SK592017A3 - Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín - Google Patents
Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín Download PDFInfo
- Publication number
- SK592017A3 SK592017A3 SK59-2017A SK592017A SK592017A3 SK 592017 A3 SK592017 A3 SK 592017A3 SK 592017 A SK592017 A SK 592017A SK 592017 A3 SK592017 A3 SK 592017A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- iodide
- epoxy
- hydrocarbyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 title claims description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 29
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims abstract description 8
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- -1 morphinan compound Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical group [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIKMCJUNPCRFMW-ISWURRPUSA-N Noroxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4 RIKMCJUNPCRFMW-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910001505 inorganic iodide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 claims 3
- CMNQIVHHHBBVSC-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1C=CC=C2O CMNQIVHHHBBVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 claims 2
- HLMSIZPQBSYUNL-IGJNJABESA-N (4r,4as,12bs)-4a,9-dihydroxy-1,2,3,4,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O1C2C(=O)CC[C@@]3(O)[C@]4([H])NCC[C@]23C2=C1C(O)=CC=C2C4 HLMSIZPQBSYUNL-IGJNJABESA-N 0.000 claims 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- QRILPXOIQIZPCZ-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)(O)=O.N(=O)O Chemical compound P(O)(O)(O)=O.N(=O)O QRILPXOIQIZPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010955 niobium Substances 0.000 claims 1
- GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N niobium atom Chemical compound [Nb] GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 4
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 abstract description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 2
- ILNSWVUXAPSPEH-USXIJHARSA-N 3-methoxy-morphinan Chemical class C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(OC)C=C4[C@]21CCN3 ILNSWVUXAPSPEH-USXIJHARSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- UPHCENSIMPJEIS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylazanium;iodide Chemical compound [I-].[NH3+]CCC1=CC=CC=C1 UPHCENSIMPJEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940051807 opiod analgesics morphinan derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- IRAGENYJMTVCCV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCC1=CC=CC=C1 IRAGENYJMTVCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical class C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
- B01J27/06—Halogens; Compounds thereof
- B01J27/08—Halides
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
- B01J31/0239—Quaternary ammonium compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
- B01J31/0267—Phosphines or phosphonium compounds, i.e. phosphorus bonded to at least one carbon atom, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, the other atoms bonded to phosphorus being either carbon or hydrogen
- B01J31/0268—Phosphonium compounds, i.e. phosphine with an additional hydrogen or carbon atom bonded to phosphorous so as to result in a formal positive charge on phosphorous
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/001—General concepts, e.g. reviews, relating to catalyst systems and methods of making them, the concept being defined by a common material or method/theory
- B01J2531/002—Materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Katalytická O-demetylácia 3-metoxymorfínanových zlúčenín (1) na zlúčeniny (2) sa uskutočňuje pomocou bromidu boritého. Pridaním katalyzátorov dochádza ku skráteniu reakčného času, lepšiemu zreagovaniu substrátu, pričom sa získa produkt s veľmi dobrou čistotou a výťažkom. Tento postup je možné použiť napríklad na prípravu oxymorfónu, naltrexónu, naloxónu a nalbufínu z ich príslušných O-metylderivátov.
Description
Oblasť techniky
Vynález je z oblasti farmaceutickej výroby. Týka sa prípravy medziproduktov, resp. finálnych aktívnych substancií (API) na báze morfínanových zlúčenín. Vynález je zameraný na syntézu 3-hydroxymorfín anových zlúčenín O-demetyláciou 3-m^^to'xymolfiuau.o^j^^’ch zlúčenín podľa nasledovnej schémy:
Tieto deriváty ovplyvňujú receptory centrálneho nervového systému, a ako také sú využiteľné ako liečivá proti bolesti a na zníženie psychickej závislosti drogovo závislých pacientov. Medzi najpoužívanejšie morfínanové deriváty v danej oblasti patria napr. oxykodón, oxymorfón, naloxón, naltrexón a nalbufín.
Doterajší stav techniky
Medzi najčastejšie používané O-demetylačné činidlá, ktoré sa používajú na prípravu 3-hy droxymorfínanových derivátov, sa v literatúre uvádzajú kyselina bromovodíková, bromid boritý a systém kyselina metánsulfónová/metionín. Výťažky týchto demetylácii sa pohybujú v rozmedzí 30 až 80 % v závislosti od samotnej morfínanovej zlúčeniny. Dealkylačné činidlá používané v literatúre sú zhrnuté v prácach Tetrahedron, 61, 2005, 7833 ^^8^03 a Synthesis 1983, 249 -283.
Medzinárodná prihláška WO 2013050748 A2 opisuje prípravu buprenofínu, autori na O-demetyláciu používajú zmes merkaptánu a silnej organickej bázy pri vyššej teplote. Autori týmto spôsobom získavali demetylovaný produkt v 70 - 85 % výťažkoch.
Patent US 4667037 opisuje O-dealkyláciu pomocou HBr, HC1 a Hl s prídavkom kyseliny boritej alebo rôznych anorganických solí. Autori týmto spôsobom získavali príslušné hydroxy deriváty v 65 - 85 % výťažkoch.
