SK8092002A3 - Unsaturated 14,15-cyclopropane-androstanes, a method for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds - Google Patents
Unsaturated 14,15-cyclopropane-androstanes, a method for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK8092002A3 SK8092002A3 SK809-2002A SK8092002A SK8092002A3 SK 8092002 A3 SK8092002 A3 SK 8092002A3 SK 8092002 A SK8092002 A SK 8092002A SK 8092002 A3 SK8092002 A3 SK 8092002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- methylene
- group
- androst
- atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- -1 alkylaryl radical Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 3
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUZUWPSPTKTPRB-PYNNRZRQSA-N (5S,8R,9S,10S,13R,14R)-10,13-dimethyl-15-methylidene-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C=C1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CC(CC[C@]12C)=O DUZUWPSPTKTPRB-PYNNRZRQSA-N 0.000 description 1
- KJNCXCNYMUMSRD-DEPCRRQNSA-N (8r,9s,10r,13r,14r)-10,13-dimethyl-15-methylidene-2,6,7,8,9,11,12,14,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C(=C)CC[C@@]1(C)CC2 KJNCXCNYMUMSRD-DEPCRRQNSA-N 0.000 description 1
- FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)[C](F)C(F)(F)F FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUZNQUCJBHAKC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrC1CC(=O)N(Br)C1=O NQUZNQUCJBHAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate group Chemical group [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006341 heptafluoro n-propyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GQJSFWYQKNQCIK-APFRJGHOSA-N trenbolone hexahydrobenzylcarbonate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)CCC4=C3C=C[C@@]21C)C(=O)OCC1CCCCC1 GQJSFWYQKNQCIK-APFRJGHOSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Nenasýtené 14,15-cyklopropanoandrostany, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových nenasýtených 14,15-cyklopropanoandrostanov, ich prípravy a farmaceutických kompozícii obsahujúcich tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Nenasýtené 14,15-cyklopropanoandrostany všeobecného vzorca
sú opísané v nemeckej prihláške 198 27 523.4 (PCT/DE99/01794), ktorá má staršiu prioritu ako táto prihláška, ale ktorá bola zverejnená až po podaní tejto prihlášky.
V uvedenom všeobecnom vzorci
R1 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu, acyloxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu alebo alkylaryloxyskupinu, zvyšok -OCONHR9 alebo -OCOOR9, kde R' znamená atóm vodíka, alkylový, arylový, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok obsahujúci vždy 1 až 10 uhlíkových atómov,
R znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkylovú, acylovú, arylovú, aralkylovú alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu vždy 1 až 10 uhlíkových atómov, zvyšok -(CH2)nCH2Y, kde n znamená 0, 1 alebo 2 a Y znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, kyanoskupinu, azidovú skupinu alebo rodanidovú skupinu, zvyšok -OR10 alebo -SR10, kde R10 znamená atóm vodíka, alkylový, arylový, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok obsahujúci vždy 1 až 10 uhlíkových atómov alebo acylový zvyšok COR9, kde R9 znamená alkylový, arylový, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok obsahujúci vždy 1 až 10 uhlíkových atómov, zvyšok -OR9, kde R9 znamená atóm vodíka, alkylový, arylový, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok obsahujúci vždy 1 až 10 uhlíkových atómov, zvyšok - (CH2) m~CH=CH (CH2) n~R8/ kde m znamená 0, 1, 2 alebo 3 a n znamená 0, 1 alebo 2 a R8 znamená atóm vodíka, alkylový, arylový, aralkylový alebo alkylarylový zvyšok obsahujúci vždy 1 až 10 uhlíkových atómov alebo hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo acyloxyskupinu obsahujúcu vždy 1 až 10 uhlíkových atómov, zvyšok - (CH2) 0C=CRn, kde o znamená 0, 1 alebo 2 a R11 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu alebo alkylový, arylový, aralkylový, alkylarylový alebo acylový zvyšok obsahujúci vždy 1 až 10 uhlíkových atómov,
R1 a R2 spolu znamenajú ketoskupinu, metylénovú skupinu, difluórmetylénovú skupinu, medzi C-6 a C-7 sa môže nachádzať dvojitá väzba, medzi C-14 a C-15 sa nachádza a- alebo β-cyklopropánová skupina X, kde X znamená CZ2-skupinu, kde Z znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
R3 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka, a- alebo β-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov a
R' znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy.
Z patentového dokumentu EP 0 768 316 Al sú známe steroidy so 14,15-metylénovou skupinou, ktoré vykazujú progesterónový účinok a takto sú v kombinácii s aspoň jedným vhodným estrogénom vhodné na hormonálnu antikoncepciu, na klimakterickú hormonálnu sub3 stitučnú terapiu, ako liečenie endometriózy alebo gestagén-dependentných nádorov.
Vzhľadom na uvedený doterajší stav techniky, je cielom vynálezu poskytnúť nové nenasýtené 14,15-cyklopropanoandrostany.
Podstata vynálezu
Uvedený cieľ je v rámci vynálezu splnený
14,15-čyklopropanoándrostanmi všeobecného vzorca I nenasýtenými
(I) v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci-i0-alkylovú skupinu,
Ci-io-alkyloxyskupinu, Ci-i5-acyloxyskupinu, C4-i5-aryloxyskupinu, C7-i5-aralkyloxyskupinu alebo C7-15-alkylaryloxyskupinu,
R2 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci-io-alkylovú skupinu, Ci-io-acylovú skupinu, Ci-i0-acyloxyskupinu, Cg-is-arylovú skupinu, C7-i5-aralkylovú skupinu alebo C7_i5-alkylarylovú skupinu, zvyšok -(CH2)nCH2Y, kde n znamená 0, 1 alebo 2 a Y znamená atóm halogénu, najmä, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, pseudohalogén, najmä kyanoskupinu, azidovú skupinu alebo rodanidovú skupinu, zvyšok - (CH2) ra-CH=CH (CH2) P-R°, kde m znamená 0, 1, 2 alebo 3 a p znamená 0, 1 alebo 2 a R6 znamená atóm vodíka, Ci_i0-alkýlový zvyšok, C6-i5-arylový zvyšok, C7-is-aral kýlový zvyšok alebo C7-i5~al kylarylový zvyšok alebo hydroxyskupinu, Ci-io-alkyloxyskupinu alebo Ci-io-acyloxyskupinu, zvyšok - (CH2) 0OCR7, kde o znamená 0, 1 alebo 2 a R7 znamená H, atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu,
Ci-io-alkylový zvyšok, C6_i5-arylový zvyšok, C7-i5-aralkylový zvyšok, C7-i5~alkylarylový zvyšok alebo Ci-i0-acylový zvyšok,
R1 a Pŕ spolu znamenajú ketoskupinu, metylénová skupinu, difluórmetylénovú skupinu alebo spolu s C-17 tvoria spirooxirán alebo 2,2-dimetyl-l,3-dioxolán, medzi C-l a C-2 sa môže nachádzať dvojitá väzba, medzi C-14 a C-15 sa nachádza a- alebo β-cyklopropánová skupina,
R3 znamená atóm vodíka alebo v polohe a alebo β sa nachádza alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 uhlíkových atómov,
R4 znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo pseudohalogén, najmä rodanidovú alsito azidovú skupinu, alebo hydroxyskupinu alebo perfluóralkylovú skupinu a
R5 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, s podmienkou, že ak sa v polohe 1,2 nachádza dvojitá väzba, potom R4 okrem skôr uvedených významov môže znamenať tiež atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
S prekvapením sa zistilo, že nenasýtené 14,15-cyklooropanoandrostany všeobecného vzorca I majú gestagénový alebo/a androgénový účinok.
V rámci vynálezu sú farmaceutický prijateľnými sólami soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, najmä sodné a draselné soli, alebo amónne soli. Tieto soli môžu byť pripravené štandardnými technikami a spôsobmi dobre známymi z doterajšieho stavu techniky.
V rámci vynálezu sa pod pojmom C1-4-, pripadne Ch-io-al kýlová skupina rozumie rozvetvený alebo priamy alkylový zvyšok ob sahujúci 1 až 4, prípadne 1 až 10 uhlíkových atómov. Ako príklady tejto skupiny je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylcvú skupinu, izobutylovú skupinu alebo terc-butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, 2-metylpentylovú skupinu, 3-metylpentylovú skupinu, 2,2-dimetylbutylovú skupinu alebo 2,3-dimetylbutylovú skupinu.
V rámci vynálezu sa pod pojmom Ci-io-alkyloxy skupina rozumie cyklická alebo acyklická skupina, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 10 uhlíkových atómov, pričom pod pojmom cyklická skupina sa rozumie tiež heterocyklické skupina, ktorá môže mať v kruhu jeden alebo dva heteroatómy, ktoré môžu byť zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Príklady uvedenej skupiny sú metoxyskupina, etoxyskupina alebo n- alebo izopropylová skupina, izo- alebo terc-butoxyskupina, (l'-metoxy)cyklopentoxyskupina, prípadne tetrahydropyranyloxyskupina.
V rámci vynálezu sa pod pojmom Ci-io- prípadne Ci-15-acylová, prípadne acyloxyskupina rozumie zvyšok priamej alebo rozvetvenej alkánkarboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 10, prípadne 1 až 15 uhlíkových atómov, napríklad kyseliny mravčej, kyseliny octovej, kyseliny propiónovej, kyseliny butánovej, kyseliny izobutánovej, kyseliny heptánovej alebo kyseliny undekánovej.
V rámci vynálezu sa pod pojmom Cg-is-arylová skupina rozumie substituovaný alebo nesubstituovaný arylový zvyšok obsahujúci 6 až 15 uhlíkových atómov, napríklad fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, ako napríklad halogénfenylová skupina alebo nitrofenylová skupina, alebo naftylová skupina.
V rámci vynálezu sa pod pojmom Cq-is-aryloxyskupina rozumie karbocyklický alebo heterocyklický zvyšok obsahujúci 5 až 15 uhlíkových atómov. Príklady uvedenej skupiny sú benzoyloxyskupina, 1- alebo 2-naftinyloxyskupina, 2- alebo 3-furanyloxyskupina,
2- alebo 3-tienyloxyskupina, 2-, 3- alebo 4-pyridinyloxyskupina.
V rámci vynálezu sa pod pojmom C7-i5-alkylarylová skupina rozumie alkylovým zvyškom substituovaný arylový zvyšok, ktorý spolu obsahuje 7 až 15 uhlíkových atómov, pričom arylový zvyšok môže niesť ďalšie substituenty, ako napríklad atóm halogénu. Príklady uvedenej skupiny sú toluenylová skupina (metylfenylová skupina), halogéntoluenylová skupina, etylfenylová skupina, dimetyl fenylová skupina alebo trimetylfenylová skupina.
V rámci vynálezu sa pod pojmom C7_i5-alkylaryloxyskupina rozumie o atóm kyslíka predĺžená C7-i5-aralkylová skupina, ako napríklad 3-, pripadne 4-metylfenyloxyskupina.
V rámci vynálezu sa pod pojmom C7-i5~aralkýlová skupina rozumie arylovým zvyškom substituovaný alkylový zvyšok, ktorý spolu obsahuje 7 až 15 uhlíkových atómov, pričom arylový zvyšok môže niesť ďalšie substituenty, ako napríklad atóm halogénu. Príklady uvedenej skupiny sú volná alebo aromatický substituovaná benzylová skupina, ako napríklad benzylová skupina alebo halogénbenzylová skupina.
V rámci vynálezu sa pod pojmom C7-i5-aralkyloxyskupina rozumie o atóm kyslíka predĺžená C7-i5-aralkýlová skupina, ako napríklad benzyloxyskupina.
V rámci vynálezu sa pod pojmom atóm halogénu rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
V rámci vynálezu sa pod pojmom pseudohalogén rozumie kyanátová skupina, rodanidová skupina, kyanoskupina alebo azidová skupina.
V rámci vynálezu sa pod pojmom perfluóralkylový zvyšok rozumie rozvetvený alebo priamy fluóralkýlový zvyšok obsahujúci 1 až 3 uhlíkové atómy, pričom príklady uvedenej skupiny sú trifluórmetylová skupina, pentafluóretylová skupina, heptafluór-n-propylová skupina alebo heptafluórizopropylová skupina.
R1 výhodne znamená hydroxyskupinu alebo acyloxyskupinu, najmä hydroxyskupinu, formyloxyskupinu, acetyloxyskupinu, propionyloxyskupinu, n-butyryloxyskupinu, izobutyryloxyskupinu, heptanyloxyskupinu alebo undekanyloxyskupinu.
V prípade, ak R2 znamená zvyšok -(CH2)nCH2Y, potom n výhodne znamená 1 a Y výhodne znamená atóm fluóru, kyanoskupinu alebo rodanidovú skupinu. V prípade, ak R2 znamená zvyšok - (CH2) m-CH=CH (CH2) p-R6, potom m výhodne znamená 1 a R6 znamená výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu. V prípade, ak R2 znamená zvyšok -(CH2)0C=CR , potom o výhodne znamená 1 a R7 výhodne znamená atóm fluóru, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu. Obzvlášť výhodne R2 znamená atóm vodíka alebo Cj.-6-alkýlovú skupinu, najmä metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
R3 výhodne znamená Ci-4-alkylový zvyšok, obzvlášť výhodne metylovú skupinu.
R4 výhodne znamená atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm, brómu alebo trifluórmetylovú skupinu alebo hydroxyskupinu.
R5 výhodne znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
Najvýhodnejšie sú nasledujúce zlúčeniny:
1) 4-chlór-17p-hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
2) 4-chlór-17a-hydroxy-14a, 15cc-metylén-androst-4-en-3-ón,
3) 4-chlór-17p~hydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
4) 4-chlór-17a-hydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
5) 4-bróm-17p-hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
6) 4-bróm-17cc-hydroxy-14a, 15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
7) 4-bróm-17p~hydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
8) 4-bróm-17a-hydroxy-14P,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
9) 4-fluór-17p-hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
10) 4-f luór-17cc-hydroxy-14a, 15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
11) 4-fluór-17p-hydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
12) 4-fluór-17a-hydroxy-14p, 15P~metylén-androst-4-en-3-ón,
13) 4,17β-dihydroxy-14a, 15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
14) 4,17a-dihydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
15) 4 ,17p-dihydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
16) 4,17a-dihydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
17) 4-trifluórmetyl-17p-hydroxy-14a, 15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
18) 4-trifluórmetyl-17a-hydroxy-14a, 15a-metylén-androst-4-en-3-
-ón,
19) 4-trifluórmetyl-17p-hydroxy-14p, 15p-metylén-androst-4-en-3-
-ón,
20) 4-trifluórmetyl-17a-hydroxy-14P, 15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
21) 17p-hydroxy-l4a,15a-metylén-androsta-l,4-dien-3-ón,
22) 17a-hydroxy-14a,15a-metylén-androsta-l, 4-dien-3-ón,
23) 17p-hydroxy-14a,15a-metylén-androsta-l,4-dien-3-ón,
24) 17p-hydroxy-14p,15P-metylén-androsta-l,4-dien-3-ón,
25) 17a-hydroxy-14P,15p-metylén-androsta-l,4-dien-3-ón,
26) 4-chlór-17a-hydroxy-14a, 15a-metylén-androsta-l,4-dien-3-ón,
27) 4-chlór-17p-hydroxy-14a, 15a-metylén-androsta-l, 4-dien-3-ón,
28) 4-chlór-17p-hydroxy-14p, 15p-metylén-androsta-l, 4-dien-3-ón a
29) 4-chlór-17a-hydroxy-14P,15p-metylén-androsta-l,4-dien-3-ón.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijatelné soli sa môžu pripraviť tak, že sa v zlúčenine všeobecného vzorca II
(II) v ktorom R1, R2, R3 a R5 majú skôr uvedený význam a medzi C-14 a C-15 sa nachádza a- alebo β-cyklopropánová skupina, eocxiduje 4,5-dvojitá väzba peroxidom vodíka za alkalických podmienok a vzniknutá epoxidová zmes sa uvedie do reakcie vo vhodnom rozpúšťadle s kyselinou všeobecného vzorca HR8, v ktorom R= znamená atóm halogénu alebo pseudohalogén.
Zodpovedajúce 4-bróm zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť adíciou brómu pôsobením brómu, N-brómsukcínimidu alebo N-brómacetamidu na zlúčeniny všeobecného vzorca II v zmesi kyseliny octovej a éteru v prítomnosti protónového akceptora, akým je napríklad kolidín (X.S. Fei a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 1139-1142) .
4-Hydroxy zlúčeniny sa získajú reakciou uvedenej epoxidovej zmesi s katalytickým množstvom minerálnej kyseliny, akou je napríklad kyselina sírová (P.S. Furth a kol., J. Enzýme Inhibitíon, 1990, zv. 4, 131-135). Zlúčeniny všeobecného vzorca I s dodatočnou dvojitou väzbou v polohe 1,2 sa môžu lahko pripraviť známymi spôsobmi, napríklad hydrogenáciou 4-en-3-ón-šystému s použitím 2,3-dichlór-5,6-dikyanobenzochinónu vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad dioxán, toluén alebo tero-butanol.
4-Trifluórmetyl zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať reakciou uvedených 4-bróm zlúčenín všeobecného vzorca I s metylesterom kyseliny 2,2-difluór-2-(fluórsuľfonyl)octovéj v dimetylformamide v prítomnosti Cul (X.S. Fei a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 1139-1142). Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, prípadne spôsobmi opísanými v nemeckej prihláške 198 27 523.4 (PCT/DE99/01794). V uvedenom ochrannom dokumente je taktiež opísané zavedenie zvyškov, ktoré sú analogické s nárokovanými zvyškami R1, R2, R3 a R5.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície orál10 ne, rektálne, subkutánne, intravenózne alebo intramuskulárne použitie, ktoré spolu s obvyklými nosičmi a riedidlami obsahujú ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo/a jej prípadne ich adičné soli s kyselinami.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa pripravia vo vhodnom dávkovaní známym spôsobom s použitím obvyklých pevných alebo kvapalných nosičov alebo/a riedidiel a obvykle používa.ných pomocných látok zodpovedajúcich požadovanému typu podania. V rámci výhodnej orálnej aplikačnej formy sa výhodne pripravia tablety, potiahnuté tablety, dražé, kapsuly, pilulky, prášky, roztoky alebo suspenzie, tiež ako depotné formy. Okrem toho je potrebné vziať do úvahy parenterálne liekové formy, akými sú injekčné roztoky, alebo čapiky. Liekové formy ako tablety sa môžu pripraviť zmiešaním účinnej látky so známymi pomocnými látkami, akými sú dextróza, cukor, sorbit, manit, polyvinylpyrolidón, dezintegračné činidlá, ako kukuričný škrob a kyselina algínová, spojivá, ako škroby alebo želatína, mazivá, ako stearát horečnatý alebo mastenec alebo/a činidlá poskytujúce depotný efekt, akými sú karboxypolymetylén, karboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy alebo polyvinylacetát. Tablety môžu byť tiež vytvorené z viacerých vrstiev.
Analogicky môžu byť získané dražé potiahnutím jadier, vyrobených podobne ako tablety, obvyklými povlakovými látkami, používanými pri výrobe dražé, ktorými sú napríklad polyvinylpyrolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, oxid ticaničitý alebo cukor. Povlak dražé sa môže vytvoriť tiež z niekoľkých vrstiev, pričom sa môžu napríklad použiť skôr uvedené dražovacie látky.
K roztokom alebo suspenziám obsahujúcim účinnú látku podľa vynálezu sa môžu pridať s cieľom zlepšiť chuť látky, ako sacharín, cyklamát alebo cukor alebo/a aromatizačné látky, ako napríklad vanilín alebo pomarančový extrakt. Taktiež sa môžu primiešať suspenzačné pomocné látky, ako nátriumkarboxymetylcelulóza alebo konzervačné prostriedky, ako napríklad kyselina p-hydroxy11 benzoová.
Príprava kapsúl sa môže uskutočniť zmiešaním účinnej látky s nosičmi, akými sú mliečny cukor alebo sorbit a zavedením získanej zmesi do kapsúl.
Výroba čapíkov sa výhodne uskutočňuje zmiešaním účinnej látky s vhodnými nosičovými materiálmi, akými sú neutrálne tuky alebo polyetylénglykoly alebo ich deriváty.
U farmaceutických prípravkových foriem môže ďalej ísť o p.erkutánne prípravkové formy, napríklad o transdermálne terapeutické systémy alebo gély, postreky alebo masti, alebo intranazálne prípravkové formy, akými sú napríklad nosné spreje alebo nosné kvapky.
Nenasýtené 14, 15-cyklopropanoandrostany podlá vynálezu, všeobecného vzorca I sú hormonálnymi zlúčeninami s gestagénnvm alebo/a androgénnym účinkom.
Taká je napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená hydroxyskupinu, R2 a R3 znamenajú atóm vodíka, R3 znamená metylovú skupinu a X znamená CH2-skupinu a 14,15-cyklopropánový kruh je v polohe a, to znamená 4-čhlór-17p-hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ón, androgén.
Zatial čo látka 4-chlór-17p-hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ón sa viaže v množstve 42% ± 3% na androcénový receptor krysej prostaty (referenčná látka: 17p-hydroxy-17cc-metyl~ estra-4, 9,ll-trien-3-ón; R 1881), neexistuje prakticky žiadna väzba na progesterónový receptor (porovnávacia látka: progesterón) . Pri Hersbergovom teste sa preukázala zjavná androcénna aktivita, pričom naproti tomu tu prakticky neexistuje gestagénna aktivita pri teste zachovania gravidity.
Tieto výsledky uvedených testov umožňujú viaceré aplikačné možnosti zlúčenín podlá vynálezu, všeobecného vzorca I pri regu lácii plodnosti u mužov, pri hormonálnej substitučnej terapii (HRT) u mužov a žien, alebo pri liečení hormonálne podmienených ochorení u mužov a žien, akými sú napríklad endometrióza, karcinóm prsníka alebo hypogonadizmus.
V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú vlastný rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l?p-Hydroxy-4,5-epoxy-14a,15a-metylénandrostan-3-ón
Príprava 4,5-epoxidu g 17p-hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ónu sa rozpustia v 80 ml metanolu, potom sa k získanému roztoku pridá pri teplote 0°C 26 ml 35% roztoku peroxidu vodíka. Za miešania sa pridá 5,2 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a získaná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 30 hodín. K reakčnému roztoku sa potom pridá 50 ml dichlórmetánu a 25 ml vody a organická fáza sa oddelí. Uskutoční sa premytie polovičné koncentrovaným roztokom sírnatanu, vysušenie a zahustenie do sucha. Získaný zvyšok je tvorený zmesou 4α,4a, prípadne 4β,4p-epoxidov a tento zvyšok sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Príklad 2
17a-Hydroxy-4,5-epoxy-14a,15a-metylénandrostan-3-ón
Táto zlúčenina sa získa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 1, zo 17a-hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ónu.
Príklad 3
4-Chlór-17p-hydroxy-14α,15a-metylénandrost-4-en-3-ón
1.5 g 17p-hydroxy-4,5-epoxy-14a, 15a-metylénandrostan-3-ór.u sa rozpustí v 150 ml acetónu a k získanému roztoku sa pri teplote 0°C pridá 5,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 24 hodinách pri teplote 0°C sa reakčná zmes neutralizuje roztokom sódy’ a acetón' sa odoženie. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa.vysušia a zahustia. Po kryštalizácii z etanolu sa získa 4-chlór-17p-hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ón.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,12 (1H, dd, J=5,5,
3,3 Hz, CH2-mostík) , 0,22 (1H, dd, J=8,2, 5,5 Hz, CH2-mostík), 0,99 (3H, s, H-18), 1,3 (3H, s, H-19), 3,49 (1H, dd, J=9,3,
7,1 Hz, H-17).
Príklad 4
4-Chlór-17a-hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ón
17a-Hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ón sa uvedie do reakcie spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 3.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,32 (1H, dd, J=7,7,
4,9 Hz, CH2-mostík) , 0,72 (1H, dd, J=4,4, 3,3 Hz, CH2-mcstík) ,
0,99 (3H, s, H-18), 1,29 (3H, s, H-19), 3,80 (1H, d, J=6,0 Hz,
H-17) .
Príklad 5
4,17p-dihydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ón
3.5 g epoxidovej zmesi 17p-hydroxy-4,5-epoxy-14a,15a-metylénandrostan-3-ónu (stupeň 1) sa rozpusti v 50 ml kyseliny octovej, ktorá obsahuje 2% obj . koncentrovanej kyseliny sírovej. Získaný roztok sa odstaví pri teplote 10°C počas troch dni. Potom sa pridá 200 ml etylacetátu a zmes sa neutralizuje roztokom sódy. Organická fáza sa vysuší a zahusti. Získaný zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu, potom sa k získanému roztoku pridajú 4 g hydroxidu draselného a získaná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá vychladnúť, neutralizuje sa 50* kyselinou octovou, naleje sa do 1 1 vody a kryštály sa odsajú. Získa sa 4,17p-dihydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ón. ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,13 (1H, dd, J=5,6,
3.2 Hz, CH2-mostík) , 0,24 (1H, dd, J=8,3, 5,6 Hz, CH?-mcsrík), 0,99 (3H, s, H-18), 1,30 (3H, s, H-19) , 3,50 (1H, dd, J=9,4, 6,8 Hz, H-17), 6,10 (1H, s, 4-OH).
Príklad 6
4-Bróm-17 β—hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ón
Táto zlúčenina sa získa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným pre prípravu 4-chlór-17p-hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ónu, pričom sa namiesto kyseliny chlorovodíkovej použije 48% kyselina bromovodíková.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,12 (1H, dd, J=5,5,
3.3 Hz, CH2-mostík) , 0,21 (1H, dd, J=8,4, 5,4 Hz, CH2-mcstík) , 1,00 (3H, s, H-18), 1,33 (3H, s, H-19), 3,49 (1H, dd, J=9,3, 7,1 Hz, H-17) .
Príklad 7
4-Tri fluórmetyl-17p-hydroxv-14a,15a-metylénändrost-4-en-3-ón
1,5 g 4-bróm-17β-hydroxy-14α,15a-metylénandrost-4-en-3-ónu sa rozpustí v 180 ml dimetylformamidu a získaný roztok sa mieša pri teplote 75°C počas 12 hodín spolu s 1 g Cul a 2,8 ml metylesteru kyseliny 2,2-difluór-2-(fluórsulfonyl)octovej. Po spracovaní a chromatografickom prečistení sa získa 4-trifluórmetyl-17p-hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ón.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 0,14 (1H, dd, J=5,5,
3,0 Hz, CH2-mostík) , 0,25 (1H, dd, J=8,2, 5,8 Hz, CH2-mostík) ,
1,00 (3H, s, H-18), 1,32 (3H, s, H-19), 3,51 (1H, m, H-17);
19F-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: -55,3(3F, s, 4-F3C) .
Príklad 8
17p-Hydroxy-14a,15a-metylénandrosta-1,4-dien-3-ón g 17p~hydroxy-l4a,15a-metylénandrost-4-en-3-ónu sa mieša počas β dní pri teplote 85°C s 3,2 g 2,3-dichlór-5,6-dikyanobenzochinónu. Zrazenina sa odsaje, filtrát sa premyje malým množstvom toluénu a zahustí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromátograficky, pričom sa získa 17p-hydroxy-14a, 15a-metylénandrosta-1, 4-dien-3-ón.
1H-Nukleárne macnetickorezonančné spektrum: 0,13 (1H, dd, J=5,6,
3,2 Hz, CH2-mostík), 0,24 (1H, dd, J=8,3, 5,6 Hz, CH2~mostík) ,
0,98 (3H, s, H-18), 1,35 (3H, s, H-19), 3,50 (1H, m, H-17), 6,06 (1H, m, H-4), 6,22 (1H, dd, J=12;09, 1,65 Hz, H[2]), 7,04 (1H, d, J=9,9 Hz, H-l) .
Príklad 9
4-Chlór-17p-hydroxy-14a,15a-metylénandrosta-l, 4-dien-3-ón
Táto zlúčenina sa napríklad pripraví spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 6, zo 4-chlór-17p~hydroxy-14a,15a-metylénandrost-4-en-3-ónu.
^-Nukleárne macnetickorezonančné spektrum: 0,13 (1H, dd, J=5,6,
3,2 Hz, CH2-mostik) , 0,24 (1H, dd, J=8,3, 5,6 Hz, CH2-mostík),
0,98 (3H, s, H-18), 1,35 (3H, s, H-19), 3,50 (1H, m, H-17), 6,22 (1H, dd, J=12,09, 1,65 Hz, H[2] ), 7,04' (d, J=9,9 Hz, H-l).
Claims (29)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nenasýtené 14,15-cyklopropanoandrostany všeobecného vzorca I (I) v ktoromR1 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci-io-alkylovú skupinu, Ci-io-alkyloxyskupinu, Ci-15-acyloxyskupinu, C4-i5-aryloxyskupinu, C7_i5-aralkyloxyskupinu alebo C7-i5-alkylaryloxyskupinu,R znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, Ci-10-alkylovú skupinu,CT-iQ-acylovú skupinu, Ci-10-acyloxyskupinu, Cô-is-arylovú skupinu, C7-i5-aralkýlovú skupinu alebo C7-i5-alkylarylovú skupinu, zvyšok -(CH2)nCH2Y, kde n znamená 0, 1 alebo 2 a Y znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, pseudohalogén, najmä ' kyanoskupinu, azidovú skupinu alebo rodanidovú skupinu, zvyšok - (CH2) m-CH=CH (CH2) p-R6, kde m znamená 0, 1, 2 alebo 3 a p znamená 0, 1 alebo 2 a R6 znamená atóm vodíka, Ci-10-alkylový zvyšok, C6-i5-arylový zvyšok, C7-i5~aralkylový zvyšok alebo C-_i5-alkylarylový zvyšok alebo hydroxyskupinu, Ci_i0-alkyloxyskupinu alebo Ci-i0_acyloxyskupinu, zvyšok - (CH2) 0C=CR7, kde o znamená 0, 1 alebo 2 a R7 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, Ci_i0-alkylový zvyšok, Cg-is-arylový zvyšok,C--:5-aralkylový zvyšok, C7-i5-al kyla rylový zvyšok aleboCi-10-acylový zvyšok,R1 a R2 spolu znamenajú ketoskupinu, metylénovú skupinu, di17 fluórmetylénovú skupinu alebo spolu s C-17 tvoria spirooxirán alebo 2,2-dimetyl-l,3-dioxolán, medzi C-l a C-2 sa môže nachádzať dvojitá väzba, medzi C-14 a C-15 sa nachádza a- alebo β-cyklopropánová skupina,R znamená atóm vodíka alebo v polohe a alebo β sa nachádza alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 uhlíkových atómov,R4 znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo pseudohalogén, najmä rodanidovú alebo azidovú skupinu, alebo hydroxyskupinu alebo perfluóralkylovú skupinu aR5 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, s podmienkou, že ak sa v polohe 1,2 nachádza dvojitá väzba, potom R-1 okrem skôr uvedených významov môže znamenať tiež atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená hydroxyskupinu alebo acyloxyskupinu, najmä formyloxyskupinu, acetyloxyskupinu, propionyloxyskupinu, butyryloxyskupinu, izobutyryloxyskupinu, heptanyloxyskupinu alebo undekanyloxyskupinu.3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, najmä metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.4. Zlúčeniny podľa niektorého mená mecylovú skupinu.5. Zlúčeniny podľa niektorého mená atóm fluóru, atóm chlóru z nárokov 1 až 3, v ktorých RJ zna z nárokov 1 až 4, v ktorých R4 zna alebo atóm brómu alebo trifluórme tylovú skupinu alebo hydroxyskupinu.6. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých R5 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.7. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú1) 4-chlór-17p-hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 2) 4-chlór-17a-hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 3) 4-chlór-17p~hydroxy-14P,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 4) 4-chlór-17a-hydroxy-14P,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 5) 4-bróm-17p-hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 6) 4-bróm-17a-hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 7) 4-bróm-17p~hydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 8) 4-bróm-17a-hydroxy-14p, 15P-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 9) 4 - f luór-17p-nydroxy-14cc, 15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 10) 4-fluór-17a-hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 11) 4-fluór-17P-hydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 12) ’ 4-fluór-17a-hydroxy-14p, 15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 13) 4,17p-dihydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 14) 4, 17a-dihydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 15) 4,17p-dihydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 16) 4,17a-dihydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3-ón,
- 17) 4-trifluórmetyl-17p~hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3--ón,
- 18) 4-trifluórmetyl-17a-hydroxy-14a,15a-metylén-androst-4-en-3--ón,
- 19) 4-tri fluórmeryl-17p-hydroxy-14p,15p-metylén-androst-4-en-3--ón,
- 20) 4-trifluórmetyl-17a-hydroxy-14P,15p-metylén-androst-4-en-3--ón,
- 21) 17P-’nydroxy-14α, 15a-metylén-androsta-l, 4-dien-3-ón,
- 22) 17ct-hydroxy-14a, 15cc-metylén-androsta-l, 4-dien-3-ón,
- 23) 17p-hydroxy-14a,15a-metylén-androsta-l,4-dien-3-ón,
- 24) 17p-hydroxy-14p,15P~metylén-androsta-l,4-dien-3-ón,
- 25) 17ct-hydroxy-14p, 15P-metylén-androsta-l, 4-dien-3-ón,
- 26) 4-chlór-17a-hydroxy-14a,15a-metylén-androsta-l,4-dien-3-ón,
- 27) 4-chlór-17p-hydroxy-14cc, 15a-metylén-androsta-l, 4-dien-3-ón,
- 28) 4-chlór-17p-hydroxy-14P,15p-metylén-androsta-l,4-dien-3-ón a
- 29) 4-chlór-17a-hydroxy-14P, 15p-metylén-androsta-l, 4-dier.-3-ón.8. Spôsob prípravy zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 1, vyznačujúci sa tým, že sa v zlúčenine všeobecného vzorca II v ktorom R1, R2R3 a R5 majú významy uvedenév nároku 1 a medziC-14 a C-15 sa nachádza a- alebo ρ-cyklopropánová skupina, epoxiduje 4,5-dvojitá väzba peroxidom vodíka za alkalických podmienok, potom sa vzniknutá epoxidová zmes uvedie do reakcie vo vhodnom rozpúšťadle s kyselinami všeobecného vzorca HR8, v ktorom R2 znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo pseudohalogén, najmä rodanidovú alebo azidovú skupinu, alebo s katalytickým množstvom minerálnej kyseliny a získané 4-bróm zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripadne uvedú do reakcie s metylesterom kyseliny 2,2-difluór-2-(fluórsulfonyl)octovéj v dimetylformamide v prítomnosti Cul.9. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa ná20 rokov 1 až 7, prípadne spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a nosičmi.10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 7 na reguláciu plodnosti u mužov, pri hormonálnej substitučnej terapii u mužov a žien alebo pri liečení hormonálne podmienených ochorení u mužov a žien, akými sú napríklad endometrióza, karcinóm prsníka alebo hypogonadizmus.11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na použitie ako terapeutické účinné látky.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19959696A DE19959696A1 (de) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Ungesättigte 14,15-Cyclopropano-Androstane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/EP2000/011557 WO2001042275A1 (de) | 1999-12-08 | 2000-11-21 | Ungesättigte 14,15-cyclopropano-androstane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8092002A3 true SK8092002A3 (en) | 2003-05-02 |
Family
ID=7932216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK809-2002A SK8092002A3 (en) | 1999-12-08 | 2000-11-21 | Unsaturated 14,15-cyclopropane-androstanes, a method for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | USRE39862E1 (sk) |
| EP (1) | EP1235850B1 (sk) |
| JP (1) | JP3793088B2 (sk) |
| KR (1) | KR100468341B1 (sk) |
| CN (1) | CN1205219C (sk) |
| AT (1) | ATE275576T1 (sk) |
| AU (1) | AU774384B2 (sk) |
| BG (1) | BG106861A (sk) |
| BR (1) | BR0016737A (sk) |
| CA (1) | CA2393758C (sk) |
| CZ (1) | CZ20022005A3 (sk) |
| DE (2) | DE19959696A1 (sk) |
| DK (1) | DK1235850T3 (sk) |
| EE (1) | EE200200302A (sk) |
| ES (1) | ES2226949T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0203655A3 (sk) |
| IL (2) | IL150082A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02005644A (sk) |
| NO (1) | NO323376B1 (sk) |
| PL (1) | PL356061A1 (sk) |
| PT (1) | PT1235850E (sk) |
| RU (1) | RU2244718C2 (sk) |
| SI (1) | SI1235850T1 (sk) |
| SK (1) | SK8092002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001042275A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200205362B (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10104327A1 (de) * | 2001-01-24 | 2002-07-25 | Schering Ag | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE33136C (de) * | J. KENDAL und M. LAVAL in London | Uhr mit zwei Zifferblättern und dazu gehörigem Zeigerstellwerk | ||
| DE31269C (de) * | B.GERVAIS in Montmorillon Vienne, Frankreich | Transportable Brauerei für Kleinbetrieb | ||
| NL215687A (sk) | 1956-03-26 | |||
| CH376097A (de) * | 1956-04-23 | 1964-03-31 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-3-keto- 4-steroiden |
| US2895969A (en) * | 1957-09-23 | 1959-07-21 | Syntex Sa | Cyclopentanophenanthrene derivatives |
| GB839908A (en) | 1957-12-24 | 1960-06-29 | Farmaceutici Italia | 4,17ª‡-dihydroxy progesterone and its esters and the preparation thereof |
| GB874572A (en) | 1959-02-18 | 1961-08-10 | Farmaceutici Italia | A method for the production of new ketosteroid compounds |
| GB928714A (en) | 1961-02-10 | 1963-06-12 | Farmaceutici Italia | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-keto-í¸-steroids |
| GB991804A (en) | 1962-03-13 | 1965-05-12 | Piero Gomarasca | New derivatives of cyclopentanophenanthrene and processes for their preparation |
| US3239512A (en) | 1964-08-04 | 1966-03-08 | Syntex Corp | 17-tetrahydropyranylether of 4-chlorotestosterone |
| DE19537626A1 (de) * | 1995-10-10 | 1997-04-17 | Jenapharm Gmbh | Steroide mit einer 14, 15-Methylengruppe |
| DE19827523A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Jenapharm Gmbh | Ungesättigte 14,15-Cyclopropano-Androstane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1999
- 1999-12-08 DE DE19959696A patent/DE19959696A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-21 CZ CZ20022005A patent/CZ20022005A3/cs unknown
- 2000-11-21 BR BR0016737-1A patent/BR0016737A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 US US11/008,758 patent/USRE39862E1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 HU HU0203655A patent/HUP0203655A3/hu unknown
- 2000-11-21 SK SK809-2002A patent/SK8092002A3/sk unknown
- 2000-11-21 JP JP2001543572A patent/JP3793088B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 RU RU2002117425/04A patent/RU2244718C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 PL PL00356061A patent/PL356061A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 EP EP00979607A patent/EP1235850B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 DK DK00979607T patent/DK1235850T3/da active
- 2000-11-21 CA CA002393758A patent/CA2393758C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 AU AU17038/01A patent/AU774384B2/en not_active Ceased
- 2000-11-21 SI SI200030553T patent/SI1235850T1/xx unknown
- 2000-11-21 PT PT00979607T patent/PT1235850E/pt unknown
- 2000-11-21 DE DE50007708T patent/DE50007708D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 IL IL15008200A patent/IL150082A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-21 ES ES00979607T patent/ES2226949T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 MX MXPA02005644A patent/MXPA02005644A/es active IP Right Grant
- 2000-11-21 WO PCT/EP2000/011557 patent/WO2001042275A1/de not_active Ceased
- 2000-11-21 AT AT00979607T patent/ATE275576T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 EE EEP200200302A patent/EE200200302A/xx unknown
- 2000-11-21 US US10/148,157 patent/US6710039B1/en not_active Ceased
- 2000-11-21 CN CNB008188556A patent/CN1205219C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 KR KR10-2002-7007365A patent/KR100468341B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-06 IL IL150082A patent/IL150082A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 NO NO20022712A patent/NO323376B1/no unknown
- 2002-06-24 BG BG106861A patent/BG106861A/bg unknown
- 2002-07-04 ZA ZA200205362A patent/ZA200205362B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83424B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| JP3541009B2 (ja) | １９−ノルアンドロスタン系列の１４，１５−シクロプロパノステロイド、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤 | |
| US10000524B2 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
| IE61985B1 (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives | |
| EP2367808A2 (en) | PROGESTATIONAL 3-(6,6-ETHYLENE-17b-HYDROXY-3-OXO-17a-PREGNA-4-ENE-17a-YL) PROPIONIC ACID g-LACTONES | |
| EP3013846B1 (en) | Therapeutically active 17-nitrogen substituted estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase | |
| NZ299836A (en) | Preparation of 3-ketal-steroid derivatives | |
| US20060160782A1 (en) | 2-Substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-yl sulfamate with an anti-tumour action | |
| CA2086678A1 (en) | Anti-androgenic [3,2-c]pyrazole and [3,2-d]triazole steroids | |
| SK8092002A3 (en) | Unsaturated 14,15-cyclopropane-androstanes, a method for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| JP3541008B2 (ja) | 不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤 | |
| JP3793087B2 (ja) | １９−ノルアンドロスタン系の１４，１５−シクロプロパノステロイド、その製造法および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| US3541118A (en) | 3 - alkoxyalkoxy - 13 - alkylgona - 1,3,5(10)-trienes unsaturated at the delta-6-,delta-7-,delta-8(9)-,delta-9(11)- and delta-6,8(9)-positions and 8-isogona analogs thereof |