SK652000A3 - Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance - Google Patents

Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance Download PDF

Info

Publication number
SK652000A3
SK652000A3 SK65-2000A SK652000A SK652000A3 SK 652000 A3 SK652000 A3 SK 652000A3 SK 652000 A SK652000 A SK 652000A SK 652000 A3 SK652000 A3 SK 652000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
preparation according
tablets
micro
analgesic
preparation
Prior art date
Application number
SK65-2000A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Johannes Heinrich Bartholomaus
Jurgen Betzing
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK652000A3 publication Critical patent/SK652000A3/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

An orally administered preparation for controlled release of at least one analgesic (I) comprises microtablets (MT) of diameter 3 mm or less. ACTIVITY : Analgesic. MECHANISM OF ACTION : Opioid.

Description

ORÁLNE APLIKOVATEĽNÝ PREPARÁT ANALGETIKA S KONTROLOVANÝM UVOĽŇOVANÍM ÚČINNEJ LÁTKYORAL APPLICABLE PREPARATION ANALGETICS WITH CONTROLLED RELEASE OF THE ACTIVE SUBSTANCE

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka prípravku liečiva, z ktorého sa kontrolovane uvoľňuje analgetická účinná látka.The invention relates to a medicament preparation from which the analgesic active substance is controlled to be released.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Zo stavu techniky je známy veľký počet prípravkov analgetických prostriedkov, ktoré zaručujú kontrolované uvoľňovanie účinnej látky.A large number of analgesic formulations are known in the art to provide controlled release of the active ingredient.

Tak je mimo iného v EP-A-0 647 448 už popísaný analgeticky účinný preparát s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky, ktorý pozostáva z veľkého počtu substrátov vyskytujúcich sa v retardovanej forme, obsahujúcich ópioidy, s priemerom 0,1 až 3 mm ako jednodenná dávka. Pre to vhodné substráty sa môžu vyskytovať vo forme sferoidov, mikroguličiek, peliet alebo granulátov. Aby sa vyrobil tento druh substrátov, sú vo všetkých príkladoch nutné relatívne nákladné formulačné techniky, ako je napríklad postup vrstvenej stavby pre pelety alebo extrúzny sféronizačný postup pre sferoidy.Thus, inter alia, EP-A-0 647 448 discloses an analgesically active sustained release formulation consisting of a large number of opioid-containing retarded substrates with a diameter of 0.1 to 3 mm as a daily dose. Suitable substrates for this may be in the form of spheroids, microspheres, pellets or granules. To produce this kind of substrates, relatively expensive formulation techniques, such as a layered pellet construction process or an spheroid extrusion spheronization process, are required in all examples.

Okrem toho je potrebné pri mnohých terapeutických aplikáciách dávkovať analgetikum obsahujúce liečivo individuálne, ako je možné pri orálne aplikovaných kvapalných aplikačných formách vo forme kvapiek a môcť pri jeho výrobe použiť konvenčné nekomplikované formulačné postupy, ako je tabletkovanie.In addition, in many therapeutic applications, the drug-containing analgesic is required to be dosed individually, as is the case with orally administered liquid dosage forms in the form of drops and to be used in its manufacture by conventional uncomplicated formulation procedures such as tableting.

Úlohou predloženého vynálezu teda je dať k dispozícii orálne aplikovateľný preparát s kontrolovateľným uvoľňovaním aspoň jedného analgetika, ktorý by dovolil individuálne, exaktné dávkovanie, porovnateľné s podávaním kvapiek, napríklad zo zásobníka, alebo umožnil rozdelenie určitého množstva účinnej látky na ľahko a presne kontrolovateľný počet substrátov a ktorý by bolo možné vyrobiť pomocou bežných a málo nákladnýchIt is therefore an object of the present invention to provide an orally administrable preparation with controlled release of at least one analgesic that allows individual, exact dosing, comparable to administration of drops, for example from a reservoir, or allows a certain amount of active ingredient to be divided into easily and accurately controlled number of substrates. which could be produced using conventional and low cost

31384/H formulačných technik.31384 / H formulation techniques.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vyššie uvedená úloha bola podľa predloženého vynálezu vyriešená prípravou orálne aplikovateľného preparátu s kontrolovaným uvoľňovaním aspoň jedného analgetika z mikrotabletky s priemerom < 3 mm.According to the present invention, the above object has been accomplished by providing an orally administrable preparation with controlled release of at least one analgesic from a microtablet with a diameter <3 mm.

Výhodne majú tieto mikrotabletky priemer 1 až 3 mm. obzvlášť výhodne 1,5 až 3 mm.Preferably, these micro-tablets have a diameter of 1 to 3 mm. particularly preferably 1.5 to 3 mm.

Ako analgetické účinné látky obsahujú mikrotabletky podľa predloženého vynálezu výhodne aspoň jeden ópioid. Výhodne sa ako ópioid používa hydromorfón, oxykodón. morfín, levorfanol, metadón, dihydrokodeín, kodeín, fentanyl, dihydromorfín, petidín, piritramid, buprenorfín, tilidín a tramadol a jeho zodpovedajúce soli alebo ich zmesi.As analgesic active ingredients, the micro-tablets of the present invention preferably contain at least one opioid. Hydromorphone, oxycodone, is preferably used as the opioid. morphine, levorphanol, methadone, dihydrocodeine, codeine, fentanyl, dihydromorphine, petidine, piritramide, buprenorphine, tilidine and tramadol, and the corresponding salts or mixtures thereof.

Obzvlášť výhodne sa ako analgetikum používa tramadol, tramadolhydrochlorid, morfín, morfín-hydrochlorid a/alebo morfín-sulfát.Tramadol, tramadol hydrochloride, morphine, morphine hydrochloride and / or morphine sulfate are particularly preferably used as an analgesic.

Popri uvedených ópioidných analgetikách môžu byť v preparáte podľa predloženého vynálezu obsiahnuté neópioidné analgetiká, ktoré prípadne vykazujú sópioidnými analgetikami synergický účinok. K týmto neópioidným analgetikám patria ibuprofén, ketoprofén, flurbiprovén, paracetamol, naproxén, propyfenazón, acemetacín, kyselina acetylsalicylová, metamizol a/alebo ich zodpovedajúce soli.In addition to said opioid analgesics, non-opioid analgesics may optionally be included in the preparation of the present invention, which optionally exhibit a synergistic effect with the opioid analgesics. Such non-opioid analgesics include ibuprofen, ketoprofen, flurbiprine, paracetamol, naproxen, propyphenazone, acemetacin, acetylsalicylic acid, metamizole and / or their corresponding salts.

* Mikrotabletky, prichádzajúce do úvahy podľa predloženého vynálezu, saMicrotablets to be used according to the present invention are

I t I vyznačujú kontrolovaným uvoľňovaním analgetika. 'I t I possess controlled release analgesic. '

Pod pojmom kontrolované uvoľňovanie analgetika sa rozumie ako nepredĺžené, tak tiež retardované uvoľňovanie. Výhodne sa ópioidné účinné látky uvoľňujú retardované.Controlled release of an analgesic means both sustained and delayed release. Preferably, the opioid active agents are released in a delayed manner.

Toto uvoľňovanie sa môže dosiahnuť tak, že je účinná látka viazaná v retardačnej matrici. Uložením do materiálu matrice sa dosiahne to, že dochádza ku kontrolovanému, predĺženému uvoľňovaniu účinnej látky v danom časovom období. Výhodne sa pritom dbá na to, aby sa uvoľňovanie účinnej.This release can be achieved by binding the active ingredient in a retarding matrix. By embedding in the matrix material, a controlled, sustained release of the active ingredient over a given period of time is achieved. It is preferably ensured that the release is effective.

31384/H látky nastavilo tak, aby na 24 hodín postačili iba dve dávky, výhodne iba jedna dávka.The 31384 / H substances were adjusted so that only two doses, preferably one dose, were sufficient for 24 hours.

Ako materiály matrice sú vhodné farmaceutický prijateľné hydrofilné materiály, ktoré sú odborníkom známe. Výhodne sa ako hydrofilné materiály matrice používajú polyméry, ako napríklad étery celulózy, estery celulózy alebo akrylové živice. Celkom obzvlášť výhodný je ako materiál matrice etylceluíóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza a poly(meta)akrylová kyselina a/alebo jej deriváty, ako sú jej soli, amidy alebo estery.Suitable matrix materials are pharmaceutically acceptable hydrophilic materials known to those skilled in the art. Preferably, polymers such as cellulose ethers, cellulose esters or acrylic resins are used as the hydrophilic matrix materials. Particularly preferred as the matrix material are ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose and poly (meta) acrylic acid and / or derivatives thereof, such as salts, amides or esters thereof.

Materiál matrice môže ale tiež pozostávať z hydrofóbnych materiálov, ako sú napríklad hydrofóbne polyméry, vosky, tuky, oleje, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy alebo zodpovedajúce estery alebo ich zmesi. Výhodne sa ako hydrofóbne materiály používajú monoglyceridy alebo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 uhlíkovými atómami a/alebo mastné alkoholy s 12 až 30 uhlíkovými atómami a/alebo vosky.However, the matrix material may also consist of hydrophobic materials such as hydrophobic polymers, waxes, fats, oils, long chain fatty acids, fatty alcohols or the corresponding esters or mixtures thereof. Preferably, mono- or diglycerides of C12-C30 fatty acids and / or C12-C30 fatty alcohols and / or waxes are used as hydrophobic materials.

Je tiež možné použiť ako retardujúci matricový materiál zmes vyššie uvedených hydrofilných a hýdrofóbnych materiálov.It is also possible to use a mixture of the aforementioned hydrophilic and hydrophobic materials as a retarding matrix material.

Okrem toho môžu mikrotabletky podľa predloženého vynálezu obsahovať ako ďalšie súčasti farmaceutický obvyklé pomocné látky, ako sú plnidlá, napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, ako i klzné prostriedky, mazadlá a tekutosť regulujúca prostriedky, ako je vysoko disperzný oxid kremičitý, mastenec, stearát horečnatý a/alebo kyselina stearová.In addition, the microtablets of the present invention may contain as other ingredients pharmaceutically customary excipients such as fillers, for example lactose, microcrystalline cellulose or dibasic calcium phosphate, as well as glidants, lubricants and flow control agents such as highly disperse silica, talc, stearate magnesium and / or stearic acid.

Obzvlášť výhodne sa ako farmaceutický prijateľný matricový materiál ’ I použije aspoň jeden éter celulózy a/alebo ester celulózy, ktorého 2 % vodný roztok má pri teplote 20 °C viskozitu 3000 až 150000 mPa.s, výhodne 10000 až 150000 mPa.s, prípadne v kombinácii s plnidlom, nenapúčajúcim vo vode, ako je napríklad hydrogénfosforečnan vápenatý, alebo s nerozpustným, vo vodnom médiu napúčajúcim plnidlom, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza, alebo s vo vodnom médiu rozpustným plnidlom, ako je napríklad laktóza.At least one cellulose ether and / or cellulose ester, whose 2% aqueous solution at a temperature of 20 ° C has a viscosity of from 3000 to 150000 mPa.s, preferably from 10000 to 150000 mPa.s in combination with a non-water-swellable filler, such as calcium hydrogen phosphate, or with an insoluble, aqueous swellable filler, such as microcrystalline cellulose, or with an aqueous medium-soluble filler, such as lactose.

Obsah analgetika, výhodne ópioidného analgetika, sa nastavuje v závislosti od požadovanej doby uvoľňovania a od uvoľňovacieho množstva.The content of the analgesic, preferably the opioid analgesic, is adjusted depending on the desired release time and release amount.

31384/H analgetika. Výhodne je obsah účinnej látky v rozmedzí 10 až 85 % hmotnostných, obzvlášť výhodne 25 až 70 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes. Pre odborníkov je na základe účinku ópioidných, prípadne neópioidných analgetík známe, v akých pomeroch miešania je potrebné zložky nastaviť, aby sa .dosiahlo požadované uvoľňovanie účinných látok.31384 / H analgesics. Preferably, the active ingredient content is in the range of 10 to 85% by weight, particularly preferably 25 to 70% by weight, based on the total mixture. It is known to those skilled in the art, based on the action of opioid or non-opioid analgesics, in what mixing ratios the components need to be adjusted in order to achieve the desired release of the active ingredients.

Pri preparátoch podľa predloženého vynálezu, ktoré sa pripravujú z mikrotabliet, sa môže kontrolované uvoľňovanie účinnej látky dosiahnuť tiež tak, že sa jednotlivé tabletky vybavia aspoň jedným povlakom, ktorý dovoľuje kontrolované, spravidla retardované uvoľňovanie účinnej látky vo vodnom médiu. Vhodné retardujúce povlaky zahrňujú vo vode nerozpustné vosky alebo polyméry, ako sú napríklad akrylové živice, výhodne poly(met)akryláty, alebo vo vode nerozpustné celulózy, výhodne etylcelulóza. Tieto materiály sú známe zo stavu techniky, viď napríklad Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang „Oberzogene Arzneiformen“, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, str. 69 a ďalší.In the formulations of the present invention which are prepared from microtablets, controlled release of the active ingredient can also be achieved by providing the individual tablets with at least one coating which permits controlled, generally delayed release of the active ingredient in an aqueous medium. Suitable retarding coatings include water-insoluble waxes or polymers such as acrylic resins, preferably poly (meth) acrylates, or water-insoluble celluloses, preferably ethylcellulose. Such materials are known in the art, see, for example, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Oberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, p. 69 et seq.

Popri vo vo vode nerozpustných polyméroch sa môžu prípadne pre nastavenie hodnoty uvoľňovania účinnej látky použiť tiež neretardujúce, výhodne vo vode rozpustné polyméry, v množstve až 30 % hmotnostných, ako je napríklad polyvinylpyrolidón alebo vo vode rozpustné celulózy, výhodne hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxypropylcelulóza a/alebo známe zmäkčovadlá.In addition to the water-insoluble polymers, optionally, non-retarding, preferably water-soluble polymers, in an amount of up to 30% by weight, such as polyvinylpyrrolidone or water-soluble celluloses, preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, and / or known softeners.

Popri retardujúcom povlaku sa môžu mikrotabletky podľa predloženého vynálezu vybaviť tiež ďalšími povlakmi. Tak je možné naniesť povlak obsahujúci a účinnú látku, z ktorého sa účinná látka uvoľňuje neretardované po orálnej aplikácii preparátu. Takéto viacvrstvové mikrotabletky môžu dať k dispozícii po podaní veľmi rýchle iniciačnú dávku analgetika na potlačenie bolesti, pričom hladina analgetika sa môže udržovať nasledujúcim retardovaným uvoľňovaním účinnej látky.In addition to the retarding coating, the microtablets of the present invention may also be provided with other coatings. Thus, it is possible to apply a coating containing the active ingredient from which the active ingredient is released unretarded after oral administration of the preparation. Such multilayered micro-tablets may be available upon administration of a very rapid initiation dose of an analgesic to control pain, while the level of the analgesic may be maintained by the subsequent delayed release of the active ingredient.

Ďalej môžu mať mikrotabletky popri retardujúcom povlaku tiež povlak, ktorý sa rozpustí v závislosti od pH. Tak sa môže dosiahnuť to, že napríklad určitý počet mikrotabletiek preparátu prejde žalúdočným traktom nerozpustených a vykazuje účinok až v črevnom trakte.Further, in addition to the retarding coating, the microtablets may also have a coating which dissolves depending on the pH. Thus, it can be achieved, for example, that a certain number of micro-tablets of the preparation pass through the stomach tract undissolved and show an effect only in the intestinal tract.

31384/H31384 / H

Ďalšia výhodná forma uskutočnenia preparátov podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že mikrotabletky, vybavené retardujúcim povlakom a prípadne ďalšími povlakmi, obsahujú už účinnú látku v matrici, ktorá garantuje kontrolované oneskorené uvoľňovanie účinnej látky, alebo matricou retardované mikrotabletky neobsahujú žiadny retardujúci povlak, ale majú aspoň jeden z uvedených povlakov, ktorý zaručuje iniciačnú dávku a/alebô na hodnote pH závislé uvoľňovanie.A further preferred embodiment of the preparations according to the invention consists in that the micro-tablets provided with a retarding coating and optionally further coatings already contain the active substance in a matrix which guarantees a controlled delayed release of the active substance or matrix-retarded micro-tablets contain no retarding coating. one of said coatings which guarantees an initial dose and / or pH-dependent release.

Výroba mikrotabletiek sa uskutočňuje pomocou známych metód, ktoré sú popísané napríklad vEP-A-0 166 315. Zodpovedajúce zverejnenie sa tu uvádza ako referencia.The preparation of the micro-tablets is carried out by known methods, as described, for example, in EP-A-0 166 315. The corresponding disclosure is incorporated herein by reference.

Výhodne sa uskutočňuje výroba mikrotabletiek tak, že sa všetky súčasti tablety preosejú cez sito, výhodne sito 0,6 mm, a potom sa homogénne zmiešajú. Zmes sa môže previesť na granulát, pričom sa potom preosievanie uskutočňuje výhodne po granulácii. V prípade granulácie sa výhodne pred lisovaním pridáva klzný prostriedok a/alebo mazivo. Homogénna zmes sa potom tabletkuje na tabletovacom lise, výhodne obežnom tabletovacom lise, na ' 1 tabletky s priemerom 1 až 3 mm, výhodne 1,5 až 3 mm. Táto metóda sa výhodne uskutočňuje tiež pri výrobe mikrotabletiek s matricovou retardáciou, pričom pre hydrofóbne matricové materiály, ktoré majú teplotu topenia <100 °C, predstavuje tavná granulácia výhodný spôsob výroby. Na to vhodné metódy sú odborníkom známe.Preferably, the microtablets are manufactured by sieving all the tablet components through a sieve, preferably a 0.6 mm sieve, and then mixing them homogeneously. The mixture may be converted into a granulate, whereby the sieving is then carried out preferably after granulation. In the case of granulation, a lubricant and / or lubricant is preferably added before compression. The homogeneous mixture is then tabletted on a tablet press, preferably a tablet press, into 1 tablet having a diameter of 1 to 3 mm, preferably 1.5 to 3 mm. This method is preferably also carried out in the production of matrix retarded micro-tablets, whereby melt granulation is a preferred production method for hydrophobic matrix materials having a melting point &lt; 100 ° C. Suitable methods are known to those skilled in the art.

Pokiaľ preparáty podľa predloženého vynálezu obsahujú mikrotabletky s poťahmi, môžu sa tieto nanášať pomocou obvyklých metód, napríklad dražovaním, nastriekaním roztokov, disperzií alebo suspenzií, tavným postupom alebo práškovým nanášacím postupom.If the formulations of the present invention contain micro-tablets with coatings, they may be applied by conventional methods, for example, by coating, spraying solutions, dispersions or suspensions, by a melt process or by a powder coating process.

Orálne aplikovateľné preparáty podľa predloženého vynálezu, pozostávajúce z mikrotabletiek, majú okrem toho výhodu v tom, že požadovaná dávka analgetika je rozdeliteľná s malými nákladmi na potrebný počet jednotiek. Tým je možné orálne aplikovateľný preparát pripraviť v súlade s individuálnymi potrebami pacienta tak, že sa napríklad požadovaný počet mikrotabletiek odoberie z uloženej zásoby mikrotabletiek pomocou dávkovacej jednotky, výhodne dávkovača, v súlade s individuálne požadovanou dobouThe orally administrable preparations of the present invention, consisting of micro-tablets, also have the advantage that the required dose of analgesic is divisible at low cost to the required number of units. Thus, the orally administrable preparation can be prepared according to the individual needs of the patient by, for example, withdrawing the required number of micro-tablets from a stored micro-tablet stock by means of a dosing unit, preferably a dispenser, in accordance with the individually desired time.

31384/H uvoľňovania a požadovaným uvoľňovaným množstvom analgetika.31384 / H release and the required amount of analgesic released.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú teda individuálne dávkovateľné, orálne aplikovateľné preparáty, v ktorých počet mikrotabletiek zodpovedá individuálne požadovanej dobe uvoľňovania a požadovanému množstvu uvoľňovaného analgetika.Thus, a further object of the present invention are individually disposable, orally administrable preparations wherein the number of micro-tablets corresponds to the individually desired release time and the desired amount of analgesic released.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež usporiadanie orálne aplikovateľných preparátov podľa predloženého vynálezu v kapsulách, v ktorých sú prítomné mikrotabletky s kontrolovateľným uvoľňovaním analgetika v definovanom počte, zodpovedajúcim individuálne dosahovanému času uvoľňovania množstva uvoľňovaného antibiotika. Výhodne je počet mikrotabletiek v jednej kapsule volený tak, aby dávka vystačila na jednorázovú alebo dvojitú aplikáciu za deň. Tiež pri tejto aplikačnej forme je výhodné, že je dávka analgetika rozdelená s malými nákladmi na vypočítateľný počet mikrotabletiek, pacientovi sa však podáva zistená dávka v jednej kapsule.It is a further object of the present invention to provide the orally administrable preparations of the present invention in capsules in which controlled release analgesic micro-tablets are present in a defined number corresponding to the individually achieved release time of the amount of antibiotic released. Preferably, the number of micro-tablets per capsule is selected such that the dose is sufficient for single or double administration per day. Also, in this dosage form, it is preferred that the analgesic dose is divided at a low cost per calculable number of micro-tablets, but the patient is administered the observed dose in one capsule.

Okrem toho sa môžu orálne aplikovateľné preparáty podľa predloženého vynálezu vyskytovať tiež v takzvanej makrotabletke, to znamená v tabletkeIn addition, the orally administrable preparations of the present invention may also be present in a so-called macrotablet, i.e. a tablet.

I obvyklých rozmerov, v ktorej je zlisovaný určitý počet mikrotabletiek podľa individuálne zisteného času uvoľňovania a uvoľňovaného množstva analgetika s obvyklými pomocnými látkami a prísadami. Tiež tu je výhodné, keď je počet mikrotabletiek v jednej makrotabletke volený tak, aby dosiahnutý čas uvoľňovania a uvoľnené množstvo antibiotika vystačilo na jednorázovú alebo dvojitú aplikáciu za deň.Of the usual dimensions, in which a certain number of micro-tablets are compressed according to the individually determined release time and the amount of analgesic released with the usual excipients and additives. Also here, it is preferred that the number of microtablets in one macrotablet is selected such that the release time achieved and the amount of antibiotic released are sufficient for single or double administration per day.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú tiež orálne aplikovateľné preparáty s kontrolovaným uvoľňovaním aspoň jedného analgetika z mikrotabletiek, pričom určený piočet mikrotabletiek v súlade s individuálne dosahovaným časom uvoľňovania a uvoľňovaným množstvom analgetika sa zlisuje s obvyklými pomocnými látkami a prísadami na tabletky.Another object of the present invention are also orally administrable controlled release preparations of at least one analgesic from the micro-tablets, wherein the determined number of micro-tablets in accordance with the individually achieved release time and the amount of analgesic released is compressed with conventional excipients and tablet additives.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Profil uvoľňovania preparátov, vyrobených v príkladoch uskutočnení, sa stanovuje nasledujúcim spôsobom : % The release profile of the preparations produced in the examples is determined as follows: %

31384/H31384 / H

Prípravky sa dajú do aparátu s otočným košom (podľa európskeho liekopisu) pri teplote uvoľňovacieho média 37 °C a pri rýchlosti otáčania koša 100 min1 v 600 ml umelej žalúdočnej šťavy (pH 1,2). Po 120 minútach sa hodnota pH uvoľňovacieho média zvýši prídavkom roztoku fosfátového pufru naThe formulations are placed in a rotary basket apparatus (according to the European Pharmacopoeia) at a release medium temperature of 37 ° C and a basket rotation speed of 100 min 1 in 600 ml of artificial gastric juice (pH 1.2). After 120 minutes, the pH of the release medium is increased to pH 2 by addition of phosphate buffer solution

7,2. Táto hodnota pH sa udržuje až do konca skúšky. Uvoľnené množstvo účinnej látky sa k danému okamihu stanovuje spektrofotometricky.7.2. This pH is maintained until the end of the test. The amount of active substance released is determined spectrophotometrically at a given time.

Príklad 1Example 1

Zloženie:Ingredients:

na tabletku per tablet na kapsulu s 10 tabletkami per capsule with 10 tablets Komponenty mikrotabletiek Microtablet components tramadol HCI tramadol HCl 10,0 mg 10.0 mg 100 mg 100 mg mikrokryštalická celulóza microcrystalline cellulose 4,0 mg 4.0 mg 40 mg 40 mg Povidon® K30 Povidon® K30 0,8 mg 0.8 mg 8 mg 8 mg stearát horečnatý magnesium stearate 0,2 mg 0.2 mg 2 mg 2 mg celkom pretty 15 mg 15 mg 150 mg 150 mg

Soľ tramadolu a mikrokryštalická celulóza sa granuluje vodným roztokom Povidonu® K30, usuší sa, preoseje, zmieša sa so stearátom horečnatým, zlisuje sa na tabletky s priemerom 3 mm a výškou asi 2 mm a naplní sa do kapsulí vždy po 10 tabletkách. ( The tramadol salt and microcrystalline cellulose are granulated with an aqueous solution of Povidone (R) K30, dried, sieved, mixed with magnesium stearate, compressed into tablets having a diameter of about 3 mm and a height of about 2 mm, and filled into capsules of 10 tablets each. (

Profil uvoľňovania je nasledujúci: po 15 minútach uvoľnené > 80 % účinnej látky. Zloženie:The release profile is as follows: > 80% active ingredient released after 15 minutes. Ingredients:

31384/H31384 / H

na tabletku per tablet na kapsulu s 10 tabletkami per capsule with 10 tablets komponenty mikrotabletiek microtablet components tramadol HCI tramadol HCl 10,0 mg 10.0 mg 100 mg 100 mg mikrokryštalická celulóza microcrystalline cellulose 4,0 mg 4.0 mg 40 mg ' 40 mg ' Povidon®K30 Povidon®K30 0,8 mg 0.8 mg 8 mg 8 mg stearát horečnatý magnesium stearate 0,2 mg 0.2 mg 2 mg 2 mg poťahované komponenty Coated components etylcelulóza (Aquacoat®) ethylcellulose (Aquacoat®) 0,8 mg 0.8 mg 8 mg 8 mg dibutylsebakát dibutyl 0,2 mg 0.2 mg 2 mg 2 mg celkom pretty 16 mg 16 mg 160 mg 160 mg

Soľ tramadolu a mikrokryštalická celulóza sa granuluje vodným roztokom Povidonu K30, usuší sa, preoseje, zmieša sa so stearátom horečnatým, zlisuje sa na tabletky s priemerom 3 mm a výškou asi 2 mm a potiahne sa na vodnú disperziu zmesou etylcelulózy a dibutylsebakátu v hmotnostnom pomere 4 : 1 v aparatúre s vírivým lôžkom nastrekovaním disperzie za kontinuálneho sušenia. Do jednej kapsule sa naplní vždy 10 mikrotabliet.The tramadol salt and microcrystalline cellulose are granulated with an aqueous solution of Povidone K30, dried, sieved, blended with magnesium stearate, compressed to tablets having a diameter of about 3 mm and a height of about 2 mm, and coated onto an aqueous dispersion with ethylcellulose / dibutyl sebacate. 1 in a fluid bed apparatus by spraying the dispersion under continuous drying. 10 microtablets are filled into one capsule.

Priemerný profil uvoľňovania je uvedený v nasledujúcej tabuľke:The average release profile is shown in the following table:

Čas po Time after uvoľňovaní účinnej látky % pôvodnej koncentrácie účinnej látky release of active substance% of the original concentration of active substance 30 minútach 30 minutes 1 % 1% 240 minútach 240 minutes 18% 18% 480 minútach 480 minutes 29% 29%

31384/H31384 / H

Príklad 3Example 3

Analogicky ako je popísané v príklade 2 sa vyrobia a potiahnú tabletky s priemerom 2 mm a výškou asi 2 mm s nasledujúcim zložením. Do jednej kapsule sa naplní vždy 20 tabletiek.Analogously to Example 2, tablets having a diameter of 2 mm and a height of about 2 mm are produced and coated with the following composition. Fill 20 capsules per capsule.

na tabletku per tablet na kapsulu s 20 tabletkami per capsule with 20 tablets komponenty mikrotabletiek microtablet components tramadol HCI tramadol HCl 5,0 mg 5.0 mg 100 mg 100 mg mikrokryštalická celulóza microcrystalline cellulose 2,0 mg 2.0 mg 40 mg 40 mg Povidon® K30 Povidon® K30 0,4 mg 0.4 mg 8 mg 8 mg stearát horečnatý magnesium stearate 0,1 mg 0.1 mg 2 mg 2 mg poťahové komponenty coating components etylcelulóza (Aquacoat®) ethylcellulose (Aquacoat®) 0,4 mg 0.4 mg 8 mg 8 mg dibutylsebakát dibutyl 0,1 mg 0.1 mg 2 mg 2 mg celkom pretty 8 mg 8 mg 160 mg 160 mg

Príklad 4Example 4

Na výrobu tabletiek s matricovou retardáciou sa preoseje tramadol HCI (5 mg/tabletku) a glycerylbehenát (Compritol 880 ato®) (5 mg/tabletka) cez sito s veľkosťou ôk 0,6 mm. Homogenizovaná zmes sa potom pomocou 2 mm razníc zlisuje na zodpovedajúce mikrotabletky. Tieto majú nasledujúci profil uvoľňovania: 1 For the production of matrix retardation tablets, tramadol HCl (5 mg / tablet) and glyceryl behenate (Compritol 880 ato®) (5 mg / tablet) are sieved through a 0.6 mm mesh screen. The homogenized mixture is then compressed with 2 mm punches to the corresponding micro-tablets. These have the following release profile: 1

31384/H31384 / H

Čas po Time after uvoľňovaní účinnej látky % pôvodnej koncentrácie účinnej látky release of active substance% of the original concentration of active substance 60 minútach 60 minutes 40% 40% 120 minútach 120 minutes 60 % 60% 240 minútach 240 minutes 75 % 75% 480 minútach 480 minutes 85 % 85%

31384/Η31384 / Η

Claims (20)

1. Orálne aplikovateľný preparát s kontrolovaným uvoľňovaním aspoň jedného antibiotika z mikrotabletiek s priemerom menším než 3 mm.An orally administrable preparation for the controlled release of at least one antibiotic from micro-tablets having a diameter of less than 3 mm. 2. Preparát podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že mikrotabletky majú priemer v rozmedzí 1 až 3 mm, výhodne 1,5 až 3 mm.Preparation according to claim 1, characterized in that the micro-tablets have a diameter in the range of 1 to 3 mm, preferably 1.5 to 3 mm. 3. Preparát podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že analgetikum je aspoň jeden ópioid.The preparation of claim 1 or 2, wherein the analgesic is at least one opioid. 4. Preparát podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako ópioid použije hydromorfón, oxykodón, morfín, levorfanol, metadón, dihydrokodeín,Preparation according to claim 3, characterized in that hydromorphone, oxycodone, morphine, levorphanol, methadone, dihydrocodeine are used as the opioid, I fentanyl, kodeín, dihydromorfín, petidín, piritramid, buprenorfín, tilidín, tramadol, ich soli alebo ich zmesi.I fentanyl, codeine, dihydromorphine, pethidine, piritramide, buprenorphine, tilidine, tramadol, salts or mixtures thereof. 5. Preparát podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako ópioid použije tramadol, tramadol-hydrochlorid, morfín, morfín-hydrochlorid a/alebo morfín-sulfát.Preparation according to claim 4, characterized in that tramadol, tramadol hydrochloride, morphine, morphine hydrochloride and / or morphine sulfate are used as the opioid. 6. Preparát podľa jedného alebo viac nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa týmŕ že mikrotabletky majú analgetikum rovnomerne rozdelené v retardujúcej matrici.6. A preparation according to one or more of claims 1 to 5, characterized in that t the microtablets have analgesic uniformly distributed in a sustained-release matrix. 7. Preparát podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že matrica má aspoň jeden polymér, vosk, tuk, olej, mastnú kyselinu, mastný alkohol alebo zodpovedajúci ester.The formulation of claim 6, wherein the matrix has at least one polymer, wax, fat, oil, fatty acid, fatty alcohol, or the corresponding ester. 8. Preparát podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa ako polyméry.A preparation according to claim 7, characterized in that it is a polymer. 31384/H použijú étery celulózy, estery celulózy a/alebo akrylové živice.31384 / H use cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins. 9. Preparát podľa niektorého z nárokov 6 až 8, vyznačujúci sa tým, že ako materiál matrice sa použije etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza monoglyceridy a/alébo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 uhlíkovými atómami a/alebo mastných alkoholov s 12 až 30 uhlíkovými atómami.Preparation according to any one of claims 6 to 8, characterized in that ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose monoglycerides and / or diglycerides of C 12 -C 30 fatty acids and / or C 12 -C 30 fatty alcohols are used as matrix material. carbon atoms. 10. Preparát podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že mikrotabletky sú vybavené aspoň jedným povlakom.Preparation according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the micro-tablets are provided with at least one coating. 11. Preparát podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že povlak je retardujúci.The formulation of claim 10, wherein the coating is retarding. 12. Preparát podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že povlak je na báze vo vode nerozpustného polyméru alebo vosku.Preparation according to claim 10 or 11, characterized in that the coating is based on a water-insoluble polymer or wax. 13. Preparát podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa ako polymér použije akrylová živica alebo derivát celulózy, výhodne alkylcelulóza.Preparation according to claim 12, characterized in that an acrylic resin or a cellulose derivative, preferably alkylcellulose, is used as the polymer. 14. Preparát podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa ako poťahový materiál použije etylcelulóza a/ alebo poly(met)akrylát.Preparation according to claim 13, characterized in that ethylcellulose and / or poly (meth) acrylate is used as the coating material. 15. Preparát podľa jedného alebo viac nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa 1 t t tým, že mikrotabletky sá vyskytujú v kapsule.15. A preparation according to one or more of claims 1 to 14, characterized in t 1 t in that the microtablets are present in the cartridge. 16. Preparát podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že v kapsule je obsiahnutý definovaný počet mikrotabletiek, zodpovedajúci individuálne dosahovanému času uvoľňovania a množstvu uvoľňovaného analgetika.A preparation according to claim 15, characterized in that the capsule contains a defined number of micro-tablets corresponding to the individually achieved release time and the amount of analgesic released. 17. Preparát podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že počet mikrotabletiek v kapsule postačuje na jednu alebo dve aplikácie za deň.17. The preparation of claim 16, wherein the number of micro-tablets in the capsule is sufficient for one or two applications per day. 31384/H31384 / H 18. Preparát podľa niektorého z nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa tým, že mikrotabletky sú pomocou dávkovacej jednotky, výhodne dávkovače, odoberateľné v odmernom počte podľa individuálne potrebného času uvoľňovania a uvoľňovaného množstva analgetika, zo zásobníka mikrotabletiek.Preparation according to one of Claims 1 to 14, characterized in that the micro-tablets are removable in a metered quantity by means of a dosing unit, preferably a dosing unit, according to the individual release time required and the amount of analgesic released. 19. Preparát podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa tým, že sa určitý počet mikrotabletiek, zodpovedajúci individuálne potrebnému času uvoľňovania a uvoľňovanému množstvu analgetika zlisuje na tabletku s obvyklými pomocnými látkami a prísadami.Preparation according to one or more of claims 1 to 14, characterized in that a certain number of micro-tablets corresponding to the individually required release time and the released amount of analgesic are compressed into a tablet with the usual excipients and additives. 20. Preparát podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa analgetikum uvoľní v priebehu 30 minút z viac než 75 %.Preparation according to one or more of claims 1 to 5, characterized in that the analgesic is released by more than 75% within 30 minutes.
SK65-2000A 1999-01-18 2000-01-17 Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance SK652000A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19901683A DE19901683B4 (en) 1999-01-18 1999-01-18 Controlled-release analgesic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK652000A3 true SK652000A3 (en) 2000-08-14

Family

ID=7894562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK65-2000A SK652000A3 (en) 1999-01-18 2000-01-17 Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1020183A3 (en)
JP (1) JP2000212069A (en)
KR (1) KR20000071245A (en)
CN (1) CN1270028A (en)
AR (1) AR021934A1 (en)
AU (1) AU777330B2 (en)
CA (1) CA2295469A1 (en)
CO (1) CO4910117A1 (en)
DE (1) DE19901683B4 (en)
HU (1) HUP0000137A3 (en)
IL (1) IL134075A0 (en)
NZ (1) NZ502260A (en)
PE (1) PE20001453A1 (en)
PL (1) PL337868A1 (en)
RU (1) RU2244541C2 (en)
SK (1) SK652000A3 (en)
ZA (1) ZA200000171B (en)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19901687B4 (en) * 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioid controlled release analgesics
SK285128B6 (en) * 1999-12-28 2006-07-07 Zentiva, A. S. A remedy with controlled release comprising tramadol hydrochloride and method for preparation thereof
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
UA81224C2 (en) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Dosage form of oxycodone and use thereof
AU2002314968B2 (en) * 2001-06-08 2006-12-07 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
PE20030527A1 (en) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie DELAYED-RELEASE PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING 3- (3-DIMETHYLAMINO-1-ETHYL-2-METHYL-PROPYL) PHENOL OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT OF THE SAME AND ORAL TABLETS CONTAINING IT
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
EP1479381A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical dosage form comprising a solid solution
CN100336501C (en) * 2003-08-06 2007-09-12 健乔信元医药生技股份有限公司 Composition and preparation method of acetitis slow-release pellets
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
PT1931346E (en) 2005-09-09 2012-08-14 Angelini Labopharm Llc COMPOSITION OF TRAZODONE FOR ADMINISTRATION ONCE A DAY
WO2007048219A2 (en) 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm Inc. Sustained drug release composition
DE102006006532B4 (en) 2006-02-10 2007-11-08 Biogenerics Pharma Gmbh Pharmaceutical preparation
SA07280459B1 (en) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. Tamper Resistant Oral Pharmaceutical Dosage Forms Comprising an Opioid Analgesic
RU2363451C2 (en) * 2007-09-14 2009-08-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Composition for making dosage form with prolonged effect and method of making said form
RU2354358C1 (en) * 2007-12-25 2009-05-10 Зао "Биоком" Solid medicinal form of matrix type, which has anti-inflammatory, analgesic, febrifugal activity, with prolonged release and method of its obtaining
DE102008056312A1 (en) 2008-11-07 2010-05-12 Biogenerics Pharma Gmbh Use of micro-tablets as food and feed additive
RU2426541C1 (en) * 2010-05-11 2011-08-20 Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Method of preventing post-operation nausea and vomiting in children in otolaryngological surgery
KR101378973B1 (en) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 Hard capsule complex formulations comprising a multi-dose unit tablet of a near-spherical form and method for preparing the same
EP3727384A4 (en) 2017-12-20 2021-11-03 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5138M (en) * 1966-01-26 1967-06-05
CA1341504C (en) * 1988-03-25 2006-04-11 Jun Akimitsu Substituted superconductive bi-sr-ca-cu oxide and bi-sr-ca-ln-cu oxide compositions
IT1230576B (en) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH SELECTIVE LIBERATION IN THE COLON
DD295760A5 (en) * 1989-01-31 1991-11-14 Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De DRUG DISTRIBUTION SYSTEM WITH COTROLLED ACTIVE INGREDIENT TRANSFER
IT1243341B (en) * 1990-07-13 1994-06-10 Farcon Ag PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL USE WITH MODIFIED RELEASE OF NON STEROID ANTI-INFLAMMATORS
SE9301057L (en) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Controlled release preparation
EP1442745A1 (en) * 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
PT654263E (en) * 1993-11-23 2002-06-28 Euro Celtique Sa METHOD FOR THE PREPARATION OF A PROLONGED LIBERTYACAO COMPOSITION
DE19530575A1 (en) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Rapidly disintegrating drug form of tramadol or a tramadol salt
PT1009387E (en) * 1997-07-02 2006-08-31 Euro Celtique Sa STABILIZED CONTROLLED FREQUENCY FORMULATIONS OF TRAMADOL
US6156342A (en) * 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000137A2 (en) 2001-02-28
HUP0000137A3 (en) 2001-03-28
JP2000212069A (en) 2000-08-02
DE19901683B4 (en) 2005-07-21
CN1270028A (en) 2000-10-18
NZ502260A (en) 2002-02-01
PL337868A1 (en) 2000-07-31
RU2244541C2 (en) 2005-01-20
AU1010700A (en) 2000-07-20
CO4910117A1 (en) 2000-04-24
EP1020183A3 (en) 2000-09-20
DE19901683A1 (en) 2000-07-20
EP1020183A2 (en) 2000-07-19
PE20001453A1 (en) 2000-12-23
CA2295469A1 (en) 2000-07-18
IL134075A0 (en) 2001-04-30
AR021934A1 (en) 2002-09-04
AU777330B2 (en) 2004-10-14
KR20000071245A (en) 2000-11-25
HU0000137D0 (en) 2000-03-28
ZA200000171B (en) 2000-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK652000A3 (en) Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance
US4861598A (en) Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) Controlled release bases for pharmaceuticals
DE19901687B4 (en) Opioid controlled release analgesics
RU2122411C1 (en) Method of range decrease of daily doses of preparations containing oxycodone, composition of the controlled drug release, solid medicinal form and tablet containing oxycodone
KR101573889B1 (en) Immediate-release and sustained-release pharmaceutical composition
US7374781B2 (en) Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol
EP1185253B1 (en) Oral administration form for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
US10111869B2 (en) Reduction of opioid blood fluctuations
SK10012001A3 (en) Medicinal formulations containing an opioid and an alpha-antagonist
US20120003307A1 (en) Levetiracetam controlled release composition
CZ2000170A3 (en) Orally applicable preparation of analgesic with controlled release of active substance
US8173164B2 (en) Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
HK1029750A (en) Analgestic with controlled active substance release
MXPA00000603A (en) Analgesic compositionwith controlled release
KR101515222B1 (en) Oral controlled release one-layered formulation containing tianeptine sodium and a preparation method thereof
AU708408B2 (en) Analgesic immediate and controlled release pharmaceutical composition
WO2015150948A1 (en) Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof
MXPA00000604A (en) Opioid analgesics with controlled release