SK8782000A3 - Combination, composition and kits effective for the treatment of impotence - Google Patents
Combination, composition and kits effective for the treatment of impotence Download PDFInfo
- Publication number
- SK8782000A3 SK8782000A3 SK878-2000A SK8782000A SK8782000A3 SK 8782000 A3 SK8782000 A3 SK 8782000A3 SK 8782000 A SK8782000 A SK 8782000A SK 8782000 A3 SK8782000 A3 SK 8782000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- impotence
- composition
- medicament
- Prior art date
Links
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 194
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 62
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 56
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 41
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 38
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 21
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 claims description 20
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 14
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N dapiprazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=2N3CCCCC3=NN=2)CC1 RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002947 dapiprazole Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 12
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 11
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical group [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 claims description 11
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 11
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 10
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 claims description 10
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 9
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 claims description 9
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 claims description 9
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 claims description 6
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 claims description 6
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 claims 4
- ANZIISNSHPKVRV-UHFFFAOYSA-N abanoquil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=CC(N)=C21 ANZIISNSHPKVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229950010137 abanoquil Drugs 0.000 claims 3
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 claims 2
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDORHCBMWSQLIU-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical class N1C(=O)N=CC=C1C1=CC=CC=C1 LDORHCBMWSQLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 2
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 2
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N (2r,3r,3as,5s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[carboxy(hydroxy)methyl]-3-hydroxy-3,3a-dihydro-2h-furo[3,2-b]furan-5-carboxylic acid Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@](C(O)=O)(C(O)C(O)=O)C=C2O1 IAPZXUKYTCQQFE-QZKDJMESSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RATZLMXRALDSJW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-3H-benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2OC1(CC)C1=NCCN1 RATZLMXRALDSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAXFVHNHSPUPO-RNJOBUHISA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,4r)-1-[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)CN)CCC1 YQAXFVHNHSPUPO-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYJEBSUJDZJDE-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-pyridin-2-one Chemical class O=C1NC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FLYJEBSUJDZJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010022076 Injection site infection Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010052004 Organic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010056303 Painful erection Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 108010082685 antiarrhythmic peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229950001765 efaroxan Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-f]quinoxalin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=N1 HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- MXELDPKESKXREN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-(4,4-diphenylpiperidin-1-yl)propylcarbamoyl]-2,6-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)NCCCN2CCC(CC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MXELDPKESKXREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka liečenia impotencie, pri ktorom sa spoločne podáva (1) antagonista α-adrenergického receptoru a (2) činidlo, ktoré zvyšuje hladinu cyklický quanozín 3',5'-monofosfátu (cGMP). Táto kombinácia je osobitne vhodná na liečenie pacientov, ktorí trpia impotenciou alebo erektilnou dysfunkciou. Doterajší stav techniky
Impotencia je neschopnosť dosiahnuť erekciu, ktorá by bola dostatočná na prienik do vagíny a/alebo na dosiahnutie pohlavného styku, alebo neschopnosť takú erekciu udržať. Impotencia sa teda tiež označuje ako erektilná insuficiencia” alebo ”erektilná dysfunkcia. Predpokladá sa, že 10 až 12 miliónov «
Amerikánov vo veku medzi 18 a 75 rokmi trpí chronickou impotenciou, pričom väčšina z nich je starších 55 rokov.
Normálne dochádza k stoporeniu penisu v prípade, že sa určité tkanivá, konkrétne corpus cavernosa, špongiovité teleso v centrálnej časti penisu, prekrví, čím dôjde k zníženiu ochablosti týchto tkanív, a teda k erekcii. Impotencia môže byť zapríčinená psychologickými poruchami (psychogénna impotencia) alebo fyziologickými abnormalitami (organická impotencia) alebo kombináciami obidvoch. U niektorých mužov teda erektilná dysfunkcia môže byť vyvolaná úzkosťou alebo depresiou, bez zrejmej somatickej alebo organickej poruchy. V iných prípadoch je erektilná dysfunkcia spojená s aterosklerózou artérií, ktoré zásobujú krvou penis. Inokedy môže byť táto dysfunkcia spôsobená žilným presakovaním alebo abnormálnou drenážou, pri ktorej dochádza k presakovaní z žíl v penise, takže nie je možné dosiahnuť tlak dostatočný na erekciu alebo ho nie je možné udržať. V ďalšom prípade je dysfunkcia spojená s neuropatiou alebo je vyvolaná poškodením nervov, napríklad po operácii alebo panvovom poranení. Za impotenciu je zvyčajne zodpovedných niekoľko faktorov.
α-Adrenergické receptory (ktoré sú v tomto texte tiež označované ako α-adrenoceptory alebo α-receptory) sú miestami rozpoznávania špecifických proteínov v periférnom a centrálnom nervovom systému a iných tkanivách v celom tele. Neurotransmitery, ako norepinefrin, riadi rad fyziologických funkcií prostredníctvom účinku na tieto receptory a tým prenášajú informácie medzi bunkami alebo ovplyvňujú biochemické procesy v bunke. V posledných 40 rokoch bol vyvinutý rad činidiel, ktoré sú schopné modifikovať účinok norepinefrinu na α-adrenoceptory.
Liečivá, ktoré sú aktívne na α-adrenoceptoroch, je možné rozdeliť do dvoch hlavných tried, na agonisty a antagonisty. Agonisty, ako napríklad klonidin a nafazolin, aktivujú receptorový systém rovnakým spôsobom ako endogénne neurotransmitery, norepinefrin a epinefrin. Antagonisty, ako napríklad fenoxybenzamín a prazosin, neaktivujú receptor, ale blokujú účinok endogénnych neurotransmitérov.
Počas rokov boli nájdené rôzne typy α-adrenoceptorov, ako dj-adrenoceptory a a2~adrenoceptory. 0 týchto typoch sa teraz predpokladá, že sa dfalej delia na podtypy ΙΑ, 1B, ID, IH, ÍL, IN, 2A, 2B a 2C.
Je známe, že a2-adrenoceptory umiestnené na nervových zakončeniach, účinkom aspoň sčasti závislým od uvoľňovania neurotransmiteru, znižujú aktivitu sympatického nervového systému a zvyšujú aktivitu v parasympatiku, najmä vagu. Okrem toho a2-adrenoceptory v iných tkanivách v tele riadia agregáciu doštičiek, lipolýzu a metabolizmus. Antagonisty a2-adrenoceptorov našli uplatnenie pri rade rôznych terapií, ako reverzovanie stavu anestézy (US 5 636 204), liečenie glaukómu (US 4 590 202), liečenie kognitívnych porúch, ako endogénnych depresií, zhoršenia pamäti závislého od veku a Alzheimerovej choroby (US 5 498 623) a liečenie radu ďalších neurodegeneratívnych porúch (US 5 281 607).
O α-L-adrenoceptoroch je známe, že sprostredkujú kontrakciu hladkého svalu tepien a žíl. α^-Adrenoceptory sa vo velkej miere používajú ako liečivo prvej voíby pri liečení hypertenzie a nedávno sa začali používať na zmiernenie symptómov benígnej hyperplázie prostaty, BPH (pozri Kenny et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995, 4(10), str. 915 až 923). Niektoré zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu aj-adrenoceptoru, ako fentolamín a trazodon, sa používajú pri liečení impotencie, hoci mechanizmus (alebo mechanizmy) podporujúci erektilnú funkciu nie je celkom rozpoznaný. Predpokladá sa, že účinok takých zlúčenín aspoň sčasti spočíva v blokovaní účinku norepinefrinu, ktorý, keď je neblokovaný, vyvoláva kontrakciu kavernózneho hladkého svalu, čo žilnej krvi umožňuje opustiť penis, a tak dochádza k detumescencii a ochabnutiu orgánu. Rad takých zlúčenín sa podáva lokálne intrakavernóznymi injekciami, čo je spojené s častými komplikáciami, ako je priapizmus (predĺžená a bolestivá erekcia), bolesťou a infekciou v mieste vpichu, a z dlhodobého hľadiska, s fibrózou tkaniva. Bez ohladu na zjavné nepohodlie, je také podávanie spojené so stratou spontánnosti .
α-Adrenoceptory takisto sprostredkovávajú zníženie kontrakcie kavernózneho hladkého svalu: nepriamo tým, že centrálnym účinkom redukujú aktivitu sympatického nervstva (tieto účinky sú známe pri trazadone a niektorých centrálne účinkujúcich agonistoch a2-receptorov, ako je klonidin), alebo účinkujú priamo na bunky hladkého svalu, ako napríklad papaverín.
Činidlá, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, sú tiež známe, a účinkujú prostredníctvom radu mechanizmov. Ako príklad je možné uviesť činidlá, ktoré selektívne inhibujú enzým, ktorý sa v prevážnej miere účastní na štiepení cGMP, napríklad cGMP fosfodiesterázu (cGMP PDE). cGMP môžu hydrolyzovať tiež iné fosfodiesterázy, a inhibítory týchto enzýmov, ako sú zlúčeniny rolipram, zaprinast a deriváty xantínu, ako kofeín, teofylín a teobromín, môžu teda ovplyvňovať hladinu cGMP. Iné zlúčeniny zvyšujú hladinu cGMP prostredníctvom rôznych mechanizmov, zahŕňajúcich aktiváciu rozpustnej guanylát cyklázy alebo guanylát cyklázy viazanej na membráne, a to bud’ priamo, ako je to pri natriuretickom atriálnom peptide, alebo nepriamo. Iné zlúčeniny zvyšujú hladinu cGMP v bunke moduláciou cytokinov. Ďalšiu triedu zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP tvoria agonisty muskarínu, ktoré môžu hladinu cGMP~žvýšiť bez zmeny aktivity fosfodiesterázy. Ako látky zvyšujúce hladinu cGMP sú tiež známe niektoré prostaglandiny, ako PGEj^. (Pozri Kanba et al., J. Neurochem., zv. 57, č. 6, 1991).
Inhibítory cyklický guanozín 3',5'-monofosfát fosfodiesterázy (cGMP PDE) sú dobre známe ako kardiovaskulárne činidlá na liečenie takých stavov, ako je angína, hypertenzia a hromadivé srdcové zlyhanie. Nedávno sa zistilo, že inhibítory cGMP PDE sú účinné pri liečení impotencie, a čo je významné - pri perorálnom podávaní (pozri napríklad PCT/EP94/ 01580, zverejnenú ako WO 94/28902). Predpokladá sa, že také zlúčeniny môžu manifestovať svoje terapeutické účinky dosiahnutím vysokej hladiny cGMP prostredníctvom inhibície fosfodiesterázy, čím vyvolávajú relaxáciu a expanziu kavernóznych buniek a blokovanie odtoku krvi z penisu.
*· < r
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob liečenia impotencie (ktorá je tiež označovaná ako erektilná dysfunkcia u samcov), predovšetkým u ľudí, pri ktorom sa pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje spoločne podáva účinné množstvo (1) zlúčeniny zvolenej z antagonistov a-adrenoceptoru (ktoré sú označované tiež ako α-antagonisty) a (2) zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP.
Odkazy na zlúčeniny alebo činidlá, ktoré spadajú do hore uvedených odsekov (1) a .(2),. ako sú α-antagonisty a/alebo zlúčeniny zvyšujúce hladinu cGMP, ako v opise, tak pripojených nárokoch, je potrebné vždy chápať ako pojem, do ktorého rozsahu spadajú všetky aktívne formy takých činidiel, ako sú ich voľné formy (napríklad voľné kyseliny alebo bázy) a takisto všetky farmaceutický vhodné soli, proliečivá, polymorfy, hydráty, solváty, stereoizoméry (napríklad diastereoméry a enantioméry) apod. Do rozsahu tohto pojmu tiež spadajú aktívne metabolity α-antagonistov alebo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP v akejkoľvek forme.
α-Antagonista môže byť selektívny pre a-^- alebo a2-adrenoceptory, alebo môže byť neselektívny, tzn. vykazovať antagonistickú aktivitu ako na aj-, tak a2-adrenoceptoroch. Neselektívnym antagonistom sa venuje prednosť. Antagonistom selektívnym pre aj-adrenoceptory sa venuje väčšia prednosť. V súvislosti so známymi podtypmi aj-adrenoceptorov sa venuje rovnaká prednosť antagonistom ΙΑ, IB, ID, 1H, IN a ÍL ctj-adrenoceptorov.
Zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP sa venuje prednosť inhibítorom cGMP PDE. Osobitná prednosť sa venuje inhibítorom cGMP PDE, ktoré sú selektívnejšie pre cGMP PDE na rozdiel od cyklický adenozín 3',5’-monofosfát fosfodiesteráz (cAMP PDE) a/alebo ktoré sú selektívnymi inhibítormi izoenzýmu cGMP PDEV. Také osobitne prednostné inhibítory cGMP PDE sú opísané v US patentoch 5 250 534, 5 346 901 a 5 272 147 a v medzinárodnej patentovej prihláške zverejnenej ako WO 94/28902. Všetky tieto dokumenty sú citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Prednostné kombinácie antagonisty α-adrenoceptoru a zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP PDE podľa vynálezu sú synergické. To znamená, že terapeutický účinok spoločného podávania zlúčenín definovaných hore v odsekoch (1) a (2) je vyšší ako aditívny. Spoločným podávaním týchto dvoch terapeutických činidiel sa teda dosiahne účinok, ktorý je vyšší ako súčet účinkov každého z činidiel, keď sú podávané samotné. Taká synergia je výhodná, pretože zvyčajne umožní podávať všetky činidlá v nižších množstvách ako pri aditívnom terapeutickom účinku. Je preto možné liečiť pacientov, ktorí napríklad adekvátne nereagujú na použitie jednej zložky v dávke, ktorá je zvyčajne považovaná za maximálne silnú. Okrem toho pri podávaní zložiek v množstvách, ktoré sú nižšie ako v prípade aditívnych účinkov kombinácie, sú vedľajšie účinky, ako priapizmus alebo bolesť v mieste vpichu, minimalizované, alebo sa často vôbec neprejavujú. Takú synergiu je možné demonštrovať skúškami, ktoré sú opísané ďalej.
Synergia takých prednostných kombinácií tvorí ďalší znak vynálezu. Predmetom tohto vynálezu je teda spôsob dosiahnutia synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje, spoločne podáva (1) množstvo prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru a (2) množstvo druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;
pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pričom však kombinovaný účinok množstva prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení impotencie, ktoré sú dosiahnutelné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny.
í
Ďalej sa venuje prednosť kombináciám, ktoré môžu byť brané podlá potreby, na rozdiel od kombinácií, ktoré je potrebné brať dlhodobo. Do takých prednostných kombinácií spadajú kombinácie, ktoré modulujú sexuálnu odpoveď tak, že pacient odpovedá na sexuálnu (napríklad vizuálnu) stimuláciu, oproti kompozíciám, ktorých účinok spočíva vo vyvolaní erekcie bez prítomnosti sexuálnej stimulácie.
Ďalej majú prednosť kombinácie, ktoré pôsobia rýchlo, tzn. že od času podania do času, keď je možné modulovať sexuálnu odpoveď, uplynie menej ako asi dve hodiny, prednostne menej ako asi jedna hodina, výhodnejšie asi 0,5 hodiny alebo menej, a ešte výhodnejšie 10 až 15 minút.
Pojem spoločné podávanie alebo spolupodávanie, ktorý sa používa v tomto opise a pripojených nárokoch, napríklad v súvislosti s kombináciou a^-antagonisty a inhibítoru cGMP PDE, znamená, že jednotlivé zložky môžu byť podávané spoločne vo forme kompozície v prípade, že sa podávajú rovnakou cestou. Predmetom vynálezu je teda kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že zahŕňa (1) prvú zlúčeninu, ktorou je zlúčenina zvolená z antagonistov a-adrenoceptorov;
(2) druhú zlúčeninu, zvyšujúcu hladinu cGMP a (3) farmaceutický vhodný nosič.
Prednostnú skupinu kompozícií tvoria kompozície synergické. Také synergické kompozície, čo predstavuje ďalší znak vynálezu, zahŕňajú (1) množstvo prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru, (2) množstvo druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;
pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pričom však účinok kompozície obsahujúcej uvedené množstvá prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení impotencie, ktoré sú dosiahnuteľné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny; a farmaceutický vhodné riedidlo alebo nosič.
Do rozsahu pojmu spoločné podávanie alebo spolupodávanie tiež spadá podávanie prvej a druhej zlúčeniny oddelene, ale v rámci rovnakého liečebného programu alebo režimu. V tejto súvislosti sa predpokladá, že v niektorých prípadoch bude odporúčané podávať tieto zlúčeniny oddelene, v rôzny čas a rôznymi spôsobmi. Tieto dve zlúčeniny teda nezbytne nie je nutné podávať v podstate v rovnaký čas. V prednostnom rozpracovaní je podávanie načasované tak, že pik farmakokinetického účinku jednej zlúčeniny koinciduje s pikom farmakokinetického účinku r r
- 9 druhej zlúčeniny. V prípade oddeleného podávania sa obidve zlúčeniny (prvá a druhá zlúčenina) prednostné podávajú v perorálne j dávkovacej forme.
Pojem kombinácia sa teda vzťahuje k spoločnému podávaniu zlúčeniny definovanej v odseku (1) a zlúčeniny definovanej v odseku (2) vo forme kompozície alebo k oddelenému podávaniu týchto zlúčenín, napríklad pokiaľ sa tieto podávajú rôznymi cestami.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia impotencie, najmä u ľudí, pri ktorom sa mužovi, ktorý také liečení potrebuje, podáva účinné množstvo doxazosinu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli. Doxazosin je možné podávať ako jedinú účinnú zlúčeninu, tzn. že nie je nutné spoločné podávanie s α-antagonistom alebo akoukoľvek inou účinnou zlúčeninou, hoci je také spoločné podávanie možné. Doxazosin je možné podávať v množstve od 0,01 do 50 mg/deň, prednostne od 0,5 do 10 mg/deň, zvyčajne perorálne alebo iným spôsobom uvedeným v tomto opise, vo forme kompozície, ktorá obsahuje doxazosin a farmaceutický vhodný nosič, ako je opísané v tomto texte. Také kompozície je možné takisto používať pri liečení ženskej sexuálnej dysfunkcie, ako je opísané ďalej.
Kompozície podľa tohto vynálezu sú takisto užitočné pri liečení sexuálnych dysfunkcí u samíc cicavcov, vrátane ľudí. Tieto kompozície sú teda užitočné napríklad pri liečení sexuálnej dysfunkcie zahŕňajúcej poruchy orgazmu spojené s klitorálnymi poruchami. Rovnako ako u samcov savcov sa venuje prednosť kompozíciám, ktoré sú synergické, ktoré môžu byť brané podľa potreby a modulujú sexuálnu odpoveď. Prednostné zlúčeniny, kompozície a kombinácie (napríklad zlúčeniny na oddelené podávanie) na liečenie samičích sexuálnych dysfunkcií sú rovnaké ako prednostné zlúčeniny, kompozície a kombinácie na liečenie samčích erektilných dysfunkcií.
Spôsoby liečby samičích sexuálnych dysfunkcií sú podobné ako spôsoby liečby impotencie alebo erektilnej, dysfunkcie u samcov.
Pretože vynález zahŕňa aspekt, ktorý sa týka liečenia impotencie alebo samičej sexuálnej dysfunkcie pri použití kombinácie zlúčenín, ktoré môžu byť podávané oddelene, je predmetom vynálezu tiež kombinácia oddelených farmaceutických kompozícií vo forme kitu. Kít zahŕňa dve oddelené farmaceutické kompozície: (1) kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú z antagonistov α-adrenergického receptoru, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo; a (2) kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo. Množstvo kompozície (1) a zlúčeniny (2) je také, že pri oddelenom spolupodávaní dôjde k liečeniu a/alebo zlepšeniu stavu impotencie alebo stavu samičej sexuálnej dysfunkcie. Kit zahŕňa obalový prostriedok na oddelené kompozície, ako rozdelenú fľaštičku alebo rozdelený fóliový balíček, v ktorom každý kompartment obsahuje niekoľko dávkovacích foriem (napríklad tabliet) obsahujúcich kompozíciu (1) alebo (2). Alternatívu k oddeľovaniu dávkovacích foriem obsahujúcich danú účinnú zložku predstavuje kit, ktorý obsahuje oddelené kompartmenty, pričom každý z kompartmentov obsahuje celú dávku, ktorá zahŕňa oddelené dávkovacie formy. Ako príklad takého kitu je možné uviesť blistrové balenie, v ktorom každý jednotlivý blister obsahuje dve tablety (alebo väčší počet tabliet), z ktorých jedna tableta (alebo väčší počet tabliet) obsahuje farmaceutickú kompozíciu (1) a druhá tableta (alebo ďalšie tablety) obsahuje farmaceutickú kompozíciu (2). Kit zvyčajne obsahuje pokyny na podávanie oddelených zložiek. Forma kitu je predovšetkým výhodná, keď sa oddelené zložky prednostne podávajú v rôznych dávkovacích formách (napríklad perorálnych a parenteráIných), rôznych dávkových intervaloch alebo keď predpisujúci lekár vyžaduje odmeriavanie jednotlivých zložiek kombinácie. Kit podlá tohto vynálezu teda zahŕňa (1) terapeuticky účinné množstvo kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú z antagonistov α-adrenergického receptoru a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo, v prvej dávkovacej forme;
(2) terapeuticky účinné množstvo kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo, v druhej dávkovacej forme; a (3) obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
Ako príklad takého kitu je možné uviesť tzv. blistrové (pretlačovacie) balenia. V obalovom priemyslu sú blistre dobre známe a vo velkom meradle sa používajú na balenie farmaceutických jednotkových dávkovacích foriem (tabliet, toboliek apod.). Blistre sa zvyčajne skladajú z listu relatívne tuhého materiálu potiahnutého fóliou prednostne z transparentného plastového materiálu. Počas baliaceho procesu sa v plastovej fólii vytvarujú dvorce. Dvorce majú velkosť a tvar balených tabliet alebo toboliek. Potom sa do dvorcov umiestnia tablety alebo tobolky a na opačnú stranu (vzhladom na smer v ktorom boli vytvorené dvorce) plastovej fólie sa pripevní list relatívne tuhého materiálu. Výsledkom je, že tablety alebo tobolky sú uzatvorené v dvorcoch medzi plastovou fóliou a listom. Pevnosť listu je prednostne taká, že tablety alebo tobolky je možné z blistru vynímať tak, že sa rukou zatlačí na dvorec, pričom otvor v liste vznikne v mieste dvorca. Tablety alebo tobolky je možné vybrať takto vzniknutým otvorom.
Do blízkosti tabliet alebo toboliek je vhodné umiestniť pomôcku uľahčujúcu kontrolu odoberania dávkových foriem z balenia. Táto pomôcka môže mať podobu čísel, ktoré zodpovedajú dňom režimu, v ktorom majú byť tablety brané. Ako ďalší príklad je možné uviesť kalendár, ako Prvý týždeň, pondelok, utorok ... atď., Druhý týždeň, pondelok, utorok ... atď. Ďalšie varianty takých pomôcok sú celkom zrejmé. Dennú dávku je možné podávať vo forme jedinej tablety alebo tobolky alebo vo forme niekoľkých piluliek alebo toboliek, ktoré sa berú v daný deň. Denná dávka prvej zlúčeniny sa môže skladať z jednej tablety alebo tobolky, zatiaľ čo denná dávka druhej zlúčeniny sa môže skladať z niekoľkých tabliet alebo toboliek, alebo naopak. Tento prípad by mal byť vzatý do úvahy pri pomôckach uľahčujúcich kontrolu odoberania dávkových foriem z balenia.
Kombinácie podľa tohto vynálezu môžu takisto obsahovať iné farmaceutické prísady za podmienky, že tieto ďalšie prísady nebudú interferovať s kombináciou a-antagonista/zlúčenina zvyšujúcou hladinu cGMP alebo nebudú negatívne ovplyvňovať jej účinky.
Prednosť má kombinácia inhibítoru cGMP PDE a selektívneho a2-antagonisty.
Väčšiu prednosť má kombinácia inhibítoru cGMP PDE a neselektívneho a-antagonisty.
Ešte väčšiu prednosť má kombinácia inhibítoru cGMP PDE a selektívneho a-L-antagonisty.
Prednostné kombinácie ďalej zahŕňajú (1) a2-antagonistu, neselektívneho α-antagonistu alebo selektívneho aj-antagonistu, uvedené v poradí so vzrastajúcou výhodnosťou; a (2) inhibítor cGMP PDE, ktorý je selektívny pre izoenzým PDEV. Zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre izoenzým PDEV sú opísané a charaktef e
- 13 rizované napríklad v PCT/EP94/01580, zverejnenej ako WO 94/ 28902. Tento dokument je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.
Ako prednostné inhibítory cGMP PDE je možné uviesť sildenafil, ktorý je možné vyjadriť nasledujúcim štruktúrnym vzorcom:
a jeho farmaceutický vhodné soli;
a zlúčeninu vzorca
a jej farmaceutický vhodné soli. Druhá zlúčeniny je opísaná napríklad v US patentoch č. 5 272 147 a 5 426 107, ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Prednostnou farmaceutický vhodnou solou sildenafilu na účely tohto vynálezu je citrátová so!, ktorá je opísaná v do14 sial nevybavenej US patentovej prihláške č. 08/944 546, podanej 7. septembra 1997, citovanej tu náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
Tiež sa venuje prednosť zlúčeninám opísaným v prihláške PCT/EP95/00183, zverejnenej ako WO 95/19978, ktorá je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu. Týmito zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca
ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka; a
R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo
R1 a R3 dohromady predstavujú troj- alebo štvorčlenný alkylový alebo aTkénylový reťazec;
a ich soli a solváty.
Prednostnú podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca la (ktoré sú takisto opísané vo WO 95/19978) tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca la
(la) kde
predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca
ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka;
a ich soli a solváty.
Konkrétnou zlúčeninou, ktorá spadá do rozsahu všeobecného vzorca I je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metylendioxyfenyl)pyrazino[ 2' ,1' :6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion.
Ako prednostné α-antagonisty je možné uviesť doxazosin, terazosin, abanochil a prazosin a ich farmaceutický vhodné soli (najmä doxazosin metánsulfonát, terazosin hydrochlorid r· ŕ r r a prazosin hydrochlorid), ktoré sú selektívne pre a^-adrenoceptory. Prednostné špecifické kombinácie obsahujú ktorúkoľvek z hore uvedených zlúčenín v kombinácii so sildenafilom alebo jeho farmaceutický vhodnou soľou, najmä citrátovou soľou. Osobitná prednosť sa venuje kombinácii sildenafil citrátu s doxazosin metánsulfonátom alebo abanochil metánsulfonátom.
Ako príklady ďalších α-antagonistov je možné uviesť alfuzosin, indoramin, naftopidil, fentolamín, tamsulosin, trazodon, dapiprazol, fenoxybenzamin, idazoxan, efaroxan a yohimbin a ich farmaceutický vhodné soli. Užitočné sú takisto alkaloidy rauwolfie. Z uvedených zlúčenín sa ako neselektívne uvádzajú fenoxybenzamin, fentolamín, trazodon a dapiprazol. 0 alkaloidoch rauwolfie, idazoxanu, efaroxanu a yohimbinu sa uvádza, že sú selektívne pre a2-receptory. Zostávajúce z týchto zlúčenín sa uvádzajú ako selektívne pre aj-receptory.
Ako ďalšie α-antagonisty, o ktorých sa uvádza, že sú špecifické pre alf je možné uviesť:
Recordati 15/2739 vzorca
SNAP 1069 vzorca
SNAP 5089 vzorca
RS 17053 vzorca
a SL 89.0591 vzorca
Špecifické kombinácie α-antagonisty a zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP podlá tohto vynálezu zahŕňajú akéhokoívek antagonistu adrenoceptoru v kombinácii so sildenafilom.
Prednosť majú kombinácie zahŕňajúce sildenafil, najmä sildee r
- 19 nafil citrát a aj-selektívneho antagonistu, ako sú hore uvedené zlúčeniny.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Inhibítory cGMP PDE, ktoré sú užitočné ako látky zvyšujúce hladinu cGMP môžu byt zvolené z mnohých zlúčenín už známych z doterajšieho stavu techniky alebo objavených a/alebo vyvinutých neskoršie. Ako vhodné inhibítory cGMP PDE je možné uviesť zlúčeniny opísané v ktoromkolvek z d’alej uvedených US patentov, ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu:
5-substituovaný pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on opísaný v US
666 908; .
derivát kyseliny griseolovej opísaný v US 4 634 706, 4 783 532,
498 819, 5 532 369, 5 556 975 a 5 616 600;
derivát 2-fenylpurinónu opísaný v US 4 885 301;
derivát fenylpyridónu opísaný v US 5 254 571;
derivát anelovaného pyrimidínu opísaný v US 5 047 404;
derivát kondenzovaného pyrimidínu opísaný v US 5 075 310;
derivát pyridopyrimidínu opísaný v US 5 162 316;
purínová zlúčenina opísaná v US 5 073 559;
derivát chinazolínu opísaný v US 5 147 875;
derivát fenylpyrimidónu opísaný v US 5 118 686;
derivát imidazochinoxalinónu alebo jeho aza analóg opísaný v US 5 055 465 a 5 166 344;
derivát fenylpyrimidinónu opísaný v US 5 290 933;
derivát 4-aminochinazolínu opísaný v US 5 436 233 alebo
439 895;
derivát 4,5-dihydro-4-oxopyrolo[l,2-a]chinoxalínu opísaný v US 5 405 847;
polycyklický derivát guanínu opísaný v US 5 393 755;
dusíkatá heterocyklická zlúčenina opísaná v US 5 576 322;
derivát chinazolínu opísaný v US 4 060 615; a
6-heterocyklylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on opísaný v US 5 294 612.
Opis iných inhibítorov cGMP PDE je možné nájsť v európskej patentovej prihláške EP-A-0 428 268; európskom patente 0 442 204; medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 94/19351; japonskej patentovej prihláške 5-222000; European Journal of Pharmacology, 251, 1994, 1; a medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/22855.
Okrem konkrétnych zlúčenín uvedených hore, sú a-antagonisty rozsiahlo opísané v patentovej literatúre, ako v US patentoch 4 188 390, 4 026 894, 3 511 836, 4 315 007, 3 527 761, 3 997 666, 2 503 059, 4 703 063, 3 381 009, 4 252 721 a 2 599 000.
a-Antagonizmus zlúčenín, a preto ich vhodnosť na použitie podlá tohto vynálezu, je možné stanoviť radom obvyklých skúšok e * r r in vitro. Ako vhodné je možné uviesť skúšky opísané v US patente 5 599 810, pri ktorých sa na stanovenie aktivity antagonisty c^-adrenoceptoru používa králičia aorta a na stanovenie aktivity a2-adrenoceptoru ľavé átrium morčaťa, a v US patente 5 340 814, keď sa na stanovenie ako αχ, tak a2 antagonistickej aktivity používajú membrány mozgovej kôry.
Inhibíciu cGMP PDE zlúčenín je takisto možné stanoviť známymi štandardnými skúškami, ktoré sú napríklad opísané v US 5 250 534. Prednosť sa venuje zlúčeninám, ktoré sú selektívne inhibítory cGMP PDE, na rozdiel od cAMP PDE. Stanovenie takých zlúčenín je rovnako opísané v US 5 250 534. Osobitná prednosť sa venuje zlúčeninám, ktoré selektívne inhibujú izoenzým PDEV, čo je opísané v hore uvedenej prihláške PCT/EP94/01580, zverejnenej ako WO 94/28902.
Ako už bolo uvedené hore, jednotlivé zlúčeniny kombinácie podía vynálezu, sa budú zvyčajne podávať oddelene, každá vlastným obvyklým a známym spôsobom, a v niektorých prípadoch môžu byť spôsoby podávania odlišné. V prednostnom uskutočnení bude podávanie načasované tak, aby došlo ku koincidencii, či takmer ku koincidencii, pri dosiahnutí ich maximálnych farmakokinetických účinkov. Podávanie sa uskutočňuje všetkými známymi spôsobmi, ako perorálne, parenterálne prostredníctvom lokálnych intrakavernóznych alebo intrauretrálnych injekcií, alebo transdermálne tak, že sa aktívna zložka vo forme gélu alebo inej takej formulácie topicky nanáša na penis. Každú zo zložiek je možné formulovať spôsobmi známymi v tomto odbore, zvyčajne pri použití farmaceutický vhodných nosičov alebo riedidiel, napríklad do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, elixírov, roztokov alebo suspenzií na perorálne podávanie, pri použití injekčných vehikul na parenterálne podávanie, alebo do podoby lotiónov, mastí alebo krémov na topické podávanie. V prednostnom uskutočnení sa zlúčenina zvyšujúca hladinu cGMP a α-antagonista spolupodávajú perorálne, súčasne alebo oddelene.
Presná dávka každej zo zložiek sa bude prirodzene líšiť v závislosti od konkrétnych predpísaných zložiek, od liečeného subjektu, závažnosti impotencie alebo samičej sexuálnej dysfunkcie, spôsobu podávania a rozhodnutia predpisujúceho lekára. S ohladom na značnú variabilitu medzi pacientmi je potrebné považovať ďalej uvedené dávkovanie iba za vodidlo, pričom lekár môže dávku liečiva upraviť tak, aby dosiahol účinnosť, ktorú považuje pre pacienta, mužského alebo ženského pohlavia, za vhodnú. Pri úvahách o požadovanom stupni účinku, ktorý sa má dosiahnuť, musí lekár zvážiť najrôznejšie faktory, ako je vek pacienta, skôr prekonané choroby, ako tiež prítomnosť ďalších chorôb (napríklad kardiovaskulárne choroby). Zlúčenina zvyšujúca hladinu cGMP sa bude zvyčajne podávať v množstve od 0,5 do 200 mg za deň, prednostne od 10 do 125 mg za deň, a najvýhodnejšie od 25 do 100 mg za deň. α-Antagonista sa bude zvyčajne podávať v množstve od 0,01 mg do 50 mg za deň, prednostne od 0,5 do 10 mg za deň. Pokial je zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP prostaglandin, podáva sa zvyčajne intrakavernóznymi injekciami v množstve 1 ng až 100 μg alebo intrauretrálnymi injekciami v množstve 100 μg až 2 mg za deň. Objem injekcie zvyčajne neprekročí 1 ml. Typickým nosičom alebo riedidlom je sterilný fyziologický solný roztok alebo roztok inej fyziologicky vhodnej soli. Do úvahy prichádza rovnako perorálne podávanie prostaglandinov. Porzi Japanese Journal of Urology, 83(10): 1655 až 1661, 1992.
Ako už bolo uvedené hore, kombináciu zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP a antagonisty α-adrenoceptoru je možné podávať vo forme kompozície. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu je teda možné podávať spoločne v obvyklých perorálnych, parenteráIných, rektálnych alebo transdermáIných dávkovacích formách, zvyčajne spolu s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom.
V prípade perorálneho podávania sa môžu používať farmaceutické kompozície v podobe roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, toboliek, práškov apod. Tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý sa používajú spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, ako je škrob, prednostne zemiakový alebo tapiokový škrob a určité komplexné silikáty a rôznymi spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely sa d’alej takisto hodia lubrikanty, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Podobné kompozície sa tiež môžu používať ako náplne pre mäkké a tvrdé želatínové tobolky. Prednostné kompozície tohto typu obsahujú takisto laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa na perorálne podávanie majú použiť vodné suspenzie a/alebo^elixíry,. môžu sa zlúčeniny podľa vynálezu miesiť s rôznymi sladidlami, látkami zlepšujúcimi chuť, farbiacimi činidlami, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako tiež inými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na účely parenterálneho podávania sa môžu použiť roztoky v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole, ako tiež sterilné vodné roztoky zodpovedajúcich vodorozpustných solí. Také vodné roztoky môžu byť účelne pufrované a kvapalné riedidlo je vopred izotonizované dostatočným množstvom roztoku chloridu sodného alebo glukózy. Také vodné roztoky sa predovšetkým hodia na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Sterilné vodné médiá vhodné na tieto aplikácie je možné ľahko vyrobiť štandardnými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
Na účely transdermálneho (napríklad topického) podávania sa môžu použiť zriedené sterilné vodné alebo sčasti vodné roz toky (zvyčajne s približnou koncentráciou 0,1 až 5 % hmotnostných) . Inak sú tieto roztoky podobné hore uvedeným parenterálnym roztokom.
Spôsoby výroby rôznych farmaceutických kompozícií s určeným množstvom účinnej prísady sú známe alebo sú zrejmé odborníkom v tomto odbore na základe tohto opisu. Ako vhodné vodidlo je možné použiť štandardné farmaceutické príručky, ako je Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, USA, 15. vydanie, z roku 1975).
Kombináciu α-antagonisty a zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP, ako inhibítoru cGMP PDE, je možné skúšať in vivo na psoch beagle alebo opiciach, ako modele. Nasledujúci opis sa týka skúšky na opiciach, ale odborníkom v tomto odbore.bude, zrejmé, že po prispôsobení bude rovnako vhodná pri skúšaní na psoch beagle.
Na skúšku sa použijú dospelí samcovia opíc, zvyčajne Cercepithecus aethiops alebo Macaca fasciculata, s hmotnosťou od 4 do 8 kg. Zvieratá sa anestetizujú diazepamom (2,5 mg), ketamín chloridom (20 μg/kg i.m.) doplneným podlá potreby, a intrakavernózne sa im podá skúšaná zlúčenina (alebo zlúčeniny) v soínom roztoku (0,3 ml). Zvieratá sa položia na chrbát, ich penis sa natiahne a okolo jeho koreňa sa umiestni gumový pás, ako turniket, ktorý sa tu ponechá počas 3 minút po injekcii. Roztok sa podá injekčné pri použití ihly 27G do špongiovité telesa a po 5, 10, 25, 30, 60 a 180 minútach sa vizuálne a palpáciou hodnotí tumescencia (zvýšenie objemu) a tuhosť penisu. Za účelom stanovenia prahového efektu pri použití injekčného roztoku sa použije séria zvierat, pričom sa pokryje dávkové rozmedzie skúšanej zlúčeniny alebo zlúčenín. Pre skúšanú zlúčeninu alebo skúšané zlúčeniny sa stanoví prahový efekt.
C r r p * r r r e r
Kombinácie α-antagonisty a zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP je možné takisto skúšať klinicky, zvyčajne perorálne, na lud’och aj zvieratách. Populácii pacientov mužského pohlavia sa podá každá zo zložiek jednotlivo v rôzny čas. Každá zo zložiek sa podá v množstve, ktoré nevyvolá žiadnu alebo vyvolá len malú odpoveď, zvyčajne menej ako 50% odpoveď, pódia parametrov tuhosti a tumescencie Rigiscan Clinical Evaluation (pozri Kaneko et al., J. Urol. 136, 1026 až 1029, 1986; a Ogric et al., J. Urol., 154, 1356 až 1359 (1995). Zisťuje sa takisto uspokojenie pacientov a ich partnerov pomocou dotazníka International Index of Erectile Function (IIEF). Pod pojmom podá každá zo zložiek jednotlivo sa rozumie, že po podaní jednej zložky sa podá zložka druhá, a to potom, ako uplynie vhodný čas na vylúčenie zlúčeniny, ktorá bola podaná ako prvá. Po vylučovacom čase každej zo zložiek podaných jednotlivo sa zložky podajú spoločne tak, že obidve zložky farmakokineticky spolupôsobia, prednostne tak, že piky farmakokinetického účinku podaných zlúčenín koincidujú. Spoločné podávanie sa hodnotí pomocou parametrov Rigiscan uvedených hore a dotazníka IIEF. Tak sa získa základ na porovnanie účinkov spoločného podávania s podávaním zlúčenín jednotlivo.
Claims (116)
1. Kombinácia, (1) zlúčeniny zvolené z a-adrenergických antagonistov a (2) zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
(2) terapeuticky účinné množstvo druhej kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo, v druhej dávkovacej forme; a (3) obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
2. Kombinácia podlá nároku 1, kde zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je inhibítor cGMP PDE, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
3. Kombinácia podlá nároku 1, kde zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je prostaglandin, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
4. Kombinácia podlá nároku 2, kde inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDEV, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
5. Kombinácia podlá nároku 4, kde inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
6 atómami uhlíka;
r r
6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v al47 kýlovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka; a
R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo
R1 a R3 dohromady predstavujú troj- alebo štvorčlenný alkylový alebo alkenylový reťazec;
alebo jej sol alebo solvát.
6 atómami uhlíka;
RX predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 predstavuje prípadne substituovný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, f uránu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca r
6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka; a
R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo
R1 a R3 dohromady predstavujú troj- alebo štvorčlenný alkylový alebo alkenylový reťazec;
alebo jej soľ alebo solvát.
6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka; a
R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo
R1 a R3 dohromady predstavujú troj- alebo štvorčlenný alkylový alebo alkenylový reťazec;
alebo jej sol alebo solvát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
6. Kombinácia podlá nároku 5, kde solou je citrátová sol, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
7. Kombinácia podlá nároku 2, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina vzorca o
alebo jej farmaceutický vhodná soľ, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
8. Kombinácia podľa nároku 2, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I kde
R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až
9 r alebo jej farmaceutický vhodná soľ.
9 · (b) inhibítoru cGMP PDE a neselektívneho a-adrenergického antagonisty; a (c) inhibítoru cGMP PDE a selektívneho a^-adrenergického antagonisty, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
9. Kombinácia podía nároku 2, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la (la) kde
R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka;
alebo jej soľ alebo solvát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
10. Kombinácia podľa nároku 1, kde α-adrenergický antagonista je neselektívny, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
11. Kombinácia podľa nároku 1, kde α-adrenergickým antagonistom je selektívny dj-antagonista, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
12. Kombinácia podľa nároku 1, kde α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
e r e
13. Kombinácia podlá nároku 12, kde α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
14. Kombinácia podlá nároku 13, kde α-adrenergickým antagonistom je doxazosin, alebo abanochil alebo ich farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
15. Kombinácia podlá nároku 14, kde α-adrenergickým antagonistom je doxazosin metánsulfonát alebo abanochil metánsulfonát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
16. Kombinácia podlá nároku 1, kde prvou zlúčeninou je doxazosin alebo abanochil alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, a druhou zlúčeninou je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
17. Kombinácia podlá nároku 16, kde prvou zlúčeninou je doxazosin metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
18. Kombinácia podlá nároku 16, kde prvou zlúčeninou je abanochil metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
19. Kombinácia podlá nároku 1, zvolená zo súboru skladajúceho sa z (a) inhibítoru cGMP PDE a selektívneho a2-adrenergického antagonisty;
20. Kombinácia podlá nároku 19, kde inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým PDEV, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
21. Kombinácia podlá nároku 19, kde inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
22. Kombinácia podlá nároku 21, kde solou je citrát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
23. Kombinácia podlá nároku 19, kde α-adrenergický antugonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných soli, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
24. Kombinácia podlá nároku 23, zvolená zo súboru skladajúceho sa z (1) α-adrenergického antagonisty zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a (2) sildenafilu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
25. Kombinácia podlá nároku 24, kde α-adrenergickým antagonistom je doxazosin, abanochil alebo farmaceutický vhodná soľ niektorej z týchto zlúčenín, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
26. Kombinácia podľa nároku 25, kde antagonistom je doxazosin metánsulfonát alebo abanochil metánsulfonát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
27. Kombinácia podľa nároku 24, kde soľou sildenafilu je citrát, na použitie ako liečivo na liečenie impotencie.
28. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa (1) prvú zlúčeninu, ktorou je zlúčenina zvolená z antagonistov α-adrenoceptorov a (2) druhú zlúčeninu, zvyšujúcu hladinu cGMP a (3) farmaceutický vhodný nosič.
29. Kompozícia podľa nároku 28, vyznačuj úca sa t ý n, že zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je inhibítor cGMP PDE.
30. Kompozícia podľa nároku 28, vyznačuj úca sa t ý m, že zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je prostaglandin.
31. Kompozícia podľa nároku 29, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDEV.
32. Kompozícia podľa nároku 29, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
33. sa t ý
Kompozícia podľa nároku 32, v m, že soľou je citrátová soľ.
34. sa t ý
Kompozícia podľa nároku 29, v m, y z n a č u j ú c vzorca alebo jej farmaceutický vhodná soľ.
35. Kompozícia podľa nároku 29, vyznačujúca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I (I) kde
R° ' predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až
36. Kompozícia podľa nároku 29, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la (la) kde
R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka;
alebo jej sol alebo solvát.
37. Kompozícia podlá nároku 28, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorý je neselektívny.
38. Kompozícia podlá nároku 28, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorým je selektívny aj-adrenergický antagonista.
39. Kompozícia podlá nároku 28, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolaminu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí.
40. Kompozícia podlá nároku 39, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí.
- 41 ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka; a
R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alébo r1 a R3 dohromady predstavujú troj- alebo štvorčlenný alkylový alebo alkenylový reťazec;
alebo jej sol alebo solvát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
41. Kompozícia podlá nároku 40, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom je doxazosin, abanochil alebo ich farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín.
- 42 pinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka;
alebo jej so! alebo solvát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
42. Kompozícia podlá nároku 41, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom je doxazosin metánsulfonát alebo abanochil metánsulfonát.
43. Kompozícia podlá nároku 28, vyznačujúca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je doxazosin alebo abanochil alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, a druhou zlúčeninou je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol.
44. Kompozícia podľa nároku 43,vyznačujúca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je doxazosin metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát.
- 45 (2) množstvo druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;
pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pričom však kombinovaný účinok množstva prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení impotencie, ktoré sú dosiahnuteľné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny; a farmaceutický vhodné riedidlo alebo nosič.
45. Kompozícia podľa nároku 43,vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je abanochil metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát.
46. Kompozícia podľa nároku 28,vyznačuj úca sa t ý m, že zložky (1) a (2) sú zvolené nasledovne (a) (1) je selektívny a2-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE;
(b) (1) je neselektívny α-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE;
(c) (1) je selektívny dj-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE.
47. Kompozícia podľa nároku 46, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým PDEV.
48. Kompozícia podľa nároku 46, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných soli.
49. Kompozícia podľa nároku 46, vyznačuj úca sa t ý m, že zahŕňa (1) α-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a (2) sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ.
50. Kompozícia podľa nároku 49, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil, doxazosin alebo farmaceutický vhodná soľ niektorej z týchto zlúčenín, a zlúčeninou (2) je sildenafil citrát.
51. Kompozícia podľa nároku 50, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je doxazosin metánsulfonát.
52. Kompozícia podľa nároku 50, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil metánsulfonát.
- 53 R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka; a
R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo
R1 a R3 dohromady predstavujú troj- alebo štvorčlenný alkylový alebo alkenylový reťazec;
alebo jej soľ alebo solvát.
r r
53. Kombinácia (1) množstvo prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru a (2) množstvo druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;
pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie, pričom však kombinovaný účinok množstva prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení impotencie, ktoré sú dosiahnuteľné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
54. Kombinácia podľa nároku 53, kde zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je inhibítor cGMP PDE, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
- 55 A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka;
alebo jej sol alebo solvát.
55. Kombinácia podľa nároku 53, kde zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je prostaglandin, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
56. Kombinácia podľa nároku 54, kde inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDEV, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
57. Kombinácia podľa nároku 54, kde inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná soľ, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
58. Kombinácia podľa nároku 57, kde soľou je citrátová soľ, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
59. Kombinácia podľa nároku 54, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina vzorca o
alebo jej farmaceutický vhodná soľ, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
60. Kombinácia podľa nároku 54, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I kde predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až
61. Kombinácia podlá nároku 54, kde inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la (la) kde r° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylsku• ·
62. Kombinácia podía nároku 53, kde prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorý je neselektívny, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
63. Kombinácia pod!a nároku 53, kde prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorým je selektívny a-^-adrenergický antagonista, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
64. Kombinácia podía nároku 53, kde prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
65. Kombinácia podlá nároku 64, kde α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
66. Kombinácia podlá nároku 65, kde zahŕňa (1) a-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí;
a (2) sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
67. Kombinácia podlá nároku 66, kde a-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil, doxazosin alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, a zlúčeninou (2) je sildenafil citrát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
68. Kombinácia podlá nároku 67, kde zlúčeninou (1) je doxazosin metánsulfonát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
69. Kombinácia podlá nároku 67, kde zlúčeninou (1) je abanochil metánsulfonát, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
70. Kombinácia podlá nároku 53, kde zlúčeniny (1) a (2) sú zvolené nasledovne (a) (1) je selektívny a2-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE;
(b) (1) je neselektívny α-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE;
(c) (1) je selektívny a^-adrenergický antagonista a (2) je inhibítor cGMP PDE, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
71. Kombinácia podlá nároku 70, kde inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým PDEV, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
72. Kombinácia podlá nároku 70, kde kombináciou je kombinácia (1) α-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a (2) sildenafilu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
73. Kombinácia podlá nároku 72, kde a^^-adrenergickým antegonistom je doxazosin, abanochil alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, na použitie ako liečivo na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia impotencie.
74. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa (1) množstvo prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru a r r
75. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je inhibítor cGMP PDE.
76. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že zlúčeninou zvyšujúcou hladinu cGMP je prostáglandin.
77. Kompozícia podľa nároku 75, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDEV.
78. Kompozícia podľa nároku 77, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
79. Kompozícia podľa nároku 78, vyznačuj úca sa t ý m, že soľou je citrátová soľ.
80. Kompozícia podľa nároku 75, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina vzorca
81. Kompozícia podľa nároku 75, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I kde
R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až
82. Kompozícia podlá nároku 75, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la (la) kde
R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh A predstavuje päť- alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nasýtený alebo sčasti alebo úplne nenasýtený a obsahuje atómy uhlíka a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka, síry a dusíka;
alebo jej sol alebo solvát.
83. Kompozícia podlá nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorý je neselektívny.
p r
84. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je α-adrenergický antagonista, ktorým je selektívny aj-adrenergický antagonista.
85. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí.
86. Kompozícia podľa nároku 85, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí.
87. Kompozícia podľa nároku 86, vyznačuj úca sa t ý m, že α-acirenergickým antagonistom je doxazosin, abanochil alebo farmaceutický vhodná soľ niektorej z týchto zlúčenín.
88. Kompozícia podľa nároku 87, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom je doxazosin metánsulfonát alebo abanochil metánsulfonát.
89. Kompozícia podľa nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je doxazosin alebo abanochil alebo farmaceutický vhodná soľ niektorej z týchto zlúčenín, a druhou zlúčeninou je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
90. Kompozícia podľa nároku 89, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je doxazosin metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát.
91. Kompozícia podlá nároku 89, vyznačuj úca sa t ý m, že prvou zlúčeninou je abanochil metánsulfonát a druhou zlúčeninou je sildenafil citrát.
92. Kompozícia podlá nároku 74, vyznačuj úca sa t ý m, že zlúčeniny (1) a (2) sú zvolené nasledovne (a) (1) je selektívny a2-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;
(b) (1) je neselektívny α-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE;
(c) (1) je selektívny α^-adrenergický antagonista a (2) je inhibitor cGMP PDE.
93. Kompozícia podlá nároku 92, vyznačuj úca sa t ý m, že inhibitor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým PDE V.
94. Kompozícia podlá nároku 92, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí.
95. Kompozícia podlá nároku 92, vyznačuj úca sa t ý m, že zahŕňa (1) α-adrenergického antagonistu zvoleného z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a (2) sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodnú sol.
96. Kompozícia podlá nároku 95, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil, doxazosin alebo farmaceutický vhodná sol niektorej z týchto zlúčenín, a zlúčeninou (2) je sildenafil citrát.
97. Kompozícia podlá nároku 96, vy značuj úca sa t ý m, že a-adrenergickým antagonistom (1) je doxazosin metánsulfonát.
98. Kompozícia podlá nároku 96, vyznačuj úca sa t ý m, že α-adrenergickým antagonistom (1) je abanochil metánsulfonát.
99. Kit, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (1) terapeuticky účinné množstvo prvej kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu zvolenú z α-adrenergických antagonistov a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo, v prvej dávkovacej forme;
100. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým, že druhá kompozícia obsahuje zlúčeninu zvyšujúcu hladinu cGMP, ktorou je inhibítor cGMP PDE.
101. Kit podlá nároku 100, vyznačujúci sa tým, že inhibítor cGMP PDE je selektívny pre izoenzým cGMP PDEV.
102. Kit podlá nároku 101, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom cGMP PDE je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol.
103. Kit podlá nároku 102, vyznačujúci sa tým, že solou je citrátová sol.
104. Kit podlá nároku 100, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický vhodná sol.
105. Kit podlá nároku 100, vyznačujúci tým, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca I kde
R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až
106. Kit podlá nároku 100, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom cGMP PDE je zlúčenina všeobecného vzorca la kde
R° predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; a
R2 predstavuje prípadne substituovaný monocyklický aromatický kruh zvolený z benzénu, tiofénu, furánu a pyridínu, alebo prípadne substituovaný bicyklický kruh vzorca ktorý je k zvyšku molekuly pripojený cez jeden z atómov uhlíka benzénového kruhu, v ktorom anelovaný kruh r r
107. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým, α-adrenergický antagonista je neselektívny.
108. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým, že α-adrenergický antagonistom je selektívny -adrenergický antagonista.
109. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu, alfuzosinu, indoramínu, naftopidilu, fentolamínu, tamsulosinu, trazodonu, dapiprazolu, fenoxybenzamínu, idazoxánu, efaroxánu a yohimbinu a ich farmaceutický vhodných solí.
110. Kit podlá nároku 109, vyznačujúci sa tým, že α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí.
111. Kit podlá nároku 99,vyznačujúci sa tým , že (1) α-adrenergický antagonista je zvolený z doxazosinu, terazosinu, abanochilu, prazosinu a ich farmaceutický vhodných solí; a zlúčeninou (2) je sildenafil alebo jeho farmaceutický vhodná sol.
112. Kit podlá nároku 111, vyznačujúci sa tým, že a -^-adrenergickým antagonistom je doxazosin alebo jeho farmaceutický vhodná sol.
113. Kit podľa nároku 111, vyznačujúci sa tým, že soľou sildenafilu je citrát.
114. Kombinácia (1) zlúčeniny zvolenej z a-adrenergických antagonistov a (2) zlúčeniny zvyšujúcej hladinu cGMP na použitie ako liečivo na liečenie samičej sexuálnej dysfunkcie.
115. Kombinácia (1) množstva prvej zlúčeniny zvolenej z antagonistov α-adrenoceptoru a (2) množstva druhej zlúčeniny zvolenej zo zlúčenín zvyšujúcich hladinu cGMP;
pričom samotné množstvo prvej zlúčeniny a samotné množstvo druhej zlúčeniny je vždy nedostatočné na dosiahnutie synergickej terapeuticky účinnej úrovne liečenia samičej sexuálnej dysfunkcie, pričom však kombinovaný účinok množstva prvej a druhej zlúčeniny je vyšší ako súčet úrovní terapeutických účinkov pri liečení samičej sexuálnej dysfunkcie, ktoré sú dosiahnuteľné pri použití individuálnych množstiev prvej a druhej zlúčeniny, na použitie ako liečivo.
116. Použitie doxazosinu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie samčej erektilnej dysfunkcie a/alebo samičej sexuálnej dysfunkce.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6974197P | 1997-12-16 | 1997-12-16 | |
| PCT/IB1998/001723 WO1999030697A2 (en) | 1997-12-16 | 1998-10-29 | Combination effective for the treatment of impotence |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8782000A3 true SK8782000A3 (en) | 2002-03-05 |
Family
ID=22090927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK878-2000A SK8782000A3 (en) | 1997-12-16 | 1998-10-29 | Combination, composition and kits effective for the treatment of impotence |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1037616B1 (sk) |
| JP (2) | JP2002508315A (sk) |
| KR (1) | KR20010033092A (sk) |
| CN (1) | CN1282248A (sk) |
| AP (1) | AP915A (sk) |
| AR (1) | AR016433A1 (sk) |
| AT (1) | ATE318602T1 (sk) |
| AU (1) | AU759825B2 (sk) |
| BG (1) | BG104528A (sk) |
| BR (1) | BR9813699A (sk) |
| CA (1) | CA2314993A1 (sk) |
| CO (1) | CO4810381A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20002199A3 (sk) |
| DE (1) | DE69833671T2 (sk) |
| DZ (1) | DZ2675A1 (sk) |
| EA (1) | EA200000526A1 (sk) |
| ES (1) | ES2258300T3 (sk) |
| GT (1) | GT199800177A (sk) |
| HN (1) | HN1998000174A (sk) |
| HR (1) | HRP20000407A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0100705A3 (sk) |
| IL (1) | IL136515A0 (sk) |
| IS (1) | IS5504A (sk) |
| MA (1) | MA26586A1 (sk) |
| NO (1) | NO20003065L (sk) |
| NZ (1) | NZ504487A (sk) |
| OA (1) | OA11423A (sk) |
| PA (1) | PA8462801A1 (sk) |
| PE (1) | PE20000011A1 (sk) |
| PL (1) | PL341575A1 (sk) |
| SK (1) | SK8782000A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN98227A1 (sk) |
| TR (1) | TR200001733T2 (sk) |
| UY (1) | UY25300A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999030697A2 (sk) |
| YU (1) | YU33700A (sk) |
| ZA (1) | ZA9811507B (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6469065B1 (en) | 1996-02-02 | 2002-10-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE19844162A1 (de) * | 1998-09-25 | 2000-03-30 | Udo Dunzendorfer | Medikamentenkombinationen zur Therapie der erektilen Dysfunktion |
| AU3724400A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| US7235625B2 (en) * | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| PT1200090E (pt) * | 1999-08-03 | 2013-11-25 | Icos Corp | Formulação farmacêutica à base de um beta-carbolina e seu uso para tratar a disfunção sexual. |
| TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| AU2000270300A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-03-26 | Isis Innovation Limited | Use of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of anorectal disorders |
| AU2002223802A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Warner-Lambert Company Llc | Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists |
| US20030114469A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-06-19 | Cohen David Saul | Combinations |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| GB0225908D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Treatment of female sexual dysfunction |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| US7291640B2 (en) | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| AP2007004047A0 (en) | 2005-01-20 | 2007-06-30 | Pfizer Ltd | Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| JP2009514969A (ja) | 2005-11-09 | 2009-04-09 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット |
| WO2008095136A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| CN101781302B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-07-10 | 段波 | 一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用 |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2014055801A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| US10598672B2 (en) | 2014-02-18 | 2020-03-24 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
| US11590209B2 (en) | 2020-01-21 | 2023-02-28 | Palatin Technologies, Inc. | Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension |
| JP7606530B2 (ja) | 2020-03-24 | 2024-12-25 | シラノ セラピューティクス， インコーポレイテッド | コロナウイルス感染症による化学感覚機能障害の治療 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA878182B (en) * | 1986-11-05 | 1988-05-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhancement of prazosin |
| FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
| EP0459666B1 (en) * | 1990-05-31 | 1994-11-09 | Pfizer Inc. | Medicaments against impotence |
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9523752D0 (en) * | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
-
1998
- 1998-10-29 CA CA002314993A patent/CA2314993A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-29 AU AU94558/98A patent/AU759825B2/en not_active Ceased
- 1998-10-29 DE DE69833671T patent/DE69833671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-29 IL IL13651598A patent/IL136515A0/xx unknown
- 1998-10-29 ES ES98947741T patent/ES2258300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-29 HU HU0100705A patent/HUP0100705A3/hu unknown
- 1998-10-29 NZ NZ504487A patent/NZ504487A/xx unknown
- 1998-10-29 KR KR1020007006455A patent/KR20010033092A/ko not_active Ceased
- 1998-10-29 BR BR9813699-2A patent/BR9813699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-29 WO PCT/IB1998/001723 patent/WO1999030697A2/en not_active Ceased
- 1998-10-29 TR TR2000/01733T patent/TR200001733T2/xx unknown
- 1998-10-29 JP JP2000538680A patent/JP2002508315A/ja active Pending
- 1998-10-29 SK SK878-2000A patent/SK8782000A3/sk unknown
- 1998-10-29 CZ CZ20002199A patent/CZ20002199A3/cs unknown
- 1998-10-29 EA EA200000526A patent/EA200000526A1/ru unknown
- 1998-10-29 HR HR20000407A patent/HRP20000407A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-10-29 YU YU33700A patent/YU33700A/sh unknown
- 1998-10-29 EP EP98947741A patent/EP1037616B1/en not_active Revoked
- 1998-10-29 AT AT98947741T patent/ATE318602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 PL PL98341575A patent/PL341575A1/xx unknown
- 1998-10-29 CN CN98812331A patent/CN1282248A/zh active Pending
- 1998-11-09 GT GT199800177A patent/GT199800177A/es unknown
- 1998-11-10 PA PA19988462801A patent/PA8462801A1/es unknown
- 1998-11-11 HN HN1998000174A patent/HN1998000174A/es unknown
- 1998-11-30 CO CO98070722A patent/CO4810381A1/es unknown
- 1998-12-10 AP APAP/P/1998/001414A patent/AP915A/en active
- 1998-12-11 PE PE1998001206A patent/PE20000011A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 UY UY25300A patent/UY25300A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 DZ DZ980285A patent/DZ2675A1/xx active
- 1998-12-15 TN TNTNSN98227A patent/TNSN98227A1/fr unknown
- 1998-12-15 ZA ZA9811507A patent/ZA9811507B/xx unknown
- 1998-12-15 MA MA25396A patent/MA26586A1/fr unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106360A patent/AR016433A1/es unknown
-
2000
- 2000-05-19 IS IS5504A patent/IS5504A/is unknown
- 2000-06-13 BG BG104528A patent/BG104528A/xx unknown
- 2000-06-15 NO NO20003065A patent/NO20003065L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-15 OA OA1200000169A patent/OA11423A/en unknown
-
2007
- 2007-08-20 JP JP2007213745A patent/JP2007332156A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK8782000A3 (en) | Combination, composition and kits effective for the treatment of impotence | |
| US6127363A (en) | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| US6156753A (en) | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| JP6247249B2 (ja) | 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤 | |
| US6037346A (en) | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| AU2009324495B2 (en) | Methods for treating multiple sclerosis using tetracyclic pyrazinoindoles | |
| EP1020190A2 (en) | Treatment of BPH with cGMP elevators | |
| US6476037B1 (en) | L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitor synergism | |
| US20020004498A1 (en) | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| KR20010089779A (ko) | 성적 장애의 치료 방법 | |
| AU1112901A (en) | Compositions and methods of treatment for conditions responsive to testosterone elevation | |
| EP1027054A1 (en) | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| US6436944B1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| US20020147199A1 (en) | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor | |
| US20060142282A1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| HK1032911A (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| MXPA00009614A (en) | Combination effective for the treatment of impotence comprising a potassium-channel-opener and a cgmp elevator | |
| JP2002249446A (ja) | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 | |
| AU2005248938A1 (en) | Transmucosal composition containing a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of erectile dysfunction |