SK7362000A3 - Carbohydrate derivatives and pharmaceutical composition containing them - Google Patents
Carbohydrate derivatives and pharmaceutical composition containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK7362000A3 SK7362000A3 SK736-2000A SK7362000A SK7362000A3 SK 7362000 A3 SK7362000 A3 SK 7362000A3 SK 7362000 A SK7362000 A SK 7362000A SK 7362000 A3 SK7362000 A3 SK 7362000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- added
- solution
- mixture
- tlc
- Prior art date
Links
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 78
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- -1 for example Substances 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 0 CCC(*)(C(C*)O[C@@]1OC)C=C1OCc1ccccc1 Chemical compound CCC(*)(C(C*)O[C@@]1OC)C=C1OCc1ccccc1 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 7
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 5
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 5
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 5
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 5
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 4
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- VYKFLBQXCZLYKY-LTPDJZBYSA-N (4r,5r,6s,7r)-4,6-diacetyl-4,5,6,7,8-pentahydroxy-5-methyldecane-2,3,9-trione Chemical compound CC(=O)C(O)[C@@H](O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@@](C)(O)[C@@](O)(C(C)=O)C(=O)C(C)=O VYKFLBQXCZLYKY-LTPDJZBYSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxypropane Chemical compound COCC(C)OC LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMDGPKAMHXTEGU-OJDXHIJESA-N CC(OCC([C@H](C(C1OC)OC)OC)O[C@H]1O[C@H](C1OC)C(C(OCc2ccccc2)=O)O[C@@H](CCCOCCC[C@H](C(COCc2ccccc2)O[C@@H](C2OCc3ccccc3)OC)C2OCc2ccccc2)C1OC)=O Chemical compound CC(OCC([C@H](C(C1OC)OC)OC)O[C@H]1O[C@H](C1OC)C(C(OCc2ccccc2)=O)O[C@@H](CCCOCCC[C@H](C(COCc2ccccc2)O[C@@H](C2OCc3ccccc3)OC)C2OCc2ccccc2)C1OC)=O SMDGPKAMHXTEGU-OJDXHIJESA-N 0.000 description 1
- DDUPMLRPUAUSDE-KOLHZQIPSA-N CC(OCC([C@H](C(C1OC)OC)OC)O[C@H]1O[C@H](C1OC)C(C(OCc2ccccc2)=O)O[C@@H](CCO)C1OC)=O Chemical compound CC(OCC([C@H](C(C1OC)OC)OC)O[C@H]1O[C@H](C1OC)C(C(OCc2ccccc2)=O)O[C@@H](CCO)C1OC)=O DDUPMLRPUAUSDE-KOLHZQIPSA-N 0.000 description 1
- GRLSWAPPKAEXGD-SWAAJBHPSA-N COC([C@@](C1)([C@@H]1O)OC1C(OCc2ccccc2)=O)C(OC)=C1O Chemical compound COC([C@@](C1)([C@@H]1O)OC1C(OCc2ccccc2)=O)C(OC)=C1O GRLSWAPPKAEXGD-SWAAJBHPSA-N 0.000 description 1
- CCTUFTNBJWMLIU-ACZKJFBRSA-N COC([C@H](CCCOCCC[C@H](C(COCc1ccccc1)O[C@@H](C1OCc2ccccc2)OC)C1OCc1ccccc1)OC([C@H]1O)C(OCc2ccccc2)=O)C1OC Chemical compound COC([C@H](CCCOCCC[C@H](C(COCc1ccccc1)O[C@@H](C1OCc2ccccc2)OC)C1OCc1ccccc1)OC([C@H]1O)C(OCc2ccccc2)=O)C1OC CCTUFTNBJWMLIU-ACZKJFBRSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical class [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Chemical class 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-VCSGLWQLSA-N alpha-L-iduronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VCSGLWQLSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005524 levulinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical class C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Deriváty sacharidov a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
A Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov sacharidov, farmaceutickej kompozície, ktorá ich obsahuje a tiež použitia týchto derivátov sacharidov na výrobu liečiva.
Doterajší stav techniky
Heparín je bežne používaný antikoagulant z biologických zdrojov, ako je črevná sliznica. V prítomnosti heparínu sa veľmi urýchľuje deaktivácia trombínu antitrombínom III (AT-III), pričom dochádza k zmenám konformácie ako heparínu, tak aj AR-III, komplexáciou. Trombín riadi posledný krok pri kaskáde koagulácie krvi. Prvotnou funkciou trombínu je štiepenie fibrinogénu pričom vznikajú fibrínové monoméry, ktoré tvoria pomocou zosietenia nerozpustný gél, fibrínovú zrazeninu.
Štruktúrne znaky heparínu, ktoré sú potrebné na interakciu s AT-III sú predmetom rôznych výskumov. Existujú časti heparínového polyméru, ktoré vykazujú nízku afinitu k AT-III, zatiaľ čo o iných častiach sa ukázalo, že sú významnejšie na väzbu na AT-III. Štúdie fragmentovaného heparínu nakoniec vyústili do identifikácie pentasacharidového fragmentu, ktorý je minimálny vysokoafinitnou štruktúrou, ktorá sa viaže na AT-III (pozri napríklad Physiological Reviews, 71 (2), 488/9, 1991). V tomto vysokoaf initnom fragmente je prítomných osem sulfátových skupín; Zistilo sa, že štyri z týchto sulfátových skupín sú zásadné pre väzbu na AT-III (Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry; Vol, 43; R.S.Tipson, D.Horton; Publ. Harcourt Brače Jovanovich; B Času (strany 51-127), par. 6), zatiaľ čo ostatné ďalej prispievajú k vyššej afinite. Toto zistenie sa potvrdilo pri syntetických analógoch pentasacharidového fragmentu (pozri napríklad Angew. Chem. 32, (12), 1671-1818, 1993).
Identifikácia vysokoafinitného pentasacharidového fragmentu inšpirovala prípravu jeho syntetických analógov. Ukázalo sa, že malé syntetické molekuly sacharidov glykozaminoglykánového typu sú účinné a selektívne anti-Xa inhibítory. Pozri napríklad Európsky patent 84,999. Nedávne patenty/patentové prihlášky ukazujú, že veľa rôznych variantov týchto molekúl má podobnú a dokonca vyššiu aktivitu a ďalšie zlepšené farmakologické vlastnosti, ako napríklad deriváty sacharidov príbuzné glykozaminoglykánu opísané v EP 529,715 a EP 454,220. Tieto deriváty sacharidov sú bez charakteristických funkčných skupín glykozaminoglykánov: voľné hydroxylové skupiny, N-sulfátové skupiny a N-acetylové skupiny. Ďalej všetky pentasacharidy opísané v týchto patentových prihláškach nesú najmenej sedem sulfátových skupín. V oblasti antitrombotických derivátov oligosacharidov sa všeobecne predpokladá, že je potrebných najmenej sedem sulfátových skupín na pentasacharidových zlúčeninách, aby sa dosiahla klinicky prijateľná hladina antitrombotickej aktivity.
Neočakávane sa však objavila trieda derivátov sacharidov príbuzných glykozaminoglykánu, ktoré majú len šesť sulfátových skupín a ktoré stále vykazujú výraznú klinicky účinnú antitrombotickú aktivitu. Okrem toho zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú slabšie vedľajšie účinky. Napríklad sa znižuje nebezpečie krvácania a nízky obsah sulfátu v zlúčeninách nevyvoláva trombocytopéniu vyvolanú heparínom (HIT) [HIT je závažný vedľajší účinok, ktorý môže byť príčinou smrti pacienta]. Ďalej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú biologický polčas, ktorý umožňuje liečbu raz denne. Liečba raz denne je považovaná za výhodnejšiu ako napríklad liečba raz týždenne, pretože umožňuje rýchlu úpravu spôsobu liečenia, ak to stav pacienta vyžaduje. Tiež nemocničná logistika je ľahšia pri liečbe raz denne, pretože na liečenie pacientov nie je potrebná komplexná dávkovacia schéma.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú neočakávaný a citlivo vyvážený farmakologický profil.
sa týka derivátov sacharidov všeobecného
Podstata vynálezu
Predložený vynález vzorca I
kde R1 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina OSO3·; celkový počet sulfátových skupín je
4, 5 alebo 6; a zahnuté čiary sú väzby buď nad alebo pod rovinu šesťčlenného kruhu, na ktorý sú pripojené; alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodné na liečenie a prevenciu ochorení sprostredkovaných trombínom a súvisiacich s trombínom. Zahŕňajú veľa trombotických a protrombotických stavov, pri ktorých sa aktivuje koagulačná kaskáda, ktoré zahŕňajú hlbokú cievnu trombózu, pľúcnu embóliu, tromboflebitídu, arteriálnu oklúziu spôsobenú trombózou alebo embóliou, arteriálnu reoklúziu v priebehu alebo po angioplastike alebo trombolýze, restenózu nasledujúcu po arteriálnych poraneniach alebo inváznych kardiologických postupoch, postoperatívnu cievnu trombózu alebo embóliu, akútnu alebo chronickú aterosklerózu, mŕtvicu, infarkt myokardu, rakovinu a metastázy a neurodegeneratívne ochorenia. Deriváty sacharidov podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť ako inhibítory proliferácie buniek hladkých svalov a na liečenie angiogenézy, rakoviny a retrovirusových infekcií, ako je HIV.
Ďalej sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť ako antikoagulanty a antikoagulačné povlaky v mimotelových krvných obehoch, ak je to nutné pri dialýze a v chirurgii.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť ako in vitro alebo ex vivo antikoagulanty.
Výhodné deriváty sacharidov podľa predloženého vynálezu majú všeobecný vzorec I, kde D jednotka má štruktúru
(D)
Ŕ2
R1 je metoxyskupina a R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba metoxyskupina alebo skupina OSO3·.
Výhodnejšími derivátmi sacharidov sú tie, kde R2 je metoxyskupina. Zvlášť výhodnými derivátmi sacharidov sú tie, kde R3 je metoxyskupina. Najvýhodnejším derivátom sacharidu je ten, kde R4 je metoxyskupina.
Vo výraze alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, terc-butylová skupina a podobne. Najvýhodnejšou alkylovou skupinou je metylová skupina.
Protiióny, ktoré kompenzujú nabité skupiny, sú farmaceutický prijateľné protiióny, ako je vodík alebo výhodnejšie ióny alkalických kovov alebo ióny kovov alkalických zemín, ako je sodík, vápnik alebo horčík.
Deriváty sacharidov podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť podľa známych spôsobov opísaných a používaných na syntézu oligosacharidov. V tomto ohľade je potrebné uviesť najmä už uvedený Európsky patent EP 529,715. Vhodný spôsob prípravy derivátov sacharidov všeobecného vzorca I sa vyznačuje tým, že zahŕňa spôsob, keď sa chránené monosacharidy, ktoré majú rôznu štruktúru, kondenzujú a získajú sa chránené disacharidy, po čom nasleduje:
(a) chránené disacharidy jedného typu sa kondenzujú na chránené disacharidy iného typu a získajú sa chránené tetrasacharidy, ktoré sa kondenzujú na chránený monosacharid a získa sa chránený pentasacharid; alebo (b) chránené monosacharidy sa kondenzujú na chránené disacharidy a získajú sa chránené trisacharidy, ktoré sa ďalej kondenzujú na chránené disacharidy a získajú sa chránené pentasacharidy;
potom sa ochranné skupiny odštiepia a voľné hydroxylové skupiny sa sulfátujú a získané zlúčeniny sa prípadne prevedú na farmaceutický prijateľné soli.
Monosacharidy sú D-glukóza, D-manóza, L-idóza, D-glukurónová kyselina alebo L-idurónová kyselina vhodne funkcionalizované požadovanými alkylovými skupinami alebo prechodne ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny sú odborníkom v tejto oblasti známe. Medzi výhodné ochranné skupiny patrí benzylová skupina a acetylová skupina pre hydroxylovú skupinu a benzylová skupina pre karboxylátové skupiny urónových kyselín. S takým istým úspechom sa môžu tiež použiť ďalšie ochranné skupiny, ako je benzoylová skupina, levulinylová skupina, alkoxyfenylová skupina, chlóracetylová skupina, tritylová skupina a podobne. Kondenzácia sacharidu sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je odborníkom v tejto oblasti známy, napríklad odstránením ochrannej skupiny v polohe 1 donora glykozylu a/alebo aktiváciou tejto polohy (napríklad pomocou prípravy bromidu, pentenylu, fluoridu, tioglykozidu alebo derivátu trichlóracetamidu) a kondenzáciou aktivovaného donora glykozylu s prípadne chráneným akceptorom glykozylu.
Na liečenie cievnej trombózy buniek hladkého svalstva sa môžu vynálezu podávať enterálne alebo človekovi sa výhodná denná dávka alebo inhibíciu proliferácie zlúčeniny podľa predloženého parenterálne a pri podávaní pohybuje v rozsahu 0,001 až mg na kg telesnej hmotnosti. V zmesi s farmaceutický vhodnými prísadami, ktoré sú opísané napríklad v štandardných odkazoch,
Gennaro a sol., Remington's Pharmaceutical Science (18 vydanie, Mack Publishing Company, 1990, pozri najmä časť 8: Pharmaceutical Preparations a Their Manufacture), sa môžu zlúčeniny stlačiť do pevných dávkovacích jednotiek, ako sú pilulky, tablety, alebo spracovať do toboliek alebo čapíkov. Pomocou farmaceutický vhodných kvapalín sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu aplikovať tiež ako injekčné prostriedky vo forme roztokov, suspenzií, emulzií alebo spreja, napríklad nosného spreja.
Na prípravu dávkovacích jednotiek, napríklad tabliet, sa použijú bežné prísady, ako sú plnivá, farbivá, polymérne spojivá a podobne. Všeobecne sa môžu použiť farmaceutický prijateľné prísady, ktoré nerušia funkciu aktívnych zlúčenín. Vhodné nosiče, s ktorými sa môžu prostriedky podávať, zahŕňajú laktózu, škrob, deriváty celulózy a podobne alebo ich zmesi, ktoré sa použijú vo vhodnom množstve.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava príkladu I (zlúčenina 32)
Syntéza GH disacharidu 16 (schéma 1+2)
Zlúčenina 2
Zlúčenina 1 (60 g; komerčne dostupná) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (858 ml) spolu s benzylbromidom (50,5 ml). Zmes sa ochladí na +10°C a prikvapká sa 20% roztok hydroxidu sodného. Po 1 hodine miešania sa teplota zvýši na 20°C a zmes sa mieša ďalších 20 hodín. Roztok sa potom naleje do zmesi ľadovej vody a toluénu a extrahuje sa. Organická vrstva sa odparí a surový· produkt sa čistí pomocou kryštalizácie, pričom sa získa 30,0 g zlúčeniny 2.
TLC: Rf = 0,60, toluén/etylacetát: 7/3 objemovo.
Zlúčenina 3
Zlúčenina 2 (26,4 g) sa rozpusti v N,N-dimetylformamide (211 ml) a ochladí sa v lade. V dusíkovej atmosfére sa pridá hydroxid sodný (2,5 g). Potom sa prikvapká 4-metoxybenzylchlorid (13,3 g) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedi etylacetátom, premyje sa dvakrát vodou a odparí sa, pričom sa získa 40,7 g surovej zlúčeniny 3.
TLC: Rf = 0,80, toluén/etylacetát: 7/3 objemovo
Zlúčenina 4
Zlúčenina 3 (34,9 g) sa rozpustí v 60% vodnej kyseline octovej a mieša sa 4 hodiny pri 60°C. Zmes sa zriedi toluénom a odparí sa. Po čistení pomocou chromatografie sa získa 26,4 g zlúčeniny 4.
TLC: Rf = 0,07, toluén/etylacetát: 7/3 objemovo
Zlúčenina 5
Zlúčenina 4 (26,4 g) sa v dusíkovej atmosfére rozpustí v dichlórmetáne (263 ml) . Pri teplote miestnosti sa pridá trimetyloxóniumtetrafluoroborát (11,6 g) a 2,6-diterc-butyl-4-metylpyridín (17,4 g). Po 4 hodinách sa zmes naleje do zmesi ľadu a vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje hydrogénuhličitanom sodným a odparí sa. Po čistení surového produktu pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 18,5 g zlúčeniny 5.
TLC: Rf = 0,25, toluén/etylacetát: 7/3 objemovo
Zlúčenina 7
Zlúčenina 6 (3-metyl-l,2,4,6-tetraacetylidóza) (48,4 g) sa rozpustí v toluéne (175 ml). V dusíkovej atmosfére sa pridá etántiol (20 ml) a dietyléterát fluoridu boritého (IM v toluéne; 134 ml) . Po 1 hodine miešania sa pridá vodný roztok hydrogen8 uhličitanu sodného (400 ml) a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Zmes sa potom naleje do etylacetátu. Organická vrstva sa premyje dvakrát· vodou a odparí sa. Po čistení pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 29,6 g zlúčeniny 7.
TLC: Rf = 0,45, toluén/etylacetát: 6/4 objemovo
Zlúčenina 8
Zlúčenina 5 (17,5 g) a zlúčenina 7 (28,2 g) sa v dusíkovej atmosfére rozpustí v toluéne (525 ml) . Po pridaní práškových molekulových sít (4) sa reakčná zmes ochladí na -20°C. Za kontinuálneho pretekania dusíka sa prikvapká čerstvo pripravený O,1M roztok N-jódsukcínimidu (17,4 g) a trifluórmetánsulfónovej kyseliny (1,38 ml) v zmesi dioxán/dichlórmetán (1/1 objemovo). Po 10 minútach sa červená reakčná zmes filtruje a postupne sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa odparí vo vákuu a izoluje sa 30,0 g zlúčeniny 8.
TLC: Rf = 0,45, dichlórmetán/etylacetát: 8/3 objemovo
Zlúčenina 9
Zlúčenina 8 (30,0 g) sa rozpustí v 460 ml zmesi metanol/dioxán (1/1 objemovo) a na zmydelnenie sa pridá buranolát draselný. Po 15 minútach sa zmes neutralizuje pomocou Dowex 50WX8H* a odparí sa vo vákuu. Po čistení pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 17,4 g zlúčeniny 9.
TLC: Rf = 0,25, dichlórmetán/metanol: 95/5 objemovo
Zlúčenina 10
V dusíkovej atmosfére sa zlúčenina 9 (17,4 g) rozpusti v N,N-dimetylformamide (77 ml). Pridá sa 1,2-dimetoxypropán (26 ml) a p-toluénsulfónová kyselina a zmes sa mieša 30 minút.
Zmes sa zriedi vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom a po odparení rozpúšťadla sa získa
19,7 g zlúčeniny 10.
TLC: Rf = 0,45, dichlórmetán/metanol: 95/5 objemovo
Zlúčenina 11
Zlúčenina 10 (18,5 g) sa rozpustí v Ν,Ν-dimetylformamide (24,4 ml) a ochladí sa na 0°C. V dusíkovej atmosfére sa pridá hydrid sodný (1,47 g; 60% disperzie v oleji) a roztok metyljodidu (2,36 ml). Po 1 hodine sa prebytok hydridu sodného neutralizuje, zmes sa extrahuje dichlórmetánom a odparí sa, pričom sa získa 20,0 g zlúčeniny 11.
TLC: Rf = 0,85, dichlórmetán/metanol: 95/5 objemovo
Zlúčenina 12
Zlúčenina 11 (18,4 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (838 ml) a vode (168 ml). Pridá sa 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón (7,1 g) a zmes sa mieša 18 hodín pri 4°C. Zmes sa naleje do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Po odparení organickej vrstvy sa získa 12,7 g zlúčeniny 12.
TLC: Rf = 0,40, dichlórmetán/metanol: 95/5 objemovo
Zlúčenina 13
Zlúčenina 12 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve pomocou takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny
11.
TLC: Rf = 0,48, toluén/etylacetát: 1/1 objemovo
Zlúčenina 14
Po rozpustení zlúčeniny 13 (2,5 g) v kyseline octovej (14,6 ml) a vode (6,1 ml) sa zmes mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení s toluénom a čistení pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 1,9 g zlúčeniny 14.
TLC: Rf = 0,31, etylacetát
Zlúčenina 15
K roztoku zlúčeniny 14 (1,7 g) v dichlórmetáne (9 ml), sa pridá 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxy (5 mg),nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (5,8 ml), bromid draselný (32 mg) a tetrabutylamóniumchlorid (42 mg). Zmes sa ochladí na 0°C a v priebehu 15 minút sa pridá zmes nasýteného roztoku chloridu sodného (6,5 ml), nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (3,2 ml) a chlórnanu sodného (1,3M, 7,3 ml). Po 1 hodine sa zmes zriedi vodou a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa do sucha, pričom sa získa 1,74 g surovej zlúčeniny 15.
TLC: Rf = 0,14, dichlórmetán/metanol: 9/1 objemovo
Metyl-O-(benzyl-2,3-Di-O-metyl-a-L-idopyranozyluronát)-(1—>4) -0-benzyl-3,6-Di-O-metyl-a-D-glukopyranozid 16
K roztoku 1,74 g zlúčeniny 15 v N,N-dimetylformamide sa v dusíkovej atmosfére pridá 1,68 ml benzylbromidu a 1,1 g hydrogenuhličitanu draselného. Po 90 minútach miešania sa k roztoku pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Po odparení organickej vrstvy a čistení pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 1,64 g zlúčeniny 16.
TLC: Rf = 0,50, toluén/etylacetát: 1/1 objemovo
Syntéza EF-disacharidu 25 (schéma 2+3)
Zlúčenina 17
Zlúčenina 12 (10,5 g) sa rozpustí v suchom N,N-dimetylformamide (178 ml) a ochladí sa v dusíkovej atmosfére na 0°C. Pridá sa hydrid sodný (1,91 g; 60% disperzie v oleji) a potom sa prikvapká benzylbromid (3,3 ml). Po 30 minútach je reakcia skončená a prebytok hydridu sodného sa neutralizuje. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Po odparení rozpúšťadla sa získa 13,6 g zlúčeniny 17.
TLC: Rf = 0,50, toluén/etylacetát: 1/1 objemovo
Zlúčenina 18
Zlúčenina 17 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve pomocou takého istého postupu, aký je opísaný na prípravu zlúčeniny vzorca 14.
TLC: Rf = 0,68, dichlórmetán/metanol: 9/1 objemovo
Zlúčenina 19
Zlúčenina 18 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve pomocou takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny
15.
TLC: Rf = 0,14, dichlórmetán/metanol: 9/1 objemovo
Zlúčenina 20
Zlúčenina 19 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve pomocou takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny
16.
TLC: Rf = 0,38, dichlórmetán/metanol: 85/15 objemovo
Zlúčenina 21
Zlúčenina 20 (9,9 g) sa rozpustí v 300 ml metanolu (suchého) a zohrieva sa v dusíkovej atmosfére do varu pod spätným chladičom. Prikvapká sa IM roztok metoxidu sodného (65,2 ml) a zmes sa mieša 3 hodiny. Teplota sa potom zníži na teplotu miestnosti a pridá sa IN roztok hydroxidu sodného (22,2 ml) a zmes sa mieša 90 minút. Zmes sa neutralizuje pomocou Dowex 50WX8H+ a rozpúšťadlo sa odparí do sucha, pričom sa získa surový zvyšok. V dusíkovej atmosfére sa pridá N,N-dimetylformamid (192 ml) a práškové molekulové sitá (4Ä). Pridá sa hydrogenuhličitan draselný (3,2 g) a benzylbromid (4,8 ml) a zmes sa mieša 5 hodín, potom sa pridá etylacetát a zmes sa premyje vodou. Po odparení rozpúšťadla a čistení surového produktu pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 6,19 g zlúčeniny 21 a 1,88 g zlúčeniny
20.
TLC: Rf = 0,74, dichlórmetán/metanol: 9/1 objemovo
Zlúčenina 22
Zlúčenina 21 (6,2 g) sa rozpustí v 40 ml dioxánu. Pridá sa levulínová kyselina (2,1 g), dicyklohexylkarbodiimid (3,75 g) a 4-dimetylaminopyridín (0,2 g) a zmes sa mieša 2 hodiny v dusíkovej atmosfére. Pridá sa éter a zrazenina sa odfiltruje. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom hydrogensíranu draselného a odparí sa. Po kryštalizácii zo zmesi dietyléter/heptán sa získa 6,2 g zlúčeniny 22.
TLC: Rf = 0,26, dichlórmetán/acetón: 95/5 objemovo
Zlúčenina 23
Zlúčenina 22 (6,1 g) sa v dusíkovej atmosfére rozpustí v anhydride kyseliny octovej (256 ml) a ochladí sa na -20°C. V priebehu 30 minút sa prikvapká zmes kyseliny sírovej (4,9 ml) v anhydride kyseliny octovej (49 ml). Po 60 minútach sa pridáva octan sodný pokiaľ nie je pH zmesi neutrálne. Pridá sa etylacetát a voda a organická vrstva sa odparí. Po čistení pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 4,2 g zlúčeniny 23.
TLC: Rf = 0,63, dichlórmetán/acetón: 9/1 objemovo
Zlúčenina 24
Zlúčenina 23 (4,2 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (42 ml) a pridá sa piperidín (4,1 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa etylacetát a zmes sa premyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa čisti pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa získa
3,2 g zlúčeniny 24,
TLC: Rf = 0,33, dichlórmetán/etylacetát: 1/1 objemovo
O- (benzyl-2,3-di-0-metyl-4-0-levulinoyl-p-D-glukopyranozyluronát)-(1—>4)-3-0-acetyl-2-0-benzyl-6-0-metyl-D-glukopyranozyl trichlóracetamidát 25
Zlúčenina 24 (1,59 g) sa v dusíkovej atmosfére rozpustí v dichlórmetáne. Pridá sa trichlóracetonitril (1,1 ml) a uhličitan cézny (72 mg) a zmes sa mieša 1 hodinu. Uhličitan cézny sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Po čistení pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 1,57 g zlúčeniny 25.
TLC: Rf = 0,60, toluén/etylacetát: 3/7 objemovo
Syntéza EFGH-tetrasacharidu 27 (schéma 4)
Zlúčenina 26
Zmes zlúčeniny 16 (0,530 g) a zlúčeniny 25 (0, 598 mg) sa suší pomocou spoločného odparenia so suchým toluénom a rozpustí sa v 8,2 ml suchého dichlórmetánu. Pridajú sa práškové molekulové sitá (4Ä) a zmes sa v dusíkovej atmosfére ochladí na -20°C a mieša sa 30 minút. K získanej suspenzii sa pridá trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (15% molárnych vzhľadom na zlúčeninu 25). Po 10 minútach miešania sa pridá hydrogénuhličitan sodný, zmes sa filtruje a pridá sa dichlórmetán a voda. Organická vrstva sa potom extrahuje, odparí a surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa získa 0,62 g zlúčeniny 26.
TLC: Rf = 0,47, toluén/etylacetát: 3/7 objemovo
Metyl-O- (benzyl-2,4-di-0-dimetyl-p-D-glukopyranozyluronát) - (1—>4) -O- (3-0-acetyl-2-0-benzyl-6-0-metyl-a-D-glukopyranozyl) (1—»4) -O- (benzyl-2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranozyluronát) - (l->4) 14
-2-O-benzyl-3,6-di-O-metyl-a-D-glukopyranozid 27
K roztoku zlúčeniny 26 (0,58 g) v pyridine sa pridá zmes
2,76 ml kyseliny octovej, 0,32 ml hydrátu hydrazinu v 2,1 ml pyridínu. Po 9 minútach sa pridá voda a dichlórmetán a organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po čistení pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 0,27 g zlúčeniny 27.
TLC: Rf = 0,45, toluén/etylacetát: 3/7 objemovo
Syntéza DEFGH-pentasacharidu 32 (schéma 4+5). Príklad I
Zlúčenina 29
Zmes zlúčeniny 27 (150 mg) a 76 mg zlúčeniny 28 (odkaz: Bioorganic and Medicinal Chemistry, vol. 2, č. 11, 1267-1280, 1994) sa suší spoločným odparením so suchým toluénom a rozpustí sa v
7.5 ml suchého dichlórmetánu. V dusíkovej atmosfére sa pridajú práškové molekulové sitá (4Ä) a zmes sa ochladí na -20°C. Po 20 minútach miešania sa pridá trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (15% molárnych vzhladom na zlúčeninu 28) . Po 30 minútach miešania sa pridá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa filtruje a organická vrstva sa premyje vodou. Po odparení rozpúšťadla sa získa surový produkt, ktorý sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa získa 136 mg zlúčeniny 29.
TLC: Rf = 0,33, toluén/etylacetát: 4/6 objemovo
Zlúčenina 30
Zlúčenina 29 sa rozpustí v zmesi terc-butanolu (8 ml) a vody (1 ml) . K roztoku sa pridá 122 mg 10% paládia na aktívnom uhlí a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Paládium na aktívnom uhlí sa odfiltruje a roztok sa odparí, pričom sa získa
84.5 mg zlúčeniny 30.
TLC: Rf = 0,49, etylacetát/pyridín/kyselina octová/voda: 13/7/1,6/4 objemovo
Zlúčenina 31
Zlúčenina 30 (84,5 mg) sa rozpustí v 5 ml 0,3N hydroxidu sodného a mieša sa 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom neutralizuje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a odparí sa. Zvyšok sa odsolí na kolóne Sephadex G25 pomocou zmesi voda/aceton'itril (9/1 objemovo) a prefiltruje sa cez krátku kolónu Dowex 50WX8H+. Po odparení sa izoluje 75,6 mg zlúčeniny 31.
TLC: Rf = 0,43, etylacetát/pyridín/kyselina octová/voda: 8/7/1,6/4 objemovo
Hexasodná sol metyl 0-(2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl) - (l->4) -0- (2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranozylurónová kyselina) - (1—>4)-0-(6-O-metyl-2,3-di-O-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-
- (1—>4)-0-(2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranozylurónová kyselina)-
- (1—>4)-3,6-di-0-metyl-2-0-sulfo-a-D-glukopyranozidu, 32
Zlúčenina 31 (30,6 mg) sa rozpustí v 2,15 ml N,N-dimetylformamide (destilovaný; suchý) a v dusíkovej atmosfére sa pridá komplex trietylamín oxid sírový (120 mg) . Zmes sa mieša cez noc pri teplote 55°C. Pridá sa suspenzia hydrogénuhličitanu sodného vo vode. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (2 ml) a odsolí sa na kolóne Sephadex G25 pomocou zmesi voda/acetonitril (9/1 objemovo). Izolovaný produkt sa eluuje na kolóne Dowex 50WX8H+ a získa sa 42,5 mg pentasacharidovej zlúčeniny 32.
[á]20D = +56,8 (c=l, voda)
Chemické posuny anomérnych protónov: 5,32, 5,22, 4,97, 4,89 a
4,24 ppm.
Príprava príkladu II (zlúčenina 38)
Syntéza EFGH-tetrasacharidu 34 (schéma 4)
Zlúčenina 33
Zlúčenina 25 a zlúčenina 20 sa kondenzujú podía takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 26.
TLC: Rf = 0,47, toluén/etylacetát: 3/7, objemovo
Metyl-O-(Benzyl 2,4-di-O-dimetyl-p-D-glukopyranozyluronát)-
- (1—>4) -0-(3-0-acetyl-2-0-benzyl-6-0-metyl-a-D-glukopyranozyl) -
- (1—>4)-0-(benzyl-2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranozyluronát)-
- (l->4)-2,3-di-0-benzyl-6-0-metyl-a-D-glukopyranozid 34
Zlúčenina 33 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve pomocou takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny
27.
TLC: Rf = 0,39, heptán/etylacetát: 3/7, objemovo
Syntéza DEFGH-pentasacharidu 38 (schéma 4+5) (Príklad II)
Zlúčenina 35
Zlúčenina 34 a zlúčenina 28 sa kondenzujú a získa sa zlúčenina uvedená v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 29.
TLC: Rf = 0,60, toluén/etylacetát: 3/7, objemovo
Zlúčenina 36
Zlúčenina 35 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podía takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 30. TLC: Rf = 0,39, etylacetát/pyridín/kyselina octová/voda: 13/7/1,6/4, objemovo
Zlúčenina 37
Zlúčenina 36 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 31.
TLC: Rf = 0,32, etylacetát/pyridin/kyselina octová/voda: 13/7/1,6/4, objemovo
Hexasodná soľ metyl-0-(2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl) - (1—>4) -O- (2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranozylurónová kyselina) - (1—>4)-O-(6-O-metyl-2,3-di-O-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-
- (1—>4)-O-(2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranozylurónová kyselina)-
- (l->4)-6-O-metyl-2,3-di-O-sulfo-a-D-glukopyranozidu, 38
Zlúčenina 37 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 32.
[<x]20d = +53,6 (c = 1, voda)
Chemický posun anomérnych protónov: 5,32, 5,23, 4,99, 4,9 a
4,23 ppm.
Príprava príkladu III (zlúčenina 56)
Syntéza GH-disacharidu 50 (schéma 1+2)
Zlúčenina 39
Zlúčenina 2 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 11.
TLC: Rf = 0,52, dichlórmetán/acetón: 98/2, objemovo
Zlúčenina 40
Zlúčenina 39 (32,0 g) sa rozpustí v metanole (538 ml). Pridá sa p-toluénsulfónová kyselina (1,57 g) a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po neutralizácii trietylamínom sa zmes odparí. Po čistení pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 11,9 g zlúčeniny 40.
TLC: Rf = 0,56, dichlórmetán/metanol: 9/1, objemovo
Zlúčenina 41
Zlúčenina 40 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 5. TLC: Rf = 0,18, toluén/etylacetát: 7/3, objemovo
Zlúčenina 42
Zlúčenina 6 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 24.
Zlúčenina 43
Zlúčenina 42 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 25.
Zlúčenina 44
Kondenzácia zlúčeniny 43 so zlúčeninou 41 sa uskutoční za takých istých podmienok, ako sú opísané na prípravu zlúčeniny
26.
TLC: Rf = 0,28, toluén/etylacetát: 6/4, objemovo
Zlúčenina 45
Zlúčenina 44 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 9. TLC: Rf = 0,09, toluén/etylacetát: 3/7, objemovo
Zlúčenina 46
Zlúčenina 45 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 10.
TLC: Rf = 0,52, etylacetát
Zlúčenina 47 .
Zlúčenina 46 (10,4 g) sa v dusíkovej atmosfére rozpusti v pyridíne (suchý) (102 ml) . Pridá sa zmes anhydridu kyseliny octovej (34 ml) a pyridínu (suchý) (102 ml) a 10 mg 4-dimetylaminopyridínu. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí a spoločne odparí so suchým toluénom, pričom sa získa 11,9 g zlúčeniny 47.
TLC: Rf = 0,50, toluén/etylacetát: 1/1, objemovo
Zlúčenina 48
Po rozpustení zlúčeniny 47 (11,9 g) v metanole (90 ml) sa pridá 180 mg p-toluénsulfónovej kyseliny a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou (2x) a odparí sa. Po čistení surového produktu pomocou chromatografie na silikagéli sa získa 6,2 g zlúčeniny 48.
TLC: Rf = 0,28, toluén/etylacetát: 3/7, objemovo
Zlúčenina 49
Zlúčenina 48 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podlá takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 15.
TLC: Rf = 0,24, dichlórmetán/metanol: 9/1, objemovo
Metyl O-(Benzyl 2-0-acetyl-3-0-metyl-a-L-idopyranozyluronát) - (1—>4)-2-O-benzyl-3,6-di-O-metyl-a-D-glukopyranozid 50
Zlúčenina 49 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podlá takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 16.
TLC: Rf = 0,37, dichlórmetán/metanol: 9/1, objemovo
Syntéza EFGH-tetrasacharidu 52 (schéma 4)
Zlúčenina 51
Zlúčenina 25 a zlúčenina 50 sa kondenzujú a získa sa zlúčenina uvedená v názve pomocou takého istého postupu, ako je uvedený na prípravu zlúčeniny 26.
TLC: Rf = 0,52, dichlórmetán/metanol: 98/2, objemovo
Metyl-O- (Benzyl 2,4-di-0-dimetyl-P-D-glukopyranozyluronát) - (1—>4)-O-(3-0-acetyl-2-0-benzyl-6-0-metyl-a-D-glukopyranozyl)-(1—>4)-O-(benzyl-2-0-acetyl-3-0-metyl-a-L-idopyranozyluronát)-(1—>4) -2-O-benzyl-3,6-di-O-metyl-a-D-glukopyranozid 52
Zlúčenina 51 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 27.
TLC: Rf = 0,26, dichlórmetán/metanol: 98/2, objemovo
Syntéza DEFGH-pentasacharidu 56 (schéma 4+5) (Príklad III)
Zlúčenina 53
Zlúčenina 28 a zlúčenina 52 sa kondenzujú a získa sa zlúčenina uvedená v názve podľa takého istého postupu, ako je uvedený na prípravu zlúčeniny 29.
TLC: Rf = 0,63, dichlórmetán/metanol: 98/2, objemovo
Zlúčenina 54
Zlúčenina 53 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 30. TLC: Rf = 0,51, dichlórmetán/metanol: 8/2, objemovo
Zlúčenina 55
Zlúčenina 54 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 31.
TLC: Rf = 0,32, etylacetát/pyridín/kyselina octová/voda: 10/7/1,6/4, objemovo
Heptasodná soľ metyl 0-(2,3, 4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-<x-D-glukopyranozyl)- (l->4)-0-(2,3-di-0-metyl-3-D-glukopyranozylurónová kyselina) - (1—>4)-0-(6-O-metyl-2,3-di-O-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-
- (l->4)-0-(3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranozylurónová kyselina)-
- (1—>4) -3, 6-di-0-metyl-2-0-sulfo-a-D-glukopyranozidu, 56
Zlúčenina 55 sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve podľa takého istého postupu, ako je opísaný na prípravu zlúčeniny 32.
[a]20o = +50,2 (c = 1,05, voda)
Chemické posuny anomérnych protónov: 5,32, 5,29 a 4,89 ppm.
Príprava príkladu IV (zlúčenina 80)
Syntéza EF-disacharidu 66 (schéma 6)
Zlúčenina 58 ,
Trietylamín (43 ml, 0,3 mol), 4-dimetylaminopyridín (156 mg,
1,3 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (23 ml, 0,29 mol) sa pridá k roztoku zlúčeniny 57 (36,2 g, 0,128 mol) (Petroni a kol., Aust. J. Chem. 1988, 41, 91-102) v dichlórmetáne (360 ml). Po 30 minútach sa zmes postupne premyje 5% vodným roztokom hydrogensíranu draselného, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a suší sa nad síranom sodným. Po odparení sa získa surový produkt 58: TLC Rf = 0,41, 3:1, cyklohe- xán/etylacetát .
Zlúčenina 59
Etanolamín (4,9 ml, 80 mmol) sa pri +4°C pridá k roztoku surovej zlúčeniny 58 (11,8 g, 32 mmol) v tetrahydrofuráne (220 ml) . Po 16 hodinách pri teplote +4°C sa k skôr uvedenej zmesi pod argónovou atmosférou pridá trichlóracetonitril (65 ml, 644 mmol) a uhličitan draselný (8,3 g, 64,4 mmol). Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa roztok filtruje a odparí. Po čis22 tení pomocou kolónovej chromatografie (4:1 cyklohexán/etylacetát) sa získa zlúčenina 59 s výťažkom 79%: TLC: Rf = 0,49, 1:1 cyklohexán/etylacetát.
Zlúčenina 61
Roztok trimetylsilyltriflátu (0,04M v dichlórmetáne; 96 ml,
3.8 mmol) sa prikvapká pod argónom k studenému (-20°C) roztoku donora imidátu 59 (11,93 g, 25 mmol) a akceptora 60 (9,2 g,
19.8 mmol) (P.J.Garegg, H.Hultberg Carbohydr. Res. 1961, 93,
C10) v dichlórmetáne (190 ml) obsahujúcom 4Ä práškové molekulové sitá. Po 30 minútach sa pridá pevný hydrogénuhličitan sodný a roztok sa filtruje, premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru a získa sa zlúčenina 62 (výťažok 82%), teplota topenia 138°C.
Zlúčenina 62
Sodík (373 mg, 0,65 mmol) sa pridá k roztoku zlúčeniny 61 (1 g, 1,3 mmol) v zmesi 2:1 metanol/dichlórmetán. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa neutralizuje pomocou živice Dowex 50 H+, filtruje sa a odparí sa, pričom sa získa surový produkt 62.
Zlúčenina 63
Hydrid sodný (40,5 mg, 1,68 mmol) sa po častiach pridá k studenému (0°C) roztoku surovej zlúčeniny 62 (950 mg) a metyljodidu (0,1 ml, 1,55 mmol) v dimetylformamide (9 ml). Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá metanol a zmes sa naleje do vody. Produkt sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Po kolónovej chromatografii (3:1, cyklohexán/etylacetát) sa získa čistá zlúčenina 63 (výťažok 86% zo zlúčeniny 62): teplota topenia 137°C (dietyléter).
Zlúčenina 64 .
Roztok zlúčeniny 63 (1,16 g, 1,56 mmol) v zmesi 1:3 voda/metanol (40 ml) sa zohreje na 80°C v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny (230 mg, 1,56 mmol). Po 3 hodinách sa zmes neutralizuje hydrogenuhličitanom sodným a odparí sa. Po kolónovej chromatografii (3:1 cyklohexán/acetón) sa získa zlúčenina 64 s výťažkom 89%: TLC Rf = 0,28, 2:1 cyklohexán/acetón.
Metyl O-(benzyl 2,3-di-O-metyl-p-D-glukopyranozyluronát)-(1—>4)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranozid 66
K roztoku zlúčeniny 64 (860 mg, 1,3 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridá 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxy (2,3 mg), nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (2,5 ml), bromid draselný (13,5 mg) a tetrabutylamóniumchlorid (18 mg). K skôr uvedenému studenému (0°C) roztoku sa pridá zmes nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (2,8 ml), nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1,4 ml) a chlórnan sodný (1,3M, 3,2 ml). Po 1 hodine sa zmes extrahuje dichlórmetánom, premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa, pričom sa získa surová kyselina 65.
Surová kyselina v dimetylformamide reaguje s benzylbromidom (1,6 ml, 13 mmol) a hydrogenuhličitanom draselným (650 mg,
6,5 mmol). Po 16 hodinách sa produkt extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa, pricota sa získa zlúčenina 66 s výťažkom 77%.
Syntéza DEF-trisacharidu 70 (schéma 7)
Zlúčenina 67
Roztok trimetylsilyltriflátu (0,04M v dichlórmetáne;
1,88 ml, 0,075 mmol) sa pod argónom prikvapká k studenému (-20°C) roztoku 6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-metyl-D-glukopyranostri24 chlóracetimidátu 28 (290 mg, 0,711 mmol) (P. Westerduin a kol.
Bioorg, Med. Chem. 1994, 2, 1267-83) a akceptora 66 (300 mg,
0,4 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) obsahujúcemu 4Ä práškové molekulové sitá. Po 30 minútach sa pridá pevný hydrogenuhličitan sodný a roztok sa filtruje a odparí. Po kolónovej chromatografii (3:1 toluén/etylacetát) sa získa čistá zlúčenina 67 s výťažkom 56%: TLC: Rf = 0,32, 3:2 toluén/etylacetát.
Zlúčenina 68
K roztoku zlúčeniny 67 (201 mg, 0,20 mmol) v anhydride kyseliny octovej (7,6 ml) sa pri -20°C pridá zmes koncentrovanej kyseliny sírovej v anhydride kyseliny octovej (1,5 ml, 0,1:1 objemovo) . Po 1 hodine miešania sa pridá octan sodný (780 mg). Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa a po kolónovej chromatografii (1:1 toluén/etylacetát) sa získa zlúčenina 68 (výťažok 82%): TLC
Rf = 0,32, 1:1 toluén/etylacetát.
Zlúčenina 69
Benzylamin (0,58 ml, 5,26 mmol) sa pridá k roztoku zlúčeniny (125, 4 mg) v tetrahydrofuráne (5 ml). Po 7 hodinách pri teplote miestnosti sa roztok premyje IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, suší sa a odparí. Po chromatografii (3:2 toluén/etylacetát) sa získa čistá zlúčenina 69 s výťažkom 75%: TLC: Rf = 0,33, 2:3 toluén/etylacetát.
O-(6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-metyl-a-D-glukopyranozyl)-(1—>4) -0- (benzyl-2,3-di-O-metyl-P-D-glukopyranozyluronát) - (l->4) -3,6-di-0-acetyl-2-0-benzyl-D-glukopyranozyltrichlóracetimidát 70
Trichlóracetonitril (69 μΐ, 0,675 mmol), uhličitan cézny (66 mg, 0,202 mmol), sa pod argónom pridajú k roztoku zlúčeniny (89,2 mg, 0,112 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Po 2 hodinách sa roztok filtruje a odparí. Po kolónovej chromatografii zvyšku (1:1 toluén:etylacetát) sa získa zlúčenina 70 s výťažkom 88%. TLC: Rf = 0,44, 1:1 toluén/etylacetát.
Syntéza GH-disacharidu 76 (schéma 2)
Metoxid sodný (570 mg, 106 mmol) sa pridá k roztoku zlúčeniny 71 (2,5 g, 3,53 mol) (M.Petitou a kol., J. Med. Chem. 1997, 40, 1600-1607) v zmesi 1:1 metanol/dichlórmetán (35 ml). Po 2 hodinách sa pridáva živica Dowex 50 H+ do neutrálnej reakcie a zmes sa filtruje. Po odparení sa zvyšok čistí pomocou kolónovej chromatografie (2:1 cyklohexán/etylacetát) a získa sa zlúčenina 72 s výťažkom 100%. TLC Rf = 0,32, 2:1 cyklohexán/etylacetát .
Zlúčenina 73
Metyljodid (0,41 ml, 6,61 mmol) sa pri 0°C pridá k roztoku zlúčeniny 72 (2 g, 3,3 mmol) a hydridu sodného (0,12 g, 5 mmol), v tetrahydrofuráne (20 ml) . Po 2 hodinách sa prikvapká metanol a po 15 minútach sa produkt extrahuje dichlórmetánom. Roztok sa premyje vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Po kolónovej chromatografii (5:1 cyklohexán/etylacetát) sa získa čistá zlúčenina 73 s výťažkom 89%.
[a]d + 12° (c = 1; dichlórmetán)
Zlúčenina 74
Vodný roztok kyseliny trifluóroctovej (70%, 3,14 ml) sa pridá k roztoku zlúčeniny 73 (1,76 g, 2,84 mmol) v dichlórmetáne (16 ml). Po 50 minútach pri teplote miestnosti sa roztok zriedi dichlórmetánom, premyje sa studeným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a suší sa nad síranom sodným. Po odparení a kolónovej chromatografii (11:2 dichlórmetán/acetón) sa získa zlúčenina 74 s výťažkom 88%.
[a]d + 10° (c = 1; dichlórmetán)
Metyl O-(benzyl 2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranozyluronát)-(l->4) -2,6-di-0-benzyl-3-0-metyl-a-D-glukopyranozid 76
K roztoku zlúčeniny 74 (1,39 g, 2,4 mmol) v tetrahydrofuráne (8 ml) sa pridá 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxy (37,4 mg), nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (14,4 ml), bromid draselný (120 mg) a tetrabutylamóniumchlorid (180 mg) . K už uvedenému studenému (0°C) roztoku sa pridá zmes nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (2,8 ml), nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1,4 ml) a chlórnanu sodného (1,3M, 3,2 ml). Po 1 hodine sa zmes extrahuje dichlórmetánom, premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa, pričom sa získa surová kyselina 75.
Skôr uvedená surová kyselina 75 v dimetylformamide (31 ml) reaguje s benzylbromidom (2,84 ml, 23,9 mmol) a hydrogenuhličitanom draselným (1,2 g, 12 mmol). Po 16 hodinách sa produkt extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným. Po odparení a kolónovej chromatografii (3:2 cyklohexán: etylacetát) sa získa zlúčenina 76 s výťažkom 78% vzhľadom na zlúčeninu 74: [a] D + 7,3° (c = 1,1; dichlórmetán).
Syntéza DEFGH-pentasacharidu 80 (schéma 8) (Príklad IV)
Zlúčenina 77
Trimetylsilyltriflát (170 μΐ, 0,0068 mmol) sa pod argónom pridá k studenému (-20°C) miešajúcemu sa roztoku imidátu 70 (91 mg, 0, 097 mmol) a zlúčeniny 76 (66,2 mg, 0,097 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) obsahujúcom 4Ä molekulové sitá. Po 30 minútach sa pridá pevný hydrogenuhličitan sodný (0,1 g) a miešanie pokračuje cez noc. Roztok sa filtruje, premyje sa vodou, súši sa a odparí. Po kolónovej chromatografii (2:1 cyklohexán/acetón) sa získa pentasacharid 77 s výťažkom 71,6%: TLC: Rf = 0,4, 2:1 cyklohexán/acetón .
Oktasodná sol metyl 0-(2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranozyl)-(l->4) -0-(2,3-di-0-metyl-p-D-glukopyranozylurónová kyselina) -(l->4) -0-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranozyl)- (1—>4)-0-(2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranozylurónová kyselina)- (1—>4)-3-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranozidu, 80
Roztok zlúčeniny 77 (50 mg, 0,032 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa mieša 16 hodin za slabého pretekania prúdu vodíka v prítomnosti 10% paládia na uhlí (50 mg) . Po filtrácii sa roztok odparí a získa sa zlúčenina 78.
K roztoku skôr uvedenej surovej zlúčeniny v metanole (26 ml) sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (5M, 0,46 ml). Po 5 hodinách sa do neutrálneho pH pridá Dowex 50H+. Roztok sa odparí a zvyšok sa nanesie na kolónu Sephadexu G25 za elúcie vodou. Po odparení frakcií sa získa surová zlúčenina 79.
K roztoku skôr uvedenej surovej zlúčeniny v dimetylformamide (6 ml) sa pridá komplex trietylamín/oxid sírový (174 mg, 0,96 mmol) a roztok sa zohrieva na 55°C 20 hodín. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný (0,33 mg rozpusteného vo vode) a roztok sa nanesie na kolónu Sephadex G25 (1,6 x 100 cm) ekvilibrovanú 0,2M chloridom sodným. Frakcie sa spoja, odparia a odsolia na takej istej silikagélovej filtračnej kolóne ekvilibrovanej vo vode. Po lyofilizácii sa potom získa pentasacharid 80 s výťažkom 95% vzhľadom na zlúčeninu 77. [a] D + 49° (c = 1; voda).
Príklad V
Biologická aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže určiť pomocou anti-faktor Xa testu
Aktivovaný faktor X (Xa) je faktor v koagulačnej kaskáde. Anti-Xa aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa stanoví pomocou spektrofotometrického merania rýchlosti hydrolýzy chro28 mogénneho substrátu s-2222 využívaného Xa. Tento test anti-Xa aktivity v pufrovanom systéme sa použije na stanovenie hodnoty IC50 zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Referenčná zlúčenina: benzamidín
Testové médium: Tromethamin-NaCl-polyetylénglykol 6000 PTNP) pufor
Vehikulum: TNP pufor
Solubilizácii sa môže pomôcť dimetylsulfoxidom, metanolom, etanolom, acetonitrilom alebo terc-butylalkoholom, ktoré nepriaznivo neovplyvňujú priebeh testu pri koncentrácii do 1% (pre dimetylsulfoxid) a 2,5% (pre ďalšie rozpúšťadlá) vo výslednej reakčnej zmesi.
Technika: Činidlá*
1. Tromethamin-NaCl(TN) pufor
Zloženie pufra:
Tromethamin (tris) 6,057 g (50 mmol)
NaCl 5,844 g (100 mmol)
Voda do 11 pH roztoku sa pomocou HCI (10 mmol. ľ1) upraví na hodnotu
7,4 pri 37°C.
2. TNP pufor
Polyetylénglykol 6000 sa rozpustí v TN pufri a získa sa koncentrácia 3 g. ľ1
3. Roztok s-2222
Jedna vialka S-2222 (15 mg; Kabi Diagnostica, Švédsko) sa rozpustí v 10 ml vody a získa sa koncentrácia 1,5 mg.ml”1 (2 mmol. I”1) .
4. Roztok Xa
Bovinný faktor Xa human (71 nKat .vialka”1; Kabi Diagnostica) sa rozpustí v 10 ml TNP pufra a potom sa ďalej zriedi ml TNP pufra a získa sa koncentrácia 1,77 nKat.ml-1. Roztok sa pripraví čerstvý.
Všetky zložky sa použijú v analytickej čistote
Na vodné roztoky sa použije ultračistá voda (Milli-Q kvalita)
Príprava testovanej a roztoku referenčnej zlúčeniny
Testovaná a referenčná zlúčenina sa rozpusti vo vode Milli-Q a získa sa zásobná koncentrácia 10-2 mol.l-1. Každá koncentrácia sa postupne zriedi vehikulom a získa sa koncentrácia 10-3, 10-4 a 10-5 mol.l-1. Pri tomto teste sa použijú zriedené roztoky vrátane zásobného roztoku (výsledná koncentrácia v reakčnej zmesi: 3.10-3; ΙΟ3; 3.10-4; ΙΟ-4; 3.10-5; ΙΟ-5; 3.10-6 a 10-6 mol. I-1) .
Postup
Pri teplote miestnosti sa 0,075 ml a 0,025 ml roztoku testovanej zlúčeniny alebo referenčnej zlúčeniny alebo vehikula striedavo pipetuje do jamiek mikrotitračnej doštičky a tieto roztoky sa zriedia 0,115 ml a 0,0165 ml TNP pufra. Do každej jamky sa pridá alikvotný diel 0,030 ml S-2222 a doštička sa predhreje a preinkubuje za trepania v inkubátore (Amersham) 10 minút pri 37°C. Po preinkubácii sa zaháji hydrolýza S-2222 pridaním 0,030 ml roztoku trombinu do každej jamky. Doštička sa inkubuje (za trasenia 30 sekúnd) pri 37°C. Po 1 minúte po začiatku inkubácie sa každé 2 minúty počas 90 minút meria absorbanciá každej vzorky pri 405 nm s použitím odčítacieho zariadenia pre mikrotitračné doštičky (Twinreader plus, Flow Laboratories).
Všetky dáta sa zhromaždia v osobnom počítači IBM s použitím Lotus-Measure. Pre každú koncentráciu zlúčeniny (vyjadrené v mol.l-1 reakčnej zmesi) a blank sa vynesú absorbancie oproti reakčnému času v minútach.
Hodnotenie výsledkov:
Na každú výslednú koncentráciu sa z výstupu testu vypočíta maximálna absorbancia. Hodnoty IC50 (finálna koncentrácia, vyjadrené v pmol.l-1, spôsobujúca 50% inhibíciu maximálnej absorbancie blanku) sa vypočítajú s použitím transformačnej analýzy logit podlá Hafner a kol. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1977; 27 (II).: 1871-3) .
Anti-faktor Xa aktivita:
| Zlúčenina (príklad) | IC50 (gg.l-1) |
| 32(1) | 22 |
| 38 (2) | 12 |
| 56(3) | 12 |
| 80(4) | <2 |
Skratky:
(Ph = fenylová skupina; Me = metylová skupina; Ac = acetylová skupina; Im = trichlóracetimidylová skupina; Bn = benzylová skupina; Bz = benzoylová skupina; MBn = metoxybenzoylová skupina; Lev = levulinoylová skupina)
Schéma 1
6: R1 = OAc
7: R1 = SEtyl 42: R1 = OH 43: R1 = 01m
H
5: R = MBn 41: R = CH3
40: R = CH3
7,43 v
44: R = CH3
Schéma 2
G H
9: R1 = H, R2 = CH3, R3 = MBn
14: R1 = R2 = R3 = CH3
18: R1 = R2 = CH3, R3 = Bn
45: R1 = H, R2 = R3 = CH3
48: R1 = Ac, R2 = R3 = CH3 74: R1 = R3 = CH3, R2 = Bn
| 10: 11: | R1 = H, R2 = CH3, R3 = MBn | |
| R1 | = R2 = CH3, R3 = MBn | |
| 12: | R1 | = R2 = CH3, R3 = H |
| 13: | R1 | = R2 = R3 = CH3 |
| 17: | R1 | = R2 = CH3, R3 = Bn |
| 46: | R1 | = H, R2 = R3 = CH3 |
| 47: | R1 | = Ac, R2 = R3 = CH3 |
| 71: | R1 | = Bz, R2 = Bn, R3 = CH3 |
| 72: | R1 | = H, R2 = Bn, R3 = CH3 |
| 73: | R1 | = R3 = CH3, R2 = Bn |
| 15: | R1 = R2 = | R3 = CH3 |
| 19: | R1 = R2 = | CH3, R3 = Bn |
| 49: | R1 = Ac, | R2 = R3 = CH3 |
| 75: | R1 = R3 = | CH3, R2 = Bn |
| 16: | R1 | = R2 = R3 = CH3 | |
| 20: | R1 | = R2 = CH3, R3 = | Bn |
| 50: | R1 | = Ac, R2 = R3 = | ch3 |
| 76: | R1 | = R3 = CH3, R2 = | Bn |
Schéma .3
COOBn i—0CH3
υ
23: R
24: R
25: R = Ac = H = Im
Schéma .4
G H
20: R1 = R2 = CH3, R3 = Bn
50: R1 = Ac, R2 = R3 = CH3
27: R1 = R2 = R3 = CH3
34: R1 = R2 = CH3, R3 = Bn ” 52: R1 = Ac, R2 = R3 = CH3
F G H
D
E
29: R1 = R2 = R3 = CH3
35: R1 = R2 = CH3, R3 = Bn
53: R1 = Ac, R2 = R3 = CH3
Schéma 5
29,35,53
v
55: R1 = H, R2 = R3 = CH3
32: R1 = R2 = R3 = CH3(Príklad I)
38: R1 = R2 = CH3, R3 = S03' (Príklad II)
56: R1 = S03‘, R2 = R3 = CH3 (Príklad III)
Príklad 6
E
v
E F
61: R = Ac
62: R = H
63: R = CH3
65: R = H 66: R = Bn
Schéma 7 . D E F
Schéma 8
D .
E
F
G
H
Príklad IV f/ 156'2000
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát sacharidu všeobecného vzorca I kdeR1 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina OSO3;celkový počet sulfátových skupín je 4, 5 alebo 6;a zahnuté čiary predstavujú väzby buď nad alebo pod rovinu šesťčlenného kruhu, na ktorý sú pripojené;alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
- 2. Derivát sacharidu podľa nároku 1, kde jednotka D vo všeobecnom vzorci I má štruktúru (D)R1 je metoxyskupina; a R2, R3 a R4 sú nezávisle od seba metoxyskupina alebo skupina OSO3.
- 3. Derivát sacharidu podľa nároku 2, kde R2 je metoxyskupina.
- 4. Derivát sacharidu podľa nároku 3, kde R3 je metoxyskupina.
- 5. Derivát sacharidu podľa nároku 4, kde R4 je metoxyskupina.
- 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát sacharidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 a farmaceutický vhodné prísady.
- 7. Derivát sacharidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5’na- použitie na liečenie.
- 8. Použitie derivátu sacharidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva, na liečenie alebo prevenciu trombózy alebo inhibíciu proliferácie buniek hladkého svalstva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97203613 | 1997-11-19 | ||
| PCT/EP1998/007518 WO1999025720A1 (en) | 1997-11-19 | 1998-11-16 | Carbohydrate derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7362000A3 true SK7362000A3 (en) | 2000-10-09 |
| SK284134B6 SK284134B6 (sk) | 2004-09-08 |
Family
ID=8228942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK736-2000A SK284134B6 (sk) | 1997-11-19 | 1998-11-16 | Deriváty sacharidov, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6174863B1 (sk) |
| EP (1) | EP1032579B1 (sk) |
| JP (1) | JP4364959B2 (sk) |
| KR (1) | KR100518497B1 (sk) |
| CN (1) | CN1177855C (sk) |
| AR (1) | AR017640A1 (sk) |
| AT (1) | ATE239030T1 (sk) |
| AU (1) | AU746959B2 (sk) |
| BR (1) | BRPI9804699B1 (sk) |
| CA (1) | CA2253113C (sk) |
| CO (1) | CO4990974A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ293639B6 (sk) |
| DE (1) | DE69814140T2 (sk) |
| DK (1) | DK1032579T3 (sk) |
| EE (1) | EE04348B1 (sk) |
| ES (1) | ES2198081T3 (sk) |
| HU (1) | HU226685B1 (sk) |
| ID (1) | ID21287A (sk) |
| IL (1) | IL126893A (sk) |
| IS (1) | IS2527B (sk) |
| NO (1) | NO310723B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ332834A (sk) |
| PE (1) | PE134799A1 (sk) |
| PL (1) | PL188229B1 (sk) |
| PT (1) | PT1032579E (sk) |
| RU (1) | RU2210573C2 (sk) |
| SG (1) | SG72889A1 (sk) |
| SK (1) | SK284134B6 (sk) |
| TR (1) | TR199802372A2 (sk) |
| TW (1) | TW448180B (sk) |
| UA (1) | UA49089C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999025720A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9810559B (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI289566B (en) * | 1999-12-07 | 2007-11-11 | N.V.Organon | Antithrombotic compound |
| AU2002243630A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid- and solution -phase synthesis of heparin and other glycosaminoglycans |
| AU2003302238A1 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| CN1317287C (zh) * | 2003-04-18 | 2007-05-23 | 山东大学 | 一种多硫酸寡糖及其制备方法 |
| CN103788141B (zh) * | 2004-03-04 | 2016-08-17 | 普罗吉恩制药有限公司 | 硫酸化寡聚糖衍生物 |
| WO2009155108A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Saccharide structures and methods of making and using such structures |
| US20110150976A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-06-23 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
| CA2777099C (en) * | 2009-07-31 | 2018-03-27 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof |
| US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
| EP2721044B1 (en) * | 2011-06-17 | 2015-11-18 | Carbomimetics | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity |
| EP2578594A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-10 | Sanofi | Process of preparation of L-iduronic acid comprising a decarboxylation/intramolecular cyclisation tandem reaction |
| US9873712B2 (en) | 2014-10-03 | 2018-01-23 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Method of purifying idraparinux sodium |
| CN109134553B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134555B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134554B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| WO2021043631A1 (en) | 2019-09-02 | 2021-03-11 | Hepoligo Solutions Aps | Intermediates useful for preparing iduronic acid containing di- and polysaccharides |
| WO2021211441A1 (en) * | 2020-04-13 | 2021-10-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Modified sugar polymers with low anticoagulant activity and therapeutic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2564468B1 (fr) * | 1984-05-16 | 1994-12-23 | Choay Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation par voie de synthese et leurs applications biologiques |
| EP0300099A1 (en) * | 1987-07-20 | 1989-01-25 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| EP0454220B1 (en) * | 1990-04-23 | 1993-08-18 | Akzo Nobel N.V. | Carbohydrate derivatives comprising a trisaccharide unit |
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1998
- 1998-11-04 IL IL12689398A patent/IL126893A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 CA CA002253113A patent/CA2253113C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 WO PCT/EP1998/007518 patent/WO1999025720A1/en not_active Ceased
- 1998-11-16 EP EP98958248A patent/EP1032579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 DE DE69814140T patent/DE69814140T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 UA UA2000052804A patent/UA49089C2/uk unknown
- 1998-11-16 AT AT98958248T patent/ATE239030T1/de active
- 1998-11-16 DK DK98958248T patent/DK1032579T3/da active
- 1998-11-16 PT PT98958248T patent/PT1032579E/pt unknown
- 1998-11-16 EE EEP200000301A patent/EE04348B1/xx unknown
- 1998-11-16 SK SK736-2000A patent/SK284134B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 KR KR10-1998-0049021A patent/KR100518497B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 ES ES98958248T patent/ES2198081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 NZ NZ332834A patent/NZ332834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 NO NO19985365A patent/NO310723B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 US US09/193,901 patent/US6174863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 SG SG1998004851A patent/SG72889A1/en unknown
- 1998-11-18 PE PE1998001123A patent/PE134799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 HU HU9802663A patent/HU226685B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 ZA ZA9810559A patent/ZA9810559B/xx unknown
- 1998-11-18 JP JP32768298A patent/JP4364959B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 RU RU98120933/04A patent/RU2210573C2/ru active
- 1998-11-18 CN CNB981224148A patent/CN1177855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 BR BRPI9804699A patent/BRPI9804699B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 AU AU93242/98A patent/AU746959B2/en not_active Ceased
- 1998-11-18 ID IDP981506A patent/ID21287A/id unknown
- 1998-11-19 CZ CZ19983761A patent/CZ293639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CO CO98068215A patent/CO4990974A1/es unknown
- 1998-11-19 PL PL98329789A patent/PL188229B1/pl unknown
- 1998-11-19 AR ARP980105862A patent/AR017640A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-19 TR TR1998/02372A patent/TR199802372A2/xx unknown
- 1998-11-23 TW TW087119398A patent/TW448180B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-09 IS IS5485A patent/IS2527B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7362000A3 (en) | Carbohydrate derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0454220B1 (en) | Carbohydrate derivatives comprising a trisaccharide unit | |
| AU744137B2 (en) | New pentasaccharides, their methods of production and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5382570A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| CA2665392A1 (en) | Anticoagulant compounds | |
| US5529985A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| US5668274A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| MXPA98009723A (en) | Carbohydrate derivatives | |
| HK1028406B (en) | Carbohydrate derivatives | |
| EP2721044B1 (en) | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity | |
| JPH04225994A (ja) | 三糖単位を含む炭水化物誘導体 | |
| HK1029999B (en) | New pentasaccharides, their methods of production and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20181116 |