Patent CN103113378 opisuje prípravu oxymorfón hydrochloridu O-demetyláciou oykodonu. Autori opisujú O-demetyláciu pomocou aminokyselín v kyslom prostredí, týmto spôsobom získavajú produkt vysokej čistoty v 70 - 80 % výťažku.
Patent US 5071985 opisuje prípravu morfínanových derivátov O-demetyláciou príslušných 3-ηκηοχ\ derivátov pomocou metánsulfónovej resp. trifluórmetánsuifónovej kyseliny v prítomnosti sulfidu (metionín). V závislosti od vstupného morfínanu autori získavali produkty v 60 - 90 % výťažku.
Spoločnou vlastnosťou hore uvedených spôsobov je rôzny rozsah degradácie vstupného substrátu počas prebiehajúcej O-demetylácie, ktorá vedie k zníženiu výťažku a kvality produktu.
Z tohto pohľadu sa použitie bromidu boritého (BBn) javí ako výhodnejšie, pretože O-demetylácia prebieha selektívnejšie, čistejšie a s lepšími výťažkami. Jeho výhoda spočíva vo vysokej reaktivite činidla pri miernych podmienkach, čo zároveň vylučuje O-demetyláciu v silne kyslom resp. bázickom prostredí a pri vyšších teplotách. BBm selektívne demetyluje metylétery pričom neovplyvňuje dvojité väzby resp. estencké skupiny prítomné v molekule. Demetylácia zvyčajne prebieha v aprotických rozpúšťadlách (napr. dichlórmetán, chloroform, chlórbenzén, toluén, pentán a pod.) pri laboratórnej teplote. Spracovanie reakčnej zmesi zahŕňa hydrolýzu s vodou a vyzrážanie produktu vo forme bázy po úprave pH resp. extrakciu produktu do vhodného rozpúšťadla po úprave pH. V závislosti od podmienok sa týmto spôsobom získava produkt vysokej kvality v 70 - 98 % výťažkoch.
Medzinárodná prihláška WO 9902529A1 opisuje prípravu naltrexónu O-demetyláciou 3-metoxy derivátu pomocou BBr3 v dichlórmetáne. Autori získavali produkt v 98 % výťažku.
Medzinárodná prihláška WO 2007/137785A2 opisuje prípravu morfínanových derivátov O-demetyláciou pomocou BBr3 v aprotických rozpúšťadlách. Autori získavali produkty v 60 - 90 % výťažkoch.
Medzinárodná prihláška WO 2009/111162 opisuje prípravu oxymorfónu O-demetyláciou oxykodónu s BBr3 v dichlórmetáne. Autori sa zameriavajú na štúdiu vplyvu pH na hydrolýzu medziproduktov. Autori izolovali produkt vo forme surovej báze v 78 % výťažku.
V súčasnosti začína prevládať prístup, ktorý sa snaží znižovať, resp. eliminovať používanie chlórovaných rozpúšťadiel a je teda namieste testovať hore uvedený postup O-demetylácie v nehalogenovaných rozpúšťadlách. Keďže BBr3 je veľmi reaktívny, ako reakčné prostredie je možné použiť iba inertné rozpúšťadlo, napríklad toluén. Ak sa nechá reagovať oxykodónová báza v toluéne s 3,3 ekv. BBr; podľa štandardného reakčného protokolu, tak ešte aj po 23 hod. pri laboratórnej teplote zostáva v reakčnej zmesi cca 10 % nezreagované
SK59-2017A3 ho oxykodónu.
V literatúre doposiaľ nie sú známe katalytické O-demetylácie s pomocou BBr3. Známe sú O-demetylácie s HBr s prídavkom fázových katalyzátorov. (Landim, D.; Montanan, F.; Rolla, F. Synthesis 1978, 771 - 773, Brindaban C. R; Sanjay B. Org. Prep. Proced. Int. 28, (4), 1996, 371 - 409).
Podstata vynálezu
Bromid boritý (BBn) je jedno z najvýhodnejších činidiel na O-demetyláciu metyléterov. Okrem toxicity a zlej manipulácie s činidlom je ďalšou nevýhodou doposiaľ známych procesov práca v halogenovaný ch rozpúšťadlách. Ak sa použije nehalogenované rozpúšťadlo kompatibilné s BBr.o napr. toluén, je pozorovaný dlhý reakčný čas (niekedy až 68 h) potrebný na to, aby konverzia vstupného materiálu bola menej ako 5 %, hlavne ak substrát nie je dobre rozpustný v reakčnom médiu. Z dôvodu nízkej rozpustnosti oxykodónovej bázy v toluéne a faktu, že reakčná zmes zostáva počas celého priebehu reakcie heterogénna, bol preverený vplyv katalyzátorov na reakciu. Prekvapujúco sa zistilo, že pridaním katalyzátora dochádza ku zrýchleniu reakcie bez negatívneho vplyvu na výťažok a kvalitu produktu. Práve naopak, izolovaný produkt obsahoval nižší obsah nezreagovaného substrátu.
Vy nález rieši O-demetyláciu morfín ánových zlúčenín pomocou BBr; s prídavkom katalyzátorov a ich vplyv na rýchlosť reakcie.
Detailný opis vynálezu
Tento vynález je definovaný v patentových nárokoch.
Spôsob prípravy morfmanovej zlúčeniny (2) z morfmanovej zlúčeniny (1) alebo ich solí sa uskutočňuje podľa nasledovnej schémy,
kde R v morfmanovej zlúčenine 1 a 2 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hvdrokarbvl, napr metyl, etyl, propyl, alyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, pričom morfínaltovou zlúčeninou 1 môžu byť nasledovné zlúčeniny 4,5u.-epo\λ-14-hvdro\y-3-meto\λmorfInan-6-ón (noroxykodón) alebo 4,Sa-epoxy-14-^ydro\v-3mieto\v-17mietvlmorfiuan-6-ón (owkodonj alebo 4,5a-qm\y-14-h\uhO\y-3-meto\y-17-ety lmorfínan-6-ón alebo 4,5α-epo\v-14-hydro\v-3-meto\v-17-propylmorfínan-6-ón alebo 4,5a-epo\y-14-hydro\y-3-meto\v-17-alvlmorfimm-6-ou (3-meto\ynalo\ón) alebo 4,5α-epo\v-14-hydro\v-3-meto\v-17-cyklopropylmetylmorfman-6-ón (3-metoxynaItrex0n) alebo 4,5u.-epo\y-14-hvdm\v-3-meto\y-17-cvklobutvlmet\4moIflnan-6-ón (3-metoxy nalbufon) amorfínanová zlúčenina 2 je 4,5α-epo\v-3,14-dihydro\vmorfínan-6-ón (noro\ymorfón) alebo 4,5α-epo\v-3,14-dihydro\v-17-metylmorfπlan-6-ón (owmorfónj alebo 4,5a-eppxy-3,14-dihydroxy-n-etylmorfínan^-ón alebo 4,5α-epo\v-3,14-dlhydro\v-17-propylmorfπlan-6-ón alebo 4,5a-epo\y-3,14-dihydro\y-17-alylmorfínan-6-ón (naloxonj alebo 4,5α-epo\v-3,14-dlhydro\v-17-eyklopropylmetylmorfman-6-ón (naltrexón) alebo 4,5α-epo\v-3,14-dilydro\v-17-cyklobutylmetylmorfínan-6-ón (nalbufón). Reakcia morfínanovej zlúčeniny vzorca (1) resp. jej solí s bromidom bontým (BBn) prebieha v prítomnosti katalyzátorov v aprotickom rozpúšťadle zo skupiny obsahujúcej benzén, toluén, o-\ylén, w\ylén, P-tylén, chlórbenzén, dichlórmetán, chloroform alebo ich zmesi. BBrn sa zvyčajne pridáva do zmesi v nadbytku voči morfínanovej zlúčenine (1) a to pri zníženej teplote 5-15 °C, následne sa reakčná zmes ponechá zahriať na laboratórnu teplotu. Vo všeobecnosti sa BBr, pomaly pridáva do reakčnej zmesi tvorenej z morfínanovej zlúčeniny (1) a katalyzátora. V určitých prípadoch je možné pridávať roztok zlúčeniny (1) a katalyzátora v aprotickom rozpúšťadle do roztoku BBr, v tomto rozpúšťadle pri zníženej teplote. Zvyčajne sa používa nadbytok činidla voči morfínanovej zlúčenine (1), a to viac ako 1 molámy ekvivalent, výhodne 3 - 4moláme ekvivalenty.
Použitý katalyzátor je anorganický jodid alebo kvartéma imímová alebo fosfóniová zlúčenina s nasledujúcim vzorcom:
SK59-2017A3
Ra
Použitým katalyzátorom môže byť napr. jodid lítny, jodid sodný, jodid draselný alebo nrnniova alebo fosfóniová zlúčenina, kde Y je N, P a R1 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl, cykloalkyl, R2 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl, cykloalkyl, R3 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl, cykloalkyl, R4 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl, cykloalkyl a X je F, Cl, Br, I, sulfát, sulfit, hydrogensulfát, hydrogensulfit, dusičnan, dusitan, fosfát, hydrogenfosfát, dihydrogenfosfát.
Katalyzátor sa používa v množstve 0,1 až 1 molámy ekvivalent vzh ľadom na morfínanovú zlúčeninu (1), výhodne 0,3 až 0,5 molámeho ekvivalentu, pričom výhodne je možné použiť tetrabutylamónium chlorid, tetrabutylamónium bromid (TBAB), tetrabutylamónium jodid (TBAI), benzyltnetylamónium chlorid, benzyltnetylamónium bromid (TEBA), benzyltnetylamónium jodid, benzvltrimetvlamónium chlorid, benzyltnmetylamónium bromid, benzyltnmetylamónium jodid, cetyltrietylamónium chlorid, cetyltrietylamónium bromid (CTAB), cetyltrietylamónium jodid.
Reakcia prebieha pri teplote 15 - 25 °C počas 4 až 15 h a následne sa spracuje hydrolýzou vo vodnom prostredí. Produkt 2 sa následne izoluje z vodnej fázy po úprave pH a to extrakciou do vhodného rozpúšťadla alebo vyzrážaním surovej bázy zo zmesi pomocou anorganickej bázy (NH4OH, NaOH alebo KOH).
Tabuľka 1: Príprava owmorfomi (OM), porovnanie vplyvu prídavku katalyzátora na rýchlosť O-demetylácie oxykodónu (OC)
| Rozpúšťadlo | Činidlo (nadbytok) | Katalyzátor | HPLC % pl Po 1 h | HPLC % pl Po 3h | HPLC % pl Po 6h | HPLC % pl Po 23h | ||||
| OM | OC | OM | OC | OM | OC | OM | OC | |||
| Toluén | BBrs (3,33 ekv) | - | - | - | 67,8 | 31,8 | - | - | 86,5 | 12,7 |
| Toluén | BBrs (3,33 ekv) | Nal (0,5 ekv) | 21,8 | 77,6 | 88,9 | 10,7 | 90,2 | 5,9 | 97,1 | 2,8 |
| Toluén | BBrs (3,33 ekv) | KI (0,5 ekv) | 73,2 | 25,9 | 78,6 | 20,8 | 83,1 | 15,8 | 94,1 | 4,7 |
| Toluén | BBra (3,33 ekv) | TBAI (0,5 ekv) | 86,6 | 12,5 | 90,9 | 8,2 | 93,2 | 5,8 | 96,9 | 1,3 |
| Toluén*3 | BBra (3,33 ekv) | TBAB (0,5 ekv) | 92,6 | 6,8 | 97,5 | 2,3 | 99,8 | 0,1 | - | - |
| Toluén | BBr3 (3,33 ekv) | CTAB (0,1 ekv) | 77,9 | 21,5 | 82,3 | 17,1 | 85,6 | 13,8 | 92,1 | 7,1 |
| Toluén | BBr3 (3,33 ekv) | ΤΗΡΒ (0,1 ekv) | 97,9 | 1,9 | 98,43 | 1,2 | 98,8 | 0,9 | - | - |
*a konverzia <1 % plpo 5 h
Získaná surová báza morfínanovej zlúčeniny (2) môže byť následne prevedená na príslušnú soľ pridaním príslušnej kyseliny k surovej báze. Na tento účel môže byť použitá kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, vínna a pod.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje vplyv katalyzátora na rýchlosť O-demetylácie oxykodónu na oxymorfón pôsobením BBr3.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Uvedené príklady slúžia na ilustráciu vynálezu.
SK59-2017 A3
Príklad 1: Príprava oxymorfónu O-demetyláciou oxykodónu v prítomnosti Nal
Oxvkodonová báza (5,0 g) sa naváži spolu s jodidom sodným (0,5 ekv.) a pridá sa toluén (75 ml), rozsuspendovaná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. pnkvapkáva BBr 3 (3,3 ekv.) cez prikvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 23 h v reakčnej zmesi zostáva 2,0 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a oxymorfón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na >7.
Príklad 2: Príprava oxymorfónu O-demetyláciou oxykodónu v prítomnosti KI
Oxvkodonová báza (5,0 g) sa naváži spolu s jodidom draselným (0,5 ekv.) a pridá sa toluén (75 ml), rozsuspendovaná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. pnkvapkáva BBr3 (3,3 ekv.) cez prikvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 23 h v reakčnej zmesi zo stáva 4,1 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a oxymorfón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na >7.
Príklad 3: Príprava oxymorfónu O-demetyláciou oxykodónu v prítomnosti TBAI
Oxvkodonová báza (5,0 g) sa naváži spolu s TBAI (0,5 ekv.) a pridá sa toluén (75 ml), rozsuspendovaná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. pnkvapkáva BBr 3 (3,3 ekv.) cez prikvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 8 h v reakčnej zmesi zostáva 3,8 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a oxymorfón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na >7.
Príklad 4: Príprava oxymorfónu O-demetyláciou oxvkodonu v prítomnosti TBAB
Oxvkodonová báza (5,0 g) sa naváži spolu s TBAB (0,5 ekv.) a pridá sa toluén (75 ml), rozsuspendovaná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. pnkvapkáva BBr; (3,6 ekv.) cez prikvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 5 h v reakčnej zmesi zostáva <1 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a oxymorfón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na > 7.
Príklad 5: Príprava oxymorfónu O-demetyláciou oxvkodonu v prítomnost i CTAB
Oxvkodonová báza (5,0 g) sa naváži spolu s CTAB (0,1 ekv.) a pridá sa toluén (75 ml), rozsuspendovaná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. pnkvapkáva BBr 3 (3,3 ekv.) cez prikvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 23 h v reakčnej zmesi zostáva 5,9 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a oxymorfón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na >7.
Príklad 6: Príprava oxymorfónu O-demetyláciou oxvkodonu v prítomnosti TEBA
Oxvkodonová báza (5,0 g) sa naváži spolu s TEBA (0,3 ekv.) a pridá sa toluén (75 ml), rozsuspendovaná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. pnkvapkáva BBr 3 (3,6 ekv.) cez prikvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 8 h v reakčnej zmesi zostáva menej ako 5 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a oxymorfón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na >7.
Príklad 7: Príprava oxymorfónu O-demetyláciou oxykodónu v prítomnosti tnbutylhexadecylfosfónium bromidu (THPB)
Oxvkodonová báza (5,0 g) sa naváži spolu s THPB (0,1 ekv.) a pridá sa toluén (75 ml), rozsuspendovaná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. pnkvapkáva BBr3 (4,0 ekv.) cez prikvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 5 h v reakčnej zmesi zostáva <1 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a oxymorfón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na >7.
Príklad 8: Príprava Noroxymorfónu O-demetyláciou Noroxykodónu v prítomnosti tetrabuty lfo sfónium bromidu (TPB-Br)
Noroxykodón (5,0 g) sa naváži spolu s TPB-Br (0,8 ekv.) a pridá sa chlórbenzén (75 ml), rozsuspendova
SK59-2017 A3 ná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. prikvapkáva BBr 3 (3,8 ekv.) cez pnkvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 6 h v reakčnej zmesi zostáva menej ako 2 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a norowmorfón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na >7.
Príklad 9: Príprava Naltrexónu O-demetyláciou 3-Metoxynaltrexónu v prítomnosti TBAB
3-Metoxynaltrexón (5,0 g) sa naváži spolu s TBAB (0,1 ekv.) a pridá sa toluén (75 ml), rozsuspendovaná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. prikvapkáva BBr 3 (3,1 ekv.) cez prikvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 3 h v reakčnej zmesi zostáva menej ako 1 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a naltrexón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na >7.
Príklad 10: Príprava Naloxonu O-demetyláciou 3-Metoxynaloxónu v prítomnosti TBAB
3-metoxynaloxón (5,0 g) sa naváži spolu s TBAB (0,2 ekv.) a pridá sa toluén (75 ml), rozsuspendovaná zmes sa ochladí na 0 °C. Za stáleho miešania sa postupne počas 15 min. prikvapkáva BBr 3 (3,2 ekv.) cez prikvapkávací lievik. Teplota počas pridávania sa udržiava v rozmedzí 5 až 15 °C. Reakčná zmes sa po pridaní nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pokračuje sa v miešaní. Po 3 h v reakčnej zmesi zostáva menej ako 1 pl % vstupnej suroviny. Reakčná zmes sa zhydrolyzuje s vodou a naloxón sa izoluje vyzrážaním alebo extrakciou do organického rozpúšťadla po úprave pH na >7.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy morfínanovej zlúčeniny (2) z morfínanovej zlúčeniny (1) alebo jej solí, podľa schémy, v aprotickom organickom rozpúšťadle prostredníctvom bromidu boritého s použitím katalyzátora, pričom substituentRje vybraný zo skupiny vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl
- 2. Spôsob podľa nároku 1, kde R v morfínanovej zlúčenine (1) a (2) je vodík, metyl, etyl, propyl, alyl, cyklopropylmetyl alebo cyklobutylmetyl a aprotické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej benzén, toluén, o-xylén, m-xylén, p-xylén, chlórbenzén, dichlórmetán, chloroform alebo ich zmesi.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, kde morfínanová zlúčenina (1) je 4,5a-epoxy-14-hydroxy-3-metoxymorfínan--6-ón (noroxykodón) alebo 4,5a-epo>\-l4-hydrxxy-3-metxxy-17-inetyhnorfínan-6-Xn (oxykodón) alebo 4,5a-epoxy-14-hydroxy-3-metoxy-17-etyl-morfman-6-ón alebo 4,5r-epo \xxl4-livdir)xx’-3-mctoxv-17-prnpylmorfínan-6-ón alebo 4,56-ep6xy--43hydroxy-3-meto:xχ-17-a-ylmorffαfn-6-óf (33meto?x/nalo6Ón) alebo 4,5α-epoxy-14-hydroxy---metoxy-17-cyklopropylmetylmorfínan-6-ón (33meto?χmaltre:65n) alebo 4,5a-epoxy-14-hydroxy-3-metoxy-ľ7-3yldobutylmetylmorfínan-6-ón (3-^^t^(^:x^i^;all^iufón) a morfínanová zlúčenina 2 je 4,5a-epoxy-3,14-dihydroxymorfínan-6-ón (íoroxviiiorfon) alebo 4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-17-metylmorfínan-6-ón (oxxxiiorfon) alebo 4,5n-epo?9l-31-7-dihy6xoxy1l7-ety6norfínan-6-nf alebo 4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-17-propylmorfínan-6-ón alebo 4,56-ep6nχ-3,14-dihydroxy-17-a-ylmorfnlfn-6-nf (naloxon) alebo 4,5α-epoxy--,14-dlhydroxy-17-cyklopropy1mety1morfínan-6-ón (naltrexón) alebo 4,56-3po?χ-3,-4-dlhydroxy-17-cyldobuty1metylmorfífan-6-ón (nalbufón).
- 4. Spôsob podľa nároku 1 až 3, kde bromid boritý je použitý v nadbytku voči morfínanovej zlúčenine 1.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, kde nadbytok bromidu boritého je viac ako 1 molámy ekvivalent, výhodne 3-4 moláme ekvivalenty.
- 6. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, kde použitý katalyzátor je anorganický jodid alebo kvartéma im urnová alebo fosfómová zlúčenina s nasledujúcim vzorcom:r2 ΘXRa
- 7. Spôsob podľa nároku 6, kde použitým katalyzátorom je jodid lítny, jodid sodný, jodid draselný alebo nnrni.v^'á alebo fosfómová zlúčenina, kde Y je N alebo P a R1 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl, R2 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl, R3 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl, R4 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl a X je F, Cl, Br, I, sulfát, sulfit, hydrogensulfát, hydrogensufit, dusičnan, dusitanfosfát, hydrogonfosfát alebo dihydrogeffosfát.
- 8. Spôsob podľa nároku 6, kde použitý katalyzátor sa používa v množstve 0,1 až 1 molámy ekvivalent vzhľadom na morfínanovú zlúčeninu (1), výhodne 0,3 až 0,5 molámeho ekvivalentu.
- 9. Spôsob podľa nároku 6, kde použitý katalyzátor je tetrabutylamónium chlorid, tetrabutylamónium bromid, tetrabutylamónium jodid, benzyltnetylamónium chlorid, benzyltnetylamónium bromid, benzyltrietylamónium jodid, benzyltrimetylamónium chlorid, benzyltrimetylamónium bromid, benzyltnmetylamónium jodid cetyltnetylamónium chlorid, cetyltnetylamónium bromid alebo cetyltrietylamómum jodid.
- 10. Použitie bromidu boritého v aprotickom organickom rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátora na katalytickú O-demetyláciu morfínanových zlúčenín štruktúry (1) s nasledujúcim vzorcom, pričom substitucnt R je vybraný zo skupiny vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl.SK59-2017A3
- 11. Použitie podľa nároku 10, kde R v morfmanovej zlúčenine (1) je vodík, metyl, etyl, propyl, alyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl a aprotické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej benzén, toluén, o-xylén, m-xylén, p-xylén, chlórbenzén, dichlórmetán, chloroform alebo ich zmesi.
- 12. Použitie podľa nároku 10, kde morfínanová zlúčenina (1) je 4,5u.-epoxy-14-hvdiOxy-3-metoxymorfínan-6-ón (norox-kodón) alebo 4,5a-epoxy-14-hydroxv-3-metoxy-17-metylmorfman-6-ón (ox-kodón) alebo 4,5ú.-epoχy-14-hvdIΌχy-3-metoχy-17-(2tvleκ\rfímm-(6-(0Il alebo 4,S(7-ep3o\λ-l4-hydIΌXλ-.--IlePoxλ-l7-propylmorfínan-6-ón alebo 4,5ú.-epoχy-14-hvdIΌχy-3-metoχy-17-alyleκmíínan-6-ón (3-metoxynaloxón) alebo 4,5a-epoxy-14-hydroxy-3-metox--17-cyldopropylmetylmorfman-6-ón (3-metoxynaltrexón) alebo 4,5a-epoxy -14-hy dro?x-3-meto ?x-17-cyklobutylmetylmorfínan-6-ón (3-metox- nalbufón).
- 13. Použitie podľa nároku 10 až 12, kde bromid boritý je použitý v nadbytku voči morfmanovej zlúčenine (1)· .... .
- 14. Použitie podľa nároku 13, kde nadbytok bromidu boritého je viac ako 1 molámy ekvivalent, výhodne 3 až 4 moláme ekvivalenty.
- 15. Použitie podľa nároku 10 až 12, kde použitý katalyzátor je anorganický jodid alebo kvartéma iminiová alebo fosfóniová zlúčenina s nasledujúcim vzorcom:Ra
- 16. Použitie podľa nároku 15, kde použitý katalyzátor je jodid litny, jodid sodný, jodid draselný alebo niúmová alebo fosfóniová zlúčenina, kde Y je N alebo P a R1 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl, R2 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl, R3 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl, R4 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl a X je F, Cl, Br, I, sulfát, sulfit, hydrogensulfát, hydrogensulfit, dusičnan, dusitan, fosfát, hydrogenfosfát alebo dihydrogenfosfát.
- 17. Použitie podľa nároku 15, kde použitý katalyzátor sa používa v množstve 0,1 až 1 molámy ekvivalent vzhľadom k morfmanovej zlúčenine (1), výhodne 0,3 až 0,5 molámeho ekvivalentu.
- 18. Použitie podľa nároku 15, kde použitý katalyzátor je tetrabutylamónium chlorid, tetrabutylamónium bromid, tetrabutylamónium jodid, benzyltnetylamónium chlorid, benzyltnetylamónium bromid, benzyltnetylamónium jodid, benzyltnmetylamónium chlorid, beneftlImtetylam\mum bromid, beneftlImtetylam\mum jodid cetyltnetylamónium chlorid, cetyltrietylamómum bromid alebo cetyltnetylamónium jodid.
- 19. Použitie bromidu boritého v aprotickom organickom rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátora na prípravu morfmanových zlúčenín štruktúry (2) s nasledujúcim vzorcom, pričom substituent R je vybraný zo skupiny vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl:HO, θ' °\
- 20. Použitie podľa nároku 19, kde R v morfmanovej zlúčenine 2 je vodík, metyl, etyl, propyl, alyl, cykfopropylmetyl alebo cyklobutylmetyl a aprotické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej benzén, toluén, o-xylén, m-xylén, p-xylén, chlórbenzén, dichlórmetán, chloroform alebo ich zmesi.
- 21. Použitie podľa nároku 19, kde morfínanová zlúčenina 2 je 4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorfínan-6-ón (noroj^morfón) alebo 4,5ú.-epoxy-3,14-dihvdroxv-17-metvlmorfinan-6-ón (owmorfon) alebo 4,5u.-cpo\\·-3,14-dihydroxy-17-etylmorfínan-6-ón alebo 4,5a-epoxy-3,14-diiydroxy-17-propylmorfman-6-ón alebo 4,5a-epoxy-3,14-dihydiOxy-17-alylmorfínan-6-ón (naloxón) alebo 4.5a-epo ^-3. 14-dihydroxty-17-ckfooprxpvlmetvl-morfínan-6-ón (naltrexón) alebo 4,5a-epoxy-3,14-dihydiOxv-17-cyklobutylmetylmorfínan-6-ón (nalbufon).SK59-2017A3
- 22. Použitie podľa nároku 19 až 21, kde bromid boritý je použitý v nadbytku voči morfínanovej zlúčenine (2). .... .
- 23. Použitie podľa nároku 22, kde nadbytok bromidu boritého je viac ako 1 molámy ekvivalent, výhodne 3 až 4 moláme ekvivalenty.
- 24. Použitie podľa nároku 19 až 21, kde použitý katalyzátor je anorganický jodid alebo kvartéma imíniová alebo fosfóniová zlúčenina s nasledujúcim vzorcom:Rl R4\Κχθ R3
- 25. Použitie podľa nároku 24, kde použitý katalyzátor je jodid lítny, jodid sodný, jodid draselný alebo ímíniová alebo fosfóniová zlúčenina kde Y je N alebo P a R1 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl, R2 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl, R3 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl alebo cykloalkyl, R4 je vodík, hydrokarbyl alebo substituovaný hydrokarbyl, aryl, cykloalkyl a X je F, Cl, Br, I, sulfát, sulfit, hydrogensulfát, hydrogensulfit, dusičnan, dusitan, fosfát, hydrogenfosfát alebo dihydrogenfosfát.
- 26. Použitie podľa nároku 24, kde použitý katalyzátor sa používa v množstve 0,1 až 1 molámy ekvivalent vzhľadom k morfínanovej zlúčenine (2), výhodne 0,3 až 0,5 molámeho ekvivalentu.
- 27. Použitie podľa nároku 24, kde použitý katalyzátor je tetrabutylamónium chlorid, tetrabutylamónium bromid, tetrabutylamónium jodid, benzyltrietylamónium chlorid, benzyltrietylamónium bromid, benzyltrietylamónium jodid, benzyltrimetylamónium chlorid, benzyltrimetylamónium bromid, benzyltnmetylamónium jodid cetyltnetylamónium chlorid, cetyltnetylamónium bromid alebo cetyltnetylamónium jodid.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK59-2017A SK592017A3 (sk) | 2017-07-04 | 2017-07-04 | Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín |
| KR1020207000221A KR20200026873A (ko) | 2017-07-04 | 2018-06-29 | 모르피난 화합물의 제조방법 |
| AU2018297073A AU2018297073A1 (en) | 2017-07-04 | 2018-06-29 | Process for the preparation of morphinane compounds |
| CN201880040281.XA CN110770237A (zh) | 2017-07-04 | 2018-06-29 | 制备吗啡烷化合物的方法 |
| EA202090162A EA039283B1 (ru) | 2017-07-04 | 2018-06-29 | Способ получения соединений морфинана |
| PCT/SK2018/000003 WO2019009820A1 (en) | 2017-07-04 | 2018-06-29 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF MORPHINANE COMPOUNDS |
| US16/625,436 US20210147434A1 (en) | 2017-07-04 | 2018-06-29 | Process for the preparation of morphinane compounds |
| EP18746324.5A EP3649131A1 (en) | 2017-07-04 | 2018-06-29 | Process for the preparation of morphinane compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK59-2017A SK592017A3 (sk) | 2017-07-04 | 2017-07-04 | Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK592017A3 true SK592017A3 (sk) | 2019-01-08 |
Family
ID=64901142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK59-2017A SK592017A3 (sk) | 2017-07-04 | 2017-07-04 | Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210147434A1 (sk) |
| EP (1) | EP3649131A1 (sk) |
| KR (1) | KR20200026873A (sk) |
| CN (1) | CN110770237A (sk) |
| AU (1) | AU2018297073A1 (sk) |
| EA (1) | EA039283B1 (sk) |
| SK (1) | SK592017A3 (sk) |
| WO (1) | WO2019009820A1 (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020188583A1 (en) * | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Navin Saxena Research & Technology Pvt. Ltd. | An improved process for o-demethylating methoxy substituted morphinan-6-one derivatives using boron-based complexes |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4667037A (en) | 1985-06-06 | 1987-05-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dealkylation of opioid ethers |
| FR2636330B1 (fr) | 1988-09-13 | 1990-11-30 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de morphinane |
| US5869669A (en) | 1996-07-26 | 1999-02-09 | Penick Corporation | Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates |
| AP1542A (en) * | 1999-04-30 | 2006-01-31 | Pfizer Prod Inc | Glucocorticoid receptor modulators. |
| CN1950333A (zh) * | 2004-05-04 | 2007-04-18 | 辉瑞大药厂 | 取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物 |
| GB2444052A (en) * | 2006-05-25 | 2008-05-28 | Alpharma Aps | Processes of preparing morphinan derivatives such as naltrexone and naloxone comprising O- and N-demethylation and reductive alkylation steps |
| AU2007267362B2 (en) | 2006-05-25 | 2011-08-11 | Alpharma (Bermuda) Investments Ltd | Process useful in the preparation of morphinan antagonists |
| GB2438401A (en) * | 2006-05-25 | 2007-11-28 | Alpharma Aps | Preparation of morphinan derivatives comprising N-demethylation, reductive amination and O-demethylation steps |
| CA2716944A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of 3-hydroxymorphinan derivatives |
| EP2285780B1 (en) * | 2008-05-27 | 2015-08-26 | Mallinckrodt LLC | Processes and compounds for the preparation of normorphinans |
| EP2763996B1 (en) | 2011-10-03 | 2018-07-25 | Johnson Matthey PLC | Process for preparing buprenorphine |
| CN103113378B (zh) | 2013-02-20 | 2016-04-06 | 北京华素制药股份有限公司 | 一种盐酸羟吗啡酮的合成方法 |
| EP3129383B8 (en) * | 2014-04-10 | 2018-10-10 | Noramco GmbH | O-demethylating process of methoxy substituted morphinan-6-one derivatives |
| WO2015155306A1 (en) * | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Almirall, S.A. | New trpa1 antagonists |
-
2017
- 2017-07-04 SK SK59-2017A patent/SK592017A3/sk unknown
-
2018
- 2018-06-29 AU AU2018297073A patent/AU2018297073A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-29 WO PCT/SK2018/000003 patent/WO2019009820A1/en not_active Ceased
- 2018-06-29 US US16/625,436 patent/US20210147434A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-29 EA EA202090162A patent/EA039283B1/ru unknown
- 2018-06-29 CN CN201880040281.XA patent/CN110770237A/zh active Pending
- 2018-06-29 EP EP18746324.5A patent/EP3649131A1/en not_active Withdrawn
- 2018-06-29 KR KR1020207000221A patent/KR20200026873A/ko not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3649131A1 (en) | 2020-05-13 |
| EA039283B1 (ru) | 2021-12-28 |
| KR20200026873A (ko) | 2020-03-11 |
| AU2018297073A1 (en) | 2020-01-30 |
| US20210147434A1 (en) | 2021-05-20 |
| CN110770237A (zh) | 2020-02-07 |
| EA202090162A1 (ru) | 2020-04-24 |
| WO2019009820A1 (en) | 2019-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7285665B2 (en) | Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts | |
| US20230130617A1 (en) | Process for improved opioid synthesis | |
| US6395900B1 (en) | Methods of O-demethylation and N-deprotection | |
| ES2393221T3 (es) | Procedimiento de preparación de oxicodona con niveles reducidos de 14-hidroxicodeinona | |
| AU2013291723B2 (en) | Process for improved opioid synthesis | |
| GB2398565A (en) | Imatinib preparation and salts | |
| WO1997044317A9 (en) | Novel methods of o-demethylation and n-deprotection | |
| US9573932B2 (en) | Synthesis of intermediates in the preparation of ALK inhibitor | |
| SK286087B6 (sk) | Spôsob prípravy oxykodonu | |
| SK592017A3 (sk) | Spôsob prípravy morfínanových zlúčenín | |
| US20110071297A1 (en) | Methods for Producing Hydrocodone, Hydromorphone or a Derivative Thereof | |
| AU2007267439B2 (en) | Process for the demethylation of oxycodone and related compounds | |
| CA2640316A1 (en) | Demethylation of 14-hydroxy substituted alkaloid derivatives | |
| ES2662941T3 (es) | Proceso de O-desmetilación de derivados de morfinan-6-ona sustituidos con metoxi | |
| US10370382B2 (en) | Process for preparing hydromorphone and derivatives thereof | |
| US10611745B2 (en) | Process for preparing 5-phenoxy-1(3)isobenzofuranone | |
| EP3252055B1 (en) | Process for obtaining 3,14-diacetyloxymorphone from oripavine | |
| AU598663B2 (en) | Thiadiazole guanidines | |
| WO2019189749A1 (ja) | モルヒナン誘導体の製造方法 | |
| WO2017046814A1 (en) | A safe and environment friendly process for producing nalbuphine or its pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| SI22446A (sl) | Nov postopek za sintezo pramipeksola in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli | |
| US20120165520A1 (en) | Process for the synthesis of prodrugs of opioids | |
| Marton et al. | Synthesis of new fluoro-and iodo morphine and apomorphine derivatives | |
| CZ297478A3 (en) | Process for preparing 5(6)-thio-benzimidazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |