SK8442000A3 - Hetorocyclic compounds, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising the same and their use - Google Patents

Hetorocyclic compounds, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising the same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK8442000A3
SK8442000A3 SK844-2000A SK8442000A SK8442000A3 SK 8442000 A3 SK8442000 A3 SK 8442000A3 SK 8442000 A SK8442000 A SK 8442000A SK 8442000 A3 SK8442000 A3 SK 8442000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridyl
yloxy
butyl
dione
compound
Prior art date
Application number
SK844-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Baxter
David Cheshire
Thomas Mcinally
Michael Mortimore
David Cladingboel
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of SK8442000A3 publication Critical patent/SK8442000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových heterocyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, spôsobu prípravy farmaceutických prostriedkov a ich použitia pri liečení.
Doterajší stav techniky
Receptor P2X7 (skôr známy ako P2Z receptor) , čo je ligandom uzatváraný iónový kanál, sa vyskytuje v rade typov buniek, často v tých, ktoré sa zúčastňujú zápalového/imunitného procesu, špecificky pri makrofágoch, žírnych bunkách a lymfocytoch (T a B) . Aktivácia P2X7 receptora extracelulárnymi nukleotidmi najmä adenozíntrifosfátom vedie k uvoľneniu interleukínu-ΐβ (IL 1β) a tvorbe obrovských buniek (makrofágy/mikrogliálne bunky), degranulácii (žírne bunky) a ubúdaniu L-selektinu (lymfocyty). Receptory P2X7 sa nachádzajú tiež na bunkách poskytujúcich antigény (APC), keratinocytoch, salivárnych lalôčkových bunkách (priušné bunky) a hepatocytoch.
Je žiaduce vyrobiť zlúčeniny pôsobiace ako antagonisti P2X7 receptorov na použitie pri liečení zápalových, imunitných alebo kardiovaskulárnych ochorení, v ktorých etiológii môže hrať P2X7 receptor úlohu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I (D kde
R1
R2
R3
R5
X je atóm kyslíka alebo
CH2, skupina CH2CH2 alebo skupina OCH2;
atóm síry alebo skupina NH, skupina je skupina CH2 alebo skupina C=O;
je pyridylová skupina (najmá 3-pyridylová skupina alebo;
4-pyridylová skupina) alebo pyrimidinylová skupina;
je fenylová skupina, pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina, kde každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, skupina, nitroskupina, alkylová skupina až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, (di)alkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NR3SO2R4 alebo skupina -SO2NR5R6 alebo skupina -Z- (CH2) p-Z-(CH2) q-H, kde každá nezávisle atóm dusíka alebo atóm kyslíka, p až 5 a q je 0 alebo celé číslo 1 hydroxylová obsahujúca 1 obsahujúca 1 skupina uhlíka, časti 1 skupina Z je je celé číslo 2
R4 sú každá nezávisle skupina obsahujúca 1 až
R6 sú každá nezávisle od seba atómov od seba atóm vodíka uhlíka; a atóm vodíka alebo alkylová alebo alkylová až 5;
skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
V kontexte predloženého vynálezu, ak nie je uvedené inak, môže byť alkylový substituent alebo alkylový zvyšok v substitučnej skupine priamy alebo rozvetvený a tiež alkylové skupiny v dialkylaminosubstituentoch môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Ďalej, ak je X skupina OCH2, atóm kyslíka je umiestnený vedľa karbonylovej skupiny na kruhu.
Skupina R2 je výhodne fenylová skupina, pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina, kde každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným, dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu (napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu) alebo aminoskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina alebo hexylová skupina), halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad trifluórmetylová skupina), alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina alebo hexoxyskupina), alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl- alebo hexyltioskupina), (di)alkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, etylaminoskupina alebo dietylaminoskupina) , alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentylalebo hexylkarbonylová skupina), alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metoxy-, etoxy-, propoxy-, butoxy-, pentoxy- alebo hexoxykarbonylová skupina), alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, alebo hexylsulfinylová skupina), atómov uhlíka obsahujúca 1 až propyl-, butyl-, skupina -NR3SO2R4 Z-(CH2) p-Z-(CH2) q-H, alebo atóm kyslíka, číslo 1 až 5.
alkylsulfonylová (napríklad metyl-, hexylsulfonylová -SO2NR5R6 alebo pentyl- alebo alebo skupina kde každá skupina Z je nezávisle p je celé číslo 2 až 5 a c je 0 alebo celé pentylskupina etyl-, skupina), skupina atóm dusíka
Výhodnejšie je R2 fenylová skupina, pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina, kde každá táto skupina je prípadne raz, dvakrát alebo trikrát substituovaná substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, haloalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, (di)alkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -NR3SO2R4 alebo skupina SO2NR5R6.
Ešte výhodnejšie je R2 fenylová skupina, pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina, kde každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, krorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina -SO2NR5R6.
Najvýhodnejšie je R2 fenylová skupina alebo pyridylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru alebo atóm chlóru alebo aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina alebo skupina -SO2NR5R6.
R3 a R4 sú výhodne nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylová skupina alebo etylová skupina).
R5 a R6 sú výhodne nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylová skupina alebo etylová skupina), alebo spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu, najmä pyrolidinylovú skupinu.
Medzi výhodné zlúčeniny podlá predloženého vynálezu patria:
(+/-)~[N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrolidín-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión, (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-tiazolidin-2,4-dión, (+/-) -N- [1- (3'-Chlórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -pyrolidín-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrolidín-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]pyrolidín-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión, (2R) -N- [1- (3'-Kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-tia-zo lidín-2,4-dión, (2R) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-py rolidin-2,5-dión, (2R) —N—.[ 1— (3'-Kyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión, (+/-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (4'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] pyrolidin-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (4'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-oxazolidin-2-ón, (2R) -N- [1- (3'-Chlór-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]-tiazolidin-2,4-dión, (2R) -N- [1- (3'-Chlór-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]-pyrolidin-2,5-dión, (2R) -N- [1- (3', 5'-Dikyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]-tiazolidin-2,4-dión, (+/-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón, (2R) -N- [1- (3'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (3'- (Trif luórmetyl) bifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl]tiazolidin-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (2'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl-2-butyl] tiazolidin-2, 4-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] piperidin-2,6-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Aminobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -[1,3]-oxazinan-2-ón, (2S) -N- [1- (3'-Kyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, (2S) -N- [1- (3'-Aminobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, (2S) -N- [1- (3'-Metánsulfónamidobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridil)-2— butyl]tiazolidin-2,4-dión, (2S, 3S) -N- [1- (3'- (Pyrolidin-l-sulfonyl)bifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl)-3-pentyl]pyrolidin-2, 5-dión, (2S, 3S) -N- [1- (3'-Kyano-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -3-pentyl]pyrolidin-2,5-dión, (2S) -N- [1- (3'-Kyano-4'-f luórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2- -butyl] tiazolidin-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (4'-Fluór-3'-sulfónamidobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl)-2-butyl]-oxazolidin-2-ón, (+/-)-N-[1-(4-(6-Metoxypyridin-2-yl)fenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ón, (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridýl)-2-butyl]oxazolidin-2-ón, ( + /-) -N- [1- (4'-Chlórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón, (+/-) -N- [1- (4'-Metylbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón, ( + /-) -N- [1- (4'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón, ( + /-) -N- [1- (3', 4'-Dichlórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl]oxazolidin-2-ón, (+/-)-N-[1-(4-(6-Metoxypyridin-2-yl)-fenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]piperidin-2,6-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] imidazolidin-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] piperidin-2-ón a (+/-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) - 4- (4-pyridyl) -2-butyl] pyrolidin-2-ón.
Predložený vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej skôr, ktorý zahŕňa:
(a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
L
(II) kde L je odstupujúca skupina (napríklad hydroxylová skupina) a R1 a R2 sú rovnaké, ako je definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
kde X a Y sú definované skôr okrem toho, že ak X je atóm kyslíka alebo skupina OCH2, potom Y nie je skupina CH2; alebo (b) ak X je atóm kyslíka a Y je skupina CH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) kde R1 a R2 sú rovnaké, ako je definované skôr, s 2-chlóretylchloroformiátom; alebo (c) ak X je skupina OCH2 a Y je skupina CH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktorá je definovaná pod (b), s
3- chlórpropanolom v prítomnosti fosgénu; alebo (d) ak X je skupina CH2 a Y je skupina CH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktorá je definovaná pod (b) , so
4- chlórbutyrylchloridom; alebo (e) ak X je skupina CH2CH2 a Y je skupina CH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktorá je definovaná pod (b), s
5-valerylchloridom; alebo (f) ak je X atóm kyslíka alebo skupina OCH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V
(V) kde X je atóm kyslíka alebo skupina OCH2 a Y a R1 sú definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, R2-B(OH)2, kde R2 je definované skôr; alebo (g) ak X je atóm kyslíka alebo skupina OCH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VII) kde X je atóm kyslíka alebo skupina OCH2 a Y a R1 sú definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, R2-Br, kde R2 je definované skôr, a prípadne po (a), (b), (c), (d), (e), (f) alebo (g) prevedení zlúčeniny všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo vznik farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Spôsoby (a), (b), (c), (d), (e), (f) a (g) sa môžu vhodne uskutočňovať v rozpúšťadlách (napríklad dichlórmetán, chloroform, acetonitril, dioxán alebo tetrahydrofurán), pri teplote v rozsahu 0 až 100°C, výhodne v rozsahu 10 až 80°C a najma pri teplote miestnosti (20°C). Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe z WO 97/20815 a WO 98/42670 alebo sa môžu pripraviť analogickými spôsobmi, ako je opísané vo WO 97/20815 a WO 98/42670.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, VI a VIII sú známe alebo komerčne dostupné zlúčeniny alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V a VII sa môžu pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú analogické (a) , (b) alebo (c) s použitím zodpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich bróm alebo bór všeobecného vzorca II alebo IV.
Odborníci v tejto oblasti vedia, že v spôsobe podlá predloženého vynálezu môže byť potrebné niektoré funkčné skupiny (ako je hydroxylová skupina alebo aminoskupina) v intermediátoch chrániť ochrannými skupinami. Preto posledný krok prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I môže zahŕňať odstránenie jednej alebo niekoľkých ochranných skupín.
Chránenie a odstránenie ochranných skupín z funkčných skupín je opísané v práci Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J.W.F. McOmie, Plénum Press (1973) a Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné s použitím štandardných postupov previesť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 je nitrofenylová skupina, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 je aminofenylová skupina pomocou redukcie s použitím práškového železa a chloridu amónneho v etanole alebo v zmesi etanol/voda pri podmienkach varu pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu previesť na farmaceutický prijateľné soli alebo ich solváty, výhodne kyslé adičné soli ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartrát, citrát, oxalát, metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát alebo soli alkalických kovov ako je sodná alebo draselná soľ.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné existencie v stereoizomérnych formách. Vynález zahŕňa všetky geometrické a optické izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich zmesi vrátane racemátov. Jedným z aspektov predloženého vynálezu sú aj tautoméry a ich zmesi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodné, pretože majú farmakologickú aktivitu. Preto sa javia ako farmaká na použitie pri liečení alebo prevencii ochorení zo skupiny, ktorú tvorí reumatoidná artritída, osteoartritída, psoriáza, alergická dermatitída, astma, precitlivenosť dýchacích ciest, septický šok, glomerulonefritida, podráždené vnútornosti, Crohnova choroba, vredová kolitída, ateroskleróza, rast a metastázy malígnych buniek, myokardiálna ischémia, reperfúzne poškodenie srdca, mozgová ischémia, mŕtvica, myoblastická leukémia, diabetes, Alzheimerova choroba, osteoporóza, popáleniny, kŕčové žily a meningitida.
Predložený vynález preto poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, ako je uvedené skôr, na použitie pri liečení.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ako je uvedené skôr, na výrobu liečiv na použitie pri liečení.
Vynález ďalej poskytuje spôsob ovplyvnenia imunosupresie (napríklad pri liečení reumatoidnej artritídy, podráždených vnútorností, aterosklerózy alebo psoriázy), ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ako je uvedené skôr, pacientovi.
Na skôr uvedené terapeutické použitie sa podávaná dávka samozrejme líši podľa použitej zlúčeniny, spôsobu podávania, požadovaného liečenia a indikovanej poruchy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty je možné použiť samostatne, ale všeobecne sa podávajú vo forme farmaceutického prostriedku, v ktorom je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ alebo solvát (aktívna zložka) prítomná v kombinácii s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom. V závislosti na spôsobe podávania obsahuje farmaceutický prostriedok od 0,05 do 99% hmotnostných, výhodnejšie od 0,10 do 70% hmotnostných aktívnej zložky a od 1 do 99,95% hmotnostných, výhodnejšie od 30 do 99,90% hmotnostných farmaceutický prijateľnej prísady, riedidla alebo nosiča; všetky uvedené hmotnostné percentá sú zo základu celkovej hmotnosti prostriedku.
Predložený vynález preto tiež poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, ako je uvedené skôr, v spojení s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
Vynález poskytuje spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, ktorý zahŕňa zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ako je uvedené skôr, s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
Farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu je možné podávať topicky (to znamená cez pľúca/dýchacie cesty alebo na kožu) vo forme roztokov, suspenzií, heptafluóralkánových aerosólov a suchých práškov; alebo systemicky, to znamená perorálne vo forme tabliet, toboliek, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálne vo forme roztokov alebo suspenzií, alebo podkožné alebo rektálne vo forme čapíkov alebo cez kožu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález je ďalej opísaný pomocou nasledujúcich ilustratívnych príkladov, kde skratky MS, NMR a DMSO označujú hmotnostné spektrum, jadrovú magnetickú rezonanciu a dimetylsulfoxid.
Príklad 1 (+/-)-(N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]pyrolidín-2,5-dión
K roztoku 0,16 g trifenylfosfínu v 2 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,1 ml dietylazodikarboxylátu; prebieha slabo exotermická reakcia. Vzniknutý oranžový roztok sa mieša 5 minút, potom sa pridá 0,062 g sukcínimidu, miešanie pokračuje ďalších 5 minút a potom sa pridá 0,10 g (±)-1-(bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu pripraveného podlá opisu v príklade 25 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815. Po 1,5 hodine miešania sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie etylacetátom a získa sa 0,09 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 150-151°C; MS (APCI +ve) 401 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-ds)ô 8,42-8,40 (2H, m), 7,64-7,55 (5H, m), 7,43 (2H,
t), 7,33-7,28 (2H, m), 6,97 (2H, d), 4,45-4,33 (2H, m), 4,274,23 (1H, m), 2, 62-2,57 (6H, m), 2,32-2,24 (1H, m), 2,11-2,02 (1H, m) .
Príklad 2 (+/-) -N- [1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] pyrolidin-2,5-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,30 g sukcínimidu a
0,25 g (±) -1- (3'-metoxybifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 42 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815, získa 0,17 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 92-94°C; MS (EI) 430 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-dg)ô 8,42-8,40 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,59 (2H, t), 7,33-7,28 (2H, m), 7,16 (1H, d), 7,12 (1H, t), 6,97 (2H, d),
6,88 (1H, dd) , 4, 44-4,33 (2H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,62-2,57 (6H, m), 2,32-2,24 (1H, m), 2,11-2,02 (1H, m).
Príklad 3 (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-tiazolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,32 g (±)-l-(bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podlá príkladu 25 z medzinárodnej patentovej prihlášky WO 97/20815, a
2,4-tiazolindiónu (0,23 g) získa 0,08 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 125-126°C; MS (FAB) 419 (M+H)+
Y NMR (DMSO-de)ô 8,42-8,40 (2H, m), 7,55-7,49 (5H, m), 7,41 (2H, t), 7,33-7,28 (2H, m), 6,97 (2H, d), 4,76 (1H, m), 4,52 (1H, t), 4,16 (1H, dd), 3,83 (2H, s), 2,73-2,60 (2H, m), 2,55-2,49 (1H, m), 2,15-2,06 (1H, m).
Príklad 4 ( + /-) -N- [1- (3'-Chlórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,42 g (±)-1-(3'-chlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 33 z medzinárodnej patentovej prihlášky
WO 97/20815, a 0,24 g sukcinimidu získa 0,21 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 154°C
MS (APCI +ve) 436/438 (M+H)+
NMR (DMSO-de)ô 8,47-8,45 (2H, m), 7,53-7,23 (8H, m), 6,92 (2H, d), 4,63 (1H, m), 4,50 (1H, t), 4,16 (1H, dd) , 2,73 (1H, m)’,
2,62-2,57 (6H, m), 2,11-2,02 (1H, m).
Príklad 5 (+/-) -N- [1- (3'-Fluórbifenyl-4-yloxy) - 4- (3-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,05 g (±)-1-(3'-fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 43 z medzinárodnej patentovej prihlášky WO 97/20815, a 0,03 g sukcinimidu, získa 0,06 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 148°C
MS (APCI +ve) 419 (M+H)+ XH NMR (DMSO-d6)5 8,42-8,40 (2H, m), 7,54-7,45 (3H, m), 7,38-
7,20 (4H, m), 7,01 (1H, m), 6,91 (2H, d), 4,62 (1H, m), 4,50 (1H, t), 4,16 (1H, dd), 2,75-2,47 (2H, m), 2,56 (4H, s), 2,53 (1H, m), 2,11-2,02 (1H, m).
Príklad 6 ( + /-) -N- [1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión
a) (+/-)-4-Brómfenyloxymetyloxirán
K roztoku 17 g 4-brómfenolu a 25 ml epichlórhydrínu v 50 ml acetonitrilu sa pridá 24 g uhličitanu cézneho a získaná suspenzia sa zohrieva 4 hodiny do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom odparí za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa extrahuje medzi éter a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku a získania zvyšku. Po destilácii zvyšku vo vákuu sa získa 13 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebného oleja.
Teplota varu: 140°C (olejová pumpa)
MS (gcms) 228/230 M+
b) (+/-)-1-(4-Brómfenyloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanol
K roztoku 1,2 g 4-metylpyridínu v 10 ml tetrahydrofuránu ochladenému na -78°C sa pridá 5,8 ml 2,5M roztoku n-butyllítia v hexáne a reakčná zmes sa zohreje na 0°C. Zmes sa pomocou kanyly pomaly pridá k roztoku 3,0 g 4-brómfenyloxymetyloxiránu, pripravenému postupom opísaným v kroku a), v 5 ml tetrahydrofuránu, ochladenému na 0°C. Po 1,5 hodine miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes najskôr rozloží pridaním vodného roztoku chloridu amónneho a potom sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa potom oddelí, premyje sa soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku a získania zvyšku. Po čistení zvyšku pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne sa získa 1,8 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme žltej pevnej látky.
MS (APCI +ve) 322/324 (M+H)+
c) ( + /-) -1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanol
Zmes 1,8 g 1-(4-brómfenyloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa kroku b), 0,90 g 3-metoxyfenylborónovej kyseliny, 0,16 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0), 3,5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, 2 ml etanolu a 7,5 ml toluénu sa 1,5 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa extrahuje medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a potom sa odparí za zníženého tlaku a získania zvyšku. Po čistení zvyšku pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne sa získa 1,0 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 74-76°C
MS (APCI +ve) 350 (M+H)+
d) (+/-) -N- [1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl]pyrolidín-2,5-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,42 g ( + /-)-1-(3'-metoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa kroku c), a 0,30 g sukcínimidu získa 0,15 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 111-113°C; MS (EI) 431 (M+H)+ XH NMR (DMSO-de)ô 8,42 (2H, s), 7,48 (2H, d), 7,34 (1H, t), 7,15 (3H, m), 7,06 (1H, m), 6,88 (2H, d), 6,84 (1H, m), 4,61 (1H, m), 4,47 (1H, t), 4,16 (1H, dd) , 3,83 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,61-
2,50 (2H, m), 2,46 (4H, s), 2,11-2,02 (1H, m).
Príklad 7 ( + /-) - [1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] 20 tiazolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,10 g ( + /-)-1-(3'-metoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 6c), a 0,067 g 2,4-tiazolíndiónu získa 0,07 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 111-112°C;
MS (EI) 449 (M+H)+
Έ NMR (DMSO-dg)ô 8,46 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,34 (1H, t), 7,23
(2H, d), 7,17 (2H, d), 7,12 (1H, d), 6,88 (2H, d), 4,53 (1H, m),
4,44 (1H, t), 4,28 (1H, dd) , 4,18 ( 2H, s), 3,81 (3H, s), 2,62
(2H, t), 2,37-2,24 (1H, m), 2,16-2,06 (1H, m).
Príklad 8 (2R) -N- [1- (3'-Kyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,20 g (2S)-l-(3'-kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom opísaným v príklade 38 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815, a 0,13 g 2,4-tiazolíndiónu získa 0,14 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 110-112°C;
MS (El) 444 (M+H)+
ΧΗ NMR (DMSO-d6)ô 8,43 1 ;2H, m), 8,10 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,76
(1H, d), 7,70-7,60 (4H , m) , 7,32 (1H, dd), 7,01 (2H, d), 4,56
(1H, m), 4,46 (1H, t) , 4,30 (1H, dd), 4,19 (2H, s) , 2,65 (2H,
t) , 2,30 (1H, m), 2,09 (1H, m).
Príklad 9 (2R) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]pyrolidín-2,5-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,10 g (2S)-1-(3'-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom opísaným v príklade 41 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815, a 0,054 g sukcínimidu získa 0,03 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 115-117°C
MS (El) 446 (M+H)+ XH NMR (DMSO-d6)ô 8,40 (3H, m), 8,14 (2H, s), 7,72 (3H, m), 7,63 (1H, d), 7,32 (1H, ddd) , 7,03 (2H, d), 4,42 (2H, m), 4,28 (1H, dd), 2,61 (6H, m), 2,28 (1H, m), 2,07 (1H, m).
Príklad. 10 (22?)—N— [1— (3'-Kyanobi fenyl-4-y loxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,15 g (2S)-1-(3'-kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom opísaným v príklade 38 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815, a 0,09 g sukcínimidu získa 0,09 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 136-137°C
MS (EI) 426 (M+H)+
XH NMR (DMSO-d6)ô 8,41 (2H, m), 8,11 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,77
(1H, d), 7,69-7,60 (4H, m), 7,32 (1H, dd) , 6,99 (2H, d), 4,39
(2H, m), 4,28 (1H, dd) , 2,60 (6H, m), 2,27 (1H, m), 2,02 (1H,
m) .
Príklad 11 ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión
a) ( + /-) -1- (3'-Nitrobif enyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-Z-butanol
Postupom opísaným v príklade 6c) sa z 3,12 g l-(4-brómfenyloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 6b), a 2,59 g 3-nitrofenylborónovej kyseliny získa
2,20 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme oranžového oleja.
MS (APCI +ve) 365 (M+H)+
b) ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyltiazolidin-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,14 g (+/-)-1-(3^-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom opísaným v kroku a), a 0,09 g 2,4-tiazolíndiónu, získa 0,11 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej pevnej látky.
Teplota topenia: 145-150°C
MS (EI) 446 (M+H)+ ľH NMR (DMSO-ds)ô 8,47 (2H, d), 8,38 (1H, s), 8,17 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,75-7,70 (3H, m), 7,23 (2H, dd) , 7,04 (2H, d), 4,604,44 (2H, m), 4,31 (1H, dd) , 4,19 (2H, s), 2,65 (2H, t), 2,32 (1H, m), 2,09 (1H, m).
Príklad 12 ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión
N02
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,09 g (+/-)-1-(3'-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 11 a), a 0,05 g sukcinimidu získa 0,03 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.
Teplota topenia: 116-118°C
MS (EI) 426 (M+H)+
NMR (DMSO-d6)ô 8,46 (2H, m), 8,38 (1H, s), 8,16 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,75-7,70 (3H, m), 7,22 (2H, d), 7,03 (2H, d), 4,764,34 (2H, m), 4,28 (1H, dd) , 2,65-2, 60 (6H, m), 2,29 (1H, m), 2,08 (1H, m).
Príklad 13 ( + /-) -N- [1- (4'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] pyrolidin-2,5-dión
a) (+/-) -1- (4'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol
Postupom opísaným v príklade 6c) sa z 0,40 g l-(4-brómfenyloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripravenému postupom podlá príkladu 6b), a 0,28 g 4-fluórfenylborónovej kyseliny získa 0,23 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej pevnej látky.
MS (APCI +ve) 338 (M+H)+
b) ( + /-)-N-[1-(4'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]-pyrolidín-2,5-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,10 g (+/-)-1-(4'-fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podlá kroku a), a 0,06 g sukcínimidu získa 0,06 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej pevnej látky.
Teplota topenia: 113-114°C
MS (EI) 419 (M+H)+ LH NMR (DMSO-d6)ó 8,46 (2H, d), 7,63 (2H, dd) , 7,55 (2H, d),
7,28-7,21 (4H, m), 6,87 (2H, d), 4,45-4,33 (2H, m), 4,26 (1H,
m), 2,59 (6H, m), 2,28 (1H, m), 2,08 (1H, m).
Príklad 14 ( + /-) -N- [1- (4'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,12 g (+/-)-1-(4^-fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podlá príkladu 13a), a 0,08 g 2,4-tiazolindiónu získa 0,06 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo šedej pevnej látky.
Teplota topenia: 88-90°C
MS (El) 437 (M+H)+ XH NMR (DMSO-d6)ô 8,46 (2H, d), 7,63 (2H, dd) , 7,56 (2H, d), 7,23 (4H, m), 6,97 (2H, d), 4,50 (1H, m), 4,44 (1H, t), 4,28 (1H, dd), 4,18 (2H, s), 2,65 (2H, t), 2,30 (1H, m), 2,12 (1H, m).
Príklad 15 (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ón
a) (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]izoindol-1,3-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 2,55 g (±)-l-(bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 25 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815, 3,62 g trifenylfosfínu, 2,52 ml dietylazodikarboxylátu a 2,36 g ftalimidu v tetrahydrofuráne, po čistení pomocou flash kolónovej chromatografie za elúcie zmesou hexán:etylacetát (3:2), získa 3,9 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 132-133°C
MS (EI) 448 (M+H)+
NMR (DMSO-d6)ô 8,40 (IH, d), 8,25 (IH, d), 7,85 (4H, m), 7,62-
7,51 (5H, m), 7,41 (2H, t), 7,29 (IH, t), 7,23 (IH, dd) , 6,93
(2H, d), 4,52 (2H, m), 4,38 (IH, dd) , 2,70 (2H, t) , 2,40 (IH,
m) , 2,20 (IH, m).
b) (±)-1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butylamín
3,41 g (+/-)-N-(1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]izoindol-1,3-diónu sa rozpustí v 100 ml 30% roztoku metylaminu v metanole. Roztok sa zohrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí. Po čistení pomocou chromatografie na neutrálnej alumine za elúcie zmesou 10% metanolu v dichlórmetáne sa získa
1,08 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme krémovej pevnej látky.
Teplota topenia: 52-53°C
MS (EI) 318 (M+H)+
XH NMR (CDCl3)ô 8,51 (1H, d), 8,45 (1H, d), 7,56 -7,51 (5H, m),
7,42 (2H, t), 7,32-7,31 (1H, m), 7,24-7,22 (1H, m) , 6,96 (2H,
d), 4,00-3,96 (1H, m), 3,82 (1H, t), 3,25- 3,15 (1H, m), 2,89-
2,82 (1H, m), 2,78-2,72 (1H, m) , 1,92-1,88 (1H, m) , 1,80-1,72
(3H, m).
c) (+/—)—N—[1—(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]oxazo- lidin-2-ón
0,516 ml 2-Chlóretylchlórformiátu sa prikvapká k roztoku
0,318 g (±)-1-(bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butylamínu v ml acetonitrilu. Roztok sa mieša miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za tetrahydrofuránu a 0,12 g Roztok hydridu sa mieša zmesi sa pridá hodiny pri teplote zníženého tlaku, zvyšok ml dimetylformamidu.
sodného (60% disperzia hodinu pri teplote ml vody, produkt sa sa rozpustí v 5 ml
K roztoku sa pridá v minerálnom oleji), miestnosti, k reakčnej extrahuje do etylacetátu a organický extrakt sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa za zmzeneho tlaku. Po čistení pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 3% metanolu v dichlórmetáne, potom po rekryštalizácii z dietyléteru sa získa
0,093 g zlúčeniny uvedenej v názve
Teplota topenia: 58-59°C
MS (FAB) 389 (M+H)+ XH NMR (CDC13)ô 8,50-8,49 (2H, m), t), 7,31 (1H, t), 7,29-7,23 (1H, (3H, m), 4,15 (2H, d), 3,73-3,60
2,03 (2H, m).
vo forme bielej pevnej látky.
7,58-7,52 (5H, m), 7,42 (2H,
m), 6,95 (2H, d), 4,43-4,26
(2H, m), 2,74 (2H, t), 2,16-
Príklad 16 (2R) -N- [1- (3'-Chlór-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]tiazolidín-2,4-dión
Chirálny
a) (2S) -1- (3'-Chlór-4'-f luórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,214 g (223)-1-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podlá príkladu 40a) v medzinárodnej patentovej prihláške
WO 97/20815, a 0,18 g 3-chlór-4-fluórfenylborónovej kyseliny
získa 0,24 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme žltej gumy.
MS (APCI +ve) 372/374 (M+H)*
b) (2R) -N- [1- (3'-Chlór-4'-f luórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyri- dyl) -2-butyl]tiažolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,14 g (2S)-1-(3'-Chlór-4'-fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podlá kroku a), a 0,088 g 2,4-tiazolíndiónu, po čistení
pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 80%
etylacetátu v izohexáne, získa 0,077 g zlúčeniny uvedenej
v názve vo forme bezfarebnej gumy.
MS (APCI +ve) 471/473 (M+H)*
XH NMR (DMSO-d6)ô 8,43-8,40 (2H, m) , 7, 81 (1H, dd), 7,65-7,60
(4H, m), 7,46 (1H, t), 7,32 (1H, dd) , 6, 97 (2H, d), 4,50 (1H,
m), 4,45 (1H, t), 4,28 (1H, dd) , 4,19 (2H, d), 2,64 (2H, t),
2,39-2,26 (1H, m), 2,18-2,03 (1H, m).
Príklad 17 (2R) -N- [1- (3'-Chlór-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]pyrolidín-2,5-dión
Chirálny
Postupom opísaným v príklade 7 sa z 0,10 g (2S)-l-(3'-chlór-4'-fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 16a), a 0,053 g sukcínimidu, po čistení pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 50% acetónu v izohexáne, získa 0,05 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej peny.
MS (APCI +ve) 453/455 (M+H)+
NMR (DMSO-dg)ô 8,41 (1H, s), 8,39 (1H, m) , 7,81 (1H, dd),
7, 65-7,59 (4H, m), 7,56 (1H, t), 7,32 (1H, dd) , 6, 97 (2H, d),
4, 45-4,32 (2H, m), 4,26 (1H, m), 2,51 (6H, m) , 2,25 (1H, m),
2, 07 (1H, m) .
Príklad 18 (2R) -N- [1- (3', 5'-Dikyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -tiazolidín-2,4-dión
a) (2 S)-1-(4-Brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-(terc-butyldimetylsilyloxy)bután
Roztok 10 g (2S)-4-(3-pyridyl)-1,2-butándiolu, pripraveného postupom podľa príkladu 26c) v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815, a 12 g 1, 1-karbonyldiimidazolu v 250 ml chloroformu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa čiastočne odparí za zníženého tlaku a potom sa filtruje cez stĺpec silikagélu. Po odparení filtrátu sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v 100 ml dimetylformamidu. Potom sa pridá 11,6 g
4-brómfenolu a 16,6 g uhličitanu cézneho a zmes sa zohrieva 18 hodín do varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa trikrát dietyléterom. Vodná vrstva sa oddelí a pridáva sa 2M roztok hydroxidu sodného pokiaľ sa nedosiahne pH 9 a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa za zníženého tlaku a získania zvyšku. K zvyšku sa pridá 10 ml dimetylformamidu, potom 6 g imidazolu a 8,4 g terc-butyldimetylsilylchloridu a získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa potom naleje do vody a extrahuje sa dvakrát zmesou 1:1 dietyléter/hexán. Organické extrakty sa spoja, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia za zníženého tlaku a získania zvyšku. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 1:1 dietyléter/hexán a získa sa 13,27 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme oleja.
MS (APCI +ve) 436/438 (M+H)+
b) (2S)-4-[4-(3-pyridyl)-2-(terc-butyldimetylsilyloxy)bu- toxy]benzénborónová kyselina
Roztok 15,0 ml terc-butyllítia (1,7M roztok v hexáne, pozor pyrofórny) sa pri teplote -78°C prikvapká k miešajúcemu sa roztoku 5,0 g (2S)-1-(4-brómfenoxy)-4-(3-pyridyl)-2-(terc-butyldimetylsilyloxy) butánu, pripravenému postupom podľa kroku a), a
4,3 ml triizopropylborátu v 200 ml tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša 1 hodinu pri -70°C. Pridá sa 200 ml vody a 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a odparí za zníženého tlaku a získania oleja. Olej sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5:1 etylacetát/metanol a získa sa 4,06 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme peny.
MS (APCI +ve) 402 (M+H)+
c) (2S) -1- (3', S'-Dikyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol
Zmes 0,479 g (2S)-4-[4-(3-pyridyl)-2-(terc-butyldimetylsilyloxy )butoxy]benzénborónovej kyseliny, pripravenej podľa postupu opísaného v kroku b), 0,371 g 5-bróm-l,3-benzéndikarbonitrilu (pozri Ref. J. Het. Chem. (1994), 31 (6), str. 1417-1420, registračné číslo 160892-07-9), 0,035 g tetrakis-(trifenylfosfín)paládia(0), 0,9 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, 10 ml toluénu a 4 ml etanolu sa 2 hodiny zohrieva na 100°C. Reakčná zmes sa extrahuje medzi dietyléter a 2N kyselinu chlorovodíkovú a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa neutralizuje 2N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a odparí za zníženého tlaku a získania zvyšku. Zvyšok sa rozpustí v 25 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 0,163 g tetrabutylamóniumfluoridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, odparí sa za zníženého tlaku a extrahuje sa medzi dietyléter a 2N kyselinu chlorovodíkovú. Vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa neutralizuje 2N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje suší sa nad bezvodým zníženého tlaku a chromatografie na dichlórmetán/acetón a sa etylacetátom. síranom horečnatým, . získania zvyšku, silikagéli za rekryštalizácii zo
Organická fáza sa oddelí, filtruje sa a odparí za Po čistení pomocou elúcie zmesou 2:1 sa zmesi etylacetát/hexán získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.
MS (APCI +ve) 370 (M+H)+
d) (2R) -N- [1- (3', 5'-Dikyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]tiazolidin-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,05 g (2S)-1-(3', 5'-dikyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa kroku c), a 0,032 g 2,4-tiazolíndiónu, po čistení pomocou superkritickej kvapalinovej chromatografie za elúcie zmesou 0 až 45% metanolu v kvapalnom oxide uhličitom, získa 0,015 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme skla.
MS (APCI +ve) 469 (M+H)+
TH NMR (DMSO-de)ô 8,49 (2H, m) , 8,41 (2H, m), 8,36 (1H, s), 7,80
(2H, d), 7,63 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,03 (2H, m), 4,47 (2H,
m), 4,31 (1H, dd) , 4,19 (2H, s), 2,65 (2H, t) , 2,30 (1H, m),
2,20 (1H, m).
Príklad 19 ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón
a) (+/-)-N-2-[1-(4-Brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]izoindol-1,3-dión
Postupom opísaným v príklade 15a) sa zo 6,02 g l-(4-brómfenyloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 6b), a 5,49 g ftalimidu získa 10,13 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme zlatého oleja.
MS (APCI) 451/453 (M+H)+
b) (+/-)-N-2-(4-Brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)butylamín
Postupom opísaným v príklade 15b) sa z 9,78 g (+/-)-N-2-[1-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]izoindol-1, 3-diónu získa 3,04 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme žltej pevnej látky.
Teplota topenia: 168-169°C
MS (APCI) 321/323 (M+H)+
c) (+/—)—N—2— (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) - 4- (4-pyridyl) butylamín
Zmes 0,5 g (+/-)-N-2-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)butylamínu, pripraveného postupom podľa kroku b), 0,31 g 3-nitrofenylborónovej kyseliny, 0,03 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0), 0,93 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml etanolu sa 4 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu.
Pridá sa zriedená dietyléterom. pH hydrogenuhličitanu etylacetátom. horečnatým, kyselina vodnej sodného chlorovodíková a zmes sa extrahuje sa pomocou trocha pevného na alkalické a extrahuje sa síranom zmesi upraví
Spojené extrakty sa filtrujú sa a odparia sa za zníženého tlaku.
sušia nad bezvodým
Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na neutrálnej alumíne za elúcie zmesou dichlórmetán:etanol (98:2), potom etanol, a získa sa 0,28 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme žltého olej a.
MS (APCI) 364 (M+H)+
d) (+/-)-N-[1-(3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl] oxazolidin-2-ón
Postupom opísaným v príklade 15c) sa z 0,030 ml 2-chlóretylchloroformiátu, po čistení produktu pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne, získa 0,025 g zlúčeniny uvedenej v titule vo forme žltej peny.
Teplota topenia: 67-69°C
MS (APCI) 434 (M+H)+ *H NMR (DMSO-de)ô 8,46 (2H, dd) , 8,39 (1H, t), 8,18-8,09 (2H, m), 7,76-7,70 (3H, m), 7,30 (2H, d), 7,09 (2H, d), 4,32-4,20 (2H, m), 4,16 (2H, d), 4,14 (1H, m), 3, 63-3, 47 (2H, m), 2,72-2,58 (2H, m), 1,95 (2H, kv) .
Príklad 20 (2R) -N- (1- (3'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]tiazolidín-2,4-dión
Chirálny
a) (2S) -1- (3'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanol
Postupom opísaným v príklade 18c) sa z 0,30 g (2S)-4-[4-(3-pyridyl)-2-(terc-butyldimetylsilyloxy)butoxy]benzénborónovej kyseliny, pripravenej postupom podľa príkladu 18b), a 0,15 ml l-bróm-3-fluórbenzénu získa 0,21 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebného oleja.
MS (APCI +ve) 338 (M+H)+
b) (2R) -N- [1- (3'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-bu- tyl]tiazolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0, 205 g (2S)-l-(3'~ -fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa kroku a), a 0,14 g 2,4-tiazolíndiónu, po čistení pomocou HPLC na normálnej fáze za elúcie zmesou 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a rekryštalizácii z etanolu, získa 0,032 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 117-118°C
MS (APCI +ve) 437 (M+H)+ XH NMR (DMSO-dg)ô 8,42 (2H, m), 7,63 (3H, m), 7,44 (3H, m), 7,33 (1Η, dd), 7,13 (1H, m), 6,98 (2H, d), 4,54 (1H, m), 4,45 (1H,
t), 4,27 (1H, dd), 4,19 (2H, s), 2,62 (2H, t), s 2,30 (1H, m),
2,10 (1H, m).
Príklad 21 ( + /-) -N- [1- (3'- (Trifluórmetyl) bifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl]tiazolidin-2,4-dión
a) (+/-) -1- (3'-(Trifluórmetyl)bifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-
-2-butanol
Postupom opísaným v príklade 6c) sa z 0,20 g l-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného podľa príkladu 6b), a 0,13 g 3-trifluórmetylfenylborónovej kyseliny získa 0,18 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme žltého oleja.
MS (APCI +ve) 388 (M+H)+
b) ( + /-) -N- [1- (3'- (Trifluórmetyl) bi f enyl-4-yloxy) - 4- (4-pyridyl) -2-butyl]tiazolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,175 g ( + /-)-1-(3'-trifluórmetylbifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, získaného postupom podľa kroku a), a 0,106 g 2,4-tiazolíndiónu, po čistení zvyšku pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 2% metanolu v dichlórmetáne a pomocou superkritickej kvapalinovej chromatografie za elúcie zmesou 0 až 45% metanolu v kvapalnom oxide uhličitom a kryštalizácii zo zmesi etanol/etylacetát/izohexán získa 0,10 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 95-96°C
MS (APCI +ve) 487 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6)ô 8,46 (2H, m), 7,92 (2H, m), 7,67 (4H, m), 7,23 (2H, d), 7,01 (2H, m), 4,56 (1H, m), 4,46 (1H, t), 4,30 (1H, dd), 4,18 (2H, s), 2,65 (2H, t), 2,32 (1H, m), 2,10 (1H, m).
Príklad 22 ( + /-) -N- [1- (2'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión
a) ( + /-) -1- (2'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol
Postupom opísaným v príklade 6c) sa z 0,20 g l-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podlá príkladu 6b), a 0,104 g 2-metoxyfenylborónovej kyseliny získa 0,18 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej pevnej látky.
MS (APCI +ve) 350 (M+H)+
b) ( + /-) -N- [1- (2'- (Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl]-tiazolidin-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,17 g ( + /-)-1-(3'-metoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa kroku a), a 0,114 g 2,4-tiazolíndiónu, po čistení pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 2% metanolu v dichlórmetáne a pomocou superkritickej kvapalinovej chromatografie za elúcie zmesou 0 až 45% metanolu v kvapalnom oxide uhličitom, potom po kryštalizácii zo zmesi etanol/etylacetát/izohexán, získa 0,055 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 128-130°C
MS (APCI +ve) 487 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-ds)ô 8,46 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,33-7,22 (4H, m), 7,08 (1H, d), 6,99 (1H, m), 6,91 (2H, d), 4,55 (1H, m), 4,44 (1H, t), 4,26 (1H, dd), 4,18 (2H, s), 3,75 (3H, s), 2,65 (2H, t), 2,31 (1H, m), 2,10 (1H, m).
Príklad 23 ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] piperidín-2,6-dión
Postupom opísaným v príklade 1 sa z 0,25 g (+/-)-1-(3'-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podlá príkladu 11a), a 0,16 g glutarimidu získa 0,11 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej peny.
Teplota topenia: 53-55°C
MS (APCI) 460 (M+H)+ XH NMR (DMSO-ds)ô 8,45 (2H, d), 8,38 (1H, s), 8,17-8,09 (2H, m), 7,75-7,70 (3H, m), 7,21 (2H, d), 7,02 (2H, d), 5,10-5,00 (1H, m), 4,43-4,29 (2H, m), 2,57 (6H, t), 2,36-2,21 (1H, m), 2,162,01 (1H, m), 1,74 (2H, t).
Príklad 24 ( + /-) -N- [1- (3'-Aminobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión
Žltá suspenzia 0,377 g ( + /-)-N-[1-(3'-nítrobífenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]tiazolidin-2,4-diónu, pripraveného postupom podľa príkladu 11b), 0,17 g chloridu amónneho a 0,18 g práškového železa v zmesi 1:1 etanol/voda sa 1,5 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa filtruje. Bezfarebný filtrát sa naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku a získania zvyšku, ktorý sa čistí pomocou HPLC na normálnej fáze za elúcie zmesou 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a potom pomocou zrážania zo zmesi etanol/etylacetát/izohexán, a získa sa 0,34 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Teplota topenia: 147-148°C
MS (APCI +ve) 434 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6)ô 8,46 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,05 (1H, t), 6,94 (2H, d), 6,77 (1H, s), 6,71 (1H, d), 6,50 (1H, d), 5,10 (2H, s), 4,54 (1H, m), 4,43 (1H, t), 4,26 (1H, dd) , 4,17 (2H, s), 2,62 (2H, t), 2,31 (1H, m), 2,12 (1H, m).
Príklad 25 ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] [1,3]-oxyzinan-2-ón
K suspenzii 0,31 ml 1,93M roztoku fosgénu v toluéne v 10 ml toluénu sa pridá 0,20 g ( + /-)-N-2-(3'-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)butylamínu, pripraveného postupom podľa kroku 19c), a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu. Tento roztok sa pomaly pridá k suspenzii 0,09 g hydridu sodného (60% disperzie v oleji) v 1 ml dimetylformamidu. Zmes sa zohrieva 9 hodín na 70°C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlá odparia za zníženého tlaku. pH zvyšku sa upraví na alkalické pomocou 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom zmesi 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,009 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja.
MS (APCI) 448 (M+H)+ ΧΗ NMR (DMSO-de)ô 8,46 (2H, dd) , 8,39 (1H, t), 8,18-8,09 (2H, m), 7,75-7,70 (3H, m), 7,29 (2H, dd), 7,09 (2H, dd), 4,48-4,33 (1H, m), 4,20-4,12 (4H, m), 3,31-3,21 (2H, m), 2,65 (2H, t), 2,07-
1,86 (4H, m).
Príklad 26 (2S) -N- [1- (3'-Kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]tiazolidín-2,4-dión
K 5 μπιοί (2R)-1-(3'-kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripravenému postupom podľa príkladu 37 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815, sa pridá 50 μΐ 0,2M roztoku trifenylfosfínu v tetrahydrofuráne, potom 50 μΐ 0,2M roztoku 2,4-tiazolidíndiónu v tetrahydrofuráne. Pridajú sa 2 μΐ dietylazodikarboxylátu a reakčná zmes sa uzavrie a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa odparí za zníženého tlaku a získa sa zvyšok. Zvyšok sa rozpustí v dimetylsulfoxide a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme 10 mM roztoku v dimetylsulfoxide a analyzuje sa pomocou HPLC na kolóne Waters Symmetry C8 50 mm x 3,9 mm, veľkosť častíc 5 μιη, za elúcie 0,1% vodným roztokom octanu amónneho.
MS (APCI +ve) 444 (M+H)+
Príklad 27 (2S) -N- [1- (3'-Aminobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]tiazolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 26) sa z 5 μιηοΐ (2J?)—l—(3'— -aminobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podlá príkladu 50 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815, 50 μΐ 0,2M roztoku trifenylfosfínu v tetrahydrofuráne, 50 μΐ 0,2M roztoku 2,4-tiazolidíndiónu v tetrahydrofuráne a 2 μΐ dietylazodikarboxylátu získa zlúčenina uvedená v názve vo forme 10 mM roztoku v dimetylsulfoxide a analyzuje sa pomocou HPLC na kolóne Waters Symmetry C8 50 mm x 3,9 mm, velkosť častíc 5 μιη, za elúcie 0,1% vodným roztokom octanu amónneho.
MS (APCI +ve) 434 (M+H)+
Príklad 28 (2S) -N- [1- (3'-Metánsulfónamidobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-bu tyl]tiazolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 26) sa z 5 μπιοί (2R)-l-(3'-metánsulfónamidobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 98 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/20815, 50 μΐ 0,2M roztoku trifenylfosfínu v tetrahydrofuráne, 50 μΐ 0,2M roztoku 2,4-tiazolidíndiónu v tetrahydrofuráne a 2 μΐ dietylazodikarboxylátu získa zlúčenina
uvedená v názve vo forme 10 mM roztoku v dimetylsulfoxide t a analyzuje sa pomocou HPLC na kolóne Waters Symmetry C8 mm x 3,9 mm, veľkosť častíc 5 μιη, za elúcie 0,1% vodným roztokom octanu amónneho.
MS (APCI +ve) 512 (M+H)+
Príklad 29 (2S, 3S) -N- [l-{ 3'- (Pyrolidín-l-sulfonyl)bifenyl-4-yloxy)-4- (3-pyridyl)-3-pentyl]pyrolidín-2,5-dión
Postupom opísaným v príklade 26) sa zo 6,67 μιηοΐ (32?,4S')-1-pyridin-3-yl-4- [3'- (pyrolidín-l-sulfonyl) bi fény 1-4-yloxy] pentan-3-olu, pripraveného postupom podľa príkladu 72 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/42670, 50 μΐ 0,27M roztoku trifenylfosfínu v tetrahydrofuráne, 50 μΐ 0,27M roztoku sukcínimidu v tetrahydrofuráne a 3 μΐ dietylazodikarboxylátu získa zlúčenina uvedená v názve vo forme 10 mM roztoku v dimetylsulfoxide a analyzuje sa pomocou HPLC na kolóne Waters Symmetry C8 50 mm x 3,9 mm, veľkosť častíc 5 μιη, za elúcie 0,1% vodným roztokom octanu amónneho.
MS (APCI +ve) 548 (M+H)+
Príklad 30 (2S, 3S) -N- [1- (3'-Kyano-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -3-pentyl]pyrolidin-2,5-dión
Postupom opísaným v príklade 26) sa zo 6,67 μιηοΐ (1S, 2R)-4- fluór-4'-(2-hydroxy-l-metyl-4-pyridin-3-ylbutoxy)bifenyl-3-karbonitrílu, pripraveného postupom podía príkladu 36 v medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/42670, 50 μΐ 0,27M roztoku trifenylfosfínu v tetrahydrofuráne, 50 μΐ 0,27M roztoku sukcínimidu v tetrahydrofuráne a 3 μΐ dietylazodikarboxylátu získa zlúčenina uvedená v názve vo forme 10 mM roztoku v dimetylsulfoxide a analyzuje sa pomocou HPLC na kolóne Waters Symmetry C8 50 mm x 3,9 mm, veľkosť častíc 5 μιη, za elúcie zmesou 5 až 95¾ acetonitrilu v octane amónnom.
MS )APCI +ve) 458 (M+H)+
Príklad 31 (2S) -N- [1- (3'-Kyano-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]-tiazolidín-2,4-dión
Postupom opísaným v príklade 26) sa zo 6,67 μπιοί (22?) -1- (3'-kyano-4'-f luórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanolu, μΐ 0,27M roztoku trifenylfosfínu v tetrahydrofuráne, 50 μΐ 0,27M roztoku 2,4-tiazolidíndiónu v tetrahydrofuráne a 3 μΐ dietylazodikarboxylátu získa zlúčenina uvedená v názve vo forme mM roztoku v dimetylsulfoxide a analyzuje sa pomocou HPLC na kolóne Waters Symmetry C8 50 mm x 3,9 mm, veľkosť častíc 5 pm, za elúcie zmesou 5 až 95% acetonitrilu v octane amónnom.
MS (APCI +ve) 462 (M+H)+
Príklad 32 ( + /-) -N- [1- (4'-Fluór-3'-sulfónamidobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ón
a) (+/-)-N-(1-(4-Brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ón
Postupuje sa podlá spôsobu opísaného v príklade 15c) a vychádza sa z 1,08 g (+/-)-N-2-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)butylamínu, pripraveného postupom podlá príkladu 19b), 0,521 ml
2-chlóretylchloroformiátu a 0,408 g hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji) . Po 10 hodinách pri 70°C sa pridá 100 ml vody a produkt sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikageli za elúcie zmesou dichlórmetán:etanol (95:5) a získa sa 0,651 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme oleja.
MS (APCI +ve) 391/393 (M+H)+ XH NMR (DMSO-dg)ô 8,46 (2H, dd) , 7,44 (2H, dd) , 7,28 (2H, dd) ,
6,92 (2H, dd), 4,29-4,19 (2H, m), 4,07 (2H, d), 4,04-3,96 (1H,
m), 3,59-3,41 (2H, m), 2,70-2,56 (2H, m), 1,90 (2H, kv).
b) (+/-)-[4-(4-Pyridyl)-2-(oxazolidin-2-on-l-yl)butoxy]benzénborónová kyselina
Postupom opísaným v príklade 18b) sa z 0,20 g (+/-)-N49
-[1-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ónu, pripraveného postupom podľa kroku a), 0,60 ml 1,7M roztoku terc-butyllítia v hexáne a 0,17 ml triizopropylborátu získa
0,09 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme peny.
MS (APCI +ve) 313 (M-B(OH)2)+ XH NMR (DMSO-d6)ô 8,56 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,39 (2H, d), 6,91 (2H, d), 4,25-4,15 (2H, m), 4,07 (2H, d), 4,05-3,94 (1H, m),
3,60-3,46 (2H, m), 2,74-2,62 (2H, m), 1,92 (2H, kv).
c) ( + /-) -N- [1- (4'-Fluór-3'-sulfónamidobifenyl-4-yloxy) -4-
-(4-pyridyl)-2-butyl)oxazolidin-2-ón
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 6c) a vychádza sa z 0,090 g (+/-)-[4-(4-pyridyl)-2-(oxazolidin-2-on-l-yl)butoxy]benzénborónovej kyseliny, pripravenej postupom podľa kroku b) ,
0,097 g 5-bróm-2-fluórfenylsulfónamidu, pripraveného postupom podľa príkladu 35a v medzinárodnej patentovej prihláške
WO 98/42670, 1 ml etanolu, 0,2 ml
2M vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 0,010 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0). Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán:etanol (95:5), potom dichlórmetán:etanol (90:10) a získa sa 0,034 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia: 89:91°C
MS (APCI +ve) 486 (M+H)+
XH NMR (DMSO-d6)ô 8,46 (2H, d), 7,95 (1H, dd), 7,91-7,86 (1H, m),
7,72 (2H, s), 7,60 (2H, d), 7,48 (1H, t), 7,29 (2H, d), 7,07
(2H, d), 4,29-4,19 (2H, m), 4,14 (2H, d), 4,08-4,00 (1H, m),
3,63-3,47 (2H, m), 2,72-2,60 (2H, m) , 1,99-1,90 (2H, m).
Príklad 33 ( + /-)-N- [1-(4-(6-Metoxypyridin-2-yl)-fenoxy)-4-(4-pyridyl) -2-butyl]oxazolidin-2-ón
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 6c) a vychádza sa z 0,100 g ( + /-)-[4-(4-pyridyl)-2-(oxazolidin-2-on-l-yl)butoxy]benzénborónovej kyseliny, pripravenej postupom podlá príkladu 32b, 0,079 g 2-bróm-6-metoxypyridínu (J. Org. Chem.,
55, (1990), 69-73), 3 ml etanolu, 0,2 ml 2M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,010 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O). Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,082 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.
MS (APCI +ve) 420 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6)ô 8,46 (2H, dd) , 8,04 (2H, d), 7,73 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,30 (2H, dd) , 7,04 (2H, d), 6,70 (1H, d), 4,29-4,22 (2H, m), 4,15 (2H, d), 4,09-4,02 (1H, m), 3,94 (3H, s),
3,60-3,50 (2H, m), 2,73-2,59 (2H, m), 1,94 (2H, kv).
Príklad 34 (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl)oxazolidin-2-ón
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 6c) a vychádza sa z 0,100 g ( + /-)-N-[1-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl) oxazolidin-2-ónu, pripraveného postupom podľa príkladu 32a, 0,047 g fenylborónovej kyseliny, 3 ml etanolu, 0,2 ml 2M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,010 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0). Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,012 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia: 116-117°C
MS (APCI +ve) 389 (M+H)+ TH NMR (DMSO-de)ô 8,46 (2H, d), 7,60 (4H, t), 7,43 (2H, t), 7,30 (3H, d), 7,03 (2H, d), 4,31-4,20 (2H, m), 4,13 (2H, d), 4,07-4,00 (IH, m), 3,62-3, 48 (2H, m), 2,72-2, 59 (2H, m), 1,94 (2H, kv) .
Príklad 35 ( + /-) -N- [1- (4'-Chlórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 6c) a vychádza sa z 0,100 g (+/-)-N-[1-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ónu, pripraveného postupom 0,060 g 4-chlórbenzénborónovej kyseliny, vodného roztoku hydrogenuhličitanu tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) . Po elúcie gradientom
0,038 g zlúčeniny uvedenej podľa príkladu 32a), ml etanolu, 0,2 ml 2M sodného čistí pomocou NPHPLC za v dichlórmetáne a získa sa spracovaní až sa forme pevnej látky.
Teplota topenia: 103-105°C
10%
0,010 g zvyšok etanolu názve vo
MS (APCI +ve) 423 (M+H)+
XH NMR (DMSO-de)ô 8,4 6 (2H, d), 7,62 (4H, kv), 7,47 (2H, d), 7,29
(2H, d), 7,03 (2H, d) , 4,30-4,20 ( 2H, m), 4 ,13 (2H, d),
4,07-4,00 (1H, m), 3, 62-3, 48 (2H, m), 2,70-2,58 (2H, m), 1, 94
(2H, kv) .
Príklad 36 ( + /-) -N- [1- (4'-Metylbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 6c) a vychádza sa z 0,100 g (+/-)-N-[1-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ónu, pripraveného postupom 0,052 g 4-metylbenzénborónovej kyseliny, vodného roztoku hydrogenuhličitanu tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0). Po elúcie gradientom
0,033 g zlúčeniny podľa príkladu 32a), ml etanolu, 0,2 ml 2M sodného čisti pomocou NPHPLC za v dichlórmetáne a získa sa spracovaní až sa
10%
0,010 g zvyšok etanolu forme pevnej látky.
Teplota topenia: 109-110°C
MS (APCI +ve) 403 (M+H)+ uvedenej v názve vo
7,29
d),
NMR (DMSO-dg)ô 8,46 (2H,
d) , 7,23 (2H, d), 7,01 (2H, d), 4,30-4,20 (2H, m),
d), 4,07-4,01 (1H, m), 3,62-3,48 (2H, m), 2,72-2,59
1, 94 (2H, kv).
Príklad 37 ( + /-) -N- [1- (4'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón
Postupuje sa sposobom opísaným v príklade 6c) a vychádza sa z 0,100 g (+/-)-N-[1-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ónu, pripraveného postupom podľa príkladu 32a), 0,059 g 4-metoxybenzénborónovej kyseliny, 3 ml etanolu, 0,2 ml 2M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,010 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0). Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,026 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia: 114-115°C
MS (APCI +ve) 419 (M+H)+ XH NMR (DMSO-dg)ô 8,46 (2H, d), (4H, dd), 4,30-4,20 (2H, m),
3,32 (3H, s), 3,61-3,48 (2H,
7,53 (4H, dd), 7,29 (2H, d), 6,99
4,11 (2H, d), 4,06-4,01 (1H, m), m), 2,70-2,59 (2H, m), 1,94 (2H, kv) .
Príklad 38 ( + /) -N- [1- (3', 4'-Dichlórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 6c) a vychádza sa z 0,050 g (+/-)-[4-(4-pyridyl)-2-(oxazolidin-2-on-l-yl)butoxy]benzénborónovej kyseliny, pripravenej postupom podlá príkladu 32b), 0,048 g l-bróm-3,4-dichlórbenzénu, 2 ml etanolu,
0,1 ml 2M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,006 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0). Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,010 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia: 92-93°C
MS (APCI +ve) 457/459/461 (M+H)+
NMR (DMSO-dg)ô 8,46 (2H, d), 7,89 (1H, d), 7,68-7, 62 (4H, m),
7,29 (2H, d), 7,04 (2H, d), 4,30-4,20 (2H, m), 4,13 (2H, d), 4,07-4,01 (1H, m), 3,62-3, 48 (2H, m), 2,72-2,59 (2H, m), 1,94 (2H, kv) .
Príklad 39 (+/-)-N-[1-(4-(6-Metoxypyridin-2-yl)-fenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]piperidín-2,6-dión
a) (+/-)-I-(4-Brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-(terc-butyldimetylsilyloxy)bután
20,53 g terc-Butyldimetylsilylchloridu a 9,25 g imidazolu sa pridá k roztoku 14,60 g (+/-)-1-(4-brómfenyloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 6b), v 500 ml suchého dichlórmetánu. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán:etylacetát (5:1) a získa sa 19,34 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme pevnej látky.
Teplota topenia: 73-75°C
MS (APCI +ve) 436/438 (M+H)*
XH NMR (DMSO-dg)ô 8, 50 (2H, dd) , 7,49 (2H, dd), 7,27 (2H, d),
6,94 (2H, dd) , 4,13 -4,02 (2H, m), 3,93 -3,66 (1H, m), 2,82-2,68
(2H, m), 1,97-1,79 (2H, m), 0,91 (9H, s) , 0,12 (3H, s), 0,09
(3H, s) .
b) (+/-)-4-[4-(4-Pyridyl)-2-(terc-butyldimetylsilyloxy)butoxy]benzénborónová kyselina
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 18b) a vychádza sa z 10,0 g (+/-)-1-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-(terc-butyldimetylsilyloxy) butánu, pripraveného postupom podľa kroku a), 27 ml 1,7M roztoku terc-butyllítia v hexáne a 6 ml triizopropylborátu v suchom tetrahydrofuráne 200 ml. Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát:hexán (2:1), potom etylacetátom a získa sa 4,38 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme peny.
MS (APCI +ve) 402 (M+H)+ 1HNMR (DMSO-d6+D2O) δ 8,45 (2H, dd) , 7,71 (2H, d), 7,24 (2H, q),
6,87 (2H, d), 4,04-3,82 (3H, m), 2,79-2, 66 (2H, m), 1,97-1,75 (2H, m), 0,87 (9H, s), 0,14 (3H, s), 0,08 (3H, s).
c) (+/-)-4-[4-(4-Pyridyl)-2-butoxy]benzénborónová kyselina ml 2M zriedenej kyseliny chlorovodíkovej sa pridá k
4,38 g (+/)-1-(4-brómfenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-(terc-butyldimetylsilyloxy)butánu, pripravenému postupom podľa kroku b), v 200 ml metanolu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahuje medzi dietyléter a vodu. pH vodnej zmesi sa upraví na zásadité pomocou vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia za zníženého tlaku a získania zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme prášku.
MS (APCI +ve) 288 (M+H)+ XH NMR (DMSO-d6+D2O) δ 8,43 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,31 (2H, d),
6,92 (2H, d), 3,92 (2H, d), 3,84-3,78 (1H, m), 2,87-2,64 (2H,
m), 1,89-1,74 (2H, m).
d) ( + /-)-1-[4-(6-Metoxypyridin-2-yl)fenoxy]-4-(4-pyridyl)-2-butanol
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 6c) a vychádza sa z 0,20 g (+/-)-4-[4-(4-pyridyl)-2-butoxy]benzénborónovej kyseliny, pripravenej postupom podľa kroku c), 0,26 g 2-bróm-6-metoxypyridínu (J. Org. Chem., 55, (1990), 69-73), 3 ml etanolu, 0,7 ml 2M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,020 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0). Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,15 g zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme oleja.
MS (APCI +ve) 351 (M+H)+
3Η NMR (DMSO-de)ô 8,45 (2H, d), 8,03 (2H, dd) , 7,73 (1H, t), 7,47
(1H, d) , 7,26 (2H, dd), 7,03 (2H, dd) , 6,70 (1H, d), 5,08 (1H,
d) , 3, 95 (2H, d), 3,83-3,78 (1H, m) , 3, 32 (3H, s), 2,85 -2,77
(1H, m) , 2,72-2,64 (1H, m), 1,91- 1,83 (1H, m) , 1,78-1,70 (1H,
m) .
e) (+/-)-N-[1-(4-(6-Metoxypyridin-2-yl)-fenoxy)-4-(4-pyri- dyl)-2-butyl]piperidín-2,6-dión
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 1 a vychádza sa z 0,15 g ( + /-)-1- [4- (6-metoxypyridin-2-yl)fenoxy]-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa kroku d), 0,1 g glutarimidu, 0,22 g trifenylfosfínu a 0,14 ml dietylazodikarboxylátu. Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,10 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.
MS (APCI +ve) 446 (M+H)+
NMR (DMSO-d6)ô 8,44 (2H, dd), 8,01 (2H, dd), 7,73 (1H, t) /
7,47 (1H, d), 7,21 (2H, dd), 6,97 (2H, d), 6,70 (1H, d),
5,07-5,02 (1H, m), 4,42-4, 28 (2H, m), 3, 94 (3H, s) , 2,62- 2,51
(6H, m), 2,35-2,24 (1H, m) , 2,12-2,01 (1H, m) , 1,78- 1,70 (2H,
m) .
Príklad 40 ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] imidazolidín-2,4-dión
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 1 a vychádza sa z 0,20 g (+/-) -N-l-(3'-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 15a), 0,11 g hydantoínu, 0,29 g trifenylfosfínu a 0,17 ml dietylazodikarboxylátu v 10 ml suchého tetrahydrofuránu a 2 ml dimetylformamidu. Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,03 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.
Teplota topenia: 143-145°C
MS (APCI +ve) 447 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-dg)ô 8,45 (2H, d), 8,38 (1H, s), 8,17-8,07 (3H, m), 7,74-7,70 (3H, m), 7,24 (2H, d), 7,03 (2H, d), 4,51-4,45 (1H,
m), 4,38-4,23 (2H, m), 3,87 (2H, s), 2,69-2,60 (2H, m),
2,38-2,22 (1H, m), 2,16-2,00 (1H, m).
Príklad 41 (+/-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] piperidin-2-ón
0,07 ml 5-Chlórvalerylchloridu sa v prítomnosti 1 ml trietylamínu pomaly pridá k roztoku 0,20 g (+/-)-N-2- (3'-nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)butylamínu, pripraveného postupom podľa príkladu 19c), v 10 ml suchého dichlórmetánu. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti, potom sa odparí za zníženého tlaku. K zvyšku rozpustenému v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 1,5 ml IM roztoku terc-butoxidu draselného. Po 30 minútach pri teplote miestnosti sa zmes odparí za zníženého tlaku. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,03 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.
MS (APCI +ve) 446 (M+H)+ 3H NMR (DMSO-d6)5 8,45 (2H, d), 8,38 (1H, t), 8,18-8,09 (2H, m), 7,75-7,69 (3H, m), 7,26 (2H, d), 7,07 (2H, d), 4,86-4,76 (1H,
m), 4,19-4,07 (2H, m), 3,25-3,14 (2H, m), 2,73 (2H, t),
2,28-2,22 (2H, m), 2,00-1,87 (2H, m), 1,64 (4H, šd).
Príklad 42 ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl) pyrolidin-2-ón
Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 41 a vychádza sa z 0, 20 g ( + /-) -N-2- (3'-nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) butylamínu, pripraveného postupom podlá príkladu 19c), 1 ml trietylamínu, 0,06 ml 4-chlórbutyrylchloridu a 1,5 ml IM roztoku terc-butoxidu draselného v tetrahydrofuráne. Po spracovaní sa zvyšok čistí pomocou NPHPLC za elúcie gradientom 0 až 10% etanolu v dichlórmetáne a získa sa 0,035 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja.
MS (APCI +ve) 432 (M+H)+ hl NMR (DMSO-d6)ô 8,45 (2H, dd) , 8,38 (1H, t), 8,18-8,09 (2H, m),
7,75-7,69 (3H, m), 7,28 (2H, dd), 7,07 (2H, dd), 4,34-4,27 (1H,
m), 4,11 (2H, d), 3, 38-3, 26 (2H, m), 2,61-2,55 (2H, m), 2,24 (2H, t), 1,97-1,85 (4H, m).
Príklad 43
Farmakologická analýza
Niektoré zlúčeniny, ako benzoylbenzoyladenozintrifosfát (bbATP), sú známe svojim antagonizmom proti P2X7 receptoru, ktorý pôsobí na tvorbu pórov v plazmovej membráne (Drug Development Research (1996), 37(3), str. 126). Preto ak je receptor aktivovaný bbATP v prítomnosti etídiumbromidu (fluorescentná DNA sonda), nastane zvýšenie fluorescencie intracelulárne cez DNA viazaného etídiumbromidu. Zvýšenie fluorescencie je možné použiť ako meradlo aktivácie P2X7 receptora, a tak kvantifikovať účinok zlúčeniny na P2X7 receptor.
Týmto spôsobom sa testovala, na antagonistickú aktivitu proti P2X7 receptoru, zlúčenina z nadpisu príkladu 1 až 42. Testovanie sa uskutočnilo na 96-jamkovej mikrotitračnej doske. Jamky sa naplnili 250 μΐ testovacieho roztoku obsahujúceho 200 μΐ suspenzie THP-1 buniek (2,5xl06 buniek/ml) a 10-4 M etídiumbromidu, 25 μΐ roztoku draslíkového pufra obsahujúceho 10'5 M bbATP, a 25 μΐ roztoku draslíkového pufra obsahujúceho 3xl0-5 M testovanej zlúčeniny. Mikrotitračná doska sa prikryje plastovým krytom a inkubuje sa pri 37°C počas jednej hodiny. Potom sa uskutoční meranie fluorescencie na prístroji Perkin-Elmer, excitácia 520 nm, emisia 595 nm, šírka štrbiny: Ex 15 nm, Em 20 nm. Ako porovnávací pokus sa použije bbATP (agonista P2X7 receptora) a pyridoxal-5-fosfát (agonista P2X7 receptora). Zo získaných hodnôt sa na každú zlúčeninu vypočíta hodnota pICso, čo je záporný dekadický logaritmus koncentrácie testovanej zlúčeniny potrebnej na zníženie bbATP agonistickej aktivity na 50%. Každá zlúčenina z príkladov 1 až 42 vykázala antagonistickú

Claims (13)

PATENTOVÉ NÁROKY (I) kde X je atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupina NH, skupina CH2, skupina CH2CH2 alebo skupina OCH2; je skupina CH2 alebo skupina C=O; R1 je pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina; R2 fenylová skupina, pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina, kde každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, skupina, nitroskupina, alkylová skupina až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 je hydroxylová obsahujúca 1 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, (di)alkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová časti 1 až 6 atómov skupina uhlíka, časti 1 obsahujúca v alkoxylovej obsahujúca v alkylovej alkoxykarbonylová skupina až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NR3SO2R4 alebo skupina -SO2NR5R6 alebo skupina -Z-(CH2) P-Z-(CH2) q-H, kde každá nezávisle atóm dusíka alebo atóm kyslíka, p až 5 a q je O alebo celé číslo 1 skupina Z je je celé číslo 2 R3 R4 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; a až 5; R5 a R6 sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria pyrolidinylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
1, v yznačuj úc (a) reakciu zlúčeniny kde
L je definované t ý vzorca II m, že zahŕňa odstupujúca skupina pre všeobecný vzorec rovnaké, ako je (II) zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) kde X a Y sú definované pre všeobecný vzorec I okrem toho, že ak «. X je atóm kyslíka alebo skupina OCH2, potom Y nie je skupina CH2;
alebo (b) ak X je atóm kyslíka a Y je skupina CH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) kde R1 a R2 sú rovnaké, ako je definované pre všeobecný vzorec I, s 2-chlóretylchloroformiátom; alebo (c) ak X je skupina OCH2 a Y je skupina CH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktorá je definovaná pod (b), s
1 až 4 v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -NR3SO2R4 alebo skupina -SO2NR5R6.
1 až 4 atómy alkylovej časti obsahujúca v alkylovej alkoxykarbonylová skupina obsahujúca skupiny, ktorú tvorí skupina, hydroxylová obsahujúca 1 až 4 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca (di)alkylaminoskupina obsahujúca v každej atómy uhlíka, alkylkarbonylová skupina časti 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina skupina 1 až 4 uhlíka,
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je atóm síry alebo skupina CH2.
3- chlórpropanolom v prítomnosti fosgénu; alebo (d) ak X je skupina CH2 a Y je skupina CH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktorá je definovaná pod (b) , so
3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde Y je skupina C=0. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 je pyridylová skupina. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R2 je
fenylová skupina, pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo atóm halogénu alebo aminoskupina, skupina, nitroskupina, alkylová atómy uhlíka, halogénalkylová alkoxyskupina obsahujúca
4- chlórbutyrylchloridom; alebo (e) ak X je skupina CH2CH2 a Y je skupina CH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktorá je definovaná pod (b), s
5- valerylchloridom; alebo (f) ak je X atóm kyslíka alebo skupina OCH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) kde X je atóm kyslíka alebo skupina OCH2 a Y a R1 sú definované pre všeobecný vzorec I, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, R2-B(OH)2, kde R2 je definované pre všeobecný vzorec I; alebo (g) ak X je atóm kyslíka alebo skupina OCH2, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) kde X je atóm kyslíka alebo skupina OCH2 a Y a R1 sú definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, R2-Br, kde R2 je definované pre všeobecný vzorec I, a prípadne zlúčeniny vzorca I a/alebo po (a), (b), (c), (d), (e), (f) alebo (g) všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu prevedenie všeobecného solvátu zlúčeniny vznik farmaceutický všeobecného vzorca I.
prijateľnej soli alebo
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R2 je fenylová skupina, pyridylová skupina alebo pyrimidinylová skupina, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina -SO2NR5R6.
7. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je:
(+/-)-[N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrolidín-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] pyrolidin-2,5-dión, (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-tiazolidin-2,4-dión, ( + /-) -N-[1- (3'-Chlórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrolidin-2,5-dión, ( + /-) -N-[1-(3'-Fluórbifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrolidin-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Metoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]pyrolidin-2,5-dión, (+/-)-N-[1-(3'-Metoxybifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]tiazolidin-2,4-dión, (2R) -N- [1- (3'-Kyanobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-tiazolidín-2,4-dión, (2R) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-pyrolidín-2,5-dión, (2R) -N- [1- (3'-Kyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] pyrolidin-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (3'.-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión, (+/-) -N- [1- (4'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] pyrolidín-2,5-dión, ( + /-) -N- [1- (4'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridyl)-2-butyl]-oxazolidin-2-ón, (2R) -N- [1- (3'-Chlór-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]-tiazolidin-2,4-dión, (2R) -N- [1- (3’-Chlór-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]-pyrolidin-2,5-dión, (2Ä) -N- [1- (3', 5'-Dikyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl]-tiazolidin-2,4-dión, (+/-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón, (2R) -N- [1- (3'-Fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, (+/—)—N— [1— (3'— (Trifluórmetyl)bifeny 1-4-yloxy) - 4- (4-pyridyl) -2-butyl]tiazolidin-2,4-dión, (+/-) -N- [1- (2'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl-2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] piperidin-2,6-dión, (+/-) -N- [1- (3'-Aminobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -[1,3]-oxazinan-2-ón, (2S) -N- [1- (3'-Kyanobifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] tiazolidin-2,4-dión, (2S) -N- [1- (3'-Aminobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión, (2S) -N- [1- (3'-Metánsulfónamidobifenyl-4-yloxy)-4-(3-pyridil)-2— butyl]tiazolidín-2,4-dión, (2S, 3S) -N- [1- (3'- (Pyrolidín-l-sulfonyl) bifenyl-4-yloxy) - 4-(3-pyridyl)-3-pentyl]pyrolidín-2,5-dión, (2S, 3S) -N- [1- (3'-Kyano-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -3-pentyl]pyrolidín-2,5-dión, (2S) -N- [1- (3'-Kyano-4'-fluórbifenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] tiazolidín-2,4-dión, (+/-)-N-[1- (4'-Fluór-3'-sulfónamidobifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl) -2-butyl]-oxazolidin-2-ón, (+/-)-N-[1-(4-(6-Metoxypyridin-2-yl)fenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ón, (+/-)-N-[1-(Bifenyl-4-yloxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]oxazolidin-2-ón, ( + /-) -N- [1- (4'-Chlórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón, ( + /-) -N- [1- (4'-Metylbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón, ( + /-) -N- [1- (4'-Metoxybifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] oxazolidin-2-ón, ( + /-) -N- [1- (3', 4'-Dichlórbifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl]oxazolidin-2-ón, (+/-)-N-[1-(4-(6-Metoxypyridin-2-yl)-fenoxy)-4-(4-pyridyl)-2-butyl]piperidín-2,6-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] imidazolidín-2,4-dión, ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] piperidin-2-ón alebo ( + /-) -N- [1- (3'-Nitrobifenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] pyrolidin-2-ón.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 v spojení s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
10. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na použitie pri liečení.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 pri výrobe liečiva na použitie pri liečení.
13. Spôsob pôsobenia na imunosupresiu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 pacientovi.
SK844-2000A 1997-12-05 1998-12-01 Hetorocyclic compounds, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising the same and their use SK8442000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9704546A SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Novel compounds
PCT/SE1998/002190 WO1999029686A1 (en) 1997-12-05 1998-12-01 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8442000A3 true SK8442000A3 (en) 2001-01-18

Family

ID=20409283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK844-2000A SK8442000A3 (en) 1997-12-05 1998-12-01 Hetorocyclic compounds, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising the same and their use

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1037889A1 (sk)
JP (1) JP2001525406A (sk)
KR (1) KR20010032800A (sk)
CN (1) CN1284074A (sk)
AU (1) AU1791599A (sk)
BR (1) BR9813378A (sk)
CA (1) CA2312357A1 (sk)
EE (1) EE200000321A (sk)
HU (1) HUP0100731A3 (sk)
IL (1) IL136368A0 (sk)
NO (1) NO20002787L (sk)
PL (1) PL340837A1 (sk)
SE (1) SE9704546D0 (sk)
SK (1) SK8442000A3 (sk)
TR (1) TR200001544T2 (sk)
WO (1) WO1999029686A1 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9901875D0 (sv) * 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904652D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
JP2002330787A (ja) * 2000-10-21 2002-11-19 Astrazeneca Ab 化学物質
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
MXPA05012086A (es) 2003-05-12 2006-02-22 Pfizer Prod Inc Inhibidores de benzamida del receptor p2x7.
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
WO2006003500A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
WO2007109172A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
BRPI0709596A2 (pt) 2006-03-16 2011-07-19 Renovis Inc compostos bicicloeteroarila como moduladores de p2x7 e seus usos
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0613473D0 (en) * 2006-07-06 2006-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2655675A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
JP2010520875A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 レノビス， インコーポレイテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロヘテロアリール化合物およびその使用
WO2008116845A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Glaxo Group Limited Piperidinone carboxamide derivatives as p2x7 modulators
JP2010522710A (ja) * 2007-03-29 2010-07-08 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのオキサゾリジンおよびモルホリンカルボキサミド誘導体
CA2682649A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-09 Glaxo Group Limited Imidazolidine carboxamide derivatives as p2x7 modulators
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
GB0803729D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Ge Healthcare Ltd Imaging the central nervous system
CN102046240B (zh) 2008-03-25 2014-06-25 阿费克蒂斯药品公司 新的p2x7r拮抗剂及其应用
WO2010118921A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
EP2569281A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 Affectis Pharmaceuticals AG Novel methods for the preparation of p2x7r antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2019102354A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 3M Innovative Properties Company Oral plant-based-oil-in-water emulsions and methods of use
JP7341143B2 (ja) 2017-12-20 2023-09-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 口腔用組成物及び使用方法
AU2018392187B2 (en) 2017-12-20 2022-01-20 Solventum Intellectual Properties Company Oral compositions and methods of use
WO2020136606A1 (en) 2018-12-29 2020-07-02 3M Innovative Properties Company Oral articles and methods of use
EP3902523A1 (en) 2018-12-29 2021-11-03 3M Innovative Properties Company Oral articles and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU1791599A (en) 1999-06-28
CN1284074A (zh) 2001-02-14
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05
BR9813378A (pt) 2000-10-10
TR200001544T2 (tr) 2000-11-21
HUP0100731A2 (hu) 2002-05-29
PL340837A1 (en) 2001-02-26
HUP0100731A3 (en) 2002-08-28
WO1999029686A1 (en) 1999-06-17
IL136368A0 (en) 2001-06-14
NO20002787D0 (no) 2000-05-31
KR20010032800A (ko) 2001-04-25
EE200000321A (et) 2001-08-15
CA2312357A1 (en) 1999-06-17
JP2001525406A (ja) 2001-12-11
EP1037889A1 (en) 2000-09-27
NO20002787L (no) 2000-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8442000A3 (en) Hetorocyclic compounds, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising the same and their use
EP3661921B1 (en) Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome
US8901307B2 (en) Chemical compounds 251
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
JP2021001181A (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
TW202222794A (zh) 醚化合物及其用途
JP6746613B2 (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
AU2020286381C1 (en) Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
AU2006207300B2 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CN105916852B (zh) 作为RORc调节剂的芳基磺内酰胺衍生物
CN102256944A (zh) 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂
EP3971176A1 (en) Aromatic amine ar and bet targeting protein degradation chimera compound and use
WO2018227058A1 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP1716135B1 (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
US7649002B2 (en) (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
KR20250023339A (ko) 페닐 트라이아졸 mll1-wdr5 단백질-단백질 상호작용 저해제
US20210047293A1 (en) Heterocyclic p2y14 receptor antagonists
RU2771280C2 (ru) Гетероароматические модуляторы ретинол-связанного орфанного рецептора гамма
US10774074B2 (en) 2-(1-heteroarylpiperazin-4-yl)methyl-1,4-benzodioxane derivatives as alpha2C antagonists
US20230416237A1 (en) Amide compound, pharmaceutical composition and use thereof
MXPA00005327A (en) Novel compounds
CN117105872B (zh) 苯并二氮杂䓬类化合物及其制备方法与用途
HK40031620B (en) Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome
HK40031620A (en) Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome
TW202115023A (zh) 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