa
-18rýchle zmrazili v MeOH a suchom ľade a skladovali sa pri teplote -80 °C až do použitia.
Koncentrácia proteínu sa stanovila podľa Bradforda (Anál. Biochem. (1976), 72, 248), s použitím kitu Bio-Rad. Preparáty Υί obsahovali približne 70 až 80 % receptorov Yv (ii) Receptory Y2
Táto príprava sa uskutočnila s použitím sleziny ošípaných z lokálneho bitúnka (Farmek Ekonomiks, Fôrening, Varberg, Švédsko). Spôsob prípravy bol rovnaký ako pre receptor Yi uvedený vyššie. Výsledné membrány obsahovali približne 80 až 90 % receptorov Yv (b) Skúšky väzby receptora
V typickom experimente sa 300 pg receptora Yi alebo Y2 obsahujúceho membrány v rozličných koncentráciách zmiešalo s 3H-NPY a testovanou zlúčeninou. Membrány a ligandy sa zriedili v skúšobnom pufre (137 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 2,1 mM MgCI2, 1,8 mM CaCI2, 0,2 % (hmot./obj.) albumín hovädzieho séra, 20 mM Hepes; pH 7,4). Vzorky sa inkubovali počas 60 minút pri teplote 30 °C a väzbová reakcia sa zastavila vložením skúmaviek do ľadu. Vzoiky sa prefiltrovaj na filtroch so skleneným vláknom s použitím filtračnej sústavy Millipore, aby sa oddelili neviazané a viazané izotopom značené ligandy. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa stanovila detekciou pomocou kvapalného scintilačného počítača.
Nešpecifická väzbovosť (väzba nevzťahujúca sa k NPY) sa stanovila pri vysokej koncentrácii (0,1 μΜ) neznačenej NPY. Rozdiel medzi celkovou väzbovosťou (bez prítomnosti NPY/testovaná zlúčenina) a nešpecifickou väzbovosťou sa vyjadrila ako špecifická väzbovosť a použila sa pri maximálnej odozve v každom experimente.
Test B
Účinok testovaných zlúčenín na NPY pri anestetizovaných potkanoch
Použili sa samce potkanov Sprague-Dawley (300 až 400 g) z Charles River UK. Zvieratá sa na začiatku anestetizovali s pentobarbitónom sodným 70 mg/kg,
-19intravenózne. Anestézia sa udržiavala pomocou kontinuálnej infúzie do chvostovej artérie (12 až 20 mg/kg/hod.). Telesná teplota sa merala pomocou rektálneho snímania a udržiavala sa ohrievacím vankúšikom a ohrievacou lampou na teplote
37,5 až 38,0 °C. Potkany sa tracheotomizovali (PE 240), aby sa uľahčilo spontánne dýchanie. Zaviedli sa katétre (PE 25) do pravej a ľavej krčnej žily na infúziu NPY a testovanej zlúčeniny. Do chvostovej artérie sa zaviedol katéter (PE 25) na meranie krvného tlaku (BP) a na kontinuálnu infúziu anestézie. Priemerný arteriálny tlak sa meral s transduktorom (156PC) a srdcová frekvencia sa merala zo signálu pulzácie arteriálneho tlaku pomocou merača početnosti. Ľavá renálna artéria sa uvoľnila a malá vzorka sa umiestnila okolo artérie (Transonic 0,7 VB42), aby sa meral renálny prietok krvi.
Všetky signály sa zaznamenali na papierový záznamový diagram (Grass Polygraph) a digitalizovali sa s použitím PC. Rýchlosť odoberania vzoriek bola 10 vzoriek za sekundu a priemerná hodnota sa vypočítala a uložila každé 2 sekundy. Počítačový program potom vypočítal zmeny priemerného arteriálneho tlaku, srdcovej frekvencie a renálneho prietoku krvi z kontrolných hodnôt nameraných pred podaním liečiva.
Po vyššie uvedenej chirurgickej prípravy a stabilizačnom období počas 30 minút sa intravenózne podával NPY (4 pg/kg/20 sekúnd) v 20 minútových intervaloch. Po dvoch stabilných odčítaniach po podaní NPY sa testovaná zlúčenina podávala intravenózne vo zvýšených dávkach (0,625 až 40 [ig/kg/min.) počas 20 minút. Po 10 minútach sa podal ďalší NPY. Testovaná zlúčenina sa pokladala za účinnú, ak znižovala kardiovaskulárny účinok ďalšieho NPY ošetrenia v spôsobom závislým od dávky.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecne
Tenkovrsívová chromatografia s použitím silikagélu a s nasledujúcimi eiučnými systémami: CHCI3 : MeOH : koncentrovaný hydroxid amónny (77 : 18 : 5) s platňami EM Science No. 5714-3 (systém A); MeOH : CH2CI2 (1 : 9) s platňami EM Science No. 5714-3 (systém B); CH2CI2 : MeOH : koncentrovaný hydroxid amónny
-20(88,5 : 10 :1,5) s platňami Whatman No. 4450 555 (systém C); CHCl3 MeOH : koncentrovaný hydroxid amónny (6 : 3 :1) s platňami Whatman No. 4420 222 (systém D); [pyridín :HOAc : voda (55 : 25 : 20)] : EtOAc (1 : 1) s platňami Whatman No. 4420 222 (systém E); [pyridín :HOAc : voda (55 : 25 : 20)]: EtOAc (1 : 2) s platňami Whatman No. 4420 222 (systém F). Na preparatívnu tenkovrstvovú chromatografiu sa použili platne Analtech Uniplate Silica Gel GF (20 x 20 cm, zošikmená vrstva; katalóg # 81013).
Príklad (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1 -(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Do magneticky miešanej suspenzie N-Boc-Nó-Cbz-(R)-ornitínu (3,6 g; 9,9 mmol), BOP reagentu (4,4 g; 9.9 mmol) a HOBT (1,3 g; 9,9 mmol) v 200 ml zmesi acetonitril : CH2CI2 (1 : 1) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkom DiPEA (5,2 ml; 30 mmol). Po 5 minútach sa pevné látky rozpustili. K výslednému roztoku sa pridal (R)-4-meíoxy-a-5 metylbenzylamín (1,5 g; 9,9 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, potom sa zahustil pri zníženom tlaku, pričom sa získal hustý olej. Zvyšok sa rozpustil v 500 ml EtOAc a následne sa premyl s 5 %-ným vodným roztokom kyseliny citrónovej (2 x 300 ml), vodou (300 ml), nasýteným vodným NaHCO3 (2 x 300 ml) a soľankou (2 x 300 ml). Organická vrstva sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získalo 5,0 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme žltej pevnej látky.
- 1H NMR (CD3OD) δ 1,39 (s, 9H), 1,40 -1,75 (m, 7H), 3,03 - 3,18 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,89 - 5,00 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 5H). ' (b) (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-Metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid (14,0 g; z kroku (a) uvedeného vyššie) v EtOAc (300 ml) sa nechal pri laboratórnej teplote reagovať s EtOAc nasýteným s chlorovodíkom(HCI/EtOAc; 300 ml) počas 5 hodín. Roztok sa zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny
-21 (12,9 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (d, 3H), 1,70 -1,90 (m, 4H), 3,08 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,87 (m, 1 H), 5,01 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,30 - 7,48 (m, 5H).
(c) 2-Nitrofenyldifenylacetát
Roztok kyseliny difenyloctovej (30,0 g; 141 mmol) a o-nitrofenolu (39.3 g; 282 mmol) v pyridíne (250 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C. Pri teplote 0 °C sa pridal Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (27,6 g; 134 mmol). Roztok sa miešal pri 0 °C počas niekoľkých hodín, zahrial sa na laboratórnu teplotu a miešal sa cez noc. Výsledný heterogénny roztok sa zriedil s EtOAc a prefiltroval. Filtrát sa zahustil, čím sa získal hustý olej, ktorý sa rozpustil v minimálnom množstve teplého izopropanolu. Po ochladení začala z roztoku kryštalizovať zlúčenina uvedená v podnázve. Kryštály sa zachytili a vysušili vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (37,3 g; 82 %) vo forme bieleho prášku.
Teplota topenia 83 až 85 °C 1H NMR (CDCI3) δ 5,38 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,20 - 7,45 (m, 11 H), 7,60 (t, 1H), 8,07 (d, 1H).
(d) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1 -(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid (12,9 g;
29,6 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) a 2-nitrofenyldifenylacetát (9,5 g; 29,6 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) sa spojili v CH2CI2 (600 ml). Pridal sa trietylamín (4,5 g; 44,4 mmol). Výsledný žltý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 60 hodín. Keď sa kopulácia ukončila, ako sa stanovilo pomocou TLC, pridal sa jeden objem 0,5 N NaOH a roztok sa miešal počas niekoľkých minút. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala s CH2CI2. Spojené organické podiely sa premyli so soľankou, vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili pri vo vákuu, čím sa získal surový produkt vo forme svetložltej pevnej látky (16,6 g). Produkt sa rozpustil v zmesi CH2CI2, MeOH a EtOAc a zahustil sa až do vytvorenia pevnej látky. Pevné podiely sa zachytili a vysušili, čím sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky (3,2 g). Filtrát sa zahustil, čím sa získala pevná látka, ktorá
-22sa chromatografovala na silikagéle s použitím zmesi EtOAc:CH2CI2 (1 : 3) ako elučného činidla. Zahustenie vhodných frakcií poskytlo ďalší čistý produkt vo forme bielej pevnej látky (8,8 g).
Rf 0,3 (EtOAc:CH2CI2 (1 : 3); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CDCI3) δ 1,38 (d, 3H), 1,20 - 1,58 (m, 2H), 1,62 - 1,80 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4.,8 (m, 1H), 4,80 - 5,08 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,02 - 7,45 (m, 17H).
(e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1 -(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Roztok (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]omitín amidu (5,7 g; 9,6 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie) a HCI (2 N; 6 ml) v MeOH (200 ml) sa prepláchli s dusíkom pred pridaním 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 530 mg). Heterogénny roztok sa krátko prepláchol s vodíkom a potom sa miešal pod 1 atmosférou vodíka počas 3 hodín. Keď bola deprotekcia ukončená, ako sa stanovilo analýzou pomocou TLC, roztok sa prefiltroval cez vrstvu Celitu, aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát sa potom odparil pri zníženom tlaku, pričom sa získal surový produkt. Zvyšok po odparení filtrátu sa rozpustil vo vode (300 ml) a premyl sa s dietylétsrom (2 x 50 ml). Vodná vrstva sa upravila na pH 12 s koncentrovaným NH4OH, potom sa extrahovala s EtOAc (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyli so soľankou (200 ml), potom sa vysušili (Na2SO4) a prefiltrovali. Filtrát sa odparil pri zníženom tlaku, čím sa získalo 4,2 g (95 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve (voľná zásada) vo forme bielej pevnej látky.
’ NMR (CD3OD) δ 1,30 - 1,48 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 1,50 - 1,80 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 3,72 (s; 3H), 4,32 - 4,42 (m, 1 H), 4,85 - 4,95 (m, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 6,82 (d, 2H), 7,18 (# 2H), 7,24 - 7,30 (m, 10H).
(f) (R)-N(“,N'”-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid (voľná zásada z kroku (e) uvedeného vyššie; 3,26 g; 7,09 mmol) v DMF (35 ml) sa nechal reagovať s N,N1-bis(Cbz)-S-metylizotiomočovinou(2,80 g, 7,80 mmol) a zmes sa miešala počas 60 hodín. Zahustenie vo vákuu poskytlo surový produkt (5,7 g stlačiteľnej
-23peny), ktorá sa chromatografovala na silikagéle eluovaním s CH2CI2, potom s EtOAc, pričom sa získala čistá zlúčenina vedená v podnázve vo forme bielej stlačiteľnej peny (5,4 g).
Rf 0,4 (CH2CI2: EtOAc (3 :1); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CDCI3) δ 1,34 (d, 3H), 1,25 - 1,68 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 3,12 - 3,45 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,88 - 5,10 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,95 - 7,45 (m, 22H), 8,30 (m, 1H).
(g) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginin. amid hydrochlorid (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyi)etyl]arginin amid (5,40 g; 7,10 mmol; z kroku (f) uvedeného vyššie) v HOAc (300 ml) sa prepláchol dusíkom pred pridaním 10 % Pd/C (hmot./hmot. 1,10 g). Heterogénny roztok sa krátko prepláchol s vodíkom a potom sa miešal pod 1 atmosférou vodíka počas 4 hodín. Keď bola deprotekcia ukončená, ako sa stanovilo analýzou pomocou TLC, roztok sa prefiltroval cez vrstvu Celitu, aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát sa odparil pri zníženom tlaku, pričom sa získal surový produkt. Surová acetátová soľ sa rozpustila v zmesi HCI/MeOH, spracovala s aktívnym uhlím, prefiltrovala, zahustil a sušila vo vákuu pri teplote 55 až 60 °C počas 5 hodín, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (3,47 g).
Teplota topenia 115 až 120 °C
Rf 0,4 (systém D) [a]D 25 = +53,2° (c = 0,98, MeOH) 1H NMR (CD3OD) δ 1,38 (d, 3H), 1,25 - 1,87 (m, 4H), 2,98 - 3,17 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,92 (m, IH), 5,14 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,08 - 7,45 (m, 12H).
13C NMR (CDsOD^Ô 23,8, 26,8; 30,5, 42,0, 49,8, 55,0, 56,2, 59,0, 115,2, 128,5, 129,8, 130,2, 137,2, 141,4, 158,8, 160,5, 173,0, 175,2.
Príklad 2 (R)-N2-(Difenyiacetyl)-(R,S)-N-(1 -fenylpropyljarginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R.S)-N-(1-fenylpropyl)ornitín amid
-24Pripravil sa podľa spôsobu opísaného z príklade 1(a) uvedeného vyššie z N“Boc-N5-Cbz-(R)-ornitínu (4,1 g; 11 mmol), BOP reagentu (4,9 g; 11 mmol), HOBT (2,9 g; 22 mmol) a DiPEA (12 ml; 67 mmol) v acetonitrile (200 ml; namiesto zmesi acetonitril : CH2CI2 (1 : 1)) a následne (R.S)-a-etylbenzylamínu (1,5 g; 11 mmol). Spracovanie poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (5,4 g) vo forme hustého oleja, ktorý státím stuhol.
1H NMR (CDCIs) δ 0,80 - 0,95 (m, 3H), 1,30 - 1,65 (m, 4H), 1,38 + 1,40 (s, 9H), 1,70 - 1,90 (m, 2H), 3,02 - 3,20 + 3,0 - 3,45 (m, 2H), 4,10 - 4,30 (m, 1 H), 4,25 -5,25 (m, 3H), 6,75-6,88 (m, 1H), 7,18-7,42 (m, 10H).
(b) (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)ornitín amid hydrochlorid (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R.S)-N-(1-fenylpropyl)omitín amid (5,4 g; 11 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) sa suspendoval v EtOAc (30 ml) a potom sa pridala zmes HCI/EtOAc (100 ml). Zmes sa magneticky miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny, potom sa odparila pri zníženom tlaku, pričom sa získala surová zlúčenina vo forme hustého oleja, ktorá bola vhodná na použitie v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
(c) (R)-N5- (Cbz)-N2-(Difenylacelyl)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)ornitín amid
Surový (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)ornitín amid hydrochlorid (z kroku (b) uvedeného vyššie) sa rozpustil v CH2CI2 (100 ml) a pridal sa difenylacetylchlorid (2,5 g; 12 mmol) vo forme pevnej látky. Banka sa ochladila na kúpeli ľad/voda, magneticky sa miešala a po kvapkách sa pod dusíkom v priebehu 1 minúty pridal DiPEA (6,0 ml; 33 mmol). Zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa pri tejto teplote počas 1,5 hodín. Roztok sa zriedil so 100 ml CH2CI2 a postupne sa premyl s vodným nasýteným KHSO4 (200 ml), vodou (200 ml), vodným nasýteným NaHCO3 (200 ml) a soľankou (150 ml); potom sa vysušil (Na2SO4), prefiltroval a odparil pri zníženom tlaku, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (4,9 g; 77 %) vo forme pevného žltohnedej látky.
1H NMR (CDCI3) δ 0,72 - 0,89 (m, 3H), 1,25 - 1,90 (m, 6H), 2,92 - 3,15 + 3,25 - 3,44 (m, 2H), 4,58 - 5,12 (m, 4H), 6.50 - 6,70 (m, 1H), 7,00 - 7,40 (m, 20H).
-25(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (e) uvedenom vyššie, z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)ornitín amidu (2,5 g; z kroku (c) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (150 mg), 50 ml MeOH (bez pridania HCl), reakčný čas 2,5 hodín, pričom sa získal zlúčenina uvedená v podnázve (1,8 g; 95 %; voľná zásada) vo forme matnej bielej pevnej látky.
Rf 0,55 a 0,48 (systém A) 1H NMR (CD3OD) δ 0,75 - 0,90 (m, 3H), 1,30 - 1,90 (m, 6H), 2,10 - 2,30 (br s, 2H), 2,50 - 2,70 (m, 2H), 4,35 - 4,50 (m, 1H), 4,60-4,72 (m, 1H), 5,00 + 5,10 (s, 1H), 7,10-7,40 (m, 15H).
(e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)ornitín amid hydrochlorid
Vzorka (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)ornitín amidu (z kroku (d) uvedeného vyššie) sa spracovala so zmesou HCI/EtOAc a potom sa odparila pri zníženom tlaku do konštantnej hmotnosti, čím sa získala vzorka hydrochloridu uvedeného v podnázve.
Teplota topenia 170 až 180 °C (rozklad) 1H NMR (CD3OD) δ 0,75 - 0,90 (m, 3H), 1,45 - 1,95 (m, 6H), 2,75 - 2,95 (m, 2H), 4,35 - 4,52 (m, 1H), 4,62 - 4,75 (m, 1H), 5,03 + 6,10 (s, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 15H), 8,15-8,30 (m, 1H), 8,35 - 8,50 (m, 1H).
(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)arginin amid hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila analogicky podľa postupu známeho z literatúry (J. Org. Chem., 57, 2497 (1992)). Zmes (R)-N2-(difenylacetyl)- (R,S)-N-(1fenylpropyl)ornitín amid (0,78 g; 1.8 mmol; voľná zásada), 1H-pyrazol-1karboxamidín mcnohydrochlorid (0,27 g; 1,3 mmol) a DiPEA (1,2 ml; 7,0 mmol) v 3 ml suchého DMF sa magneticky miešalo pod dusíkom počas 18 hodín. Výsledný roztok sa zriedil so 40 ml CH2CI2 a po kvapkách sa pridal dietyléter, pokým sa roztok nezostal mierne zakalený. Roztok sa zaškrabol, aby sa vyvolala tvorba pevnej látky a výsledná pevná látka sa odfiltrovala, premyla s CH2CI2 a dietyléterom a potom vysušila pri teplote 40 °C vo vákuu, čím sa získalo 300 mg (33 %) hydrochloridu
-26uvedeného v podnázve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia 112 až 114 °C
Rf = 0,24 (systém A) 1H NMR (CD3OD) δ 0,75 -0,90 (m, 3H), 1,40 - 1,90 (m, 6H), 3,06 - 3,10 + 3,10 -3,20 (m, 2H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 5,05 + 5,10 (s, 1H), 7,15-7,88 (m, 15H).
Príklad 3 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1 -(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(a) uvedeného vyššie z N“Boc-N5-Cbz-(R)-ornitínu (5,00 g, 13,6 mmol), (R,S)-4-hydroxy-oc-metylbenzylamínu (1,87 g, 13,6 mmol), BOP (9,0 g, 20,3 mmol) a trietylamínu (2,5 ml.; namiesto DiPEA) v acetón itrile (100 ml; namiesto zmesi acetonitril ; CH2CI2 (1 : 1)), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (6,12 g) vo forme bielej peny. Spektrum NMR pre tento materiál zodpovedalo zmesi diastereoizomérov.
(b) (R)-Ns-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-Hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedeného vyššie z (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amidu (6,1 g; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (150 ml) a zmesi HCI/EtOAc (150 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (8.,6 g) vo forme bielej peny. Dáta NMR pre túto zlúčeninu zodpovedali zmesi diastereoizomérov.
W (c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-hydroxyfenyi)etyl]ornitín amid hydrochlorid (6,0 g; 14,2 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) sa nechal reagovať s kyselinou difenyloctovou (3,32 g; 15,6 mmol), BOP (6,92 g; 15,6 mmol) a trietylamínom (4,36 ml; 31,3 mmol) v 300 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa podrobila hydratačnému spracovaniu a surový produkt sa chromatografoval na 100 g silikagélu eluovaním so zmesou EtOAc : hexány (2:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (4,1 g) vo
-27forme bielej peny. NMR pre túto zlúčeninu zodpovedalo zmesi diastereoizomérov.
(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného vyššie v príklade 1(e), z (R)-N5-(Cbz)N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyllornitín amidu (4,1 g; z kroku (c) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (1,2 g), MeOH (300 ml) a koncentrovanej HCl (1 ml; namiesto 2 N HCl), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,9 g) vo forme bielej pevnej látky. NMR pre tento materiál zodpovedalo zmesi diastereoizomérov.
(e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 2(f) z (R)-N2-(difenylacetyl)(R,S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amidu (voľná zásada; 150 mg; 0.311 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidín monohydrochloridu (45,6 mg, 0.311 mmol) a DiPEA (0,06 ml; 0,622 mmol) v 2 ml suchého DMF. Reakčná zmes sa zahustila a zvyšok sa naniesol na platňu preparatívnej TLC a eluoval sa so zmesou CH2CI2 : MeOH (90 : 10), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (50 mg). NMR tohto materiálu zodpovedali zmesi diastereoizomérov.
1H NMR (CD3OD) δ 1,36 (d, 3H), 1,9 - 1,36 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,86 (m, 1 H), 5,06 + 5,11 (s, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,06 (d, 2H) 7,29 (m, 10H)
Príklad 4 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) o-Nitrofenylester N“-Boc-N6-Cbz-(R)ornitínu
Roztok Nre-Boc-N5-Cbz-(R)ornitínu (25,0 g; 68,2 mmol) a o-nitrofenolu (19,0 g; 136,4 mmol) v pyridíne (250 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C. Pri teplote O °C sa pridal dicyklohexylkarbodiimid (13.4 g; 64,8 mmol). Roztok sa miešal pri teplote 0 °C počas niekoľkých hodín, zahrial sa na laboratórnu teplotu a miešal sa cez noc. Výsledný heterogénny roztok sa zriedil s EtOAc a prefiltroval sa. Filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získal hustý olej. Olej sa rozpustil v minimálnom množstve teplého izopropanoiu a miešal sa. Výsledná zrazenina sa zachytila vákuovou filtráciou a
-28premyla sa s izopropanolom, potom s dietyléterom. Zahustením izopropanol/éterového filtrátu a kryštalizáciou z izopropanolu sa získal druhý výťažok. Spojené produkty sa rozpustili v EtOAc pri laboratórnej teplote a prefiltrovali sa. Odparením EtOAc sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia 96 až 98 °C 1H NMR (CD3OD) δ 1,48 (s, 9H), 1,60 - 1,90 (m, 4H), 2,00 - 2,15 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 4,35-4,42, (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,20-7,38 (m; 6H), 7,49 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 8.12 (d, 1H).
(b) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1 -(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid o-Nitrofenylester N“-Boc-N8-Cbz-(R)ornitínu (33 g; 66,8 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) a (R)-4-hydroxy-a-metylbenzylamínu (9,3 g; 68,2 mmol) sa spojilo v CH2CI2 (600 ml). Výsledný žltý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Keď sa kopulácia ukončila, ako sa stanovilo pomocou TLC, roztok sa zahustil vo vákuu, čím sa získal surový produkt. Surový materiál sa rozpustil v EtOAc, premyl sa s 0,5 N NaOH (2 x 300 ml), nasýteným KHSO4 (2 x 300 ml), soľankou (2 x 300 ml), vysušila sa nad Na2SO4, prefiltroval a zahustil, čím sa získalo 30,1 g (61,9 mmol; 93 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
Teplota topenia 64 až 105 °C [a]D 22 = + 50,2° (c = 1,0, MeOH)
Rf 0,29 (2 :1 EtOAc/hexány; silikagéiové TLC platne)
MS 486 m/z 1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,75 - 1,49 (m, 7H), 3,08 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 6,65 (m, 1H, NH), 6,72 (d, 2H), 6,95 (m, 1H, NH), 7,11 (d, 2H), 7,33 (m, 5H), 8,12 (d; 1H, NH) (c) (R)-Ns-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]omitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (b) vyššie z (R)-N2-(Boc)-N5(Cbz)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amidu (30,1 g; 61,.98 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), EtOAc (250 ml) a HCI/EtOAc (150 ml) pričom sa získala (po chromatografii na silikagéle, eluovaním so zmesou CH2CI2 : MeOH (80 : 20)) zlúčenina uvedená v podnázve (15.5 g; 60 %).
-29Teplota topenia 200 až 203 °C [a]D 21 +39,7° (c =1,.0, MeOH)
MS 386 m/z
Rf 0,28 (CH2CI2/MeOH (80 : 20)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,48 (d, 3H), 1,89 - 1,48 (m, 4H), 3,09 (t, 2H), 3,80 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,95 (m, 1 H). 6,83 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,33 (m, 5H) (d) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid (28,1 g;
66,6 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) sa rozpustil v THF (500 ml) a pomaly sa pridal pevný hydrogenuhličitan sodný (22,4 g; 266,4 mmol; 4 ekvivalenty). Potom sa pomaly po kvapkách v priebehu 30 minút pridal roztok difenylacetylchloridu (21,4 g; 66,60 mmol) v THF. Reakcia sa monitorovala pomocou TLC analýzy. Po zistení ukončenia reakcie sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v zmesi THF, EtOAc a MeOH a premyl sa s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, nasýteným KHSO4 a soľankou. Organické podiely sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili do sucha, pričom poskytli 29,2 g (0,050 mol; 76 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
Teplota topenia 171 až 175 °C [a]D 22 + 15,1 0 (c = 1,0, DMF)
Rf 0,68 (CH2CI2 : MeOH (80 : 20); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CD3OD) δ 1,35 (d, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,95 (m, 1 H), 5,02 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 6,80 (m, 1H, NH), 7,10 (d, 2H), 7,3 (m, 15H), 8,1 (d, 1H, NH) (e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid acetát
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedeného vyššie z (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)eíyl]ornitín amidu (26,8 g; 46,23 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (2,5 g) a HOAc (1 I; v protiklade ku zmesi HCI/MeOH), pričom sa získalo 24,3 g zlúčeniny uvedenej v podnázve (po azeotropickej destilácii s toluénom).
-30Teplota topenia 120 až 145 °C (za rozkladu) [a]D 23 + 57,1 ° (c = 1,0, MeOH)
MS 446 m/z
Rf 0,11 (systém B) 1H NMR (CD3OD) δ 1,35 (d, 3H), 1,.61 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,95 (s, 3H, HOAc), 2,81 (t, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,28 (m, 10H) (f) (R)-NNM'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu opísaného v príklade 1(f) uvedeného vyššie z (R)-N2-(difeny!acetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid acetátu (5,5 g; 11,8 mmol; z kroku (e) uvedeného vyššie) and N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (6,14 g; 17,1 mmol), ďalej s použitím DiPEA (4,0 ml; 22,9 mmol) v 100 ml DMF, pričom sa získalo 6,6 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej peny.
Teplota topenia 58 až 74 °C [«]D 22 = + 35,3° (c = 1,0 v MeOH)
Rf0,88 (EtOAc) 1H NMR (CD3OD) δ 1,31 (d, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,81 (q, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,69 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4 - 7,1 (m, 20H).
(9) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(g) vyššie z (Rj-N'^N1'« bis(Cbz)-N2-(difeftylácetyl)-(R).-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amidu (6,6 g; z kroku (f) uvedeného Vyššie), HOAc (160 ml) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 1,1 g), čím sa získal výťažok 2,75 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Teplota topenia 150 až 153 °C [a]D 23 = + 57,4° (c =1,0, MeOH)
Rf 0.44 (EtOAc : MeOH : koncentrovaný hydroxid amónny (47 : 47 : 6)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,.38 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,86 (q, 1H), 5,11 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,25
-31 (m, 10H), 8,15 (d, 1H, NH), 8,38 (d, 1H, NH).
Príklad 5 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]omitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) uvedenom vyššie z onitrofenylesteru N“-Boc-N5-Cbz-(R)-omitínu (14,0 g; 28,7 mmol) a (S)-4-metoxy-«metylbenzylamínu (5,0 g; 33,1 mmol) v CH2CI2 (400 ml), reakčný čas 60 hodín. Reakčná zmes sa podrobila hydratačnému spracovaniu s použitím 0,5 N NaOH, soľanky, vodného KHSO4 a soľanky. Organický roztok sa vysušil, prefiltroval a zahustil, pričom sa získala pevná látka (14,3 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Rf 0,50 (hexány : EtOAc (3 : 7); silikagélové TLC platne) (b) (R)-N2-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie z (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid (14,3 g; surový produkt, z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (300 ml) a zmesi HCI/EtOAc (300 ml), i aakčný čas 5 hodín. Roztok sa zahustil, čím sa získal surový produkt vo forme stlačiteľnej peny (13,3 g), ktorý sa použil bez dálšieho čistenia.
1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (d, 3H), 1,55 - 1,70 (m, 2H), 1,80 - 1,95 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,28-7,38 (m, 5H).
(c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (d) uvedeného vyššie z (R)N2-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (13,3 g; 30,5 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (9,8 g; 30,5 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie), trietylamínu (4,6 g; 45,8 mmol) a CH2CI2 (600 ml), reakčný čas 60 hodín. Reakčná zmes sa podrobila hydratačnému spracovaniu, vysušila sa prefiltrovala a zahustila, čím sa získal surový produkt vo forme pevnej
-32látky. Produkt sä rozpustil v CH2CI2 a zahustil sa, až pokým sa nezačala tvoriť pevná látka. Pridal sa dietyléter, aby sa vyzrážalo viac pevnej látky. Pevné podiely sa zachytili a vysušili, čím sa získal zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (13,5 g).
Rf 0,3 (EtOAc : CH2CI2 (1 : 3)) 1H NMR (CDCI3) δ 1,38 (d, 3H), 1,35 - 1,62 (m, 2H), 1,72 - 1,80 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,75 - 5,12 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,02 - 7,40 (m, 17H).
(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) vyššie z (R)-N5-(Cbz)-N2(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (6,3 g; 10,6 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (3,2 g), MeOH (500 ml) a koncentrovanej HCI (20 ml) pod atmosférou vodíka, reakčný čas 60 hodín, pričom sa získal surový produkt vo forme pevnej látky (5,1 g). Pevná látka sa spracovala s hydroxidom amónnym, čím sa získala voľná zásada ako pevná látka (4,7 g), ktorá sa chromatografovala na silikagéle eluovanim so zmesou CH2CI2 : MeOH (80 : 20). Zahustením frakcií obsahujúcich produkt sa získala čistá zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (3,2 g).
Rf 0,4 (MeOH : hydroxid amónny (30 :1); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CDCI3) δ 1,08 - 1,47 (m, 5H), 1,62 - 1,88 (m, 2H), 2,47 - 2,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 4.92 (s, 1 H), 4,97 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,95 - 7,45 (m, 12H);
(e) (R)-Nu),N“'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) vyššie z (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (voľná zásada; 1,75 g; 3,81 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S metylizotiomočoviny (1,50 g; 4,19 mmol) a dimetylformamídu (15 ml), reakčný čas 18 hodín. Zahustením vo vákuu sa získal surový produkt, ktorý sa chromatografoval na silikagéle eluovanim s CH2CI2, potom s EtOAc, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (2,3 g).
-33Rf 0,6 (hexán : EtOAc (3 : 7); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CDCI3) δ 1,15 - 1,72 (m, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,85 (m, 1H), 3,15 - 3,40 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 4,85 - 5,07 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 6,68 - 6,82 (m, 3H), 6,95 - 7,45 (m, 22H), 8,32 (m, 1 H).
(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(g) z (R)-N“N“'-bis(Cbz)-N2(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amidu (2,8 g; z kroku (e) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (1,5 g) a, namiesto HOAc, MeOH (225 ml) a koncentrovanej HCI (21 ml) pod atmosférou vodíka, reakčný čas 18 hodín, pričom sa získal surový produkt (1,8 g). Kryštalizácia zo zmesi MeOH : dietyléter a potom zmesi izopropanol : dietyl-éter poskytla zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme bielej pevnej látky (0,75 g).
Teplota topenia 148 až 153 °C
Rf 0,3 (systém D) [a]0 25 = -9,7° (c = 1,0, MeOH) 1H NMR (CD3OD) δ 1,38 (d, 3H), 1,45 - 1,92 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,43 (t, 1 H), .4,88 (m, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 6,80 (d, 2H), 7,17 {d, 2H), 7,15 - 7,38 (m, 10H) 13C NMR (CD3OD) δ 23,0, 26,8, 30,4, 42,4, 55,0, 56,2, 59,0, 115,4, 128,4, 130,0, 130,4, 137,0, 141,2, 159,0, 160,6, 173,2, 175,4
Príklad 6 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-['1-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]larginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-[1 -(4-brómfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) vyššie z o-nitrofenylesteru N“-Boc-N5-Cbz-(R)-ornitínu (4,4 g; 9,1 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie) a (-)-1 -(4-brómfenyl)etylamínu (2,0 g; 10,0 mmol) v CH2CI2, reakčný čas 18 hodín. Roztok obsahujúci produkt sa zahustil vo vákuu, pričom sa žltá pevná látka, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
-34Rf 0,40 (hexány : EtOAc (3 : 7);. silikagélové TLC pílatne) (b) (R)-N5-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) vyššie zo surového (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amidu (9,1 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (100 ml) a zmesi HCI/EtOAc (75 ml), reakčný čas 2 hodiny. Roztok sa zahustil, čím sa získal surový produkt vo forme stlačiteľnej peny (5,4 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (d, 3H), 1,55 - 1,70 (m, 2H), 1,80 - 1,95 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,88 (t, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,28 - 7,45 {m, 5H), 7,48 {d, 2H) (c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedeného vyššie z (R)N5-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (9,1 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (2,9 g; 9,1 mmol; pozri príklad 1(c) vyššie), trietylamínu (3,7 g; 36,4 mmol) a CH2CI2 (300 ml), reakčný čas 40 hodín. Reakčná zmes sa podrobila hydratačnému spracovaniu, vysušila sa s Ma2SO4 prefiltrovala a zahustila, čim sa získal surový produkt vo forme pevnej látky (6,1 g). Produkt sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou EtOAc : CH2CI2 (1 : 3). Zahustenie vhodných frakcií poskytlo čistý produkt vo forme bielej pevnej látky (4,2 g).
Rf. 0,3 (EtOAc : CH2ČI2 (1 : 3); silikagélové TLC platne) · « 1H NMR (CDCI3) δ 1,34 (d, 3H), 1,35 - 1,95 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 3,32 (m, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 4,75 -5,12 (m, 4H), 6,63 (d, 1 H), 6,85 - 7,45 (m, 19H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1 -(4-brómfenyl)etyI]ornitín amid (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amid (0,50 g; 0,78 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) sa suspendoval v zmesi CH2CI2 : acetonitril (20 ml; 1 : 3) a ochladil sa na teplotu 0 °C. Pri 0 “C sa pridal trimetylsilyljodid (0,17 g, 0,86 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 0 °C
-35(pevné podiely sa rozpustili počas uskutočňovania reakcie). Keď sa deprotekcia ukončila, ako sa stanovilo pomocou TLC analýzy, reakčná zmes sa rýchle ochladila vodou a zriedila sa s EtOAc. Organická vrstva sa oddelila a premyla sa vodou (1 x), 1 N tiosíranom sodným (1 x) a soľankou (2 x). Spojené vodné výplachy sa extrahovali s CH2CI2. Organické podiely sa spojili a pridal sa trietylamín (5 ml). Zmes sa nechala stáť počas 18 hodín, preniesla sa do oddeľovacieho lievika, premyla sa so soľankou (3 x), vysušila sa nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila, čím sa získal surový produkt vo forme žltej pevnej látky (0,40 g). Surový produkt sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou MeOH : CH2CI2 (3 : 7), potom so zmesou MeOH : CH2CI2 (1 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (voľná zásada) vo forme nie celkom bielej pevnej látky (0,25 g)
Rf 0,5 (systém D) 1H NMR (CDCI3 + CD3OD) δ 1,.41 (d, 3H), 1,30 - 1,54 (m, 2H), 1,.63 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,18 -7,42 (m, 12H) (e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-brómfenyletyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 2(f) vyššie z (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amidu (voľná zásada; 0,20 g; 0,39 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 1H-pyrazole-1-karboxamidín monohydrochloridu (0,06 g; 0,39 mmol), trietylamínu (0,08 g; 0,78 mmol; namiesto DiPEA) a dimetylformamidu (1 ml), reakčný čas 5 hodín. Roztok sa zahustil vo vákuu a surový produkt sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou MeOH : CHCI3 : hydroxid amónny (3 :6:1). Konverzia eluovanej zlúčeniny na hydrochloridovú soľ poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bielej pevnej látky (0,17 g).
Teplota topenia 136 až 140 °C
Rf. 0,4 (systém D) [a]D 25 =-15,3° (c= 1,0, MeOH) 1H NMR (CD3OD) δ 1,38 (d, 3H), 1,48 - 1,92 (m, 4H), 3,18 (t, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,87 (m, 1 H). 5,08 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,10 - 7,38 (m, 10H), 7,36 (d, 2H)
Príklad 7
-36(R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-Brómfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1 -(4-Brómfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) vyššie z onitrofenylesteru Na-Boc-N5-Cbz-(R)-ornitínu (2,2 g; 4,5 mmol; pozri príklad 4(a) vyššie) a (+)-1-(4-brómfenyl)etylamínu (1,0 g; 5,0 mmol) v CH2CI2 (75 ml), reakčný čas 18 hodín. Roztok obsahujúci produkt sa zahustil vo vákuu, čím sa získala žltá pevná látka, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Rf. 0,40 (hexány : EtOAc (3 : 7); silikagélové TLC platne) (b) (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-Brómfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) vyššie zo surového (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-Brómfenyl)etyl]ornitín amidu (2,46 g; 4,5 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (75 ml) a zmesi HCI/EtOAc (50 ml), reakčný čas 2 hodiny. Roztok sa zahustil, čím sa získal surový produkt vo forme žltej stlačiteľnej peny (2,4 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (CD3OD) δ 1,48 (d, 3H), 1,65 - 1,90 (m, 4H), 3,12 (t, 2H), 3,90 (t, 1H), 5,00 (m, 1 H), 5,08 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,48 (d, 2H).
(c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) vyššie z (R)-N5-(Cbz)(R)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (2,01 g; 4,5 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (1,4 g; 4,5 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie), trietylamínu (1,8 g; 18,0 mmol) a CH2CI2 (300 ml), reakčný čas 40 hodín. Reakčná zmes*sa podrobila hydratačnému spracovaniu, vysušila sa Na2SO4, prefiltrovala a zahustila, čím ša získal surový produkt vo forme pevnej látky (2,9 g). Produkt sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou EtOAc : CH2CI2 (1 :3). Zahustenie frakcií obsahujúcich produkt poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme bielej pevnej látky (2,5 g).
Rf 0,3 (EtOAc : CH2CI2 (1 : 3); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CDCb) δ 1,35 (d, 3H), 1,20 -1,98 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 3,32 (m, 1H),
-374,71 (m, 1H), 4,80 - 5,12 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,12 - 7,50 (m, 17H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 6(d) uvedeného vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]omitín amidu (1,00 g; 1,56 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), acetonitrilu (30 ml), CH2CI2 (10 ml) a trimetylsilyljodid (0,34 g, 1,70 mmol), reakčný čas 1,5 hodín, s následným pridaním ďalšieho trimetylsilyljodidu (0,14 g; 0,70 mmol), reakčný čas 5 hodín. Spracovanie s použitím trietylamínu (10 ml) poskytlo surový produkt vo forme oleja (1,00 g). Produkt sa chromatografoval na silikagéle eluovaním s MeOH, potom so zmesou MeOH:hydroxid amónny (30 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (voľná zásada) vo forme bielej stlačiteľnej peny (0,57 g).
Rf 0,5 (MeOH : hydroxid amónny (30 :1); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CD3OD) δ 1,22 -1,45 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,52 - 1,83 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 7,11 - 7,35 (m, 12H), 7,43 (d, 2H) (e) (R)-N2-(Difenylacetyi)-(R)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 2(f) uvedeného vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-brómfenyl)etyl]ornitín amidu (voľná zásada, 0,42 g; 0,83 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamid í n monohydrochloridu (0,13 g; 0,83 mmol), trietylamínu (0,17 g; 1,66 mmol; namiesto DiPEA) a DMF (4 ml), reakčný čas 18 hodín. Roztok sa zahustil za vákua a surový produkt sa chromatografoval na silikagéle s použitím zmesi MeOH : CHCI3 : hydroxid amónny (3:6:1). Konverzia na hydrochloridovú soľ poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bielej pevnej látky (0,31 g).
Teplota topenia 115 až 120 °C
Rf. 0,4 (systém D) [a]D 23 =+49,8° (c=1, MeOH) 1H NMR (CD3OD) δ 1,40 (d, 3H), 1,75 - 1,88 (m, 4H), 3,02 - 3,17 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,13 - 7,50 (m, 10H), 7,43 (d, 2H)
Príklad 8
-38(R)-N2-(DifenylacetyI)-(R,S)-N-[1-(3-metoxyfenyI)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(3-Metoxyfenyl)etyl]ornitín amid
DiPEA (5,4 ml; 31 mmol) sa za miešania pridala k zmesi EDC x HCI (6,0 g; 31 mmol), N-a-Boc-N-ô-Cbz-(R)-ornitínu (7,7 g; 21 mmol), (±)-3-methoxy-a-metylbenzylamínu (3,2 g; 21 mmol) v CH2C2 (100 ml). Zmes sa miešala počas 18 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa zriedila s CH2CI2 (100 ml) a trikrát sa premyla so soľankou. Organická vrstva sa oddelila a vysušila nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získal bezfarebný olej, ktorý sa naniesol na kolónu vlhkého sílikagélu (kolóna: priemer 50 mm, výška 100 mm) a eluoval sa s 20 % EtOAc v hexánoch (500 ml), potom s 50 % EtOAc v hexánoch {500 ml) a napokon 100 % EtOAc (500 ml). Frakcie (každá 75 ml) 10 až 13 sa spojili a zahustili, čím sa získalo 10,1 g produktu vo forme bezfarebného skla (90 %).
(b) (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-{3-Metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie z (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (10 g; 19,3 mmol; z kroku (a) uvedeného výššie), ktorý sa zbavil chrániacich skupín s použitím zmesi HCI/EtOAc (100 ml), čím sa získal výťažok 7,7 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1 -(3-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(d) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-{3-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (8,6 g; 19,3 mmol;
z kroku (b) uvedeného vyššie) a difenylacetylchloridu (4,85 g; 21 mmol), ktoré sa • * spojili v THF (75 ml) a zmes sa miešala pri teplote -5 °C. Pridal sa 1 M roztok Na2CO3 (21 ml; 42 ekvivalentov) za intenzívneho miešania, potom sa zahrievala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Zmes sa vliala do vody a extrahovala sa s EtOAc. Organický extrakt sa premyl s 5 %-ným roztokom kyseliny citrónovej a následne s nasýteným roztokom NaHCO3, vysušil sa s Na2SO4 a zahustil , čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (8,7 g; 73,7 %).
(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
-39Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (2,3 g; 3,76 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), z ktorého sa odstránili chrániace skupiny v HOAc (namiesto MeOH). Zlúčenina sa rozpustila v zmesi HCI/MeOH a zahustila sa do sucha, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,8 g; 94 %) vo forme HCI soli z acetonitrilu a EtOAc.
Teplota topenia 173 až 175 °C 1H NMR (CD3OD; zmes diastereoizomérov) δ 6,7 - 7,4 (m, 14H), 5,1 (s, 1H),
4,9 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,72 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 1,5-1,9 (m, 4H), 1,38 (d, 3H) (e) (R)-NIS,N“'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie z R)N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (1,75 g; 3,4 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (1,33 g; 3,7 mmol) v DMF (2,5 ml) a 1,5 ekvivalentov DiPEA. Reakcia sa ukončila v priebehu 2 hodín, podľa TLC analýzy. Po chromatografii sa produkt uvedený v podnázve použil priamo v nasledujúcom kroku.
(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(g) uvedenom vyššie z (R)N“,NI!,'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(RlS)-N-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]arginín amidu (1,7 g; 2,2 mmol; z kroku (e) uvedeného vyššie) v HOAc (100 ml), čím sa získalo 1,1 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme surovej acetátovej soli. Soľ sa rozpustila v MeOH a pomaly sa až do bodu zakalenia pridala 1 N HCI. Vytvorili sa kryštály, ktoré sa zachytili a vysušili, čím sa získalo 0,55 g (46 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Teplota topenia 103 až 108 °C 1H NMR (300 MHz) (CD3OD) (zmes diastereoizomérov) δ 6,7 - 7,4 (m, 14H), 5,1 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 1,35 - 1,9 (m, 4H), 1,32 (d, 3H)
Príklad 9
-40(R)-N1 2 * *-(Difenylacetyl)-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid (a) (R) N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-(1-fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(a) uvedenom vyššie z NaBoc-N5-Cbz-(R)-ornitínu (5,0 g; 13 mmol), BOP reagentu (6,0 g; 13 mmol), HOBT (1,8 g; 13 mmol) a DiPEA (7,1 ml; 40,0 mmol) 100 ml zmesi acetonitril :CH2CI2 (1 : 1), a následne 1,8 ml (13 mmol) (R)-a-metylbenzylamínu, zmes sa potom miešala cez noc. Po spracovaní sa surový produkt prečistil prechodom cez vložku silikagélu s EtOAc, čím sa získalo 5,9 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme svetložltej pevnej látky.
1H NMR (CD3OD) δ 1,3 - 1,8 (m, 16H); 3,2 (m, 2H), 4,05 (m, 1H) 5,0-5,1 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 10H).
(b) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-(1-fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príkladoch 2(b) a 2(c) uvedených vyššie z (R) N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-(1-fenyletyl)ornitín amid (5,9 g; 13 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (30 ml) potom zmesi HCI/EtOAc (100 ml), reakčný čas pre odstránenie chrániacich skupín 3,5 hodín, potom CH2CI2 {100 ml), difenyl-acetylchlorid (2,9 g; 13 mmol) a následne pyridínu (3,0 ml; 37 mmol; namiesto DiPEA), reakčný čas cez noc, zmes sa zriedila s CH2CI2 (100 ml) na spracovanie. Organická vrstva sa čiastočne zahustila pri zníženom tlaku, pri ktorom sa začala tvoriť zrazenina, ktorá sa odfiltrovala, čím sa získalo 1,7 g (24 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme pevnej látky.
1H NMR (CD3O.D) δ 1,4 (m, 5H), 1,6 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,9 (m (vymeniteľné), 1H), 7,1 - 7,4 (m, 20H), 8,25 (m (vymeniteľné), 1H) (c) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)~N-(1-fenyletyl)ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-(1-fenyletyl)ornitín amidu (1,7 g; 3,0 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg), HOAc (75 ml), reakčný čas cez noc. Surová acetátová soľ sa konvertovala na zlúčeninu uvedenú v podnázve a
-41 použila sa bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (CD3OD) δ 1,38 (d, 3H), 1,6 (m, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 4,45 (m, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 5,1 (s, 1 H), 7,2 - 7,4 (m, 15H).
(d) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R)-N-(1-fenyietyl)ornitín amid hydrochloridu (0,50 g; 1,0 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,40 g; 1,1 mmol) a DiPEA (0,3 ml; 1,6 mmol), pričom sa získal výťažok 0,58 g (73 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme pevnej látky.
(e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podlá spôsobu opísaného v príklade 1(g) uvedenom vyššie z (R)N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(dífenylacetyl)-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amidu (0,6 g; 0,8 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 200 mg), HOAc (25 ml), reakčný čas cez noc..Surová acetátová soľ sa konvertovala na hydrochlorid, pričom sa získalo 0,4 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia 111 až 116 °C
Rf 0,46 (systém D) [a]D 24 = + 51,0 ° (c = 0,65, MeOH) 1H NMR (CD3OD) δ 7,20 - 7,36 (m, 15H), 5,10 (s, 1H), 4,97 (q, 1H), 4,43 (t, 1H), 3,08 (m, 2H), 1,42 - 1,85 (m, 4H), 1,41 (d, 3H)
Príklad 10 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-(1 -fény lety l)arg in in amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-(1-Fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (a) uvedeného vyššie z N“Boc-N6-Cbz-(R)-ornitínu (5,0 g; 13 mmol), BOP reagentu (6,0 g; 13 mmol), HOBT (1,8 g; 13 mmol) a, DiPEA (7,1 ml; 40 mmol), 100 ml zmesi acetonitril : CH2CI2 (1 :1), a následne s (S)-a-metylbenzylamínom (1,8 ml; 13 mmol), zmes sa potom
-42miešala cez noc. Po spracovaní sa surový produkt prečistil prechodom cez vložku silikagelu s EtOAc, čím sa získalo 5,9 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme svetložltej pevnej látky.
1H NMR (CD3OD) δ 1,2 - 1,8 (m, 16H), 3,2 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,9 - 5,1 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 10H) (b) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-(1 -fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príkladoch 2(b) a 2(c) z (R)-N2-(Boc)N5-(Cbz)-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amidu (5,9 g; 13 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) EtOAc (30 ml), potom zmesi HCI/EtOAc (100 ml), reakčný čas pre odstránenie chrániacich skupín 3,0 hodín, potom CH2CI2 (100 ml), difenylacetylchlorid (3,0 g; 13 mmol) a následne s pyridínom (3,0 ml; 37 mmol; namiesto DiPEA) v priebehu jednej minúty, reakčný čas cez noc, zmes sa zriedila s CH2CI2 (100 ml) a spracovala sa. Kryštalizácia zo zmesi CH2CI2: EtOAc ; MeOH poskytla 3,4 g (47 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme pevnej látky.
1H NMR (CD3OD) δ 1,35* (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 20H) (c) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amidu (2,0 g; 3,5 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 150 mg), HOAc (100 ml; namiesto MeOH), reakčný čas cez noc. Surová acetátová soľ sa konvertovala na hydrochlorid uvedený v podnázve a tento sa použil bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (CD3OD) δ 1,4 (d, 3H), 1,65 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, 15H) (d) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-(1-fenyletyl)arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amid hydrochloridu (0,50 g; 1,0 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S metylizotiomočoviny (0,40 g; 1,1
-43mmol) a DiPEA (0,3 m; 1,6 mmol), čím sa získal výťažok 0,59 g (74 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme pevnej látky.
(e) (R)-N2-(Difenylacetyl!-(S)-N-(1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (g) uvedenom vyššie z (R)N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(1-fenyletyl)arginín amidu (0,6 g; 0,8 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 200 mg), HOAc (25 ml), reakčný čas cez noc. Surová acetátová soľ sa konvertovala na hydrochlorid, čím sa získalo 0,4 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia 112 až 118 °C
Rf = 0,46 (systém D) [a]D 25=-2.6° (c =1,1, MeOH) 1H NMR (CD3OD) δ 1,41 (d, 3H), 1,49 - 1,90 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 4,46 (t, 1 H), 4,95 (q, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 7,20 - 7,32 (m, 15H).
Príklad 11 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-Cyklopropyl-1-(4-metoxyfeny)metyl]ornitín amid
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) uvedenom vyššie z o-nitrofenylesteru N“-Boc-Ns-Cbz-(R)-ornitínu (6,25 g; 12,8 mmol; pozri príklad 4(a) uvedený vyššie), (R,S)-a-cyklopropyl-4-metoxybenzénmetanamín hydrochloridu (3,01 g; J4,1 mmol) a DiPEA (1,99 g, 15,4 mmol) v CH2CI2 (200 ml), reakčný čas 3 hodiny, následne sa pridal ďalší DiPEA (1 ml) a (R,S)-a-cyklopropyl-4-metoxybenzénmetanamín hydrochlorid (0,50 g) a zmes sa miešala počas 15 minút. Reakčná zmes sa zahustila a rozpustila v EtOAc. EtOAc sa premyl vodou, nasýteným vodným hydrogensíranom draselným, vodou, nasýteným vodným uhličitanom sodným, soľankou a potom sa vysušil. Zahustenie organických podielov poskytlo žltú pevnú látku (7,40 g) vo forme zmesi diastereoizomérov. Surový materiál sa použil bez ďalšieho čistenia. Analytická vzorka sa pripravila kryštalizáciou zo zmesi EtOAc : dietyléter: hexány.
-44Teplota topenia 122 až 125 eC
Rf 0,50 (hexány : EtOAc (3 : 7); silikagéiové TLC platne) (b) (R)-N5-(Cbz)-(RlS)-N-[1-Cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie zo surového (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfeny)metyl]ornitín amidu (5,6 g; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (100 ml) a HCI/EtOAc (100 ml), reakčný čas 18 hodín. Hydrochloridová soľ sa vyzrážala pridaním dietyléteru, zachytila sa a vysušila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme vo forme sivastej pevnej látky (3,8 g).
Rf 0,3 (CHCI3: MeOH : HOAc (9,0 :1,0 : 0,1); silikagéiové TLC platne) 1H NMR (CD3OD; komplexná zmes diastereoizomérov) δ 0,28 - 0,42 (m), 0,52 - 0,65 (m), 0,88 - 0,98 (m), 1,15 - 1,98 (m), 3,02 - 3,20 (m), 3,72 (s), 3,74 (s), 3,75 3,95 (m), 4,20 - 4,30 (m), 5,02 - 5,13 (m), 6,83 - 6,90 (m), 7,18 - 7,40 (m) (c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1 -cyklopropyl-1 -(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedenom vyššie z R)N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid hydrochloridu (2,0 g; 4,3 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (1,4 g; 4,3 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie), trietylamínu (0,7 g; 6,5 mmol) a CH2CI2 (150 ml), reakčný čas 18 hodín pri laboratórnej teplote a 4 hodiny pod refluxom. Reakčná zmes sa podrobila hydratačnému spracovaniu, vysušila sa, prefiltrovala a zahustila , čím sa získal surový produkt vo forme žltej pevnej látky (2,8 g). Produkt sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou hexány : EtOAc (1 : 1 ), potom CH2CI2 : EtOAc (1:1). Zahustenie frakcií obsahujúcich produkt poskytlo čistú zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme svetložltej pevnej látky (2,2 g).
Rf 0,4 (hexány : EtOAc (1 :1), silikagéiové TLC platne) 1H NMR (CD3OD, komplexná zmes diastereoizomérov) δ 0,25 - 0,36 (m), 0,45 0,60 (m), 0,80 - 0,98 (m), 1,00 - 1,92 (m), 2,95 - 3,16 (m), 3,73 (s), 3,74 (s), 4,16 -4,28 (m), 4,38 - 4,50 (m), 4,70 - 4,85 (m), 4,98 - 5,08 (m), 6,72 - 6,87 (m), 7,05 - 7,40 (m).
-45(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedeného vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amidu (2,0 g; 3,23 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (1,0 g), MeOH (250 ml) a koncentrovanej HCI (5 ml) pod atmosférou vodíka, reakčný čas 60 hodín, pričom sa získal surový produkt. Pripravila sa voľná zásada, čím sa získala pevná látka (1,1 g), ktorá sa chromatografovala na silikagéle eluovanim so zmesou MeOH : hydroxid amónny (15 : 1). Zahustenie frakcií obsahujúcich produkt poskytlo čistú hydrochloridovú soľ uvedenú v podnázve vo forme nie celkom bielej pevnej látky (0,6 g; Rf0,4 (MeOH : hydroxid amónny (30 : 1), silikagélové TLC platne), ktorá sa spracovala so zmesou HCI/MeOH, čím sa získala hydrochloridová soľ uvedená v názve ako biela pevná látka.
Teplota topenia 190 až 197 °C 1H NMR (CD3OD, zmes diastereoizomérov) δ 0,81 - 0,97 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 2H), 1,52 - 1,93 (m, 5H), 2,78 - 2,94 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,08 (s, 1H),5,12(s, 1H), 6,75-6,87 (m, 2H), 7,08-7,40 (m, 14H) (e) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyljarginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid hydrochloridu (0,46 g; 0,88 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,35 g; 0,97 mmol), trietylamínu (0,27 g; 2,64 mmol; namiesto DiPEA) a THF (30 ml; namiesto DMQ* reakčný čas 18 hodín. Zahustenie pod vákuom poskytlo surový produkt, ktorý sa chromatografoval na silikagéle eluovanim so zmesou hexány : EtOAc (1:1), čím sa získala čistá zlúčenina uvedená v názve (0,24 g).
Rf 0,3 (hexány: EtOAc (1 :1); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CD3OD, komplex zmesi diastereoizomérov) δ 0,77 - 0,90 (m), 1,08 1,94 (m), 3,12 - 3,42 (m), 3,77 (s), 3,78 (s), 4,38 - 4,55 (m), 4,73 - 4,87 (m), 4,88 5,22 (m), 6,62 - 6,87 (m), 6,90 - 7,48 (m), 8,22 - 8,40 (m).
-46(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyi)metyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (g) uvedenom vyššie z (R)N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyl]arginín amidu (0,24 g; 0,30 mmol; z kroku (e) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (0,12 g) а, namiesto HOAc, MeOH (75 ml) a koncentrovanej HCl (1 ml) pod atmosférou vodíka, reakčný čas 15 hodín, pričom sa získal surový produkt, ktorý sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou MeOH : CHCI3 : hydroxid amónny (3:6:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,16 g).
Teplota topenia 105 až 115 °C
Rf 0,3 (systém D) 1H NMR (CD3OD, zmes diastereoizomérov) δ 0,80 - 0,93 (m), 1,07 - 1,92 (m), 3,03 - 3,20 (m), 3,78 (s), 4,35 - 4,47 (m), 4,62 - 4,95 (m), 5,13 (s), 5,16 (s), 6,25 б, 88 (m), 7,08 - 7,45 (m), 8,10 - 8,26 (m)
13,
C NMR (CD3OD) δ 14,5, 21,0, 27,0, 30,5, 40,0, 42,2, 54,5, 55,2, 56,2, 59,0, 115,0,128,4,129,0, 129,8,130,2,136,2, 141,0, 158,8, 160,4, 173,2, 175,2.
Príklad 12 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-(1 -metyl-1 -fenyletyl)arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-N-(1-metyl-1-fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) uvedeného vyššie z 0nitrofenylesteru N“-Bpc-N8-Cbz-(R)-ornitínu (5,0 g; 11,5 mmol; pozri príklad 4(a) uvedený vyššie) a kumylamínu (1,55 g; 11,5 mmol) a 160 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa zahrievala na reflux počas 2 hodín. Zmes sa zahustila do sucha, rozpustila sa v EtOAc a premyla s nasýteným vodným KHSO4 a soľankou, vysušila s Na2SO4, prefiltrovala a zahustila, čím sa získalo 6,1 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme žltého oleja.
Rf 0,93 (systém B)
-47(b) (R)-N5-(Cbz)-N-(1 -metyl-1 -fényletyl)ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie, z (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-N-(1-metyl-1-fenyletyl)ornitín amidu (6,0 g; z kroku (a) uvedeného vyššie), spracoval sa s EtOAc (100 ml) a zmesou HCI/EtOAc (50 ml), reakčný čas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustila do sucha a triturovala sa s éterom, čím sa získalo 3,68 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (CD3OD) δ 1,95 - 1,5 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,14 (t, 2H) 3,89 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,45 - 7,1 (m, 10H).
(c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-N-(1 -metyl-1 -fényletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N-(1-metyl-1-fenyletyl)ornitín amid hydrochloridu (3,6 g; 8,57 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (3,44 g; 10,8 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie), a trietylamínu (1,5 ml; 10,8 mmol) v 100 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa miešala počas 12 hodín a podrobila sa hydratačnému spracovaniu. Produkt sa chromatografoval eluovaním so zmesou EtOAc/hexány na 250 ml silikagélu, pričom sa získal výťažok 4,26 g zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-(1-metyl-1-fenyletyl)ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-N-(1-metyl-1-fenyletyl)ornitín amidu (4,21 g; z kroku (c) uvedeného vyššie) s použitím 10 % Pd/C (200 mg) v 150 ml MeOH a 1 ml koncentrovanej HCI, pričom sa získal výťažok 3,88 g zlúčeniny uvedenej v podnázve.
Teplota topenia 126 až 128 °C
MS(CI/izobôtán)W44 m/z
Rf. 0,53 (EtOAc : MeOH : NH4OH (47 :47 ; 6)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,48 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 4,41 (m, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 7,4 - 7,05 (m, 15H) (e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(N‘’,N“')-bÍs(Cbz)-N-(1-metyl-1-fenyletyl)arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedeného vyššie z (R)-48N2-(difenylacetyl)-N-(1-metyl-1-fény letyl)ornitín amid hydrochloridu (2,0 g; 4,2 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-rnetylizotiomočoviny (2,4 g; 6,2 mmol), 1 ml DiPEA a 50 ml DMF, čím sa získal výťažok 1,1 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej pevnej látky.
(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-(1-metyl-1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(g) uvedeného vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(N“)N“')-bis(Cbz)-N-(1-metyl-1-fenyletyl)arginín amidu (0,5 g; z kroku (e) uvedeného vyššie), 10% Pd/C (0,1 g) a, namiesto HOAc, koncentrovanej HCI (0,4 ml) a MeOH (50 ml), pričom sa získal výťažok 62 mg zlúčeniny uvedenej v názve
Teplota topenia 140 až 143 °C
Rf 0,43 (EtOAc; MeOH ; kone. hydroxid amónny (46 : 46; 7)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,55 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,90 - 1,40 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,81 (m, 1 H), 5,08 (s, 1H), 7,4 - 7,0 (m, 15H) 8,0 (s, 1H, NH), 8,38 (d, 1H, NH)
Príklad 13 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-(1-indanyl)omitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (a) uvedenom vyššie z N“Boc-Ns-Cbz-(R)-ornitínu (3,7 g; 10 mmol), BOP reagentu (4,4 g; 10 mmol), HOBT (2,7 g; 20 mmol) a DiPEA (5,0 ml; 30,0 mmol) v acetonitrile (200 ml; namiesto zmesi acetonitril : CH2CI2 (1 : 1)), a následne s (R,S)-1-indanamínu (1,3 mi; 10 mmol). Spracovanie poskytlo 4,0 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme pevnej látky.
1H NMR (CDCb) δ 1,30 - 1,90 (m, 7H), 1,40 (s, 9H), 2,45 - 2,62 (m, 1H), 2,75 3,05 (m, 2H), 3,05 - 3,22 + 3,25 - 3,50 (m, 2H), 4,15 - 4,32 (m, 1H), 4,82 - 5,00 (m, 2H), 5,18 - 5,33 (m, 1H); 5,35 - 5,55 (m, 1H), 6,60 - 6,70 (m, 1 H). 7,05 - 7,40 (m, 9H) (b) (R)-N2-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príkladoch 2(b) a 2(c) uvedených vyššie z (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-(1-indanyl)ornitín amidu (1,6 g; 3,2 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) EtOAc (10 ml), potom zmesi HCI/EtOAc (125 ml), reakčný čas na odstránenie chrániacich skupín 1 hodina, potom CH2CI2 (125 ml), difenylacetylchlorid (0,74 g; 3,6 mmol), a následne s DiPEA (1,7 ml; 9,7 mmol) v priebehu jednej minúty, reakčný čas 1 hodina, zriedené s CH2CI2 (125 ml) na postup spracovania, získal sa výťažok 1,8 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
1H NMR (CDCb) δ 1,40 - 1,90 (m, 7H), 2,40 - 2,55 (m, 1H), 2,72 - 2,96 (m, 2H), 3,00 - 3,18 + 3,25 - 3,53 (m, 2H), 4,55 - 4,72 (m, 1H), 4,75 - 4,96 (m, 2H), 5,25 - 5,95 (m, 1H), 6,55 - 6,65 + 6,78 - 6,95 (m, 1H), 7,05 - 7,40 (m, 19H).
(c) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedenom vyššie z (R)N2-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)ornitín amidu (1,2 g; 2,2 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 500 mg), MeOH (100 ml; HCl sa nepridala) a reakčný čas 2,5 hodín, pričom sa získal výťažok 0,82 g (90 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme matnej bielej látky.
Rf. 0,54 (systém A) 1H NMR (CDCI3) δ 1,35 - 1,90 (m, 7H), 2,44 - 2,95 (m, 5H), 4,40 - 4,55 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,30-5,45 (m, 1H), 6,95-7,40 (m, 14 H).
(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)ornitín amid hydrochlorid
Vzorka (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)ornitín amidu (z kroku (c) uvedeného vyššie) sa spracovala so zmesou HCI/EtOAc, potom sa odparila pri zníženom tlaku. Kryštalizácia zo zmesi MeOH: dietyléter poskytla hydrochlorid uvedený v podnázve.
Teplota topenia 220 až 225 °C (rozklad) 1H NMR (CD3OD) δ 1,60 - 2,00 (m, 7H), 2,30 - 2,50 (m, 1H), 2,72 - 3,00 (m, 4H), 4,35 - 4,98 (m, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,25 - 5,35 (m, 1H), 7,05 - 7,40 (m, 14H), 7,95-8,12 (m 1H), 8,45-8,55 (m, 1H).
-50(e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 2(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)omitín amidu (0,54 g; 1,3 mmol; voľná zásada z kroku (c) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidín monohydrochloridu (0,20 g; 1,3 mmol) a DiPEA (0,8 ml; 5 mmol). Produkt sa dodatočne prepláchol s EtOAc, čím sa získalo 0,19 g (28 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia 130 až 140 °C
Rf = 0,16 (systém A) 1H NMR (CD3OD) δ 1,50 - 1,95 (m, 7H), 2,35 - 2,52 (m, 1H), 2,75 - 3.00 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,28-5,38 (m, 1H), 7,05 -7,40 (m, 14H).
Príklad 14 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S alebo R)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R alebo S)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)ornitín amid a (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S alebo R)-N-(1-karbamoylfenylmelyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(a) uvedenom vyššie N“Boc-N5-Cbz-(R)-ornitínu (8,0 g; 22 mmol), BOP (9,7 g; 22 mmol), HOBT (3,0 g; 22 mmol) a DiPEA (11,3 ml; 65,0 mmol) v160 ml zmesi acetonitril : CH2CI2 (1 : 1), a následne s racemickým a-aminofenylacetamidom (3,3 g; 22 mmol), zmes sa potom miešala cez noc. Po spracovaní sa surový produkt prečistil prechodom cez vložku silikagélu s EtOAc, čím sa získalo 8,0 g (73 %) diastereoizomérnej zmesi zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme pevnej látky.
(b) (R)-N5-(Cbz)-N5-(Difenylacetyl)-(R alebo S)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)ornitín amid a (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S alebo R)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príkladoch 2(b) a 2(c) uvedených vyššie zo zmesi (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R alebo S)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)ornitín amidu a (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S alebo R)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)ornitín amidu (8,0 g; 16 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (250 ml), potom so
-51 HCI/EtOAc (60 ml), reakčný čas na odstránenie chrániacich skupín 2 hodiny, potom CH2CI2 (100 ml), difenylacetylchlorid (3,7 g; 16 mmol), následne s pyridínom (12 ml; 0,15 mol; namiesto DiPEA) v priebehu 10 minút, reakčný čas cez noc, zriedené SCH2CI2 (100 ml) a malým množstvom EtOAc, na zlepšenie rozpustnosti počas postupu spracovania. Surový produkt sa prečistil rozpustením produktu v zmesi MeOH: HOAc a odfiltrovaním pevných podielov. Zahustenie filtrátu pri zníženom tlaku poskytlo 6,0 g (63 %) zmesi zlúčenín uvedených v podnázve vo forme pevnej látky.
1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 4,4 (m, 1 H), 4,9 - 5,1 (m, 4H), 7,2 - 7,5 (m, 20H) (c) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R alebo S)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)ornitín amid acetát
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedeného vyššie zo zmesi (R)-N5-(Cbz)-N5-(difenylacetyl)-(R alebo S)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)ornitín amidu a (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S alebo R)-N-(1-karbamoylfenylnnetyl)ornitín amidu (6,0 g; 10 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 600 mg), HOAc (200 ml; namiesto MeOH), reakčný čas cez noc. Surový zmes produktu sa kryštalizovala zo zmesi HOAc : EtOAc, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0.5 g; 94 %).
(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S alebo R)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)ornitín amid
Matečný lúh z kroku (c) uvedeného vyššie sa nechal stáť cez noc, potom sa získal druhý výťažok kryštálov, ktorými bola zlúčenina uvedená v podnázve (0,42 g; 8 %). ' (e) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2«(Difenylacetyl)-(S alebo R)-N-(l-karbamoylfenylmetyl)arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie, s tou výnimkou, že sa ako spolurozpúšťadlo pridal THF (5 ml), z (R)-N2-(difenylacetyl)-(S alebo R)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)omitín amidu (0,4 g; 0,8 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,3 g; 0,8 mmol) a DiPEA (0,2 ml; 1,1 mmol). Surový produkt sa prečistil kryštalizáciou z EtOAc, ktorá poskytla
-520,40 g (64 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S alebo R)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(g) uvedenom vyššie z (R)N“, N“ '-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S alebo R)-N-( 1 -karbamoylfenylmetyl)-arg inín amidu (0,25 g; 0,33 mmol; z kroku (e) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg), HCI/MeOH (50 ml) pri reakčnej dobe cez noc. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi CHCI3 : MeOH : koncentrovaný hydroxid amónny (6:3:1), čím sa získalo 0,16 g (91 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Teplota topenia 110 až 150 °C
Rf = 0,58 (systém D)
Príklad 15 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfeny)metyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid a (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S alebo R)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (a) uvedeného vyššie z N“Boc-N®-Cbz-(R)-ornitínu (5,0 g; 13 mmol), BOP reagentu (6,0 g; 13 mmol), HOBT (1,8.‘g; 13 mmol) a DiPEA (7,1 ml; 40 mmol) v 100 ml zmesi acetonitril:CH2CI2 (1 :1), a následne s racemickou zmesou 4-metoxy-a-aminofenylacetamidu (2,5 g; 13 mmol), za miešania cez noc. Po spracovaní sa surový produkt prečistil kryštalizáciou zo zmesi EtOAc : MeOH, pričom sa získal výťažok 4,5 g (62 %) diastereoizomérnej zmesi zlúčenín uvedených v podnázve vo forme pevnej látky.
1H NMR (CD3OD) δ 1,43 (s, 9H), 1,49 - 1,85 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 3,76 a 3,79 (2s, 3H), 4,08 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,33 (m, 1 H), 6,89 (d, 2H), 7,32 (m, 7H).
(b) (R)-N5-(Cbz)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid
-53hydrochlorid
Zmes (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyljornitín amidu a (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S alebo R)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amidu (4,5 g; 8,5 mmol) sa rozpustila v 25 ml MeOH a pridalo sa 100 ml HCI/EtOAc. Zmes sa magneticky miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny, potom sa odparila pri zníženom tlaku, čím sa získala surová hydrochloridová soľ diastereoizomérov (R)-N5-(Cbz)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]omitín amidu a (R)-N5-(Cbz)-(S alebo R)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amidu. Kryštalizácia zo zmesi MeOH : EtOAc poskytla 1,3 g polárnejšieho diastereoizoméru uvedeného v podnázve (32 %).
Rf 0,36 (systém C) 1H NMR (CD3OD) δ 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H) 3,7 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,95 (d, 2H), 5,38 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (m, 2H) (c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-rnetoxyfenyl)metyljornitín amid
K zmesi (R)-N5-(Cbz)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid hydrochloridu (1,2 g; 2,6 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) a pyridínu (4 ml; 49 mmol) v CH2CI2 (80 ml) a DMF (2,5 ml) sa pridal difenylacetylchlorid (0,59 g;
2,6 mmol) a výsledná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlá sa odparili pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi MeOH : EtOAc (1 ; 2) a zriedený roztok KHSO4. Organická vrstva sa oddelila a zahustila pri zníženom tlaku a výsledná pevná látka sa premyla vodou, aby sa odstránili anorganické soli. Takto sa získalo 0,95 g (59 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 5,0 - 5,1 (s, s, m, 4H), 5,28 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,15 - 7,4 (17H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid acetát
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedeného vyššie z (R)-'54N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1 -karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]-ornitín amidu (0,95 g; 1,4 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 120 mg), HOAc (100 ml; namiesto MeOH), reakčný čas cez noc. Surová acetátová soľ sa kryštalizovala zo zmesi MeOH : EtOAc, čím sa získalo 0,84 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme pevnej látky.
(e) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]ornitín amid acetátu (0,49 g; 1,0 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz}-Smetylizotiomočoviny (0,35 g; 0,99 mmol) a DiPEA (0,25 ml; 1,4 mmol). Produkt sa prečistil kryštalizáciou zo zmesi EtOAc : MeOH, ktorá poskytla 0,43 g (70 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (g) uvedenom vyššie z (R)N,N“'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1-karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]arginín amidu (0,42 g; 0,53 mmol; z kroku (e) uvedeného vyššie) 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg), HOAc (75 ml) pri reakčnom čase cez noc. Surová acetátová soľ sa konvertovala na hydrochlorid, potom sa triturovala so zmesou MeOH : EtOAc, čím sa získalo 0,15 g (52 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Teplota topenia 140 až 158 °C
Rf = 0,56 (systém E) 1H NMR (CD3OD) δ 1,42 -1,91 (m, 4H), 3,12 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,41 (t, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,18-7,35 (m, 12H)
Príklad 16 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amid
-55Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) uvedenom vyššie zonitrofenylesteru Na-Boc-Ns-Cbz-(R)-ornitínu (4,0 g; 9,22 mmol; pozri príklad 4(a) uvedeného vyššie) a (S)-(+)-fenylglycinolu (1,.26 g; 9,22 mmol; 1 ekvivalent.) a CH2CI2 (160 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa premyla s nasýteným vodným KHSO4, nasýteným vodným Na2CO3, soľankou, vysušila sa s Na2SO4, prefiltrovala a zahustila do sucha. Surový zvyšok sa trituroval s éterom, pričom sa získalo 3,8 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej pevnej látky.
Rf 0,48 (CH2CI2: MeOH (80 : 20); silikagélové TLC platne) 1H NMR (DMSO-de) δ 1,36 (s, 9H), 1,80 -1,37 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,41 - 7,21 (m, 10H), 8,11 (d, 1H, NH) (b) (R)-N5-(Cbz)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie z (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amidu (3,2 g; 6,6 mmol; z kroku (a) uvedenom vyššie z ), 25 ml MeOH a 100 ml HCI/EtOAc, čím sa získal výťažok 2,0 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielych kryštálov.
(c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyi)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedenom vyššie z (R)-N5-(Cbz)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amid hydrochloridu (2,0 g, 4,74 mmol; z kroku (b) uvedenom vyššie z ), 2-nitrofenyldifenylacetátu (1,67 g; 5,21 mmol; pozri príklad 1(c) vyššie) a trietylamínu (0,726 ml; 5,21 mmol) v 150 ml CH2CI2. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny, potom sa podrobila štandardnému hydratačnému spracovaniu, čím sa získal výťažok 1,78 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,71-1,2 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,5-7,1 (m, 15H), 8,35 (m, 2H; NH).
(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedenom vyššie zo vsádzky (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1 -fényletyl)ornitín amidu
-56(1,78 g; z kroku (c) uvedenom vyššie z ) a 10 % Pd/C (200 mg) v 100 ml MeOH a 1,0 ml HCI (kone.), pričom sa získal výťažok 1,15 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej peny.
Rf 0,44 (EtOAc : hexány (4:1)) ’H NMR (DMSO-de) δ 1,52 (m, 3H), 1,62 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 7,25 (m, 15H), 8,51 (d, 1 H, NH), 8,61 (d, 1H, NH).
(e) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amidu (0,5 g; 1,12 mmol; z kroku (d) uvedenom vyššie z ), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,603 g; 1,68 mmol), DiPEA (0,2 ml) a DMF (15 ml), čím sa získal výťažok 0,386 g zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(g) uvedenom vyššie z (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amidu (0,250 g; z kroku (e) uvedenom vyššie z ), 10 % Pd/C (200 mg) a, namiesto HOAc, 50 ml MeOH s 1 ml koncentrovanej HCI, pričom sa získal výťažok 78 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
1H NMR (CD3OD) δ 1,57 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 3,14 . (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,53 (m, 1 H), 5,08 (s, 1H), 7,35 (m, 15H)
Príklad 17 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-(2-Hydroxy-1 -fényletyI)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) uvedenom vyššie z onitrofenylesteru N“-Boc-N5-Cbz-(R)-ornitínu (5,0 g; 11,5 mmol; pozri príklad 4(a) uvedeného vyššie) , (R)-(-)-fenylglycinolu (1,58 g; 11,5 mmol) a 160 ml CH2CI2, pričom sa získal výťažok 3,9 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej
-57pevnej látky.
Rf 0,60 (CH2CI2: MeOH (80 : 20); silikagélové TLC platne) 1H NMR (DMSO-de) δ 1,66 - 1,25 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,95 (q; 2H), 3,56 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,85 (d, 1H, NH), 7,45 - 7,2 (m, 10H), 8,15 (d, 1H, NH).
(b) (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade (b) uvedenom vyššie z (R)N1 2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amidu (3,8 g; 7,82 mmol; z kroku (a) uvedenom vyššie z ), 50 ml MeOH a 100 ml HCI/EtOAc, čím sa izolovalo 2,68 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielych kryštálov.
(c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-(2-hydroxy-1 -fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (d) uvedenom vyššie z (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amid hydrochloridu (2,6 g; 6,16 mmol; z kroku (b) uvedenom vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (2,37 g; 7,39 mmol; pozri príklad 1(c) vyššie) a trietylamínu (1,28 ml; 9,24 mmol) v 150 ml CI2CH2l pričom sa získal výťažok 2,5 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bieleho, kryštalického materiálu.
1H NMR (DMSO-de) δ 1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,40 7,05 (m, 15H), 8,2 (d, 1H, NH), 8,45 (d, 1H, NH) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (e) uvedenom vyššie zo vsádzky (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amidu (2,5 g; z kroku (c) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (200 mg), 100 ml MeOH a 1,0 ml koncentrovanej HCI, pričom sa získal výťažok 1,8 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej peny.
Rf 0,52 (EtOAc : hexány (4:1)) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,52 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 3,52 (m,
-582Η), 4,41 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 7,25 (m, 15H), 8,45 (d, 1H, NH), 8,55 (d, 1H, NH) (e) (Κ)-Νω,Νω-όΪ3(θυζ)-Ν1 2-(Οΐίβηγΐ3θβίγΙ)-(Κ)-Ν-(2-ΐΊγάΓθχγ-1-ίβηγΙβΙγΙ)3Γ9Ϊηίη amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (f) uvedenom vyššie z (R)N2 *-(difenylacetyl)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)ornitín amid hydrochloridu (0,5 g; 1,12 mmol), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,603 g; 1,68 mmol), DiPEA (0,2 ml) a DMF (15 ml) pričom sa získal výťažok 0,351 g zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(g) uvedenom vyššie z (R)-N“,N“-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amidu (0.250 g; z kroku (e) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (200 mg) a, namiesto HOAc, 50 ml MeOH s 1 ml koncentrovanej HCI, pričom sa získal výťažok 69 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
1H NMR (CD3OD) δ 1,50 (m, 2H); 1,68 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,92 (m, 1 H). 5,11 (s, 1 H). 7,34 (m, 1SH).
Príklad 18 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[2-hydroxy-1 -(4-metoxyfenyletyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyletyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 11 (a) uvedenom vyššie z 0nitrofenylesteru N“-Boc-Ns-Cbz-(R)-ornitínu (4,83 g; 9,91 mmol; pozri príklad 4(a) uvedený vyššie) s (S)-4-methoxy-a-hydroxymetylbenzylamín hydrochloridom (2,22 g; 10,90 mmol) a trietylamínom (1,50 g; 14,87 mmol; namiesto DiPEA) v CH2CI2 (150 ml), reakčný čas 18 hodín. Reakčná zmes sa podrobila hydratačnému spracovaniu s použitím vody, 1N HCI a soľanky. Organický roztok sa vysušil, prefiltroval a zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme žltej pevnej látky (4,0 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
-59Rf 0,4 (CH2CI2 : MeOH (90 :10); silikagélové TLC platne) (b) (R)-N5-(Cbz)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie zo surového (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyletyl]ornitín amidu (4,0 g; z kroku (a) uvedeného vyššie) , EtOAc (100 ml) a HCI/EtOAc (100 ml), reakčný čas 18 hodín. Hydrochloridová soľ sa vyzrážala pridaním dietyléteru, zachytila sa a vysušila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (2,8 g).
1H NMR (CD3OD) δ 1,45 - 1,57 (m, 2H), 1,78 - 1,92 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 - 3,82 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,25 - 7,40 (m, 5H).
(c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedenom vyššie z (R)-N5-(Cbz)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (2,32 g, 5,13 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (1,81 g; 5,65 mmol; pozri príklad 1 (c) uvedený vyššie), trietylamínu (0,78 g, 7,70 mmol) a CH2CI2 (150 ml), reakčný čas 60 hodín. Reakčná zmes sa podrobila hydratačnému spracovaniu, vysušila sa, prefiltrovala a zahustila, čím sa získal surový produkt vo forme nie celkom bielej pevnej látky (3,39 g). Surový produkt sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou CH2CI2 : MeOH (98 : 2). Zahustenie vhodných frakcií poskytlo čistú zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme bielej pevnej látky (2,85 g).
Rf 0,4 (CH2CI2: MeOH (95 : 5); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CD3OD) δ 1,35 - 1,84 (m, 4H), 2,97 - 3,15 (m, 2H), 3,52 - 3,72 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,46 (m, 1 H), 4,88 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,09 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,12-7,45 (m, 17H).
(d) (R)-N2-(Difenylacetyl-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
-60Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedenom vyššie z (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (2,85 g; z kroku (c) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (1,40 g), MeOH (200 ml) a koncentrovanej HCI (2 ml) pod atmosférou vodíka počas 6 hodín, čím sa získal surový produkt vo forme pevnej látky (2,6 g). Čistá zlúčenina uvedená v podnázve sa získal kryštalizáciou zo zmesi MeOH : dietyléter, pričom sa získala biela pevná látka (1,58 g).
Teplota topenia 202 až 205 °C
Rf 0,50 (MeOH : hydroxid amónny (30 :1); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CD3OD) δ 1,52 - 1,95 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 3,62 - 3,75 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,86, (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,15-7,43 (m, 10H).
(e) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl-(S)-N-[2-hydroxy-1 -(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (0,50 g; 0,98 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), N,N-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,38 g; 1,07 mmol) a trietylamínu (0,15 g; 1,46 mmol; namiesto DiPEA) a dimetylformamidu (10 ml), reakčný čas 18 hodín. Zahustenie vo vákuu poskytlo surový produkt, ktorý sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou CH2CI2 : EtOAc (3: 1), Čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,66 g).
Rf. 0,2 (CH2CI2 : EtOAc (3:1); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CDCI3) δ 1,15 - 1,88 (m, 4H), 2,62 (t, 1H), 3,17 - 3,42 (m, 2H), 3,61 - 3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,89 - 5,24 (m, 6H), 6,82 (d, 2H), 7,02 - 7,54 (m, 22H), 8,32 (m, 1H).
(f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(g) uvedenom vyššie z (R)N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyljarginín amidu
-61 (0,58 g; z kroku (e) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (0,25 g) a HOAc (50 ml) pod atmosférou vodíka, reakčný čas 5 hodín. Surový produkt (0,42 g) sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou MeOH : CHCI3: hydroxid amónny (3:6: 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,15 g).
Teplota topenia 80 až 90 °C
Rf 0,4 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,42 - 1,93 (m, 4H), 3,01 - 3,18 (m, 2H), 3,66 - 3,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,20-7,38 (m, 10H).
Príklad 19 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1 -(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[2-hydroxy-1 -(4-metoxyfenyi)etyl]omitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 11 (a) uvedenom vyššie z 0nitrofenylesteru N“-Boc-Ns-Cbz-(R)-ornitínu (3,11 g; 6,38 mmol; pozri príklad 4(a) uvedený vyššie), (R)-4-metoxy-a-hydroxymetylbenzylamín hydrochloridu (1,43 g; 7,02 mmol) a trietylamínu (0,97 g; 9,57 mmol; namiesto DiPEA) v CH2CI2 (100 ml), reakčný čas 18 hodín. Reakčná zmes sa podrobila hydratačnému spracovaniu s použitím vody, 1N HCI a soľanky, potom sa vysušila, prefiltrovala a zahustila, pričom sa získala žltá pevná látka (3,69 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Rf 0,50 (systém B) (b) (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-[2-hydroxy-4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie zo surového (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[2-hydroxy-1 -(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (3,7 g; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (100 ml) a zmesi HCI/EtOAc (100 ml), reakčný čas 18 hodín. Roztok sa zahustil, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej stlačiteľnej peny (3,3 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
(c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín
-62amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-(R)-N-[2-hydroxy-4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (3,33 g; 7,37 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (2,60 g;
8,10 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie), trietylamínu (2,23 g; 22,11 mmol) a CH2CI2 (200 ml), reakčný čas 60 hodín. Výsledný žltý roztok sa podrobil hydratačnému spracovaniu, vysušil sa, prefiltroval a zahustil, čím sa získal surový produkt vo forme nie celkom bielej pevnej látky (4,76 g). Surový produkt sa dvakrát chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou CH2CI2 : MeOH (98 : 2). Zahustenie frakcií obsahujúcich produkt poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme biele pevnej látky (0,63 g).
Rf 0,4 (CH2CI2; MeOH (95 : 5); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CD3OD) δ 1,44 - 1,90 (m, 4H), 3,02 - 3,18 (m, 2H), 3,55 - 3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,48 (m, 1 H), 4,92 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,06-7,45 (m, 17H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedenom vyššie z R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1 -(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (0,63 g; z kroku (c) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (0,30 g), MeOH (100 ml) a koncentrovanej HCI (1 ml) pod atmosférou vodíka, reakčný čas 18 hodín, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,57 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Teplota topenia 208 až 212 °C
Rf 0,5 (MeOH : hydroxid amónny (30 : 1); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CD3OD) δ 1,58 - 1,97 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,58 - 3,82 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 6,80, (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,12 7,42 (m, 10H) (e) (R)-N“,N“,-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfeny)etyl]arginín amid
-63Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1 -(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (0,57 g; 1,11 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,44 g; 1,22 mmol), trietylamínu (0,17 g; 1,67 mmol; namiesto DiPEA) a dimetylformamidu (10 ml), reakčný čas 60 hodín. Zahustenie vo vákuu poskytlo surový produkt, ktorý sa chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2: EtOAc (3 : 1), potom zmesou CH2CI2: EtOAc (1 : 1), čím sa získala čistá zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,48 g).
Rf 0,3 (CH2CI2 : EtOAc (3:1); silikagélové TLC platne) 1H NMR (CDCI3) δ 1,42-1,98 (m, 4H), 2,85 - 3,02 (m, 1H), 3,15 - 3,37 (m, 2H), 3,55 - 3,86 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,56 (m, 1H), 4,82 - 5,23 (m, 6H), 6,78 (d, 2H), 6,92 - 7,54 (m, 22H), 8,36 (m, 1H) (f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (g) uvedenom vyššie z (R)N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfeny)etyl]arginín amidu (0,48 g; z kroku (e) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (0,25 g) a HOAc (50 ml) pod atmosférou vodíka, reakčný čas 18 hodín. Surový produkt (0,37 g) sa chromatografoval na silikagéle eluovaním so zmesou MeOH : CHCI3 : hydroxid amónny (3:6:1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,11 g).
Teplota topenia 80 až 90 °C
Rf 0,4 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,50 - 1,95 (m, 4H), 3,16 (t, 2H); 3,58 - 3,77 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,50 (t, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,20 7,35 (m, 10H)
Príklad 20 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid
-64Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (a) uvedenom vyššie z N“Boc-N5-Cbz-(R)-ornitínu (5,34 g; 14,56 mmol), (S)-4-hydroxy-a-metylbenzylamínu (2,0 g; 14,56 mmol), BOP reagentu (9,67 g; 21,9 mmol), trietylamínu (2,5 ml; namiesto DiPEA) v acetonitrile (100 ml; namiesto zmesi acetonitril: CH2CI2 (1 : 1)), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (6,7g) vo forme bielej peny. 1H NMR bolo v súlade so štruktúrou.
b) (R)-N5-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie z (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amidu (5,1 g; z kroku (a) uvedeného vyššie), etylacetátu (100 ml) a zmesi HCI/EtOAc (100 ml) pričom sa, po izolácii, získal výťažok 3,3 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme žltohnedej pevnej látky.
(c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1 -(4-hydroxyfenyl)etyIjornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 3(c) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (3,3 g; 7,8 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), kyseliny difenyloctovej (1,82 g, 8,6 mmol), BOP (3,79 g; 8,58 mmol) a trietylamínu (4,0 ml; 1,1 ekvivalentu) v 300 ml acetonitrilu, pričom sa získal výťažok 895 mg zlúčeniny uvedenej v podnázve.
1H NMR (CD3OD) δ 1,38 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 3,08 (m,2H), 4,40 (m, 1H), 4,89 (q, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (m, 15H), 8,08 (d, 1H, NH) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amidu (895 mg; z kroku (c) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (300 mg) v metanole (100 ml) s HCl (0,5 ml), pričom sa získal výťažok 65 mg zlúčeniny uvedenej v podnázve.
Rf 0,66 (EtOAc : MeOH : kone. hydroxid amónny (47 : 47 : 6)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,36 (d, 3H), 1,66 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,90 (m, 2H),
-654,41 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,68 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,3 (m, 10H), 8, (d, 1H, NH), 8,40 (d, 1H, NH).
(e) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (0,5 g; z kroku (d) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,4 g) a DiPEA (0,2 ml) v DMF (10 ml), pričom sa získal výťažok 0,526 g zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej peny.
Rf0,90 (EtOAc) (f) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(g) uvedenom vyššie z (R)N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amidu (250 mg; z kroku (e) uvedeného vyššie), HOAc (1 Oml) a 10 % Pd/C (0,2 g) spracovaním s metanolom a etylacetátom nasýteným s HC, čím sa získalo 125 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Teplota topenia 146 až 148 °C
Rf 0,18 (EtOAc; MeOH :,koncentrovaný hydroxid amónny (47 : 47 : 6)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,35 (d, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,.82 (m, 1 H),
3,11 (m, 2H), 4,41 (q, 1H), 4,90 (q, 1H), 5,07 (s, 1H), 6, 58 (d, 2H), 7,05 (d, 2H)
Príklad 21 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1 -(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1 -(4-metoxyfenyletyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (a) uvedenom vyššie z N“Boc-N8-Cbz-(R)-ornitínu (2,5 g; 6,7 mmol), BOP reagentu (3,3 g; 7,4 mmol), HOBT (1,1 g; 7,4 mmol), DiPEA (5,8 ml; 33 mmol) a 100 ml zmesi acetonitril: CH2CI2 (1 :1) a následne (R,S)-4-metoxy-a-metylbenzylamín (1,0 g; 6,7 mmol; v 5 ml acetonitrilu). Po spracovaní sa surový produkt použil bez ďalšieho čistenia. Výťažok surovej zlúčeniny uvedenej v podnázve predstavoval 3,3 g (100 %).
-66’H NMR (CDCI3) δ 1,38 - 1,72 (m, 5Η), 1,49 + 1,51 (s, 9H), 1,72 - 2,00 (m, 2H), 3,10 - 3,28 + 3,35 - 3,55 (m, 2H), 3,28 + 3,33 (s, 3H), 4,18 - 4,40 (m, 1H), 4,82 -5,25 (m, 3H), 6,68 - 6,80 (m, 1 H), 6,82 - 6,95 (m, 2H), 7,22 - 7,45 (m, 7H) (b) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1 -(4-metoxyfenyl)etyl]omitín amid
Pripravil sa analogicky ku spôsobu opísanému v príkladoch 2(b) a 2(c) uvedených vyššie z (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-metoxyfenyletyl]omitín amidu (3,3 g; 6,7 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), zmesi HCI/EtOAc (75 ml), reakčný čas na odstránenie chrániacich skupín 30 minút, potom s THF (200 ml; namiesto CH2CI2), difenylacetylchlorid (1,7 g; 7,4 mmol) a následne s DiPEA (4,7 ml; 27 mmol) v priebehu 5 minút, reakčný čas 1 hodina. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zostávajúci zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (300 ml) a spracoval sa. Surový materiál sa prečistil, čím sa získal výťažok 2,0 g (51 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme stlačiteľnej peny.
(c) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (2,0 g; 3,4 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 500 mg), etanolu (150 ml; namiesto metanolu) a koncentrovanej HCI (1 ml), reakčný čas 2 hodiny, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme peny (1,5 g; 87 %). Vzorka sa prekryštalizovala z acetonitrilu.
Teplota topenia 198 až 201 °C (d) (R)-N“,N'-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(f) z (R)-N2-(difenylacetyl)(R,S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (1,08 g; 2,17 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,780 g; 2,17 mmol) a tríetylamínu (0,6 ml; 4,35 mmol) v THF (40 ml), pričom sa získal výťažok 720 mg zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej pevnej látky.
(e) (R)-N2-(Difenyiacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl] arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (g) z (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-67(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amidu (440 mg; z kroku (d) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (100 mg), etanolu (20 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,2 ml) pod atmosférou vodíka, reakčný čas 18 hodín, pričom sa získal výťažok 174 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
[a]D 20 = +21,8° (c=2,0; metanol) teplota topenia = 84 až 88 °C Rf = 0,47 (CH2CI2: MeOH (80 : 20)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,62 (d, 3H), 1,62 - 2,20 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,20 (q, 1H), 5,38 (s, 0,5H), 5,41 (s, 0,5H), 7,10 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,68 až 7,51 (m, 10H)
Príklad 22 (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-metyl-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-N-metyl-(R)-N-(1 -fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(a) uvedenom vyššie z N“Boc-N8-Cbz-(R)-ornitínu (5,0 g; 13 mmol), BOP reagentu (6,0 g; 13. mmol), HOBT (1,8 g; 13 mmol), DiPEA (7,1 ml; 40 mmol) a zmesi acetonitril: CH2CI2 (1 : 1; 100 ml) a následne (R)-(+)-N,a-dimetylbenzylamínu (2,0 ml; 13 mmol), potom sa zmes miešala cez noc. Po spracovaní sa surový produkt prečistil pomocou chromatografie na silikagéle s EtOAc, čím poskytol 6,0 g (91 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(b) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-N-metyl-(R)-N-(1-fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príkladoch 2(b) a 2(c) uvedených vyššie z (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-N-metyl-(R)-N-(1-fenyletyl)ornitín amidu (5,0 g; 10 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (75 ml), potom zmesi HCI/EtOAc (75 ml), reakčný čas na odstránenie chrániacich skupín 2 hodiny, potom sa pridal CH2CI2 (50 ml), difenylacetylchlorid (2,4 g; 10 mmol) a následne pyridín (3,0 ml; 37 mmol; namiesto DiPEA) v priebehu 1 minúty, reakčný čas cez noc, zmes sa zriedila sCH2CI2 (100 ml) a spracovala sa. Surový materiál sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéle so zmesou EtOAc : hexány (1:1), čím sa získalo 1,6 g (26 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
-68(c) (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-metyl-(R)-N-(1 -fényletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-N-metyl-(R)-N-(1-fenyletyl)ornitín amidu (1,6 g; 2,8 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot; 100 mg), HOAc (75 ml), reakčný čas cez noc. Surová acetátová soľ sa prečistila pomocou chromatografie na silikagéle s EtOAc, potom so zmesou CHCI3: MeOH : koncentrovaný hydroxid amónny (6:3:1), čím sa získalo 1,2 g (98 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(N“,N“')-bis(Cbz)-N-metyl-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-N-metyl-(R)-N-(1-fenyletyl)ornitín amidu (0,50 g; 1,1 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,40 g; 1,1 mmol), DiPEA (0,41 ml; 2,4 mmol) a THF (20 ml; namiesto DMF). Surový produkt sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéle s CH2CI2, potom s EtOAc, čím sa získalo 0,62 g (79 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme pevnej látky.
(e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-metyl-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (g) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(N“,N<B')-bis(Cbz)-N-metyl-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amidu (0,62 g; 0,89 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg), HOAc (50 ml), reakčný čas cez noc. Surová acetátová soľ sa konvertovala na hydrochlorid, potom sa triturovala s metanolom, čím sa získalo 0,12 g (25 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia 233 až 235 °C
Rf 0,50 (systém D) [a]D 21=+109,7°(C=0,31, MeOH) 1H NMR (CD3OD) δ 1,46 a 1,66 (2d, 3H), 1,50- 1,90 (m, 4H), 2,59 a 2,73 (2s, 3H), 3,16 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 5,03 a 5,10 (2s, 1H), 5,38 a 5,88 (2m, 1H), 7,15 7,37 (m, 10H)
Príklad 23
-69(R)-N2-(Difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-( 1 -fenyletyl)arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (a) uvedenom vyššie z N“Boc-N®-Cbz-(R)-ornitínu (5,0 g; 13 mmol), BOP reagentu (6,0 g; 13 mmol), HOBT (1,8 g; 13 mmol), DiPEA (7,1 ml; 40 mmol) a 100 ml zmesi acetonitril: CH2CI2 (1:1) a ďalej s použitím (S)-(-)-N,a-dimetylbenzylamínu (2,0 ml; 13 mmol), zmes sa potom miešala cez noc. Po spracovaní sa surový produkt prečistil pomocou chromatografie na silikagéle s EtOAc, čím sa získalo 5,5 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(b) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príkladoch 2(b) a 2(c) uvedených vyššie z (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amidu (5,3 g; 11 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (75 ml), potom zmesi HCI/EtOAc (75 ml), reakčný čas na odstránenie chrániacich skupín 2,5 hodín, potom sa pridal CH2CI2 (50 ml), difenylacetylchlorid (2,6 g; 11 mmol) a následne pyridíne (3,0 ml; 37 mmol; namiesto DiPEA) v priebehu 1 minúty, reakčný čas cez noc, zmes sa zriedila s CH2CI2 (100 ml) a spracovala sa. Surový materiál sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéle so zmesou EtOAc : hexán (1:1), čím sa získalo 1,9 g (30 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(c) (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amidu (1,9 g; 3,3 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg), HOAc (75 ml), reakčný čas cez noc. Surová acetátová soľ sa prečistila pomocou chromatografie na silikagéle s EtOAc, potom so zmesou CHCI3 : MeOH : koncentrovaný hydroxid amónny (6:3:1), pričom sa získalo 1,4 g (96 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
(d) (R)-(N“,N“')-bis(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)arginín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(f) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)ornitín amidu (0,50 g; 1,1 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočoviny (0,40 g; 1,1 mmol),
-70DiPEA (0,41 ml; 2,4 mmol) a THF (20 ml; namiesto DMF). Surový produkt sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéle s CH2CI2, potom s EtOAc, pričom sa získalo 0,71 g (91 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme pevnej látky.
(e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (g) uvedenom vyššie z (R)(N“,N“')-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)arginín amidu (0,70 g; 1,0 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg), HOAc (50 ml), reakčný čas cez noc. Surová acetátová soľ sa konvertovala na hydrochlorid, potom sa triturovala s metanolom, pričom sa získalo 0,15 g (28 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia 251 až 253 °C
Rf 0,50 (systém D) [a]D 21 =-21,2°(C=0,34; MeOH) 1H NMR (CD3OD) δ 1,40 a 1,51 <2d, 3H), 1,52 - 1,92 (m, 4H), 2,70 a 2,72 (2s, 3H), 3,03 - 3,24 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,05 a 5,08 (2s, 1H), 5,28 a 5.90 (2m, 1 H}, 7,17-7,39 (m, 10H)
Príklad 24 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-cykloproylmetoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1 -(4-Cyklopropylmetoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Roztok o-nitrofenyiesteru N“-Boc-N8-Cbz-(R)-ornitínu (0,9 g; 1,86 mmol; pozri príklad 4(a) uvedený vyššie), (R,S)-[1-(4-cyklopropylmetoxyfenyl)etylamínu (0,48 g, 1,86 mmol), trietylamínu (0,39 ml, 2,79 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa miešal počas 5 hodín pri laboratórnej teplote. Výsledný žltý roztok sa zahustil vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2 : CH3OH (98 :2). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a zahustili vo vákuu, pričom sa získalo 0,67 g (67 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme stlačiteľnej peny.
-71 Rf 0,5 (CH2CI2 : CH3OH (95 : 5)) 1H NMR (CDCI3) δ 0,28 - 0,38 (m, 2H), 0,58 - 0,68 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 1,34 - 1,88 (m, 16H), 3,14 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,71 a 3,78 (d, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,78 -5,27 (m, 5H), 6,68 (m, 1H), 6,79 - 6,87 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,26 - 7,41 (m, 5H) (b) (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-Cyklopropvlmetoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Roztok (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-cyclopropylmetoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (0,67g, 1,30 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v EtOAc sa spracoval so zmesou HCI/EtOAc (10 ml). Po miešaní počas 5 hodín sa reakčná zmes zahustila vo vákuu, pričom sa poskytla 0,62 g (100 %) stlačiteľnej peny.
Rf 0,3 a 0,4 (CHCb: CH3OH : AcOH (9 :1 : 0,1)) 1H NMR (CD3OD) δ 0,28 - 0,37 (m, 2H), 0,52 - 0,65 (m, 2H), 1,21 (m, 1H),
1,38 - 1,53 (m, 3H), 1,55 - 1,68 (m, 2H), 1,71 - 1,93 (m, 2H), 3,02 - 3,22 (m, 2H), 3,69 - 3,90 (m, 3H), 4,89 - 5,11 (m, 3H), 6,79 - 6,88 (m, 2H), 7,16 - 7,38 (m, 7H) (c) (R)-N5-(Cbz)-N5-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-cyklopropylmetoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Roztok 2-nitrofenyldifenylacetátu (0,42 g, 1,30 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie), (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1 -(4-cyklopropvlmetoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (0,62 g, 1,30 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) a trietylamínu (0,54 ml, 3,90 mmol) vCH2CI2 (50 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Výsledný žltý roztok sa zahustil vo vákuu a chromatografoval sa na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2 : EtOAc (5 : 1). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a zahustili, pričom sa získalo 0,71 g (86 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
Rf.0,5 (CH2CI2: EtOAc (3:1))
1H NMR (CDCI3) ô 0,27 - 0,39 (m, 2H), 0,57 - 0,68 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,32 - 1,90 (m, 7H), 3,08 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,70 a 3,76 (d, 2H), 4,63 (m, 1 H), 4,79 -5,12 (m, 5H), 6,53 (m, 1 H), 6,79 (d, 2H), 6,88 (m, 1H) 7,13 (d, 2H), 7,14 - 7,41
-72(m, 15H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-cyklopropylmetoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Do roztoku (R)-N5-(Cbz)-N5-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1 -(4-cyklopropylmetoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (0,71 g, 1,12 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) vacetonitrile (40 ml) sa pri teplote 0 °C pridal TMSI (0,21 ml, 1,46 mmol). Výsledný roztok sa miešal počas jednej hodiny za chladenia, potom sa rýchla pridala H2O. Pridal sa EtOAc a roztok NaHCO3. Etylacetátová vrstva sa oddelila, premyla sa s 1 M Na2S2O3 (jedenkrát) a so soľankou (dvakrát), vysušila sa nad Na2SO4 a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2;CH3OH:NH4OH (88,5 :10 : 1,5). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a zahustili vo vákuu a konvertovali sa na hydrochloridovú soľ, čím sa získalo 0,17 g (30 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.
Rf 0,60 (systém C) 1H NMR (CD3OD) δ 0,29 - 0,38 (m, 2H), 0,55 - 0,66 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 1,30 - 1,85 (m, 7H), 2,57 a 2,62 (t, 2H), 3,73 - 3,82 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,05 a 5,08 (s, 1H), 6,78 a 6,83 (d, 2H), 7,08-7,37 (m, 12H) (e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-cyklopropylmetoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Roztok (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-cyklopropylmetoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (0,17 g; 0,34 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidín hydrochloridu (0,05 g; 0,34 mmol) a trietylamínu (0,07 g; 0,68 mmol) v DMF (5 ml) sa miešal počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahustil vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním s CHCI3: CH3OH : NH4OH (6:3:1). Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu sa spojili a zahustili vo vákuu a potom sa konvertovali na hydrochloridovú soľ, čím poskytli 0,12 g (61 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Rf 0,5 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 0,32 - 0,38 (m, 2H), 0,57 - 0,66 (m, 2H), 1,24 (m, 1H),
1,38 (d, 3H), 1,41 - 1,89 (m, 4H), 3,05 - 3,18 (m, 2H), 3,78 (d; 2H), 4,41 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,07 a 5,12 (s, 1H), 6,77 a 6,82 (d, 2H), 7,11 - 7,17 (m, 2H), 7,18 -737,37 (m, 10H)
Príklad 25 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-benzyloxyfenyl)etyl] arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-Benzyloxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) uvedenom vyššie z onitrofenylesteru N“-Boc-Ns-Cbz-(R)-ornitínu (3,11 g; 6,37mmol), (R)-4-benzyloxy-ametylbenzylamín hydrochloridu (1,68 g; 6,37 mmol), TEA (1,94 g; 19,10 mmol) a CH2CI2 (200 ml), reakčný čas 18 hodín. Výsledný žltý roztok sa zahustil, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, ktorá sa priamo použila v nasledujúcom kroku.
Rf 0,70 (systém B) (b) (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-Benzyloxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie zo surového (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-benzyloxyfenyl)etyl]ornitín amidu (6,37 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (200 ml) a zmesi HCI/EtOAc (75 ml), reakčný čas 3 hodiny. Výsledný heterogénny roztok sa zahustil na 100 ml, suspendoval sa v Et2O a pevné podiely sa zachytili a vysušili, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (2,5 g; 75 %).
Rf 0,30 (CHCI3, CH3OH, AcOH (9 :1 : 0,1 )) 1H NMR (CD3OD) δ 1,38 - 1,58 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 1,72 - 1,90 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 4,88 - 5,12 (m, 5H), 6,95 (d, 2H), 7,17 - 7,43 (m, 12H) (c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-benzyloxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-benzylfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (2,5 g; 4,88 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (1,6 g; 4,88 mmol; pozri príklad 1 (c) vyššie), TEA (1,5 g; 14,64 mmol) a CH2CI2 (200 ml) pri laboratórnej teplote, reakčný čas 18 hodín, s následným pridaním ďalšieho 2-nitrofenyldifenylacetátu (0,6 g) a TEA (0,7 g) pod refluxom, reakčný čas 18 hodín. Výsledný roztok sa zahustil a chromatografoval ma oxide kremičitom so zmesou CH2CI2: EtOAc (5:1),
-74čím sa získala čistá zlúčenina uvedená v podnázve (2,9 g).
Rf0,60 (CH2CI2, EtOAc (3:1)) 1H NMR (CDCI3) δ 1,27 - 1,59.(111, 6H), 1,75 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,78 - 5,06 (m, 6H), 6,58 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,18-7,43 (m, 20H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1 -(4-benzyloxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 6(d) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-benzyloxyfenyl)etyl]ornitín amidu (1,0 g; 1,49 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), trimetylsilyljodidu (0,33 g; 1,64 mmol) a CH3CN (35 ml) pri teplote 0 °C, reakčný čas 2 hodiny. Výsledný heterogénny roztok sa podrobil hydratačnému spracovaniu a chromatografoval sa na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2 : MeOH : koncentrovaný NH4OH (88,5: 10: 1,5), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,7 g).
Rf 0,40 (systém C) 1H NMR (CDCI3) δ 1,22 -1,43 (m, 2H), 1,36 (d, 3H), 1,62 - 1,83 (m, 2H), 2,50 -2,67 (m, 2H), 4,49 (q, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,97 (t, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,88 (d; 2H), 7,09 -7,45 (m, 17H) (e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-benzyloxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 6(e) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-benzyloxyfenyl)etyl]ornitín amidu (0,38 g; 0,71 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidín monohydrochloridu (0,10 g; 0,71 mmol), TEA (0,14 g, 1,42 mmol) a DMF (5 ml), reakčný čas 18 hodín. Výsledný roztok sa zahustil a chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou MeOH: CHCI3: koncentrovaný NH4OH (3 : 6 : 1) a konvertoval sa na hydrochloridovú soľ, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,32 g).
Teplota topenia 148 až 152 °C
Rf 0,50 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,38 (d, 3H), 1,41 -1,87 (m, 4H), 3,02 - 3,18 (m, 2H), 4,41
-75(t, 1H), 4,92 (q, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,11 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,18 - 7,46 (m, 15H)
Príklad 26 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1 -(4-fenoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) uvedenom vyššie z onitrofenylesteru Na-Boc-Ns-Cbz-(R)-ornitínu (3,0 g; 6,15 mmol; pozri príklad 4(a) uvedený vyššie), (R,S)-4-fenoxy-a-metylbenzylamínu (1,3 g; 6,15 mmol) a CH2CI2 (150 ml), reakčný čas 24 hodín. Výsledný žltý roztok sa zahustil a chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2: MeOH (98 : 2 potom 95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny (2,6 g).
Rf 0,60 (CH2CI2, MeOH (95 : 5)) (b) (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-[1-(4-Fenoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie z (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-fenoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (2,6 g; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (100 ml) a zmesi HCI/EtOAc (50 ml), reakčný čas 22 hodín. Výsledný roztok sa zahustil, čím sa získala surová zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny (2,4 g), ktorá sa priamo použila v nasledujúcom kroku.
Rf 0,30 a 0,40 (CHCI3: MeOH : AcOH (9 :1 : 0,1)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,42 - 1,54 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 1,75 - 1,96 (m, 2H), 3,10 (t, 1 H), 3,20 (t, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,87 - 5,12 (m, 3H), 6,92 - 6,98 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 9H) (c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1 -(4-fenoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-(R,S)-[1-(4-fenoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (2,4 g; 4,82 mmol; krok (b) uvedený vyššie), 2-nitrofenyldifenyIacetát (1,5 g; 4,82 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie), TEA (0,7 g, 7,23 mmol) a CH2CI2 (250 ml), reakčný čas 18
-76hodín. Výsledný žltý roztok sa zahustil a chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2: EtOAc (5 : 1 potom 3:1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (2,4 g).
Rf0,50 (CH2CI2: EtOAc (3 :1)) 1H NMR (CDCb) δ 1,12 - 1,63 (m, 6H), 1,78 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,78 - 5,13 (m, 4H), 6,67 (t, 1H), 6,82-7,43 (m, 24H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (2.4 g; z kroku (c) uvedeného vyššie), koncentrovanej HCI (2 ml), MeOH (200 ml) a 10 % Pd/C (hmot./hmot., 0,5 g) pod jednou atmosférou vodíka, reakčný čas 4 hodiny. Výsledný roztok sa prefiltroval a zahustil, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny (2,1 g), ktorá sa priamo použila v nasledujúcom kroku.
Teplota topenia 190 až 195°C
Rf 0,50 (systém C) ’H NMR (CD3OD) δ 1,35 - 1,45 (m, 3H), 1,54 - 1,95 (m, 4H), 2,82 - 2,97 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,08 a 5,15 (s, 1H), 6,78 - 6,98 (m, 4H), 7,02 - 7,41 (m, 15H) (e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 6(e) uvedenom vyššie z (R)N2-(dÍfenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenoxyfenyl)etyl]omitín amid hydrochloridu (0,50 g; 0,90 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 1-H-pyrazol-1-karboxamidín monohydrochloridu (0,13 g; 0,90 mmol), TEA (0,36 g; 3,60 mmol) a DMF (7 ml), reakčný čas 18 hodín. Výsledný heterogénny roztok sa zahustil a chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním s MeOH, CHCI3 a koncentrovaným NH4OH (3:6:1 ) a konvertoval sa na hydrochloridovú soľ, pričom sa získal zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,35 g).
Teplota topenia 87 až-95 °C
-77Rf 0,50 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,41 (d, 3H), 1,47 -1,90 (m, 4H), 3,08 - 3,19 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,94 (m, 1 H), 5,10 a 5,17 (s, 1H), 6,82 - 6,98 (m, 4H), 7,04 - 7,38 (m, 15H)
Príklad 27 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1 -(4-fenylfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1 -(4-Fenylfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade (b) uvedenom vyššie z onitrofenylesteru N“-Boc-N®-Cbz-(R)-ornitínu (3,0 g; 6,15 mmol), (R,S)-4-fenyl-ametylbenzylamínu (1,3 g; 6,77 mmol) a CH2H2 (150 ml), reakčný čas 18 hodín. Výsledný žltý roztok sa zahustil a chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2 : MeOH (95 : 5), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny (3,4 g).
Rf 0,50 (CH2CI2, MeOH (95 : 5)) (b) (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-Fenylfenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie z (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-fenylfenyl)etyl]ornitín amidu (3,4 g; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (100 ml) a HCI/EtOAc (75 ml), reakčný čas 18 hodín. Výsledný roztok sa zahustil, čím sa získala surová zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny (3,2 g), ktorá sa priamo užila v nasledujúcom kroku.
Rf 0,30 a 0,40 (CHCI3 : MeOH : AcOH (9 :1 : 0,1)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,43 -1,57 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,77 -1,98 (m, 2H), 3,11 (m, 1 H), 3,20 (t, 1 H), 3,88 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 5,03 - 5,14 (m, 2H), 7,23 - 7,48 (m, 10H), 7,54-7,62 (m, 4H) (c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenylfenyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (d) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(4-fenylfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (3,2 g; 6,53 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (2,1 g; 6,53 mmol; pozri
-78príklad 1(c) uvedený vyššie), TEA (1,7 g; 16,33 mmol) a CH2CI2 (250 ml), reakčný čas 60 hodín. Výsledný žltý roztok sa zahustil, čím sa získala pevná látka. Digerovanie surových pevných podielov s horúcim CH2CI2, EtOAc a MeOH poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme pevnej látky (1,2 g). Ďalší materiál sa získal zahustením výsledného filtrátu a následne chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2 : EtOAc {5 : 1 potom 3:1), čím sa získala ďalšia zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (2,3 g).
RfO,5O (CH2CI2, EtOAc (3:1)) 1H NMR (CDCI3) δ 1,33 - 1,68 (m, 6H), 1,78 (m, 1H), 3,02 - 3,23 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,93-5,11 (m, 4H), 7,18-7,49 (m, 24H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenylfenyl)etyl]omitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenylfenyl)etyl]ornitín amidu (1,2 g; z kroku (c) uvedeného vyššie), koncentrovanej HCI (1 ml), MeOH (100 ml) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 0,3 g) pod jednou atmosférou vodíka, reakčný čas 18 hodín. Výsledný roztok sa prefiltroval a zahustil, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny (1,0 g), ktorá sa priamo použila v nasledujúcom kroku.
Teplota topenia 205 až 210 °C
Rf 0,50 (systém C) 1H NMR (CD3OD) δ 1,44 (d, 3H), 1,58 - 1,97 (m, 4H), 2,84 - 2,98 (m, 2H), 4,48 (m, 1H),4,98 (m,1H), 5,13 a 5,19 (s, 1H), 7,12-7,61 (m, 19H) (e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenylfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 6(e) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenylfenyl)etyl]ornitin amid hydrochloridu (0,50 g; 0,92 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidín monohydrochloridu (0,13 g; 0,92 mmol), TEA (0,37 g; 3,68 mmol) a DMF (7 ml), reakčný čas 18 hodín. Výsledný heterogénny roztok sa zahustil a chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou MeOH : CHCI3: koncentrovaný . NH4OH (3:6:1) a konvertoval sa na hydrochloridovú soľ, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve
-79vo forme bielej pevnej látky (0,22 g).
Teplota topenia 100 až 105°C
Rf 0,50 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (d, 3H), 1,46 - 1,93 (m, 4H), 3,04 - 3,20 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,09 a 5,14 (s, 1H), 7,12-7,61 (m, 19H)
Príklad 28 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(2-naftyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(2-naftyletyll]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) uvedeného vyššie z 0nitrofenylesteru N“-Boc-N5-Cbz-(R)-ornitínu (3,0 g; 6,15 mmol; pozri príklad 4(a) uvedený vyššie), (R,S)-1-(2-naftyl)etylamínu (1,2 g; 6,77 mmol) a CH2CI2 (150 ml), reakčný Čas 18 hodín. Výsledný žltý roztok sa zahustil a chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2: MeOH (95:5), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (4,1 g).
Rf 0,40 (CH2CI2 : MeOH (95 : 5)) (b) (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(2-Naftyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (b) uvedenom vyššie z (R)N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(2-naftyletyll]ornitín amidu (4,1 g; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (100 ml) a HCI/EtOAc (75 ml), reakčný čas 18 hodín. Výsledný roztok sa zahustil, čím sa získala surová zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny (3,6 g), ktorá sa priamo použila v nasledujúcom kroku.
Rf 0,30 a 0,40 (CHCI3: MeOH : AcOH (9 :1 : 0,1)) (c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(2-naftyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedenom vyššie zo surového (R)-N5-(Cbz)-(R,S)-N-[1-(2-Naftyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (3,6 g; 7,81 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (2,5 g; 7,81 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie), TEA (2,0 g, 19,53 mmol) a CH2CI2 (250 ml), reakčný čas 60 hodín. Výsledný žltý roztok sa zahustil a chromatografoval
-80na oxide kremičitom eluovaním s CH2CI2 a EtOAc (5 : 1 potom 3:1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (3,8 g).
Rf0,50 (CH2CI2: EtOAc (3:1)) 1H NMR (CDCI3) δ 1,32 - 1,92 (m, 4H), 1,49 (d, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,62 - 5,22 (m, 5H), 6,59 (m, 1H), 7,04 - 7,37 (m, 16H), 7,38 - 7,49 (m, 2H), 7,54 - 7,83 (m, 4H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(2-naftyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (e) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(2-naftyl)etyl]ornitín amidu (3,8 g; z kroku (c) uvedeného vyššie), koncentrovanej HCI (2 ml), MeOH (200 ml) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 0,8 g) pod jednou atmosférou vodíka, reakčná čas 18 hodín. Výsledný roztok sa prefiltroval a zahustil, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny (3,3 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Teplota topenia 65 až 75 °C
Rf 0,50 (systém C) 1H NMR (CD3OD) δ 1,47 - 1,53 (m, 3H), 1,54 - 1,96 (m, 4H), 2,82 - 2,97 (m, 2H); 4,48 (m, 1H), 5,03 - 5,18 (m, 2H), 7,08 - 7,49 (m, 13H), 7,68 - 7,85 (m, 4H) (e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(2-naftyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 6(e) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(2-naftyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (0,50 g; 0,97 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidín monohydrochloridu (0,14 g, 0,97 mmol), TEA (0,39 g; 3,88 mmol) a DMF (7 ml), reakčný čas 18 hodín. Výsledný heterogénny roztok sa zahustil a chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou MeOH : CHCI3: koncentrovaný NH4OH (3 : 6 : 1) a konvertoval sa na hydrochloridovú soľ, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,31 g).
Teplota topenia 85 až 95 °C
Rf 0,50 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,32 - 1,93 (m, 7H), 2,98 - 3,17 (m, 2H), 4,43 (m, 1H),
-81 5,04 - 5,18 (m, 2Η), 7,07 - 7,49 (m, 13), 7,68 - 7,84 (m, 4H)
Príklad 29 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(1-Naftyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 4(b) uvedenom vyššie z onitrofenylesteru Na-Boc-N8-Cbz-(R)-ornitínu (5,2 g; 10,6 mmol; pozri príklad 4(a) uvedený vyššie), (R)-1-(1-naftyl)etylamín hydrochloridu (2,0 g; 11,7 mmol) a CH2CI2 (50 ml), reakčný čas 48 hodín. Výsledný žltý. roztok sa zahustil, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (7,5 g), ktorá sa priamo použila v nasledujúcom kroku.
Rf 0,40 (CH2CI2 : MeOH (95 : 5)) (b) (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(1-Naftyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(b) uvedenom vyššie zo surového (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyl]omitín amidu (7,5 g; z kroku (a) uvedeného vyššie), EtOAc (150 ml) a HCI/EtOAc (75 ml), reakčný čas 6 hodín. Výsledný heterogénny roztok sa zriedil s Et2O a pevné podiely sa zachytili a vysušili, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (4,8 g).
Rf 0,40 (CHCI3 : MeOH : AcOH (9 :1 : 0,1)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,36 - 1,52 (m, 2H), 1,58 - 1,90 (m, 5H), 2,92 - 3,10 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,74 - 5,02 (m, 3H), 5,88 (m, 1H), 7,18 - 7,37 (m, 4H), 7,38 - 7,61 (m, 5H), 7,76 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,08 (d, 1H) (c) (R)-N5-(Cbz)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 1(d) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (4,8 g; 10,46 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 2-nitrofenyldifenylacetátu (3,4 g; 10,46 mmol; pozri príklad 1(c) uvedený vyššie), TEA (2,7 g; 26,15 mmol) a CH2CI2 (200 ml), reakčný čas 60 hodín. Výsledný heterogénny roztok sa prefiltroval Filtračný koláč sa premyl s Et2O a vysušil sa, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky
-82(3.4 g).
Rf0,70 (CH2CI2: EtOAc (3 :1)) 1H NMR (CDCb) δ 1,22 - 1,78 (m, 7H), 2,96 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 4,52 4,97 (m, 4H), 5,82 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08 - 7,52 (m, 19H), 7,69 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,98 (d, 1H) (d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyl]ornitín amid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 6(d) uvedenom vyššie z (R)N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyl]ornitín amidu (1,0 g; 1,63 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), trimetylsilyljodidu (0,36 g, 1,79 mmol) a CH3CN (60 ml) pri teplote 0 °C, reakčný čas 3,5 hodín. Výsledný heterogénny roztok sa podrobil hydratačnému spracovaniu a chromatografoval sa na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CH2CI2 : MeOH : koncentrovaný NH4OH (88,5:10:1,5), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme pevnej látky (0,5 g).
Rf 0,50 (systém C) 1H NMR (CD3OD) δ 1,25 - 1,43 (m, 2H), 1,52 - 1,81 (m, 2H), 1,58 {d, 3H), 2,47 (t, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,78 (q, 1H), 7,17 - 7,33 (m, 10H), 7,40 7,54 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H) (e) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Pripravil sa podľa spôsobu opísaného v príklade 6(e) uvedenom vyššie z (R)N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyl]ornitín amidu (0,42 g; 0,88 mmol; krok (d) uvedený vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidín monohydrochloridu (0,14 g; 0,88 mmol), TEA (0,18 g; 1,76 mmol) a DMF (8 ml), reakčný čas 18 hodín. Výsledný roztok sa zahustil a chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou MeOH: CHCI3: koncentrovaný NH4OH (3:6:1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,38 g).
Teplota topenia 128 až 135 °C
Rf 0,50 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,37 - 1,85 (m, 4H), 1,58 (d, 3H), 2,94 - 3,14 (m, 2H),
-834,43 (t, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,81 (q, 1H), 7,15 - 7,33 (m, 10H), 7,38 - 7,56 (m, 4H), 7,78 (d,1 H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H)
Príklad 30 (R)-N2-[(R,S)-2-(4-Metoxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid acetát (a) (R)-N2-(Boc)-(R)-N-[1 -(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid
Do roztoku (R)-N2-(Boc)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amidu (66,26 g; -139 mmol; pozri príklad 4(b) uvedený vyššie) v metanole (400 ml) sa pridal 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 3,53 g). Po miešaní počas 18 hodín pod jednou atmosférou vodíka sa reakčná zmes prefiltrovala cez celit, aby sa odstránil katalyzátor a filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej peny (43,2 g, 123 mmol).
Rf 0,2 (systém B) (b) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(Boc)-(R)-N-[1 -(4-Hydroxyfenyl)etyl]arginín amid
Do roztoku (R)-N2-(Boc)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amidu (11,47 g; 0,33 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v DMF (50 ml) sa pridala N,N'-bis(Cbz)-Smetylizotiomočovina (11,8 g; 0,33 mmol). Roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote a následne sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa chromatografoval na stĺpci silikagélu (7,5 cm x 12,5 cm) eluovaním najskôr s CH2CI2 (800 ml), aby sa odstránili nečistoty s vyššou hodnotou Rf. Potom sa ako elučné činidlo použil EtOAc (600 ml), na eluovanie zlúčeniny uvedenej v podnázve, vo forme bielej peny (14,67 g).
Rf 0,45 (EtOAc ; hexány (1 ; 1)) (c) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-(R)-N-[1-(4-Hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Roztok (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(Boc)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amidu (11,2 g; 16,4 mmol, z kroku (b) uvedeného vyššie) v EtOAc (300 ml) sa spracoval s HCI/EtOAc (300 ml) a miešal sa cez noc pri laboratórnej teplote. Produkt sa vyzrážal vo forme bieleho zvyšku, z ktorého sa rozpúšťadlá oddekantovali. Ku zvyšku sa pridal metanol (100 ml) a potom dietyléter (50 ml). Táto zmes sa
-84suspendovala a potom sa zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme stlačiteľnej peny (10,2 g; 100 %).
Rf 0,89 (EtOAc, CH3OH, kone. NH4OH (47 :47 : 6)) (d) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-[(R,S)-2-(4-Metoxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-(R)-N-[1-(4-Hydroxyfenyl)etyl]arginín amid x hydrochlorid (0,5 g; 0,848 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) sa spracoval s (R,S)-2-(4-metoxyfenyl)fenylacetylchloridom (0,933 mmol; 1,1 ekvivalentu) v EtOAc (25 ml) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu (25 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 1,5 hodín pri laboratórnej teplote. Organická vrstva sa oddelila a premyla sa s roztokom KHSO4 (25 ml) a soľankou (50 ml). Organické podiely sa vysušili s Na2SO4 a zahustili sa, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej peny (650 mg).
Rf 0,65 (EtOAc: hexány (1:1)) (e) (R)-N2-[(R,S)-2-(4-Metoxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid acetát
Do roztoku (R)-N“,N<e'-bis(Cbz)-N2-[(R,S)-2-(4-metoxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N[1-(4-hydroxy-fenyl)etyl]arginín amidu (700 mg; 0,99 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie) v AcOH (50 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pod jednou atmosférou vodíka a potom sa prefiltrovala cez celit, aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát sa zahustil vo vákuu. Zlúčenina uvedená v názve sa izolovala vo forme bielej pevnej látky (560 mg, 0,97 mmol) po rozomletí vEtOAc:Et2O (100 ml; 3: 1).
Rf 0,52 (EtOAc : CH3OH : kone. NH4OH (47 : 47 : 6))
Teplota topenia 136 až 142 °C 1H NMR (CD3OD) δ 1,38 (d, 3H), 1,41 - 1,89 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,18-7,37 (m, 7H)
Príklad 31
-85(R)-N2-[(R,S)-2-(4-Metylfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid acetát (a) (R)-N5-(Cbz)-N2-[(R,S)-2-(4-Metylfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid
Dvojfázový roztok (R)-N5-(Cbz)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrochloridu (371 mg ; 0,880 mmol; z príkladu 1(b) uvedeného vyššie) v EtOAc (10 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu (10 ml) sa spracovali s (R,S)-2-(4metylfenyl)fenylacetylchloridom (0,880 mmol; 1,0 ekvivalentu.) a zmes sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Organické podiely sa oddelili a premyli s roztokom KHSO4 a soľankou. Organická vrstva sa vysušila s Na2SO4 a zahustila sa. Zvyšok sa kryštalizoval z horúceho etylacetátu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (163 mg).
Rf0,48 (EtOAc : hexány (1 :1)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,33 (d, 3H), 1,41 - 1,81 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 6,9 - 7,37 (m, 12H) (b) (R)-N2-[(R,S)-2-(4-Metylfenyl)fenylacetyl-(R)-N-[1 -(4-hydroxyfeny)etyl]ornitín amid hydrochlorid
Pripravil sa podobným spôsobom ako v príklade 1(e) uvedenom vyššie. Do roztoku (R)-N5-(Cbz)-N2-[(R,S)-2-(4-metylfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyljornitín amidu (160 mg; 0,262 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v metanole (100 ml) sa pridala 2 N HCI (5 ml) a 10 % Pd/C (hmot./hmot., 100 mg). Reakčná zmes sa miešala pod jednou atmosférou vodíka počas 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená X v podnázve vo forme bielej peny (120 mg; 0,262 mmol).
Rf 0,20 (systém B) (c) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-[(R,S)-2-(4-Metylfenyl)feny(acetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid
Pripravil sa podobným spôsobom ako v príklade 1(f) uvedenom vyššie. Roztok (R)-N2-[(R,S)-2-(4-metylfenyl)fenylacetyl-(R)-N-[1-(4-hydroxyfeny)etyljornitín amid
-86hydrochloridu (120 mg; 0,262 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) v DMF (15 ml) sa spracoval s N,N'-bis(Cbz)-S-metylizotiomočovinou (0,120 g; 0,335 mmol) a DiPEA (2 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku a zostávajúci zvyšok sa chromatografoval na silikagéle. Eluovanim najskôr s CH2CI2 a potom s EtOAc poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme bielej peny (160 mg).
Rf 0,65 (EtOAc: hexány (1:1)) (d) (R)-N2-[(R,S)-2-(4-Metylfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid acetát
Do roztoku (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-[(R,S)-2-(4-metylfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amidu (122 mg; 0,183 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie) v AcOH (50 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pod jednou atmosférou vodíka, reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny (101 mg).
Rf 0,50 (EtOAc: CH3OH : kone. NH4OH (47 : 47 ; 6))
Teplota topenia 110 až 116 ’C 1H NMR (CD3OD) δ 1,33 (d, 3H), 1,41 - 1,89 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,9 - 7,37 (m, 11 H}
Príklad 32 (R)-N2-[(R,S)-2-(4-Chlórfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-[(R,S)-2-(4-Chlórfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-(R)-N-[1-(4-Hydroxyfenyl)etyl]arginín amid x hydrochlorid (0,5 g; 0,848 mmol; pozri príklad 30(c) uvedený vyššie) sa spracoval s (R,S)-2-(4chlórfenyl)fenylacetylchloridom (1,27 mmol; 1,5 ekvivalentu) v etylacetáte (25 ml) a nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu (25 ml). Reakčná zmes sa miešala počas
-871,5 hodín pri laboratórnej teplote. Organická vrstva sa oddelila a premyla s KHSO4 (25 ml) a soľankou (50 ml). Organické podiely sa potom vysušili s Na2SO4 a zahustili, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej peny (674 mg; 100 %).
Rf 0,80 (systém B) (b) (R)-N2-[(R,S)-2-(4-Chlórfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Do roztoku (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-[(R,S)-2-(4-chlórfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amidu (670 mg; 0,84 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v CH3OH (50 ml) sa pridala 2 N HCl (1,0 ml) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pod jednou atmosférou vodíka a potom sa prefiltrovala cez celit, čím sa odstránil katalyzátor, a filtrát sa zahustil vo vákuu. Zlúčenina uvedená v názve sa izolovala vo forme nie celkom bielej pevnej látky (400 ~g, 0,72 mmol) po rozomletí v EtOAc: Et2O (100 ml; 3:1).
Rf 0,51 (EtOAc, CH3OH, kone. NH4OH (47 : 47 : 6)
Teplota topenia 120 až 125 °C 1H NMR (CD3OD) δ 1,33 (d, 3H), 1,41 -1,89 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,08 (s, ,1 H), 6,70 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,1 -7,4 (m, 9H)
Príklad 33 (R)-N2-(4,4'-Dichlórdifenylacetyl)-(R)-N-[1 -(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-(4,4,-Dichlórdifenylacetyl)-(R)-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid
Do bifázového roztoku (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochloridu (1,26 g; 2,1 mmol; z príkladu 30(c) uvedeného vyššie) v EtOAc a nasýtenom roztoku NaHCO3 sa pridal 4,4'-dichIórdifenylacetylchlorid. Reakčná zmes sa miešala počas 3,5 hodín pri laboratórnej teplote. Organické podiely sa oddelili, premyli s roztokom KHSO4 (100 ml) a soľankou (150 ml), vysušili
-88s Na2SO4, prefiltrovali a zahustili, pričom sa získal zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej peny (920 mg; 1,15 mmol).
Rf 0,80 (systém B) (b) (R)-N2-(4,4'-Dichlórdifenylacetyl)-(R)-N-[1 -(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Do roztoku (R)-N“lN“'-bis(Cbz)-N2-(4,4'-dichlórdifenylacetyl)-(R)-[1 -(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amidu (800 mg; 1,00 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v CH3OH (40 ml) sa pridala 2 N HCI (1 ml) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 100 mg). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pod jednou atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa zahustil, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (436 mg; 0,735 mmol) po rozomletí v EtOAc:Et2O (100 ml; 3:1).
Rf 0,22 (EtOAc: CH3OH : kone. NH4OH (47 : 47 : 6))
Teplota topenia 141 až 146 °C 1H NMR (CD3OD) δ 1,32 (d, 3H), 1,41 - 1,89 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,15-7,4 (m, 8H).
Prikiad 34 (R)-Nz-[(R,S)-2-(4-Hydroxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-[(R1S)-2-(4-Hydroxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid
Do roztoku (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochloridu (0,821 g; 1,39 mmol; pozri príklad 30(c) uvedený vyššie) v THF (40 ml) sa pridala kyselina (R,S)-2-(4-hydroxyfenyl)fenyloctová (0,188 g; 1,39 mmol), BOP (0,62 g; 1.39 mmol), HOBT (0,188 g; 1,39 mmol) a DiPEA (0,48 ml; 2,78 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa THF odstránil vo vákuu. Zvyšok sa vytrepal do etylacetátu (100 ml) a premyl sa s roztokom KHSO4 (100 ml) a soľankou (150 ml). Organické podiely sa vysušili s Na2SO4, prefiltrovali a
-89zahustili, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej peny (480 mg; 0,566 mmol).
Rf 0,60 (EtOAc: hexány (1 :1)) (b) (R)-N2-[(R,S)-2-(4-Hydroxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Do roztoku (R)-N“,N“'-bis(Cbz)-N2-[(R,S)-2-(4-hydroxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N[4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amidu (480 mg; 0,566 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v metanole (50 ml) sa pridala koncentrovaná HCI (5 kvapiek) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 40 mg). Reakčná zmes sa miešala počas 20 hodín pod jednou atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala cez celit a filtrát sa zahustil, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme nie celkom bielej pevnej látky (305, mg; 0,565 mmol) po rozomletí v EtOAc: Et20 (70 ml; 3:1).
Rf 0,35 (EtOAc; CH3OH ; kone. NH4OH <6:3:1))
Teplota topenia 129 až 136 °C 1H NMR (CD3OD) δ 1,34 (d, 3H), 1,41 - 1,85 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15-7,4 (m, 9H)
Príklad 35 (R)-N“-(Etyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1 -(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N5-(Benzoylaminotiokarbonyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]omitín amid
Do roztoku (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]ornitín amidu (2,0 g; 4,35 mmol; pozri príklad 4(e) uvedený vyššie) VCH2CI2 (50 ml) sa pridal benzoylizotiokyanát (0,59 ml; 4,35 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v EtOAc. Vyzrážaný produkt, vytvorený pridaním Et20 ku roztoku EtOAc, sa zachytil a vysušil, pričom sa získalo 2,25 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej pevnej látky. Výsledný materiál sa použil bez ďalšej charakterizácie.
Rf = 0,80 (systém B)
-90(b) (R)-N5-(Aminotiokarbonyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid (R)-N5-(Benzoylaminotiokarbonyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyljornitín amid (2,25 g; 3,6 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie), metanol (250 ml,), voda (250 ml) a K2CO3 (1,49 g; 10,8 mmol) sa spojili a miešali počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom rozdelila medzi EtOAc (250 ml) a soľanku (250 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelila a premyla so soľankou, vysušila nad Na2SO4 a zahustila vo vákuu, čím sa získalo 1,86 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve vo forme bielej peny.
Rf 0,55 (systém B) 1H NMR (CD3OD) δ 1,38 (d, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,42 (m, 1H), 4,90 (q, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,19-7,4 (m, 10H) (c) (R)-N5-[Metyltio(iminometyl)]-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrojodid
Roztok (R)-N5-(aminotiokarbonyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyljornitín amidu .(1,46g; 2,81 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) a jódmetánu (0,21 ml; 3,38 mmol) v CH2CI2 (40 ml) a CH3OH (40 ml) sa miešal počas 18 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v minimálnom množstve CH3OH. Ku tomuto roztoku sa pridal EtOAc na iniciáciu kryštalizácie. Zachytilo sa 1,38 g (75 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšej charakterizácie.
Rf 0,15 (systém B) (d) (R)-N5-(Cbz)-N5-[Metyltio(Cbz-iminometyl)]-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid (R)-N5-[Metyltio(iminometyl)]-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid hydrojodid (1,38 g; 2,09 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), CH2CI2 (100 ml), Cbz-CI (0,75 ml, 5,22 mmol), voda (100 ml) a K2CO3 (1,16 g; 8,36 mmol) sa spojili a miešali počas 18 hodín pri laboratórnej teplote. Organická vrstva sa oddelila
-91 a premyla sa s roztokom KHSO4 (dvakrát), roztokom NaHCO3 (dvakrát) a so soľankou (dvakrát), vysušila sa nad Na2SO4 a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval na kolóne oxidu kremičitého eluovaním so zmesou hexány: EtOAc (3:1). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili a zahustili vo vákuu, čím sa získalo 0,65 g (39 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve. Materiál sa použil bez ďalšej charakterizácie.
Rf 0,85 (CH2CI2 : CH3OH (9:1)) (e) (R)-N5-(Cbz)-N5-[Etylamino(Cbz-iminometyl)]-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4metoxyfenyl)etyl]ornitín amid
Roztok (R)-N5-(Cbz)-N5-[metyltio(Cbz-iminometyl)]-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1(4-metoxy-fenyl)etyl]ornitín amidu (0,5 g; 0,63 mmol; z kroku (d) uvedeného vyššie) a etylamínu (70 % hmôt. vo vode; 0,.08 ml; 0,94 mmol) v DMF ( 10 ml) sa miešal počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. DMF sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v EtOAc. Etylacetátový roztok sa premyl s roztokom KHSO4, potom s 0,5 N roztokom NaOH a napokon soľankou, vysušil sa nad Na2SO4 a zahustil vo vákuu, čím sa získalo 0,33 g zlúčeniny uvedenej v podnázve. Tento materiál sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
(f) (R)-N“-(Etyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Do roztoku (R)-N5-(Cbz)-N5-[etylamino(Cbz-iminometyl)]-N2-(difenylacetyl)-(R)N-[1-(4-metoxy-fenyl)etyl]ornitín amidu (0,21 g; 0,30 mmol; z kroku (e) uvedeného vyššie) VCH3OH (30 ml)sa pridala koncentrovaná HCI (2 kvapky) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 0,050 g). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pod jednou atmosférou vodíka pri laboratórnej teplote a prefiltrovala sa cez celít. Filtrát sa zahustil vo vákuu, pričom sa získalo 0,15 g (90 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Rf 0,52 (EtOAc: CH3OH : NH4OH (47 :47 : 6)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,17 (t, 3H), 1,38 (d, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 3,11 (m, 2H),.3,17,(q, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,40 (m, H), 4,85 (q, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22-7,38 (m, 10H)
-92Príklad 36 (R)-N“-(Benzyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1 -(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N5-(Cbz)-N5-[Benzylamino(Cbz-iminometyl)]-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4metoxyfenyl)etyl]omitín amid
Roztok (R)-N5-(Cbz)-N5-[metyltio(Cbz-iminometyl)]-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amid (0,25 g, 0,312 mmol; pozri príklad 35(d) uvedený vyššie) a benzylamín (0,05 ml; 0,476 mmol) v DMF (5 ml) sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. DMF sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v EtOAc. Etylacetátový roztok sa premyl s roztokom KHSO4, s 0,5 N roztokom NaOH a soľankou, vysušil sa nad Na2SO4 a zahustil vo vákuu, pričom sa získalo 0,25 g zlúčeniny uvedenej v podnázve. Tento materiál sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Rf0,74(EtOAc: hexány (1 :1)) 1H NMR (CD3OD) δ 1,35 (d, 3H), 1,45 - 1,79 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,64 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,01 (s, 4H), 5,08 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15-7,4 (m, 27H) (b) (R)-N“-(Benzyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1 -(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Do roztoku (R)-N5-(Cbz)-N5-[benzylamino(Cbz-iminometyl)]-N2-(difenylacetyl)(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]ornitín amidu (0,248 g, 0,288 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v CH3OH (50 ml) sa pridala koncentrovaná HCI (2 kvapky) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 0,080 g). Reakčná zmes sa miešala cez noc pod jednou atmosférou vodíka pri laboratórnej teplote, prefiltrovala sa cez celit a filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,168 g, 98 %).
Rf 0,23 (EtOAc : CH3OH : kone. NH4OH (47 :47 : 6))
Teplota topenia 126 až 130 °C 1H NMR (CD3OD) δ 1,32 (d, 3H), 1,41 -1,89 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,15 - 7,4 (m, 17H)
-93Príklad 37 (R)-N“-(1-(4-Hydroxyfenyl)etyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid
Kyselina chlorovodíková (1 ml) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.;1,1 g) sa pridali roztoku (R)-N“,N'-bis(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amidu (6,6 g; 8,7 mmol; pozri príklad 4(f) uvedený vyššie) v metanole. Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pod jednou atmosférou vodíka, prefiltrovala sa cez celit a filtrát sa zahustil, pričom sa získala nie celkom biela pena. Tento materiál sa naniesol na kolónu oxidu kremičitého (5 cm x 20 cm) a eluoval sa so zmesou CHCI3: CH3OH: kone. NH4OH (6:3:1). Frakcie (každá 5 ml) sa odobrali a analyzovali sa pomocou HPLC. Frakcie obsahujúce zlúčeninu uvedenú v názve sa spojili a zahustili, čím sa získala biela pena (12 mg). Metóda HPLC použitá vyššie sa uskutočnila na kolóne Microsorb MV Cyano (25 cm x 4,6 mm) eluovaním so zmesou voda : CH3CN : TFA (65 : 35 : 0,1) pri rýchlosti prietoku 1 ml/min., pri monitorovaní eluenta pri 254 nm. Zistilo sa, že zlúčenina uvedená v názve vykazuje retenčný čas 9,16 minút.
Rf 0,53 (systém D)
Teplota topenia 128 až 135 °C FAB MS m/z = 608 1H NMR (CD3OD) δ 1,35 (d, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,12 (s, 1 H), 6,71 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 18H)
Príklad 38 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)ornitín
N NaOH (75 ml) sa za miešania pridal k suspenzii (R)-N5-(Cbz)ornitín hydrochloridu (7,5 g; 25 mmol) v THF (114 ml). Keď sa východiskový materiál rozpustil, pridal sa difenylacetylchlorid (6,7 g; 26,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala
-94počas 3 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa okyslila s chladnou 1 N HCI a extrahovala sa s EtOAc (3 x 75 ml). Etylacetátový extrakt sa premyl so soľankou, vysušil sa s Na2SO4 a zahustil, čím sa získal surový produkt. Prečistenie pomocou okamžitej chromatografie na oxide kremičitom eluovaním so zmesou EtOAc : hexány (1:1) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (10,5 g; 91 %).
Rf. 0,22 (EtOAc: hexány (1 :1)) ’H NMR (CD3OD) δ 1,53 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,09 (s, 1H), 7,12-7,45 (m, 15H).
(b) (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]ornitín amid (R,S)-1-[4-(Aminokarbonylmetyl)fenyl]etylamín (0,72 g; 4,04 mmol), BOP reagent (1,79 g; 4,04 mmol), HOBT (0,55 g; 4,04 mmol) a DiPEA (1,4 ml; 8,08 mmol) sa pridali Do roztoku (R)-N2-(difenylacetyl)-N5-(Cbz)-ornitínu (1,86 g; 4,04 mmol, z kroku (a) uvedeného vyššie) v THF (200 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc (100 ml) a premyl sa s roztokom KHSO4 (100 ml), 0,5 N NaOH (100 ml) a soľankou (100 ml). Organické podiely sa oddelili, vysušili s Na2SO4 a zahustili. Výsledný surový produkt sa kryštalizoval z EtOAc, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (0,560 g; 0,90 mmol; 22 %).
Rf 0.69 (systém B) (c) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(RlS)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]ornitín amid acetát
Kyselina octová (3,2 ml; 56,6 mmol) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 70 mg) sa za miešania pridala Do roztoku (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]ornitín amidu (0,56 g; 0,90 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) v metanole (20 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 4 hodín pod jednou atmosférou vodíka, prefiltrovala sa cez celit, čím sa odstránil katalyzátor a filtrát sa zahustil, pričom sa získal zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bielej pevnej látky (0,48 g; 0,84 mmol; 39 %).
Rf 0,10 (systém B)
-95(d) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Roztok (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]ornitín amid acetátu (0,48 g; 0,88 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1karboxamidín x HCI (0,14 g; 0,97 mmol) a trietylamín (0,50 ml; 3,52 mmol) v DMF (15 ml) sa miešal počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CHCI3: metanol: koncentrovaný NH4OH (6:3:1). Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu sa spojili a zahustili, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,34 g; 0,60 mmol; 68 %).'
Rf 0,36 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,39 (m, 3H), 1,55 - 1,74 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,42 (q, 1H), 5,01 (s, 0,5H), 5,11 (s, 0,5), 7,15-7,45 (m, 14H)
Príklad 39 (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N5-(Cbz)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonyiaminometyl)fenyl)etyljornitín amid (R,S)-1-[4-(Aminokarbonylaminometyl)fenyl]etylamín (0,73 g; 3,77 mmol), BOP reagent (1,67 g; 3,77 mmol), HOBT (0,51 g; 3,77 mmol), DiPEA (1,3 ml; 67,54 mmol) a DMF (15 ml) sa pridali Do roztoku (R)-N2-(difenylacetyl)-N5-(Cbz)-ornitínu (1,74 g; 3,77 mmol; pozri príklad 38(a) uvedený vyššie) v THF (200 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila vákuu. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc (100 ml) a premyl sa s roztokom KHSO4 (100 ml), 0,5 N NaOH (100 ml) a soľankou (100 ml). Organické podiely sa oddelili, vysušili s Na2SO4 a zahustili, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme svetložltej pevnej látky (1,24 g; 1,95 mmol; 52 %).
Rf 0,59 (systém B) 1H NMR {CD3OD) δ 1,45 (dd, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,64 5 (m, 1 H),
-963,08 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,90 (q, 1 H), 5,111 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 19H) (b) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]ornitín amid hydrochlorid
TMSI (0,36 ml; 2,54 mmol) sa za miešania pridal Do roztoku (R)-N5-(Cbz)-N2(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]ornitín amidu (1,24 g; 1,95 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v CH3CN (20 ml) a CH2CI2 (20 ml). Výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodín a rýchle zriedil s 1 N HCI (10 ml). Zlúčenina uvedená v podnázve vykryštalizovala z roztoku vo forme bielej pevnej látky (0,52 g; 1,04 mmol; 53 %).
Rf 0,10 (systém B) (c) (R)-N2-(Difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Roztok (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyljornitín amid hydrochloridu (0,52 g; 1,04 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidínu x HCI (0,152 g; 1,04 mmol) a trietylamínu (0,58 ml; 4,15 mmol) v DMF (8 ml) sa miešal počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CHCI3 : CH3OH : koncentrovaný NH4OH (6:3:1). Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu sa spojili a zahustili, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,17 g; 0,30 mmol; 29 %).
Rf 0,44 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,37 (m, 3H), 1,55 - 1,74 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,39 (q, 1H), 5,05 (s, 0,5H), 5,09 (s, 0,5), 7,0 - 7,4 (m, 14H)
Príklad 40 (R)-N2-(4,4,-Dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N5-(Cbz)-N2-(4,4'-Dichlórdifenyl)ornitín
-970,2 N NaOH (200 ml) a 4,4,-dichlórdifenylacetylchlorid (14,2 mmol) sa za miešania pridali Do roztoku (R)-N5-(Cbz)-ornitín hydrochloridu (4,73 g; 15,6 mmol) v THF (250 ml). Po miešaní počas 18 hodín sa organická vrstva oddelila a zahustila. Zostávajúci zvyšok sa rozpustil v EtOAc a premyl sa s 1 N HCi (125 ml) a soľankou (125 ml). Organické podiely sa oddelili, vysušili s Na2SO4 a zahustili, pričom sa získal zlúčenina uvedená v podnázve vo forme žltej peny (4,79 g; 9,05 mmol; 64 %).
Rf 0,10 (systém B) (b) (R)-N5-(Cbz)-N2-(4,4,-dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]ornitín amid (R,S)-1-[4-(Aminokarbonylmetyl)fenyl]etylamín (0,72 g; 4,04 mmol), BOP reagent (1,79 g; 4,04 mmol), HOBT (0,55 g; 4,04 mmol) a DiPEA (1,4 ml; 8,08 mmol) sa pridali Do roztoku (R)-N2-(4,4-dichlórdifenylacetyl)-N5-(Cbz)-ornitínu (2,14 g; 4,04 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v THF (200 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc (100 ml) a premyl sa s roztokom KHSO4 (100 ml), 0,5 N NaOH (100 ml) a soľankou (100 ml). Organické podiely sa oddelili, vysušili s Na2SO4 a zahustili. Surový produkt vykryštalizoval z EtOAc, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme kryštalickej pevnej látky (0,88 g; 1,27 mmol; 34 %).
Rf 0,69 (systém B) (c) (R)-N2-(4,4'-Dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]ornitín amid acetát
Kyselina octová (3,2 ml; 56,6 mmol) a 10 % Pd/C (hmot./hmot.; 70 mg) sa za miešania pridali Do roztoku (R)-N5-(Cbz)-N2-(4,4'-dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]ornitín amidu (0,88 g; 1,27 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie) v metanole (20 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 4 hodín pod jednou atmosférou vodíka, prefiltrovala sa cez celit, čím sa odstránil katalyzátor a filtrát sa zahustil vo vákuu, pričom poskytol zlúčeninu uvedenú v podnázve vo forme bielej pevnej látky(0,56 g; 0,98 mmol; 44 %).
Rf 0,10 (systém B)
-98(d) (R)-N2-(4,4'-Dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid
Roztok (R)-N2-(4,4'-dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]-ornitín amid acetátu (0,55 g; 0,89 mmol; z kroku (c) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidínu x HCI (0,14 g; 0,98 mmol) a trietylamínu (0.50 ml; 3.56 mmol) v DMF (15 ml) sa miešal počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CHCI3 : metanol : koncentrovaný NH4OH (6:3 :1). Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu sa spojili a zahustili, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,31 g; 0,49 mmol; 55 %).
Rf 0,30 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,39 (m, 3H), 1,49 - 1,74 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,41 (q, 1H), 5,08 (s, 0,5H), 5,12 (s, 0,5H), 7,20-7,37 (m, 12H)
Príklad 41 (R)-N2-(4,4,-Dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]arginín amid hydrochlorid (a) (R)-N5-(Cbz)-N2-(4,4'-dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]ornitín amid (R,S)-1-[4-(Aminokarbonylaminometyl)fenyl)etylamín (0..3 g; 3,77 mmol), BOP reagent (1,67 g; 3,77 mmol), HOBT (0,51 g; 3,77 mmol), DiPEA (1,3 ml, 67,54 mmol) a DMF (20 ml) sa pridali Do roztoku (R)-N2-(4,4'-dichlórdifenylacetyl)-N5-(Cbz)ornitínu (1,99 g; 3,77 mmol; pozri príklad 40(a) uvedený vyššie) v THF (200 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila vo vákuu. Zvyšky sa rozpustili v EtOAc (100 ml) a premyli sa s roztokom KHSO4 (100 ml), 0,5 N NaOH (100 ml) a soľankou (100 ml). Organické podiely sa oddelili, vysušili s Na2SO4 a zahustili, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme svetložltej pevnej látky (1,60 g; 2,27 mmol; 60 %).
Rf 0,55 (systém B) 1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (dd, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,6 (m, 1H),
-993,04 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,90 (q, 1H), 5,01 {s, 1H), 5,50 (s, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 17H) (b) (R)-N2-(4,4'-Dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyljornitín amid hydrochlorid
TMSI (0,42 ml; 2,95 mmol) sa za miešania pridal Do roztoku (R)-N5-(Cbz)-N2(4,4,-dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylamino-metyl)fenyl)etyl]ornitín amidu (1,6 g; 2,27 mmol; z kroku (a) uvedeného vyššie) v CH3CN (20 ml) and CH2CI2 (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodín a potom sa rýchle zriedila s 1 N HCl (10 ml). Zlúčenina uvedená v podnázve vykryštalizovala z roztoku vo forme bielej pevnej látky (0,52 g, 0,91 mmol, 41 %).
Rf 0,10 (systém B) (c) (R)-N2-(4,4'-Dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyljarginín amid hydrochlorid
Roztok (R)-N2-(4,4'-dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]omitín amidu x HCl (0,52 g; 0,91 mmol; z kroku (b) uvedeného vyššie), 1H-pyrazol-1-karboxamidín x HCl (0,134 g; 0,91 mmol) a trietylamín (0,51 ml; 3,64 mmol) v DMF (8 ml) sa miešal počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním so zmesou CHCI3 : metanol : koncentrovaný NH4OH (6:3:1). Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu sa spojili a zahustili, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,142 g; 0,218 mmol; 24 %).
Rf 0,43 (systém D) 1H NMR (CD3OD) δ 1,39 (m, 3H), 1,50 - 1,77 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,41 (q, 1H), 4,90 (q, 1H), 5,01 (s, 0,5H), 5,11 (s, 0,5), 7,0 - 7,4 (m, 12H)
Príklad 42
Zlúčeniny uvedené v názvoch v príkladoch 1 až 41 sa testovali vo vyššie uvedenom teste A, pričom sa pre všetky zistilo, že vykazujú hodnotu IC5o nižšiu ako 5,0 μΜ (Yf receptory).
-100Skratky
ACE = angiotenzín-konvertujúci enzým Boe = terc-butoxykarbonyl
BOP = 1-benzotriazolyloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát
Cbz = benzyloxykarbonyl
DiPEA = diizopropyletylamín
DMF = Ν,Ν-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoxid
EDC = 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid
Et2O = dietyléter
EtOAc = etylacetát
HCI = kyselina chlorovodíková x HCI = hydrochloridová soľ
HCI/EtOAc ~ EtOAc nasýtený s chlorovodíkom
HCI/MeOH = MeOH nasýtený s chlorovodíkom
HOAc = kyselina octová
HOBT = N-hydroxybenzotriazol
MeOH = metanol
NMR = nukleárna magnetická rezonancia
NPY = neuropeptid Y
Pd/C = paládium na uhlíku
PE = polyetylén
TEA = trietylamín
TLC = tenkovrstvová chromatografia THF = tetrahydrofurán TMSI = trimetylsilyljodid
Claims (32)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktoromAr1 predstavuje štruktúrny fragment vzorca alebo znamená 1- alebo 2-naftyl, pričom posledná uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými z OH, halogénu alebo Ci-z-alkoxylu;R1 predstavuje C(O)NH2l CM-alkyl (prípadne substituovaný alebo ukončený jedným alebo viacerými substituentami zvolenými z hydroxyskupiny alebo aminoskupiny), alebo spolu s R7 (v Ar1) tvorí C2_3-alkylén;R4 znamená H, Ci_7-aikyl alebo CM-alkylénfenyl (pričom v poslednej uvedenej skupine je fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými z OH alebo Ci^-alkyloxylu);R5 a R6 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, OH, Ci^-alkyl, Cmalkoxy alebo halogén;-102R7 znamená vodík, OH alebo spolu s R1 tvorí C2-3-alkylén;R8 predstavuje vodík, halogén, OH, Ci-7-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -(CH2)nC(O)N(R10)R11, -(CH2)nN(H)C(O)N(R10)R11, alebo -O(CH2)nC(O)OR10,R9 znamená vodík, halogén OH alebo Ci.7-alkoxy;R2, R3, R10 a R11 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Cvralkyl; a n znamená 1,2,3 alebo 4;alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.
- 2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde R1 znamená C(O)NH2, CH2OH, etyl alebo metyl.
- 3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 2, kde R1 znamená metyl.
- 4. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 znamená vodík.
- 5. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 znamená vodík alebo metyl.
- 6. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 znamená vodík.
- 7. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R5 znamená vodík, OH, halogén, metyl alebo metoxy.
- 8. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 7, kde R5 znamená vodík.
- 9. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R6 znamená vodík, OH, halogén, metyl alebo metoxy.
- 10. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 9, kde R6 znamená vodík.
- 11. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R7 znamená vodík.- 10312. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R8 znamená OCH3, bróm, -CH2C(O)NH2, -CH2N(H)C(O)NH2 alebo OH.
- 13. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 12, kde R8 znamená OH.
- 14. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R9 znamená vodík.
- 15. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R10 znamená vodík.
- 16. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R11 znamená vodík.
- 17. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde atóm uhlíka, ktorý je v α-polohe vzhľadom na Ar1 vo fragmente je v R-konfigurácii ak R1 predstavuje CM-alkyl.
- 18. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, kde atóm uhlíka, ktorý je v α-polohe vzhľadom na Ar1 vo fragmente je v S-konfigurácii ak R1 predstavuje C(O)NH2 alebo CH2OH.
- 19. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-fenylpropyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid;-104(R)-N2-(d ifenylacetyl)-(S)-N-[1 -(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[1 -(4-brómfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1 -(4-brómfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(3-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-(1-fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(1 -fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-cyklopropyl-1-(4-metoxyfenyl)metyl]arginín amid;(R)-N2-(difenylacetyl)-N-(1 -metyl-1 -fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-(1-indanyl)arginín amid;(R)-N2-(difenylacetyl)-(S alebo R)-N-(1-karbamoylfenylmetyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R alebo S)-N-[1 -karbamoyl-(4-metoxyfenyl)metyl]arginín amid;(R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-(2-hydroxy-1 -fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-(2-hydroxy-1-fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[2-hydroxy-1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(S)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-N-metyl-(R)-N-(1 -fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-N-metyl-(S)-N-(1-fenyletyl)arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-cyklopropylmetoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-benzyloxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R}-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-fenylfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(2-naftyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(1-naftyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-[(R,S)-2-(4-metoxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyI)etyl]arginín amid;(R)-N2-[(R,S)-2-(4-metylfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfhenyi)etyl]arginín amid;(R)-N2-[(R,S)-2-(4-chlórfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín-105 amid;(R)-N2-(4,4'-dichlórdifenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-[(R,S)-2-(4-hydiOxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid;(R)-N“-(etyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N“-(benzyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N“-(1-(4-hydroxyfenyl)etyl)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid;(R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]arginín amid;(R)-N2-(4,4'-dichlórdifenylacetyl)-(R,S)-N-[1-(4-(aminokarbonylmetyl)fenyl)etyl]arginín amid; alebo (R)-N2-{4,4,-dichlórdifenylacetyl)-(RIS)-N-[1-(4-(aminokarbonylaminometyl)fenyl)etyl]arginín amid.
- 20. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-metoxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-(difenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; (R)-N2-[(R,S)-2-(4-chlórfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid;(R)-N2-(4l4'-dichlórdifenylacetyl)-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid; alebo (R)-N2-[(R,S)-2-(4-hydroxyfenyl)fenylacetyl]-(R)-N-[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]arginín amid.
- 21. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
- 22. Zlúčenina definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, na použitie ako liečivo.-106
- 23. Zlúčenina definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, na použitie pri liečení ochorení, ktoré sú sprostredkované neuropeptidom Y.
- 24. Zlúčenina definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, na použitie pri liečení kardiovaskulárneho ochorenia.
- 25. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu, na výrobu lieku na použitie pri liečení ochorenia, ktoré je sprostredkované neuropeptidom Y.
- 26. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu, na výrobu lieku na použitie pri liečení kardiovaskulárneho ochorenia.
- 27. Spôsob liečenia kardiovaskulárneho ochorenia, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu, osobe, ktorá trpí alebo je náchylná na takýto stav.
- 28. Zlúčenina definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, na použitie pri liečení ochorenia, ktoré je sprostredkované podreceptorom Yi neuropeptidu Y.
- 29. Zlúčenina definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, na použitie pri liečení vazokonštrikcie.
- 30. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu, na výrobu lieku na použitie pri liečení ochorenia, ktoré je sprostredkované podreceptorom Yi neuropeptidu Y.
- 31. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu, na výrobu lieku na použitie pri liečení vazokonštrikcie.
- 32. Spôsob liečenia vazokonštrikcie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov-1071 až 20, alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu, osobe, ktorá trpí alebo je náchylná na takýto stav.
- 33. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (a) reakciu zlúčeniny vzorca II, kde Ar1, R1, R2, R3, R5 a R6 sú definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca III, RaSC(=NR4)NH2 (lll) alebo jej hydrogensíranovou soľou, kde Ra predstavuje C^-alkyl a R4 je definovaný v nároku 1;(b) pre zlúčeniny vzorca I, kde R4 predstavuje H, reakciu zlúčeniny vzorca II, definovanej vyššie, s 1H-pyrazol-1-karboxamidínom alebo jeho hydrohalogenidovou soľou;(c) reakciu zlúčeniny vzorca II, ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou vzorca IV,RaOC(=NR4)NH2 (IV) alebo jej hydrogensíranovou soľou, kde Ra je definované vyššie a R4 je definované v nároku 1 ;(d) pre zlúčeniny vzorca I, kde R4 predstavuje H, reakciu zlúčeniny vzorca II, ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou vzorca V,S(O)mHA M, m ^nh2 ' kde m predstavuje 2 alebo 3;-108(e) reakciu zlúčeniny vzorca VI l VI), kde Rb predstavuje C^-alkyl a Ar1, R1, R2, R3, R5 a R6 majú významy definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca VII,R4NH2 (vii), kde R4 je'definované v nároku 1;(f) reakciu zlúčeniny vzorca VIII, kde Ar1, R1, R2, R3 a R4 majú významy definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca IX,R- 109kde R5 a R6 majú významy definované v nároku 1;(g) reakciu zlúčeniny vzorca VIII, ktorá má vyššie definovaný význam, so zlúčeninou vzorca X, kde R5 a R5 sú vyššie definované v nároku 1; alebo (h) reakciu zlúčeniny vzorca VIII, ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou vzorca XI, c e kde R a R majú významy uvedené v nároku 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9703414A SE9703414D0 (sv) | 1997-09-23 | 1997-09-23 | New compounds |
| PCT/SE1998/001686 WO1999015498A1 (en) | 1997-09-23 | 1998-09-21 | New npy antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3602000A3 true SK3602000A3 (en) | 2001-01-18 |
Family
ID=20408331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK360-2000A SK3602000A3 (en) | 1997-09-23 | 1998-09-21 | New npy antagonists |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6127414A (sk) |
| EP (1) | EP1017672B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001517651A (sk) |
| KR (1) | KR20010024220A (sk) |
| CN (1) | CN1279666A (sk) |
| AR (1) | AR017138A1 (sk) |
| AT (1) | ATE228500T1 (sk) |
| AU (1) | AU9288998A (sk) |
| BR (1) | BR9812492A (sk) |
| CA (1) | CA2303528A1 (sk) |
| DE (1) | DE69809782T2 (sk) |
| EE (1) | EE200000171A (sk) |
| IL (1) | IL134993A0 (sk) |
| IS (1) | IS5410A (sk) |
| NO (1) | NO20001483L (sk) |
| PL (1) | PL339617A1 (sk) |
| SE (1) | SE9703414D0 (sk) |
| SK (1) | SK3602000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000785T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999015498A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA988353B (sk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9802075D0 (sv) * | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| US6312898B1 (en) * | 1999-04-15 | 2001-11-06 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Diagnosis of a person's risk of developing atherosclerosis or diabetic retinopathy based on leucine 7 to proline 7 polymorphism in the prepro-neuropeptide Y gene |
| SE9902596D0 (sv) * | 1999-07-06 | 1999-07-06 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| EP1095933A1 (en) | 1999-10-30 | 2001-05-02 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them |
| SE0101328D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| KR20040007565A (ko) * | 2001-05-15 | 2004-01-24 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 아르기닌 유도체 |
| JP4806628B2 (ja) | 2003-05-05 | 2011-11-02 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤 |
| EP2338490A3 (en) | 2003-11-03 | 2012-06-06 | Probiodrug AG | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| FR2864830B1 (fr) * | 2004-01-06 | 2006-03-10 | Centre Nat Rech Scient | Procede de synthese sur support solide de composes peptidiques, notamment de composes peptidiques comportant un residu arginine |
| US7304086B2 (en) | 2004-02-05 | 2007-12-04 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| FR2884516B1 (fr) * | 2005-04-15 | 2007-06-22 | Cerep Sa | Antagonistes npy, preparation et utilisations |
| KR100689499B1 (ko) * | 2005-10-26 | 2007-03-02 | 삼성전자주식회사 | 휴대단말기에서 키 설정 정보 디스플레이 방법 |
| WO2007064272A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Astrazeneca Ab | Benzhydryl amide derivatives as cannabinoid receptor antagonists or inverse agonists |
| EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| AU2008220785B2 (en) | 2007-03-01 | 2013-02-21 | Vivoryon Therapeutics N.V. | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| JP5667440B2 (ja) | 2007-04-18 | 2015-02-12 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 |
| JP5934645B2 (ja) | 2009-09-11 | 2016-06-15 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体 |
| WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤 |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
| CN120584104A (zh) * | 2022-11-23 | 2025-09-02 | 莱迪奥尼提斯肿瘤医学公司 | 神经肽y1受体(npy1r)靶向治疗剂及其用途 |
| WO2025144920A1 (en) * | 2023-12-28 | 2025-07-03 | Radionetics Oncology, Inc. | Neuropeptide y1 receptor (npy1r) targeted therapeutics and uses thereof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5873821A (en) * | 1992-05-18 | 1999-02-23 | Non-Invasive Technology, Inc. | Lateralization spectrophotometer |
| DE4326465A1 (de) * | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19544687A1 (de) * | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19544686A1 (de) * | 1995-11-30 | 1997-06-05 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0871442A1 (en) * | 1996-01-09 | 1998-10-21 | Eli Lilly And Company | Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists |
| AU2042897A (en) * | 1996-03-21 | 1997-10-10 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyridine derivatives |
| WO1997046250A1 (en) * | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5) |
| DK0915859T3 (da) * | 1996-07-23 | 2003-03-03 | Neurogen Corp | Visse substituerede benzylaminderivater; en ny klasse af Neuropeptid Y1-specifikke ligander |
| CA2260982A1 (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Neurogen Corporation | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands |
| DK0918761T3 (da) * | 1996-07-23 | 2003-08-25 | Neurogen Corp | Visse amido- og aminosubstituerede benzylaminderivater, en ny klasse af neuropeptid Y1-specifikke ligander |
| JP2001502296A (ja) * | 1996-08-23 | 2001-02-20 | アラネックス コーポレーション | ニューロペプチド―ｙリガンド |
| CA2273102A1 (en) * | 1996-12-03 | 1998-06-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives |
| EP0945438B1 (en) * | 1996-12-12 | 2003-03-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives |
| US6166038A (en) * | 1996-12-13 | 2000-12-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrazole derivatives |
| CA2274594C (en) * | 1996-12-16 | 2006-10-10 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrazole derivatives |
| AU733883B2 (en) * | 1997-02-04 | 2001-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists |
| CA2251580A1 (en) * | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Bayer Corporation | Amides as npy5 receptor antagonists |
| JP2002241368A (ja) * | 1997-02-18 | 2002-08-28 | Shionogi & Co Ltd | 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
| WO1998040356A1 (en) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Drugs containing aminopyridine derivatives as the active ingredient |
| US5889016A (en) * | 1997-06-26 | 1999-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists |
-
1997
- 1997-09-23 SE SE9703414A patent/SE9703414D0/xx unknown
-
1998
- 1998-09-11 ZA ZA988353A patent/ZA988353B/xx unknown
- 1998-09-21 BR BR9812492-7A patent/BR9812492A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 AT AT98945708T patent/ATE228500T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 US US09/171,779 patent/US6127414A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 PL PL98339617A patent/PL339617A1/xx unknown
- 1998-09-21 EP EP98945708A patent/EP1017672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-21 WO PCT/SE1998/001686 patent/WO1999015498A1/en not_active Ceased
- 1998-09-21 KR KR1020007003029A patent/KR20010024220A/ko not_active Withdrawn
- 1998-09-21 EE EEP200000171A patent/EE200000171A/xx unknown
- 1998-09-21 IL IL13499398A patent/IL134993A0/xx unknown
- 1998-09-21 TR TR2000/00785T patent/TR200000785T2/xx unknown
- 1998-09-21 SK SK360-2000A patent/SK3602000A3/sk unknown
- 1998-09-21 JP JP2000512808A patent/JP2001517651A/ja active Pending
- 1998-09-21 AU AU92889/98A patent/AU9288998A/en not_active Abandoned
- 1998-09-21 CA CA002303528A patent/CA2303528A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-21 CN CN98811336A patent/CN1279666A/zh active Pending
- 1998-09-21 DE DE69809782T patent/DE69809782T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 AR ARP980104740A patent/AR017138A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-20 IS IS5410A patent/IS5410A/is unknown
- 2000-03-22 NO NO20001483A patent/NO20001483L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA988353B (en) | 1999-03-23 |
| JP2001517651A (ja) | 2001-10-09 |
| IS5410A (is) | 2000-03-20 |
| CN1279666A (zh) | 2001-01-10 |
| EP1017672B1 (en) | 2002-11-27 |
| IL134993A0 (en) | 2001-05-20 |
| AU9288998A (en) | 1999-04-12 |
| CA2303528A1 (en) | 1999-04-01 |
| TR200000785T2 (tr) | 2000-09-21 |
| EE200000171A (et) | 2001-04-16 |
| NO20001483D0 (no) | 2000-03-22 |
| AR017138A1 (es) | 2001-08-22 |
| PL339617A1 (en) | 2001-01-02 |
| BR9812492A (pt) | 2000-09-26 |
| DE69809782T2 (de) | 2003-07-17 |
| EP1017672A1 (en) | 2000-07-12 |
| DE69809782D1 (de) | 2003-01-09 |
| SE9703414D0 (sv) | 1997-09-23 |
| ATE228500T1 (de) | 2002-12-15 |
| US6127414A (en) | 2000-10-03 |
| KR20010024220A (ko) | 2001-03-26 |
| NO20001483L (no) | 2000-05-23 |
| WO1999015498A1 (en) | 1999-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3602000A3 (en) | New npy antagonists | |
| US7893279B2 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
| RU2186763C2 (ru) | Амидные производные или их соли | |
| EP0072286B2 (en) | Organic amide compounds derived from nitrogenous lipids | |
| EP0082088B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoacides, et leur application thérapeutique | |
| DE60014588T2 (de) | Thioamidderivate | |
| EP0372486A2 (de) | Neue Benzoesäure- und Phenylessigsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel | |
| CZ23299A3 (cs) | Inhibitory adheze buněk a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| JPH09512010A (ja) | タキキニン拮抗薬 | |
| BG65755B1 (bg) | Инхибитори на клетъчна адхезия | |
| JP2003513002A (ja) | カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼの可逆的阻害活性を有する化合物 | |
| KR20140014081A (ko) | 아밀로이드 피브릴 형성과 관련된 증상 치료용 디펩티드 유사체 | |
| CZ283508B6 (cs) | Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| KR102790657B1 (ko) | 뇌 손상을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| JPS6112911B2 (sk) | ||
| EP1431290A1 (en) | Novel nitrogenous compound and use thereof | |
| KR102552795B1 (ko) | 결정질 형태 | |
| US8193218B2 (en) | Aroyl-piperidine derivatives and method of treating disorders induced by substance P | |
| US6066672A (en) | Amino compounds and angiotensin IV receptor agonists | |
| US6518458B1 (en) | (Aminoiminomethyl) amino) alkane-carboxamides and their applications in therapy | |
| FR2594831A1 (fr) | Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine | |
| TW202100146A (zh) | 用於治療高血壓或心衰竭的化合物及包含其之組成物 | |
| JP4842254B2 (ja) | Ｐａｒ−２アゴニスト | |
| KR100245980B1 (ko) | 호모바닐릭아미드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPH09188631A (ja) | Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬 |