SK9442000A3 - 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments - Google Patents
11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- SK9442000A3 SK9442000A3 SK944-2000A SK9442000A SK9442000A3 SK 9442000 A3 SK9442000 A3 SK 9442000A3 SK 9442000 A SK9442000 A SK 9442000A SK 9442000 A3 SK9442000 A3 SK 9442000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluoro
- estra
- trien
- dihydroxy
- pentyl
- Prior art date
Links
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims description 225
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 92
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 62
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17beta-estradiol Natural products OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- CVKMCTKUFWPCBY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NCCOC CVKMCTKUFWPCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZGSSPVLYRUIEMY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenylpentanamide Chemical compound NC(=O)C(C)CCCC1=CC=CC=C1 ZGSSPVLYRUIEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MLDQPOXOWLCOEC-UHFFFAOYSA-N n-hexylbenzamide Chemical compound CCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 MLDQPOXOWLCOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QVFQOSQPCCDXMX-UHFFFAOYSA-N n-octylbenzamide Chemical compound CCCCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 QVFQOSQPCCDXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZZKSAVUXOUDMGW-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)benzamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 ZZKSAVUXOUDMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWHBQLKTQNBYQG-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylpropyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 WWHBQLKTQNBYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMHHACRZBSECQT-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylpropyl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 AMHHACRZBSECQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVNFFHLXDXOSGO-UHFFFAOYSA-N n-hexylpropanamide Chemical compound CCCCCCNC(=O)CC WVNFFHLXDXOSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCNSZOSXOKUSCL-UHFFFAOYSA-N n-octylpropanamide Chemical compound CCCCCCCCNC(=O)CC RCNSZOSXOKUSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 24
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 abstract description 14
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 315
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 259
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 192
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 73
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 72
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 26
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 18
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- WRVYBYOOIQYCJI-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluoro-n-methyltetradecan-1-amine Chemical compound CNCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F WRVYBYOOIQYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVINJMCLWSOHNP-UHFFFAOYSA-N 9,9,10,10,10-pentafluorodecyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 KVINJMCLWSOHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- BTJJWMATWZVDPG-SEDJALFZSA-N (7r,8s,9s,11s,13s,14s)-7-(4-chlorobutyl)-11-fluoro-13-methyl-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H](CCCCCl)[C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)[C@@H](F)C[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C2=CC=3OCC1=CC=CC=C1 BTJJWMATWZVDPG-SEDJALFZSA-N 0.000 description 3
- XPJGXPWPJFRUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-8-iodo-5-(7,7,8,8,8-pentafluoro-1-iodooctan-4-yl)sulfanyloctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCC(CCCI)SC(CCCI)CCC(F)(F)C(F)(F)F XPJGXPWPJFRUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBLJZZQZTIXACJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DBLJZZQZTIXACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPHYEHYSFATGCT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)propyl]-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(CCCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZPHYEHYSFATGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDEHVXFJNFDPPP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CCCC1=CC(C)=CC=C1S(O)(=O)=O DDEHVXFJNFDPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUTPAHNXGQENTF-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,5,5,6,6,6-octafluoro-n-methylhex-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QUTPAHNXGQENTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJIRMTSCELFREO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C=C1 NJIRMTSCELFREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- UTKDGCFXTVSBMI-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoro-n-methylundecan-1-amine Chemical compound CNCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UTKDGCFXTVSBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQRVGYAMRJVUAK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCCOCC1=CC=CC=C1 ZQRVGYAMRJVUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPJYWCXCTHFOGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluorononyl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(CCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 IPJYWCXCTHFOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLFHKWIIHAAEEK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(CCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 JLFHKWIIHAAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLVOYVPXBUFHIO-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLVOYVPXBUFHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentan-1-ol Chemical compound OCCCCCBr WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOZQNKNVCXHJPO-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCBr KOZQNKNVCXHJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGUZJKJSYSSVLK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCCCOCC1=CC=CC=C1 HGUZJKJSYSSVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVDPWSEPVHOPU-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxypentan-1-ol Chemical compound OCCCCCOCC1=CC=CC=C1 RZVDPWSEPVHOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMSYXLCPBHICDH-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,8-pentafluoro-n-methyloctan-1-amine Chemical compound CNCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)F HMSYXLCPBHICDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHHFZIKMVTVDED-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-n-methyldecan-1-amine Chemical compound CNCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JHHFZIKMVTVDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- JSHBGPNEENYIMZ-IBNGWSROSA-N [(7r,8s,9s,10r,11r,13s,14s)-7-(9-hydroxynonyl)-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](OC(=O)C)C[C@]4(C)C(=O)CC[C@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCO)CC2=C1 JSHBGPNEENYIMZ-IBNGWSROSA-N 0.000 description 3
- SVSCBSLWUZETCE-LUFXRMDISA-N [(7r,8s,9s,10r,11r,13s,14s)-7-[9-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxynonyl]-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](OC(=O)C)C[C@]4(C)C(=O)CC[C@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC2=C1 SVSCBSLWUZETCE-LUFXRMDISA-N 0.000 description 3
- DTCYIZPADCLELL-YDWUEFBCSA-N [(8s,9s,10r,11r,13s,14s)-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](OC(=O)C)C[C@]4(C)C(=O)CC[C@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DTCYIZPADCLELL-YDWUEFBCSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- IDAVHLQPHLLQGU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfonyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCS(=O)(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F IDAVHLQPHLLQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBOUHGZVYFYWMK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-phenoxypropan-1-amine Chemical compound CNCCCOC1=CC=CC=C1 SBOUHGZVYFYWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZDNRHCCFHRCOY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-phenylmethoxypropan-1-amine Chemical compound CNCCCOCC1=CC=CC=C1 DZDNRHCCFHRCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIVAVHPDRICFHS-VVAPRYPQSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-13-[6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyhexyl]-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCCCCCC[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(CC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O)=O CIVAVHPDRICFHS-VVAPRYPQSA-N 0.000 description 2
- VDCOSJPGDDQNJH-JVSYPLCOSA-N (8s,9s,10r,11r,13s,14s)-11-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VDCOSJPGDDQNJH-JVSYPLCOSA-N 0.000 description 2
- ZQCPBKBTQGUGKL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-5-iodopentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCI ZQCPBKBTQGUGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPMCTOEVDGBKW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CCNC)C=C1 IRPMCTOEVDGBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGPQGYWEBAPJID-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CCC1=CC(C)=CC=C1S(O)(=O)=O JGPQGYWEBAPJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXGOGUMSPMQTD-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,5,5,5-hexafluoro-n-methylpent-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F MVXGOGUMSPMQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRMAZKNPBZDWDH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)pyridine Chemical compound ClCCCC1=CC=CN=C1 QRMAZKNPBZDWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPXUYVJBRRZGS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CNCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 RQPXUYVJBRRZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 ZHBIWFGGIKFSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBGJEBPHSFKYPX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxyphenyl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCOC1=CC=C(CCCNC)C=C1 BBGJEBPHSFKYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZTHIXVLWUPMPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCOC1=CC=C(CCCO)C=C1 NZTHIXVLWUPMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYPPISYNEBZZEW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HYPPISYNEBZZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHSGDXCJYVZFTP-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SHSGDXCJYVZFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYROJDFHUXSBHC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound OCCCCOCC1=CC=CC=C1 TYROJDFHUXSBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRMWAOLYGGRKPP-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,8-pentafluorooctyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 XRMWAOLYGGRKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBWEKSEMYQNHL-UHFFFAOYSA-N 8,8,9,9,9-pentafluorononyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 NHBWEKSEMYQNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWSOSMRJSMMEDB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(1-chloro-7,7,8,8,8-pentafluorooctan-4-yl)sulfanyl-1,1,1,2,2-pentafluorooctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCC(CCCCl)SC(CCCCl)CCC(F)(F)C(F)(F)F JWSOSMRJSMMEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRODEVWNKWGDKC-UHFFFAOYSA-N 9,9,10,10,10-pentafluorodecan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)F VRODEVWNKWGDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGEZLHGGSNGTGS-UHFFFAOYSA-N 9,9,10,10,10-pentafluorodecoxymethylbenzene Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCCCCCCOCC1=CC=CC=C1 JGEZLHGGSNGTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOMFDMHDDIMZQI-YLCNPLLESA-N N-[4-[(7R,8S,9S,11S,13S,14S)-11-fluoro-13-methyl-17-oxo-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]butyl]-N-pentylbenzamide Chemical compound C([C@H]([C@H]1[C@H]2[C@](C(CC2)=O)(C)C[C@H](F)[C@@H]1C1=CC=2)CCCCN(CCCCC)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 OOMFDMHDDIMZQI-YLCNPLLESA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMWAPIKYRGCFE-IBNGWSROSA-N [(7r,8s,9s,10r,11r,13s,14s)-7-(9-chlorononyl)-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](OC(=O)C)C[C@]4(C)C(=O)CC[C@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCCl)CC2=C1 PLMWAPIKYRGCFE-IBNGWSROSA-N 0.000 description 2
- AKSNITUARIERNI-FNSJINJNSA-N [(8s,9s,10r,11r,13s,14s)-3-acetyloxy-13-methyl-17-oxo-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](OC(=O)C)C[C@]4(C)C(=O)CC[C@H]4[C@@H]3CC=C21 AKSNITUARIERNI-FNSJINJNSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(N)=O TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical class 0.000 description 2
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCUVZHDJRMHQX-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethylpentan-1-amine Chemical compound CNCCCC(C)C TUCUVZHDJRMHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUKCLCVABIFGKY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4-methylphenyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCC1=CC=C(C)C=C1 CUKCLCVABIFGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N para-acetamidobenzoic acid Natural products CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- UAFRNTYUKDAVNH-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-3,11,11-trimethyldodecan-2-yl)oxysilane Chemical compound [SiH3]OC(C)(Br)C(C)CCCCCCCC(C)(C)C UAFRNTYUKDAVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRSQGTNSGKLTNO-ABBQNQSRSA-N (7r,8s,9s,11s,13s,14s)-7-(5-bromopentyl)-11-fluoro-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3[C@@H](F)C[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCBr)CC2=C1 VRSQGTNSGKLTNO-ABBQNQSRSA-N 0.000 description 1
- SDWZZLBZSVJUOQ-VNIVASGNSA-N (8R,9S,10R,13R,14S)-13-(fluoromethyl)-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound FC[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1C=CC3=CC(CC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O)=O SDWZZLBZSVJUOQ-VNIVASGNSA-N 0.000 description 1
- BTAPTIJZCKGMRD-RNQTWYFASA-N (8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimethyl-2,4,5,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC21 BTAPTIJZCKGMRD-RNQTWYFASA-N 0.000 description 1
- JFKIFTFDZVCWEE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluoro-5-iodohexane Chemical compound CC(I)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JFKIFTFDZVCWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHFIVFPHDGZIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluoro-6-iodohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CCI CXHFIVFPHDGZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNRRNKRZXHADL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-5-iodopentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CCI TZNRRNKRZXHADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDDZJJJIIEDFE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,5,5-pentafluoro-5-iodopentane Chemical compound FC(F)(F)CCCC(F)(F)I TZDDZJJJIIEDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPLDPXQOOHYSU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane Chemical compound CN1CCCN(C)C1 DCPLDPXQOOHYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 1,5-Pentadiol Natural products OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYUIAOHIYZBPB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6-chlorohexane Chemical compound ClCCCCCCBr JTYUIAOHIYZBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQNQMLZYUNMATK-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(CCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 CQNQMLZYUNMATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMVSNTVPZWQMI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)ethanol Chemical compound CCOC1=CC=C(CCO)C=C1 CNMVSNTVPZWQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVFJRVIVZOKKS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC=C(CCO)C=C1 DAVFJRVIVZOKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOQCQXELZSPNF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluorotetradecyl)-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(CCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 PBOQCQXELZSPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 2-[[(2r)-1-[1-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n,n,6-trimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=NC(NC(=O)[C@@H]2N(C(=O)CC2)C2CCN(CC=3C=C(C)C(Cl)=CC=3)CC2)=C1 DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical group N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDSHOEQSCJOGCK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 ZDSHOEQSCJOGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCBr QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DXVQSHRBALIFBC-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC=C1 DXVQSHRBALIFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FQTWAKFTSLUFFS-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecan-1-ol Chemical compound OCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F FQTWAKFTSLUFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZKNDUHRINDET-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-n-methylnonan-1-amine Chemical compound CNCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F BKZKNDUHRINDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGDEQANNRNNKX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluorononan-1-ol Chemical compound OCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F HMGDEQANNRNNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJMGXZPDGSKTL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(7,7,8,8,8-pentafluorooctyl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(CCCCCCC(F)(F)C(F)(F)F)=C1 IRJMGXZPDGSKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHLGCVFPMBPXHJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[3-(4-methylphenyl)propyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCCC1=CC(C)=CC=C1S(O)(=O)=O ZHLGCVFPMBPXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCO PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCBr JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURWPUACOPQKGW-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 JURWPUACOPQKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVIIYFXMBLZGQO-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,8-pentafluorooctan-1-ol Chemical compound OCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)F JVIIYFXMBLZGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDCHCYMFXJOCS-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecan-1-ol Chemical compound OCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QZDCHCYMFXJOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOAKQUKJZVJKN-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluoro-n-methyldodecan-1-amine Chemical compound CNCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F MBOAKQUKJZVJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NONGVWHNTNZXDB-UHFFFAOYSA-N 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadecafluorotetradecyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 NONGVWHNTNZXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWAFDKXRVSFATD-UHFFFAOYSA-N 8,8,9,9,9-pentafluorononan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)F WWAFDKXRVSFATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPHUGFHRILFBR-UHFFFAOYSA-N 8,8,9,9,9-pentafluorononoxymethylbenzene Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCCCCCOCC1=CC=CC=C1 SIPHUGFHRILFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJDOLXCPFASNV-UHFFFAOYSA-N 9-bromononan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCCBr USJDOLXCPFASNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000003024 Diffuse alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005697 Dodecan-1-ol Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N [(13s)-1-acetyloxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl] acetate Chemical compound C12CC[C@]3(C)C(=O)CCC3C2CCC2=C1C(OC(C)=O)=CC=C2OC(=O)C KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N 0.000 description 1
- WFMRQEPYKQVDKS-UHFFFAOYSA-N [IH]1CCCCCCCC1 Chemical compound [IH]1CCCCCCCC1 WFMRQEPYKQVDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- MSCWPLWXYNFZFJ-QWYYZARXSA-N n-[4-[(7r,8s,9s,11s,13s,14s)-11-fluoro-3,17-dihydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-yl]butyl]-n-pentylbenzamide Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]3CCC(O)[C@@]3(C)C[C@H](F)[C@@H]2C2=CC=C(O)C=C2C1)CCCN(CCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 MSCWPLWXYNFZFJ-QWYYZARXSA-N 0.000 description 1
- XOZJTXCUQCNEFU-MJLBYZLPSA-N n-[4-[(7r,8s,9s,11s,13s,14s)-11-fluoro-3-hydroxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]butyl]-n-pentylbenzamide Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@H]3[C@](C(CC3)=O)(C)C[C@H](F)[C@@H]2C2=CC=C(O)C=C2C1)CCCN(CCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XOZJTXCUQCNEFU-MJLBYZLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZTXWGLLWOCJFOW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(C)C=C1 ZTXWGLLWOCJFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCSCCCC(F)(F)C(F)(F)F WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka 11 p-halogén-7a-substituovaných estratriénov, ich použitia ako antiestrogénov a farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny s antiestrogénnymi vlastnosťami, to znamená látky s inhibičnými účinkami voči estrogénom, už boli opísané v rade publikácií.
Zlúčeninám podľa predloženého vynálezu sú štruktúrne najpodobnejšie zlúčeniny, ktoré vychádzajú z derivátov steroidov podľa EP 0 138 504 B1. 7a[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentylsulfinyl)-n-nonyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol (EP-A 0 138 504, str. 58, predposledná zlúčenina) je v súčasnosti v klinickom vývoji pre na hormónoch závislé nádory (rakovina prsníka) a predstavuje v súčasnosti najlepšiu známu zlúčeninu, to znamená zlúčeninu s najsilnejšou antiestrogénnou účinnosťou z týchto derivátov steroidov.
Farmaceutické prípravky, obsahujúce inhibítory sexuálnych steroidov, ktoré majú steroidnú základnú štruktúru, majúci 7a-vedľajší reťazec pri súčasnej prítomnosti aspoň jedného ďalšieho substituenta v polohe 14. 15 alebo 16, sú predmetom EP-A 0 376 576.
Veľký počet najrôznejších zlúčenín, okrem iného zlúčenín steroidného pôvodu, ale tiež s 2-fenylindolovou štruktúrou, ktoré pôsobia ako antiestrogény a/alebo potláčajú biosyntézu estrogénu, je opísaný vo WO 93/10741.
Ďalšie steroidné antiestrogény, ktoré nesú Ιΐβ-fenylový zvyšok, sú opísané v EP-AS 0 384 842 a 0 629 635.
31485/H
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú 1ip-halogén-7a-substituované estratriény všeobecného vzorca I
v ktorom
R3 znamená vodíkový atóm, uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami alebo zvyšok čiastkového vzorca R3-C(O)-, pričom R3 znamená vodíkový atóm alebo uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylový zvyšok,
20
R znamená zvyšok vzorca -A-B-Z-R , pričom
A znamená priamu väzbu alebo benzylidénový zvyšok, pričom metylénová skupina je viazaná na uhlíku 7 steroidu, alebo fenylénový zvyšok,
B znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, a
Z znamená skupinu -NR21, pričom R21 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom potom R20 znamená
- vodíkový atóm,
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami alebo niektorú zo skupín
-D-CnF2n*i, pričom D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a
- n celé číslo 1 až 8,
31485/H ·· ·· • · · · ·· ·
-L-CH=CF-CpF2p+i, pričom L znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 7 uhlíkovými atómami a p celé číslo 2 až 7,
-D-O-(CH2)q-aryl, pričom D má vyššie uvedený význam, q znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3 a aryl znamená pripadne raz alebo dvakrát substituovaný fenylový, 1-naftylový, 2-naftylový alebo heteroarylový zvyšok, alebo
-D-O-(CH2)r-CnF2n+ii pričom D a n majú vyššie uvedený význam a r znamená celé číslo 1 až 5, alebo
R20 a R21 tvoria s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5 alebo 6 členmi kruhu, ktorý obsahuje prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru a ktorý je prípadne substituovaný, alebo
Z znamená skupinu -SOX, pričom x znamená číslo 0, 1 alebo 2, pričom potom R20 znamená
- priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami alebo niektorú zo skupín
-D-CnF2n+i, pričom D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a
- n celé číslo 1 až 8,
-L-CH=CF-CpF2p+i, pričom L znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 7 uhlíkovými atómami a p celé číslo 2 až 7,
-D-O-(CH2)q-aryl, pričom D má vyššie uvedený význam, q znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3 a aryl znamená prípadne raz alebo dvakrát substituovaný fenylový, 1-naftylový, 2-naftylový alebo heteroarylový zvyšok, alebo
-D-O-(CH2)r-CnF2n+i, pričom D a n majú vyššie uvedený význam a r
31485/H • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · · znamená celé číslo 1 až 5, alebo
Z znamená skupinu -NR31, pričom potom R20 znamená priamy alebo rozvetvený, prípadne čiastočne fluórovaný alkylový, alkenylový alebo alkinylový zvyšok s až 14 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prerušený jedným až tromi heteroatómami -O- a -S- a skupinami -NR32-, pričom R32 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný arylový alebo heteroarylový zvyšok, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný cykloalkylový zvyšok s 3 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zvyšok so 4 až 15 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný arylalkylový zvyšok s 7 až 20 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo prípadne substituovaný aminoalkylový zvyšok a
R31 znamená zvyšok vzorca -C(O)R33 alebo -CH2-R33, pričom potom R . znamena priamy alebo rozvetvený, prípadne čiastočne fluórovaný, alkylový, alkenylový alebo alkinylový zvyšok so až 14 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prerušený jedným až tromi heteroatómami -O- a -S- a skupinami -NR32-, pričom R32 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s
I až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný arylový alebo heteroarylový zvyšok, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný cykloalkylový zvyšok s 3 až 10 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zvyšok so 4 až 15 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný arylalkylový zvyšok so 7 až 20 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovaný aminoalkylový zvyšok alebo bifenylový zvyšok, okrem zlúčenín
II p-fluór-7a-(5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-propylamino]31485/H pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltiometyl)-py rolid ín-1 -yl]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,173-diol,
7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltiometyl)-pyrolidín-1-yl]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17β -d iol,
11β-ίΙυόΓ-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltiometyl)-pyrolidin-1-yl]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol,
1ip-fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-propylamino]pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón,
I ip-fluór-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-propylaminojhexylj-estra-1,3,5(10 )-t rié n-3,17 β-d io I,
II β-Αυ0Γ-7α-{5-[(28)-2-(4-ίπΑυόπτιβίνΙίθΓ7ΐίίθΓΤ^Ι)^ΐΌΜίη-1 -yl]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17 β-d iol, β-Αυ0Γ-7α-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5-ρβηί3ίΙυ0ΓρθηίνΙίΐθΓΤ^Ι)·^ΓΌΜίη-1 -yl]penty l}-estra-1,3,5(10 )-t rié n - 3,17 β-d iol,
P-fluór-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluórpentánsulfinylmetyl)-pyrolid in-1-ylJpentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17β-d iol a
11p-fluór-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5l5,5-pentafluórpentánsulfonylmetyl)-pyrolidín-1-yl]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol,
R11 znamená atóm fluóru alebo chlóru a
R17 znamená vodíkový atóm alebo zvyšok čiastkového vzorca R17-C(O), pričom R17 znamená vodíkový atóm alebo uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami.
Vylúčené zlúčeniny sú už opísané v PCT/EP97/04517. Jeden variant vynálezu počíta s tým, že vedľajší reťazec R7 nemôže mať významy, uvedené v PCT/EP97/04517 pre SK.
R7 môže mať významy, opísané v EP 138 504 B1 pre 7a-vedľajší
31485/H • ·· ·· · ·· ···· ···· · · · reťazec steroidu.
7a-substituované estratriény podľa predloženého vynálezu majú ako R3 výhodne vodíkový atóm. Hydroxylová skupina môže byť ale tiež éterifikovaná priamym alebo rozvetveným, nasýteným alebo nenasýteným uhľovodíkovým zvyškom s až 8 uhlíkovými atómami, ako je napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, ŕerc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, heptylová, hexylová alebo oktylová skupina, alebo esterifikovaná acylovým zvyškom R3-C(O)-, pričom R3 znamená vodíkový atóm, uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylový zvyšok.
Pre substituent R11 je výhodný atóm fluóru.
Substituent R17 môže znamenať vodíkový atóm alebo zvyšok čiastkového vzorca R17-C(O)-, pričom R17 znamená vodíkový atóm alebo uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami. Vodíkový atóm je pre R17 výhodný. Uhľovodíkový zvyšok môže byť napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, ferc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, heptylová, hexylová alebo oktylová skupina.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu znamená A priamu väzbu, fenylénový alebo benzylidénový zvyšok, pričom v poslednom prípade je metylénová skupina viazaná na uhlíkový atóm 7 steroidnej štruktúry.
Pri arylovom zvyšku ide v zmysle predloženého vynález o fenylový, 1naftylový alebo 2-naftylový zvyšok, pričom výhodný je fenylový zvyšok. Pokiaľ nie je výslovne uvedené, zahrňuje arylový zvyšok vždy tiež heteroarylový zvyšok. Ako príklady heteroarylových zvyškov je možné uviesť 2-pyridylovú, 3pyridylovú, 4-pyridylovú, 2-furylovú, 3-furylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2pyrolylovú, 3-pyrolylovú, 2-imidazolylovú, 4-imidazolylovú, 5-imidazolylovú, pyrazinylovú, 2-pyrimidinylovú, 4-pyrimidinylovú, 5-pyrimidinylovú, 3pyridazinylovú alebo 4-pyridazinylovú skupinu.
Arylalkylové skupiny vo význame R20 a R31 môžu obsahovať v kruhu až uhlíkových atómov, výhodne 6 až 10 uhlíkových atómov a valkylovom
31485/H • ·· ·· · ·· a · · · · ··· · ·· • · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· · reťazci môžu obsahovať 1 až 8 uhlíkových atómov, výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy. Ako arylalkylové zvyšky prichádzajú do úvahy napríklad benzylová, fenyletylová, fenylpropylová, naftylmetylová alebo naftyletylová skupina.
Ako heteroarylalkylový zvyšok je možné napríklad uviesť furylmetylovú, tienyletylovú alebo pyridylpropylovú skupinu.
Arylalkylové, prípadne heteroarylalkylové zvyšky môžu byť substituované.
Keď R20 a R21 tvoria s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5 alebo 6 členmi kruhu, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ide obzvlášť o pyrolidínový, piperidínový, morfolínový alebo peperazínový kruh.
Ako substituenty pre arylové, heteroarylové, arylalkylové a heteroarylalkylové kruhy je možné uviesť napríklad trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, trifluórmetyltioskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu a jódu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v každom alkyle, pričom alkylové skupiny sú rovnaké alebo rôzne, di(arylalkyl)aminoskupinu, pričom obe arylalkylové skupiny sú rovnaké alebo rôzne a pričom ich významy sú uvedené vyššie v R20 a R31, alebo 1metoxyacetylaminoskupinu.
Atóm síry vo vedľajšom reťazci sa môže vyskytovať ako jednoduchý sírny mostík (sulfid), ako sulfón alebo ako sulfoxid.
Vedľajší reťazec R7 podľa predloženého vynálezu môže napríklad znamenať nasledujúce zvyšky (A znamená priamu väzbu):
zvyšok vzorca -(Ch^s-Z-R20, pričom s znamená celé číslo 3 až 8,
31485/H • ·· ·· · ·· ···· ···· · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·
Z znamená skupinu -NR21, pričom R21 znamená alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami
R20 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atómami alebo niektorú zo skupín
-(CH2)m-CnF2n+i, pričom m a n nezávisle od seba znamenajú celé číslo 1 až 8,
-(CH2)0-CH=CF-CpF2p+i, pričom o znamená číslo 1, 2 alebo 3 a p znamená celé číslo 2 až 7,
-(CH2)m-O-(CH2)q-aryl, pričom m má vyššie uvedený význam, q znamená číslo 0,1,2 alebo 3 a aryl znamená prípadne raz alebo dvakrát substituovanú fenylovú alebo heteroarylovú skupinu, alebo
-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+i, pričom m a n majú vyššie uvedený význam a r znamená celé číslo 1 až 5;
zvyšok vzorca -(CHfejs-Z-R20, pričom s znamená celé číslo 3 až 8,
Z znamená skupinu -NR21, pričom R21 znamená alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, alebo
R20 a R21 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru a ktorý je pripadne substituovaný;
alebo zvyšok vzorca -(CH2)s-Z-R20, pričom s znamená celé číslo 3 až 8,
31485/H • ·· ·· ··· ···· ······· • · · · ·· · • · · · ·· · ·· ···· ·· ····· ·
Z znamená skupinu -SOX-, pričom x znamená číslo 0, 1 alebo 2 a
R20 znamená skupinu -(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+i, pričom m a n majú vyššie uvedený význam a r znamená celé číslo 1 až 5.
Ako špecifické vedľajšie reťazce je možné uviesť.
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15
-(CH2)5-1 -pyrolidinyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)30fenyl
31485/H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)30benzyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)C2F5
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-pyridyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-fenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-tolyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-etoxyfenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-tolyl
-(CH2)sN(CH3)(CH2)3-p-chlórfenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-fenyl
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-Br-fenyl a ďCH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-fenyl.
Špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú opísané v príkladoch uskutočnenia.
Predložený vynález sa týka okrem týchto zlúčenín všeobecného vzorca I, keď je v R7 obsiahnutý dusíkový atóm, tiež ich fyziologicky prijateľných adičných solí s organickými a anorganickými kyselinami, farmaceutických preparátov, obsahujúcich tieto zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich adičné soli, ako i ich použitie na výrobu liečiv.
Na výrobu adičných soli s kyselinami sú vhodné anorganické a organické kyseliny, ktoré sú pre tvorbu fyziologicky prijateľných solí pre odborníkov známe. Ako adičné soli s kyselinami je možné uviesť obzvlášť hydrochloridy, hydrobromidy, acetáty, citráty, oxaláty, tartáty a metánsulfonáty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I predstavujú zlúčeniny so silným
31485/H • ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ··· antiestrogénnym účinkom.
Pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu ide sčasti o čisté antiestrogény a sčasti o takzvané parciálne antagonisty, to znamená o antiestrogény s estrogénnym parciálnym účinkom ako tamoxifén alebo raloxifén. Na rozdiel od tamoxifénu nastáva pri parciálnych antagonistoch všeobecného vzorca I ich agonistický, estrogénny účinok tkanivovo selektívne. Obzvlášť nastáva agonistický účinok na kostiach, v srdcovo-obehovom systéme a v centrálnom nervovom systéme (CNS). Obzvlášť nenastáva v maternici žiadny alebo nastáva len nepatrný agonistický účinok.
Pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu ide o antiestrogény s väčšinou silnejším antiestrogénnym účinkom ako pri už uvažovanom 7a-[9(4,4,5,5,5-pentafluórpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu alebo zlúčenín, ktoré sa od 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentylsulfinyl)-n-nonyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu líšia svojim estrogénnym parciálnym účinkom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú v porovnaní s už známymi derivátmi steroidov podľa EP-A-0 138 504 a EP-A-0 367 576 dodatočným Ιΐβ-atómom fluóru.
Táto štruktúrna modifikácia má vzhľadom na zaujímavé vlastnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu výrazný význam.
Antiestrogénny účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu bol určovaný v transaktivačnom pokuse [Demirpence E., Duchesne M.-J., Badia E., Cagne D. a Pons M.: MVLN Celíš: A Bioluminescent MFC-7-Derived Celí Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3,355 - 364 (1993) a Berry M., Metzger D. a Chambon P.: Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the cell-type and promotercontext dependent agonistic activity of the anti-estrogen 4-hydroxatamoxifen; The EMBO Journal Vol. 9. 2811 - 2818 (1990)].
MVLN-bunky sú stabilne transfikované s reportgénom Vit-TK-LUC. Bola zisťovaná sila antiestrogénneho účinku za prítomnosti 0,1 mM estradiolu.
Hodnoty IC5o pre nové zlúčeniny ležia v nanomolárnej oblasti.
31485/H
V bunkovej línii MVLN vyplývajú pre zlúčeniny z príkladov 3 a 8 nasledujúce hodnoty IC50 (uskutočnenie testu podľa vyššie uvedených literárnych údajov):
| Zlúčenina | IC50 [nM] HeLa-bunky | IC50 [nM] MVLN-bunky |
| pr. 3 | 0,2 | 6,3 |
| pr. 8 | 8 | 37 |
Test rastu maternice u infantilných krýs p.o. (test na antiestrogénny účinok in vivo) dokladá rovnako antiestrogénny účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Test bol uskutočňovaný nasledujúcim spôsobom:
Test rastu maternice u infantilných krýs (test na antiestrogénny účinok)
Princíp metódy
U hlodavcov reaguje maternica na aplikáciu estrogénov prírastkom hmotnosti (ako proliferácia, tak tiež ukladanie vody). Tento rast je súčasným podaním antiestrogénne pôsobiacich zlúčenín v závislosti od dávky inhibovaný. Uskutočnenie pokusu
Zvieratá
Infantilné samičie krysy s hmotnosťou 35 až 45 g na začiatku pokusu, pre dávku 5 až 6 zvierat.
Formulácia a aplikácia substancií
Pre p.o. aplikáciu sa substancia rozpustí v jednom diele etylalkoholu (E) a doplní sa 9 dielmi podzemnicového oleja (EÔ).
Vedenie pokusu
Priamo od matiek odstavené mladé krysy sa na privyknutie jeden deň pred začiatkom ošetrenia ihneď - tiež vo zvieracej klietke - zásobia krmivom.
Ošetrenie sa uskutočňuje potom denne raz za tri dni v kombinácii s 0,5 pg estradiolbenzoátu (EB). EB sa aplikuje vždy subkutánne (s.c), zatiaľ čo
31485/H testovaná látka perorálne (p.o.). 24 hodín po poslednej aplikácii sa zvieratá odvážia, usmrtia a vyberie sa im maternica. Z vypreparovanej maternice sa zistí hmotnosť za vlhka (bez obsahu).
Kontrola
Negatívna kontrola: vehikulum (E/EÔ), 0,2 ml/zviera/deň
Pozitívna kontrola: 0,5 pg EB/0,1 ml/zviera/deň.
Vyhodnotenie
Z relatívnych hmotností orgánu (mg/100 g telesnej hmotnosti) sa pre každú skupinu zistia stredné hodnoty so štandardnou odchýlkou (X + SD), ako i signifikancia rozdielov pre kontrolnú skupinu (EB) v Dunetovom teste (p<0,05). Výpočet inhibície (v %) v porovnaní s EB-kontrolou sa uskutočňuje pomocou programu. Relatívny účinok skúšaných substancií sa uskutočňuje pomocou kovariančnej a regresnej analýzy.
Antiureotropný účinok na krysách
| Zlúčenina z pr. | antiureotropný účinok pri 0,3 mg [% inhibície] |
| 3 | 68 |
| 8 | 0 |
Za čisté antiestrogény v zmysle predloženého vynálezu je potrebné považovať také zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré v nasledujúcom in vitro teste na estrogénny účinok nevykazujú žiadny alebo iba nepatrný agonistický účinok, to znamená agonistický účinok až asi 20 % účinku estradiolu).
Estrogénny parciálny účinok
Prechod medzi čistými antiestrogénmi a parciálnymi antagonistami, tkanivovo selektívnymi estrogénmi, je plynulý. Zlúčeniny, ktoré vykazujú nepatrný agonistický účinok, sa môžu rovnako použiť v nasledujúcich
31485/H indikáciách pre čisté antiestrogény.
Estrogénny parciálny účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa stanovuje pomocou transaktivačného pokusu. HeLa bunky sa transifikujú humánnym estrogénreceptor-expresným vektorom (HEGO) a reportér-génom rPR-TK-CAT. Tento reportér-gén obsahuje „Estrogen Reponsive Element“ králičieho progesterón-receptor-génu (+698/+729-región) pred TK-CAT génom (Savouret J. F., Bailly A., Misrahi M., Rauch C., Redeuilh G., Chauchereau A., Milgrom E., Charakterisation of the hormone responsive element involed in the regulation of the progesterone receptor gene, EMBO J. 10, 1875-1883 (1991)).
Bola stanovovaná sila estrogénneho účinku pri koncentrácii 1 μΜ.
Estrogénny parciálny účinok
| Zlúč, z príkladu | aktivácia rPR-TK-promótora [% estradiolu]* |
| 3 | -25 |
| 8 | 48 |
| 18 | 29 |
| 12 | 34 |
| 22 | 53 |
* Negatívna hodnota znamená supresiu aktivity reportér-génu pod hodnotu kontroly
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obzvlášť keď sú čistými antiestrogénmi, sú vhodné na terapiu od estrogénu závislých ochorení ako je napríklad karcinóm prsnikovej žľazy (druhoradá terapia tamoxifén-rezistentného karcinómu prsnikovej žľazy; pre adujuvantné ošetrenie karcinómu prsnikovej žľazy namiesto tamofixénu), karcinóm endometria, hyperplázia prostaty, anovulačná infertilita a melanóm.
Čisté antiestrogény všeobecného vzorca I sa môžu okrem toho použiť ako komponenty v produktoch, opísaných v EP 346 014 B1, ktoré obsahujú estrogén a čistý antiestrogén a síce pre súčasné, sekvenčné alebo oddelené použitie pre selektívnu estrogénovú terapiu perimenopauzálnych a
31485/H ·· ·· · ·· • · · ·· · · • · · · · · ···· · · · · • · · · · · postmenopauzálnych žien. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, obzvlášť keď ide o čisté antiestrogény, sa môžu použiť spoločne s antigestagénmi (kompetitívne antagonisty progesterónu) na ošetrenie od hormónov závislých nádorov (EP 310 542 A).
Ďalšie indikácie, v ktorých zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu prichádzať do úvahy, je mužské vypadávanie vlasov, difúzna alopécia, chemoterapiou vyvolaná alopécia, ako i hirsutismus (Hye-Sun Oh a Róbert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530).
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I používať na výrobu liečiv na ošetrenie endometriózy a karcinómov endometria.
Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť na výrobu farmaceutických prípravkov na kontrolu samčej a samičej fertility (kontrola samčej fertility: DE-A 195 10 862.0).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I s tkanivovo selektívnym estrogénnym parciálnym účinkom môžu v prvom rade nachádzať použitie pri profylaxii a terapii osteoporózy a pri výrobe preparátov na substitučnú terapiu v premenopauze, perimpnopauze a postmenopauze (HRT) (Black L. J., Sato M., Rowley E. R., Magee D. E., Bekele A., Wiliams D. C., Cullinan G. J., Bendele R., Kauffman R. F., Bensch W. R., Frolik, C. A., Termíne J. D. a Bryant H. U.: Raloxifene [LY 139481 HCI] prevents bone loss and reduces sérum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994).
Vynález sa týka tiež farmaceutických preparátov, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I (alebo fyziologicky prijateľné adičné soli s organickými a anorganickými kyselinami) a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiv, obzvlášť na ošetrenie od estrogénu závislých ochorení a nádorov a liečiv pre hormónovú substitučnú terapiu (HRT).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich adičné soli s kyselinami sú vhodné na výrobu farmaceutických prípravkov a prostriedkov. Farmaceutické prípravky, prípadne liečivá, obsahujú ako účinnú látku jednu alebo viac zlúčenín
31485/H podľa predloženého vynálezu alebo ich adičných solí s kyselinami, prípadne v zmesi s inými farmakologicky, prípadne farmaceutický účinnými látkami. Výroba liečiv sa uskutočňuje známymi spôsobmi, pri ktorých sa môžu použiť známe a obvyklé farmaceutické pomocné látky, ako i ostatné obvyklé nosiče a zrieďovacie činidlá.
Ako také nosiče a pomocné látky prichádzajú napríklad do úvahy také, ktoré sa v nasledujúcich publikáciách odporúčajú, prípadne uvádzajú, ako pomocné látky pre farmáciu, kozmetiku a príbuzné odbory: Ullmans Encyklopédie der technischen Chemie, diel 4 (1953), str. 1 až 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, diel 52 (1963), str. 918 a ďalšie; H. v. CzetschLindenwald, Hilfsstoffe fúr Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, str. 72 a ďalšie; Dr. H. P. Fiedler, Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wúttemberg 1971.
Zlúčeniny sa môžu aplikovať orálne alebo parenterálne, napríklad intraperitoneálne, intramuskulárne, subkutánne alebo perkutánne. Zlúčeniny sa môžu tiež implantovať do tkaniva. Aplikované množstvo zlúčenín kolíše v širokom rozmedzí a môže byť pokryté každé účinné množstvo. V závislosti od ošetrovaného stavu a druhu aplikácie môže byť aplikované množstvo zlúčeniny 0,1 až 25 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,5 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti, za deň. U ľudí toto zodpovedá dennej dávke 5 až 1250 mg. Výhodná denná dávka u ľudí je 50 až 200 mg. Toto platí obzvlášť pre terapiu nádorov.
Na orálnu aplikáciu prichádzajú do úvahy kapsuly, pilulky, tablety, dražé a podobne. Dávkové jednotky môžu obsahovať okrem účinnej látky farmaceutický prijateľný nosič, ako je napríklad škrob, cukor, sorbitol, želatína, klzné látky, kyselinu kremičitú, mastenec a podobne. Jednotlivé dávkové jednotky na orálnu aplikáciu môžu napríklad obsahovať 5 až 500 mg účinnej látky.
Aby sa dosiahla lepšia bioprijateľnosť účinnej látky, môžu sa zlúčeniny formulovať ako cyklodextrínklatráty. Na to sa zlúčeniny nechajú zreagovať s α-,
31485/H • · • · · • ·· ·· · · • t ·· • · · • · ·· · • · · ·· ··· β- alebo γ-cyklodextrínom alebo jeho derivátmi (PCT/EP95/02656).
Na parenterálnu aplikáciu sa môžu účinné látky rozpustiť alebo suspendovať vo fyziologicky prijateľnom zried’ovacom prostriedku. Ako zried’ovacie prostriedky sa veľmi často používajú oleje bez alebo s prídavkom látky sprostredkujúcej rozpustenie, povrchovo aktívneho činidla, suspendačného činidla alebo emulgačného činidla. Ako príklady používaných olejov je možné uviesť olivový olej, podzemnicový olej, olej z bavlníkových semien, sójový olej, ricínový olej a sezamový olej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu formulovať tiež vo forme roztoku, ktorý je určený na orálnu aplikáciu, a ktorý okrem aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahuje
a) farmaceutický prijateľný olej a/alebo
b) farmaceutický prijateľnú lipofilnú povrchovo aktívnu látku a/alebo
c) farmaceutický prijateľnú hydrofilnú povrchovo aktívnu látku a/alebo
d) farmaceutický prijateľné s vodou miešateľné rozpúšťadlo.
Na to sa poukazuje na WO 97/21440.
Zlúčeniny sa dajú použiť tiež vo forme depotných injekcii alebo implantátových preparátov, ktoré môžu byť formulované tak, že umožňujú oneskorené uvoľňovanie účinnej látky.
Implantáty môžu obsahovať ako inertné materiály napríklad biologicky odbúrateľné polyméry alebo syntetické silikóny, ako je napríklad silikónový kaučuk. Účinné látky sa môžu okrem toho na perkutánnu aplikáciu zapracovať napríklad do náplastí.
Na výrobu intravaginálnych systémov (napríklad vaginálne krúžky) alebo intrauterinálnych systémov (napríklad pezary, špirály), nasýtených aktívnymi zlúčeninami všeobecného vzorca I, sú vhodné rôzne polyméry, ako sú napríklad silikónové polyméry, etylénvinylacetát, polyetylén alebo polypropylén.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrobiť ako je uvedené ďalej. Nasledujúce príklady uskutočnenia slúžia na bližšie objasnenie vynálezu.
31485/H
Analogickými postupmi s použitím analogických reagencií, aké sú uvádzané v príkladoch, sa dajú získať všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Ako spôsoby na stavbu vedľajšieho reťazca R7 v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu sú vhodné obzvlášť také metódy zavádzania vedľajšieho reťazca a výstavby vedľajšieho reťazca, opísané v EP 0 138 504 B1, pričom potom sa ako štartovacia zlúčenina použije namiesto delta6nortestosterón, ktorého 17-hydroxyfunkcia je acylovaná, Ιΐβ-fluórzlúčenina, 1^-fluór-delta6-androstendión. Redukcia 17-ketoskupiny potom nastáva v neskoršom stupni.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R31 znamená zvyšok vzorca -C(O)R33, sa dajú previesť úplnou redukciou ketoskupiny amidu karboxylovej kyseliny pomocou lítiumalumíniumhydridu alebo podobných redukčných činidiel pomocou metód pre odborníkov známych na zlúčeniny, v ktorých je potom R31 skupina -CH2-R33.
Sírne mostíky v vedľajšom reťazci sa môžu oxidovať jodistanom sodným na sulfoxidy (príklad 24 n); pomocou perkyseliny ako oxidačného činidla, napríklad kyseliny m-chlórperbenzoovej, sa získajú zo sulfidov sulfóny.
Zmydelnenie esterových skupín, ako i esterifikácia a éterifikácia voľných hydroxylových skupín, sa uskutočňuje pomocou obvyklých postupov organickej chémie. Pri pozornosti na rôznu reaktivitu esterifikované a voľné 3-hydroxylové a 17-hydroxylové skupiny sa dajú 3,17-diestery selektívne štiepiť v polohe 3- a 3-hydroxy-17-acyloxy-zlúčenina sa dá potom v polohe 3- ďalej funkcionalizovať. Rovnako tak je možné 3,17-dihydroxyzlúčeninu selektívne esterifikovať alebo éterifikovať iba v polohe 3- a potom cielene zaviesť do polohy 17- iný zvyšok, ako ktorý sa už nachádza v polohe 3-.
Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami sa dajú rovnako vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca I pomocou bežných spôsobov.
Nasledujúce príklady uskutočnenia slúžia na bližšie objasnenie vynálezu.
31485/H
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1^-fluór-7a-{5-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluór-nonyl)-amino]-pentyl}-estera1,3,5(10)-trién-3,17 β-d iol
a) 1^-fluór-estr-4-én-3,17-dión
K 5,0 g 11a-hydroxy-estr-4-én-3,17-diónu v 100 ml toluénu a 7,3 ml 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu sa pri teplote 0 °C prikvapká 4,6 ml fluoridu kyseliny perfluórbután-1-sulfónovej. Po 30 minútach sa roztok zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografovaní surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 3,8 g 1^-fluór-estr-4én-3,17-diónu s teplotou topenia 173-174 °C.
b) 11 β-Αυ0Γ-3-ιτιβΙοχγ-β8ΐΓ3-3,5<Ιΐέη-17-ón
7,8 g 1^-fluór-estr-4-én-3,17-diónu sa mieša v 40 ml 2,2dimetoxypropánu so 780 mg pyridínium-toluén-4-sulfonátu počas 5 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa pridá 1,5 ml trietylamínu, zriedi sa etylesterom kyseliny octovej a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Po kryštalizácii z metylakoholu sa získa 5,3 g 113-fluór-3-metoxy-estra-3,5-dién-17-ónu s teplotou topenia 173 °C.
c) 11 β-Αυ0Γ-β8ίΓ3-4,6<ϋέη-3,17-dión
Do 5,0 g 1^-fluór-3-metoxy-estra-3,5-dién-17-ónu v 50 ml DMF sa pridá 5 ml 10 % roztoku octanu sodného a pri teplote 0 °C sa po častiach pridá 2,5 g
1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu. Po 30 minútach sa pridá 2,3 g siričitanu sodného a potom 2,5 g bromidu lítneho a 2,0 g uhličitanu lítneho a mieša sa počas 2 hodín pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom vmieša do zmesi
31485/H ľadu a vody, vyzrážaný produkt sa odsaje, rozpustí sa vetylesteri kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Po kryštalizácii zetylesteru kyseliny octovej sa získa 3,6 g 113-fluór-estra-4,6-dién-3,17-diónu s teplotou topenia 198 °C.
d) 11 p-fluór-7a-(5-terc-butyl-dimetylsilyloxypentyl-estr-4-én-3,17-dión
7,9 g horčíka v 40 ml THF sa pod dusíkovou atmosférou nechá reagovať s roztokom 95,3 g 1-bróm-5-ŕerc-butyl-dimetylsilyloxypentánu [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] v 260 ml THF na Grignardové činidlo. Pri teplote -30 °C sa pridá 32 g jodidu meďnatého a potom po kvapkách 29 g 1 Ίβ-fluór-
4,6-dién-3,17-diónu v 290 ml THF. Po ukončení reakcie sa zmes zmieša s 20,4 ml ľadovej kyseliny octovej a vmieša sa do zmesi ľadu a vody. Vyzrážaný produkt sa odsaje, rozpustí sa v etylesteri kyseliny octovej, premyje sa vodou do neutrálnej reakcie a usuší sa. Po chromatografovaní surového produktu na silikagéli pomocou gradientu hexán/etylacetát sa získa 23,9 g 11 β-ΑυόΓ-7α-(5terc-butyl-dimetylsilyloxypentyl-estr-4-én-3,17-diónu vo forme penovitej látky.)
e) 1 ^-fluór-7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-én-3,17-dión
Roztok 23,1g 11 β-fluór-7α-(5-terc-butyl-dimetylsilyloxypentyl)-estr-4-én-
3,17-diónu v 115 ml THF a 64 ml vody sa mieša so 128 ml ľadovej kyseliny octovej počas 2,5 hodiny pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa potom vo vákuu zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa vodou a vysuší Získa sa takto 20,4 g 1^-fluór-7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-én-
3,17-diónu vo forme penovitej látky.
f) 7a-(5-brómpentyl)-11 β-ΑυόΓ-βείΓ-4-όη-3,17-dión
Roztok 33 g 1^-fluór-7a-(5-hydroxypentyl)-estr-4-én-3,17-diónu v 330 ml dichlórmetánu sa pri teplote -5 °C zmieša s 28,9 g trifenylfosfínu a 36,7 g tetrabrómmetánu a mieša sa počas 30 minút. Potom sa pridá dichlórmetán a
31485/H • ·· ·· · ·· · «· · · · · ·· · · ·· • ···· · · · • ········· ·· « · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ··· zmes sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Potom sa surový produkt chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát. Získa sa takto 28,5 g 7a-(5-brómpentyl)-1ip-fluór-estr-4-én-3,17-diónu s teplotou topenia 75-76 °C
g) 7a-(5-brómpentyl)-11p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
Do 27,8 g 7a-(5-brómpentyl)-1ip-fluór-estr-4-én-3,17-diónu v 190 ml acetonitrilu sa pri teplote 80 °C pridá 17,0 g bromidu meďnatého. Po 8 hodinách sa reakčná zmes vmieša do vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, dvakrát sa premyje roztokom chloridu amónneho, hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysušia sa a vo vákuu sa zahustia. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 20,4 g 7a-(5-brómpentyl)-11 p-fluór-3hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 178 °C.
h) 7a-(5-brómpentyl)-1ip-fluór-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
Roztok 16,2 g 7a-(5-brómpentyl)-11p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)trién-17-ónu v 162 ml tetrahydrofuránu, 90 ml etanolu a 36 ml vody sa pri teplote 0 °C po častiach zmieša s 4,7 g nátriumbórhydridu a mieša sa počas 2 hodín pri teplote 0 °C. Potom sa zmes vleje do vody, štyrikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 17,1 g surového produktu. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát sa získa 15,6 g 7a-(5-brómpentyl)-1ip-fluór-estra-1,3,5(10)trién-3,17p-diolu.
31485/H • · ···· · · · • · · · · · • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ··
i) 11 p-fluór-7a-[5-(metyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
Roztok 2 g 7a-(5-brómpentyl)-1 ip-fluór-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu v 20 ml dimetylformamidu sa zmieša s 8 ml 40 % vodného roztoku metylamínu počas 3,5 hodiny pri teplote 80 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 1,77 g 11 p-fluór-7a-[5-(metyl-amino)-pentyl]-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-d iolu.
j) 11 p-fluór-7a-{5-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluór-nonyl)-amino]-pentyl}-estra-
1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
Roztok 1,77 g 11 p-fluór-7a-{5-(metyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(1O)-trién3,17p-diolu v 18 ml dimetylformamidu sa mieša počas 1 hodiny s 1,4 g
8.8.9.9.9- pentafluór-nonyltosylátu pri teplote kúpeľa 80 °C. Potom sa vleje do vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakty sa spoja, premyjú sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu. Získa sa takto 11 p-fluór-7a-{5-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluór-nonyl)-aminoJpentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol s teplotou topenia 110 °C.
Výroba východiskových zlúčenín
8.8.9.9.9- pentafluór-nonyltosylát
a) 4-benzyloxy-bután-1-ol g nátriumhydridu (60 %) sa pri teplote miestnosti vnesie po častiach do 900 ml absolútneho dimetylformamidu. Do suspenzie, ochladenej na teplotu -20 °C, sa prikvapká 88,6 ml 1,4-butándiolu v 450 ml absolútneho dimetylformamidu tak, aby vnútorná teplota nepresiahla -15 °C. Po ukončení prídavku sa prikvapká roztok 121 ml benzylbromidu v 850 ml absolútneho
31485/H ···· dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí opatrným prídavkom 315 ml vody. Na spracovanie sa reakčná zmes vmieša do 1,5 I vody a trikrát sa extrahuje vždy 1 I dietyléteru. Organické fázy sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustia. Po chromatografii na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 105 g 4-benzyloxybután-1-olu vo forme olejovitej látky.
b) 4-benzyloxy-1-bróm-bután
K na teplotu -15 °C ochladenému roztoku 105 g 4-benzyloxy-bután-1-olu a 191 g trifenylfosfínu v 1 I metylénchloridu sa po častiach pridá 239 g tetrabrómmetánu a po ukončení prídavku sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa reakčná zmes za vákua zahustí a uskutoční sa čistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát. Získa sa takto 133 g 4-benzyloxy-1-bróm-butánu vo forme olejovitej kvapaliny.
c) 1-benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluór-nonán
Do suspenzie 2,23 g horčíkových hoblín v 58 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa najprv pri teplote miestnosti pridá roztok 20 g 4-benzyloxy1-bróm-butánu v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po nabehnuti reakcie, čo sa môže dosiahnuť prídavkom jódu, sa zvyšný roztok prikvapká tak, aby sa vnútorná teplota udržovala na 40 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa prebytočný horčík oddekantuje a roztok sa prevedie do oddelovacieho lievika. Teraz sa tento roztok spoločne s roztokom 21 g l.l.l^^-pentafluór-ô-jód-pentánu v 97 ml absolútneho tetrahydrofuránu prikvapká do roztoku 555 mg chloridu meďnatého a 350 mg chloridu lítneho v 58 ml absolútneho tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa vmieša do nasýteného roztoku chloridu amónneho, trikrát sa extrahuje dietyléterom,
31485/H • ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • · · · · · · · • ···· · · * · · • · · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ··· organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Pomocou preparatívnej stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 22 g prakticky vyčisteného l-benzyloxy-e.e.íLO.O-pentafluór-nonánu vo forme olejovitej kvapaliny.
d) 8,8,9,9,9-pentafluór-nonán-l-ol g 1-benzyloxy-8,8,9,9,9-pentafluór-nonánu sa rozpustí v 700 ml metylénchloridu, zmieša sa s 18,4 ml Ν,Ν-dimetylanilínu pri teplote 0 °C a mieša sa počas 5 minút. Potom sa pridá po častiach 26,4 g chloridu hlinitého a reakčná zmes sa zahrieva počas 45 minút na teplotu 50 °C. Na spracovanie sa nechá vsádzka vychladnúť na teplotu miestnosti, vmieša sa do 2 N kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa trikrát metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát. Získa sa takto 8,6 g 8,8,9,9,9-pentafluór-nonán-1-olu vo forme olejovitej kvapaliny.
e) 8,8,9,9,9-pentafluór-nonyltosylát
V 26 ml absolútneho pyridínu sa rozpustí 3,0 g 8,8,9,9,9-pentafluórnonán-1-olu, pri teplote 0 °C sa pridá 3,1 g p-toluolsulfonylchloridu a mieša sa v chlade počas 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes vleje do vody, trikrát sa extrahuje dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Pomocou preparatívnej stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 4,1 g 8,8,9,9,9-pentafluórnonyltosylátu vo forme čírej olejovitej látky.
9,9,10,10,10 -pentafluór-decyltosylát
a) 5-benzyloxy-pentán-1-ol
31,5 g nátriumhydridu (60 %) sa pri teplote miestnosti po častiach pridá
31485/H ·· ·· · ·· • · · ·· · · · • · · · · · • · ··· · · · ··· ···· ·· ··· ·· ··· do 900 ml absolútneho dimetylformamidu. Do tejto suspenzie, ochladenej na teplotu -20 °C, sa prikvapká 104,8 ml 1,5-pentadiolu v 450 ml absolútneho dimetylformamidu tak, aby vnútorná teplota nepresiahla -15 °C. Po ukončení prídavku sa prikvapká roztok 121 ml benzylbromidu v 870 ml absolútneho dimetylformamidu a potom sa reakčná zmes mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí opatrným prídavkom 315 ml vody. Na spracovanie sa reakčná zmes vmieša do 1,5 I vody a trikrát sa extrahuje vždy 1 I dietyléteru. Éterické fázy sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustia. Po chromatografii na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 85 g 5-benzyloxypentán-1-olu vo forme olejovitej kvapaliny.
b) 5-benzyloxy-1-bróm-pentán
Do na teplotu -15 ’C ochladeného roztoku 85 g 5-benzyloxy-pentán-1olu a 143 g trifenylfosfínu v 720 ml metylénchloridu sa po častiach pridá 179 g tetrabrómmetánu a po ukončení prídavku sa mieša počas 3 hodín pri teplote 0 °C. Potom sa reakčná zmes za vákua zahustí a čistí sa pomocou chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/metylénchlorid. Získa sa takto 71 g 5-benzyloxy-1-bróm-pentánu vo forme olejovitej kvapaliny.
c) 1 -benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafl uór-deká n
Do suspenzie 2,23 g horčíkových hoblín v 58 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pridá najprv 10 % roztoku 21,1 g 5-benzyloxy-1-brómpentánu v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po nabehnutí reakcie, ktorá sa môže dosiahnuť prídavkom jódu, sa zvyšný roztok prikvapká tak, aby sa vnútorná teplota udržala na 40 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa prebytočný horčík oddekantuje a roztok sa prevedie do oddelovacieho lievika. Teraz sa tento roztok súčasne s roztokom 21 g 1,1,1,2,2-pentafluór-5-jód-pentánu v 97 ml absolútneho tetrahydrofuránu prikvapká do roztoku 555 mg chloridu meďnatého
31485/H ·· ·· · ·· • · ···· · · · • · · · · · • ·· · · · · · • · · · · · ···· ·· ··· ·· · a 350 mg chloridu litneho v 58 ml absolútneho tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša ešte počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa vmieša do nasýteného roztoku chloridu amónneho, trikrát sa extrahuje dietyléterom, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 26,8 g surového produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
d) 9,9,10,10,10-pentafluór-dekán-1 -ol g 1-benzyloxy-9,9,10,10,10-pentafluór-dekánu sa rozpustí v 1000 ml absolútneho metylénchloridu, zmieša sa s 28,9 ml Ν,Ν-dimetylanilínu a pri teplote 0 °C sa mieša počas 5 minút. Potom sa pridá po častiach 41,1 g chloridu hlinitého a reakčná zmes sa zahrieva počas 45 minút na teplotu 50 °C. Na spracovanie sa nechá vsádzka ochladiť na teplotu miestnosti, zmieša sa so 2 N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje sa trikrát metylénchloridom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát. Získa sa takto 7,8 g
9.9.10.10.10- pentafluór-dekán-1-olu vo forme olejovitej kvapaliny.
e) 9,9,10,10,10-pentafluór-decyltosylát
V 8 ml absolútneho pyridínu sa rozpustí 1,0 g 9,9,10,10,10-pentafluórdekán-1-olu, pri teplote 0 °C sa pridá 985 mg p-toluénsulfonylchloridu a mieša sa počas 2 hodín za chladu. Potom sa reakčná zmes dá do vody, trikrát sa extrahuje dietyléterom, extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Pomocou preparativnej stĺpcovej chromatografie s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 1,5 g
9.9.10.10.10- pentafluórdecyltosylátu vo forme olejovitej kvapaliny.
N-metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluór-pentyltio)-propyl]-amín
31485/H ·· ♦ · · ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ···· • · · · · · ···· ·· ··· ··
a) 3-jódpropyl-4,4,5,5,5-pentafluór-pentylsulfid
Roztok 22,8 g 3-chlórpropyl-4,4,5,5,5-pentafluór-pentylsulfidu v 500 ml etylmetylketónu sa mieša počas 5 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C so 40 g jodidu sodného pod dusíkovou atmosférou. Potom sa vo vákuu odparí do sucha, vleje sa do vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa premyje do neutrálnej reakcie, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 30,6 g 3-jódpropyl-4,4,5,5,5pentafluór-pentylsulfidu.
b) N-metyl-[3-(414,5,5,5-pentafluór-pentyltio)-propyl]-amín
V roztoku 30,6 g 3-jódpropyl-4,4,5,5,5-pentafluór-pentylsulfidu v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote kúpeľa -78 °C kondenzuje 45 g metylamínu a mieša sa počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti a počas 4 hodín pri teplote 60 °C v tlakovom reaktore. Na otvorenie reaktora sa nechá ochladiť cez noc na teplotu miestnosti a potom sa ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa nechá prejsť na teplotu miestnosti, prebytočný metylamín sa odparí, zvyšok sa zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa do neutrálnej reakcie, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metylalkohol sa získa 15,7 g Nmetyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluór-pentyltio)-propyl]-amínu vo forme olejovitej kvapaliny.
N-metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluór-pentánsulfonyl)-propyl]-amin
a) 3-chlórpropyl-4,4,5,5,5-pentafluór-pentánsulfón
Roztok 23 g 3-chlórpropyl-4,4,5,5,5-pentafluór-pentylsulfidu v 230 ml chloroformu sa pri teplote 0 °C po častiach zmieša s 41,8 g 70 % kyseliny mchlórperbenzoovej a reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa roztokom hydrogensiričitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa
31485/H f··· takto 23,8 g čistého 3-chlórpropyl-4,4,5,5,5-pentafluór-pentánsulfónu vo forme kryštálov s teplotou topenia 74 - 76 °C.
b) 3-jódpropyl-4,4,5,5,5-pentafluór-pentánsulfón
Roztok 23,5 g 3-chlórpropyl-4,4,5,5,5-pentafluór-pentasulfónu v 500 ml etylmetylketónu sa mieša s 40 g jodidu sodného počas 5 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom sa vo vákuu zahustí do sucha, vleje sa do vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa premyje do neutrálnej reakcie, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 30,6 g 3-jódpropyl-4,4,5,5,5pentafluór-pentánsulfónu vo forme kryštálov s teplotou topenia 88 - 89 °C.
c) N-metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluór-pentánsulfonyl)-propyl]-amín
Roztok 23,5 g 3-jódpropyl-4,4,5,5,5-pentafluór-pentánsulfónu v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote kúpeľa -78 °C kondenzuje so 44 g metylamín 60 °C - 78 °C a mieša sa počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti a počas 4 hodín pri teplote 60 °C v tlakovom reaktore. Po otvorení reaktora sa nechá ochladiť cez noc na teplotu miestnosti a potom sa ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa nechá prejsť na teplotu miestnosti, prebytočný metylamín sa odparí, zvyšok sa zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa do neutrálnej reakcie, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metylalkohol sa získa 14,8 g N-metyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluór-pentánsulfonyl)-propyl]-amínu vo forme kryštalickej látky s teplotou topenia 55 - 57 °C.
1-bróm-5-ŕerc-butyldimetylsilyloxypentán
a) 5-bróm-1-pentanol
Do roztoku 50 g 5-brómpentylacetátu v 1,6 I metanolu sa prikvapká 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri
31485/H
| • • · • | • e • · • | ·· • • | • • | • • · • | ·· • · • · | • ·· • |
| • | • | • ·· | • | • ··· | • · ·· | t ··· |
teplote miestnosti. Metylalkohol sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do dietyléteru, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného do neutrálnej reakcie, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa.
Získa sa takto 28 g 5-bróm-1-pentanolu ako surového produktu.
b) 1 -bróm-5-terc-butyldimetylsilyloxypentán
Roztok 28 g 5-bróm-1-pentanolu v 144 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 24 g imidazolu, načo sa prikvapká roztok 30,3 g ferc-butyldimetylchlórsilanu v 46 ml tetrahydrofuránu a mieša sa počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do vody, vytrepe sa dietyléterom, organická fáza sa štyrikrát premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi hexánu a dietyléteru. Získa sa takto 42 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kvapaliny.
Príklad 2 p-fluór-7a-{5-[metyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
a) 7a-(5-chlórpentyl)-11 p-fluór-estr-4-én-3,17-dión
Do suspenzie 7,2 g horčíkových hoblín v 100 ml tetrahydrofuránu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 20 % roztok z 39 ml 1-bróm-5-chlórpentánu v 300 ml tetrahydrofuránu. Po rozbehnutí reakcie, ktorá sa môže dosiahnuť prídavkom jódu a dibrómmetánu, sa zvyšný roztok prikvapká tak, aby vnútorná teplota nepresiahla 35 °C. V druhej banke sa do suspenzie 28,1 g jodidu meďnatého v 130 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C pridá 51,2 g bromidu lítneho, pričom vnútorná teplota stúpne na 40 °C. Bez chladenia sa teraz pridá
49,4 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidín-2-ónu a mieša sa počas 15 minút pri teplote 40 °C. Získa sa takto číry roztok, ktorý sa prikvapká ku Grignardovému roztoku, ochladeného na teplotu -50 °C, načo sa mieša počas
31485/H minút pri teplote -30 °C a pri teplote -70 °C sa po kvapkách zmieša s roztokom 25 g 1 ip-fluór-estra-4,6-dién-3,17-diónul 260 ml tetrahydrofuránu, 26 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidin-2-ónu a 59 ml trimetylchlórsilanu tak, aby vnútorná teplota nepresiahla -65 °C. Reakčná zmes sa za studená mieša počas 30 minút, potom sa prikvapká 34,7 ml ľadovej kyseliny octovej, chladiaci kúpeľ sa odstráni a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa reakčná zmes vleje do 1,5 I vody, zriedi sa rovnakým množstvom etylesteru kyseliny octovej, zrazenina sa oddelí cez celit, premyje sa etylesterom kyseliny octovej, vodná fáza sa trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 22,1 g 7a-(5-chlórpentyl)-11 p-fluór-estr-4én-3,17-diónu.
b) 7a-(5-chlórpentyl)-11 β-ίΙυ0Γ-3-Γ^π^-β5ίΓ3-1,3,5(10)-trién-17-ón
Do 22,1 g 7a-(5-chlórpentyl)-1^-fluór-estr-4-én-3,17-diónu v 160 ml bezvodého acetonitrilu sa pri teplote 80 °C pridá 25,4 g bromidu meďnatého a
4,9 g bromidu lítneho v 95 ml acetonitrilu. Po 20 minútach sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a prikvapká sa 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa roztok vmieša do 750 ml vody a okyslí sa pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej na pH 6, načo sa trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli za požitia gradientu hexán/etylacetát sa získa 14,7 g 7a-(5-chlórpentyl)-1^-fluór-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trién-17-ónu.
c) 11 β-fluór-3-hydroxy-7α-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
5,0 g 7a-(5-jódpentyl)-1 ^-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu
31485/H • ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ······· ·· sa rozpustí v 80 ml etylmetylketónu, zmieša sa s 5,7 g jodidu sodného a cez noc sa mieša pri teplote kúpeľa 90 °C. Na spracovanie sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, vmieša sa do vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto
6,8 g 1^-fluór-3-hydroxy-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu ako surového produktu, ktorý sa bez ďalšieho spracovania použije v nasledujúcom stupni.
c) 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-[5-(metyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
V roztoku 6,8 g 11p-fluór-3-hydroxy-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)trién-17-ónu v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C kondenzuje 5,1 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor otvorí pri teplote -20 °C a nechá sa zahriať na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s roztokom hydrogenuhličitanu sodného, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získa sa takto 6,7 g 1ip-fluór-3-hydroxy-7a(5-(metyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu.
d) 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién17-ón
526 mg 11 β-fluór-3-hydroxy-7α-[5-(metyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)trién-17-ónu a 127 mg jódnonánu sa rozpustí v 5 ml bezvodého dimetylformamidu a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Na spracovanie sa vsádzka zmieša s polonasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Pomocou preparativnej stĺpcovej chromatografie sa získa 85 mg 1^-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-nonyl-amino]31485/H • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · · pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme penovitej látky.
e) 11 p-fluór-7a-{5-[metyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17β-άίοΙ mg 11p-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 3 ml metanolu a zmieša sa s 25 mg nátriumbórhydridu. Po 30 minútach za miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo z väčšej časti vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa zmieša s roztokom chloridu sodného, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve s použitím systému metylénchlorid/metylalkohol = 9 : 1 + 0,5 % trietylamínu ako pohyblivej fázy sa získa 33 mg 11 p-fluór-7a-{5-[metyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
Príklad 3
11P-fluór-7a-{5-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluór-decyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-díol
a) 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluór-decyl)-amino]pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
Roztok 260 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-amino)-pentyl]-estra1,3,5(10)-trién-17-ónu v 3 ml dimetylformamidu sa mieša so 180 mg
9,9,10,10,10-pentafluórdecyltosylátu počas 1 hodiny pri teplote kúpeľa 100 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do polonasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím systému dichlórmetán/metylalkohol/trietylamín sa získa 92 mg 11βfluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafiuór-decyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme penovitej látky.
[oc]d= + 48 0 (c = 1,0 chloroform)
31485/H
| • ·· • · · • · | ·· • · • · | • • · • | ·· • · • · | • · | |
| • · | • · · | • | • · | • | |
| • · | • · | • | • | • | |
| • é ···· | ·· | ··· | ·· | • · |
b) 1ip-fluór-7a-{5-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluór-decyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-9,9,10,10,1O-pentafluór-decyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 2 ml metanolu a zmieša sa so 23 mg nátriumbórhydridu. Po jednej hodine miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo zväčšej časti vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa zmieša s roztokom chloridu sodného, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahusti. Po preparatívnej chromatografii na tenkej vrstve s použitím systému metylénchlorid/metylalkohol = 9:1 ako pohyblivej fázy sa získa 42 mg 11 βfluór-7a-{5-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluór-decyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[oc]d = + 44 ° (c = 1,0 chloroform)
Príklad 4
1ip-fluór-7a-{6-[metyl-(8,8I9,9l9-pentafluór-nonyl)-amino]-hexyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
a) 7a-(6-chlórhexyl)-1 ip-fluór-estr-4-én-3,17-dión
Do suspenzie 6,8 g horčíkových hoblín v 100 ml tetrahydrofuránu sa pod dusíkovou atmosférou pridá najprv 30 ml roztoku zo 41 ml 1-bróm-6-chlórhexánu vo 270 ml tetrahydrofuránu. Po nabehnutí reakcie sa prikvapká zvyšný roztok tak, aby vnútorná teplota neprestúpila 35 °C. V druhej banke sa do suspenzie 26,4 g jodidu meďnatého v 120 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C pridá 48,1 g bromidu litneho, pričom vnútorná teplota stúpne na 40 °C. Bez chladenia sa teraz pridá 49,4 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)-pyrimidín-
2-ónu a mieša sa počas 30 minút pri teplote 40 °C. Získa sa takto číry roztok, ktorý sa prikvapká do Grignardového roztoku, ochladeného na teplotu -40 °C, načo sa mieša počas 30 minút pri teplote -30 °C a pri teplote -50 °C sa po
31485/H • ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ······· ·· kvapkách zmieša s roztokom 23,5 g 1 ip-fluór-estra-4,6-dién-3,17-diónu, 230 ml tetrahydrofuránu, 24,6 ml I.S-dimetyl-SAS.ô-tetrahydro-OHJ-pyrimidín^-ónu a 55 ml trimetylchlórsilanu tak, aby vnútorná teplota neprestúpila -40 °C. Reakčná zmes sa za studená mieša počas 1 hodiny, potom sa prikvapká 32 ml ľadovej kyseliny octovej, chladiaci kúpeľ sa odstráni a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa reakčná zmes vleje do 1,5 I vody, zriedi sa rovnakým množstvom etylesteru kyseliny octovej, zrazenina sa oddelí cez celit, premyje sa etylesterom kyseliny octovej, vodná fáza sa trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 25,2 g 7a-(6-chlórhexyl)-1ip-fluór-estr-4én-3,17-diónu.
b) 7a-(6-chlórhexyl)-11 p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
Do 25,2 g 7a-(6-chlórhexyl)-1ip-fluór-estr-4-én-3,17-diónu v 175 ml bezvodého acetonitrilu sa pri teplote 80 ’C pridá 28,1 g bromidu meďnatého a
5,4 g bromidu lítneho v 105 ml bezvodého acetonitrilu. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a prikvapká sa 250 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa roztok vmieša do 1 I vody a okyslí sa pomocou 2 N kyseliny chlorovodíkovej na pH 6, načo sa trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát s získa 5,7 g 7a-(6-chlórhexyl)-1ip-fluór-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme penovitej látky.
c) 1ip-fluór-3-hydroxy-7oc-(6-jódhexyl)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
2,7 g 7a-(6-chlórhexyl)-1 ip-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 40 ml etylmetylketónu, zmieša sa so 3,0 g jodidu sodného a
31485/H ·· · · · · ·· · · ·· • ··«· ··· • ···· ···· · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··· mieša sa cez noc pri teplote 90 °C. Na spracovanie sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, vmieša sa do vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahusti. Získa sa takto 3,4 g 11βfluór-3-hydroxy-7a-(6-jódhexyl)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu ako surový produkt, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
d) 11 β-ίΙυ0Γ-3-Γ^Γθχν-7α-(π^Ι-3Γηΐηο)-ΐΊβχνΙ]-β8ίΓ3-1,3,5(10)-trién-17-ón
V roztoku 960 mg 1^-fluór-3-hydroxy-7a-(6-jódhexyl)-estra-1,3,5(10)trién-17-ónu v 9 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C kondenzuje 718 mg metylamínu a cez noc sa mieša pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -20 °C otvorí, nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, pričom sa prebytočný metylamín odparí. Potom s reakčný roztok vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 763 mg 11 β-fluór-3-hydroxy-7α-[5-(metylamino)-hexyl]-estra-1,3,-5(10)-trién-17-ónu ako surový produkt.
e) 11 β-fluór-3-hydroxy-7α-{6-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluórnonyl)-amino]-hexyl}estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
Roztok 381 mg 1^-fluór-3-hydroxy-7a-[6-(metylamino)-hexyl]-estra1,3,5(10)-trién-17-ónu v 5 ml dimetylformamidu sa mieša s 200 mg 8,8,9,9,9pentafluórnonyltosylátu počas 2 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do polonasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa zahusti a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi dichlormetánu a metylalkoholu. Získa sa takto 90 mg 1^-fluór-3-hydroxy-7a-{6-[metyl-(8,8l9,9,9-pentafluór-nonyl)-amino)-hexyl}estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme penovitej látky.
31485/H
| • ·· | ·· | • | ·· | |||
| • · · | • · | v· | • | • | • · | |
| • · | • · | • | • | • | ||
| • · · | • | • | • | • · | • | |
| • · | • | • | • | • | • | |
| ·· ···· | ·· | ··· | ·· | ·· |
f) 11 p-fluór-ľa-íe-tmetyl-íe.e.O.Q.g-pentafluór-nonyO-aminoJ-hexylJ-estra-
1.3,5(10)-trién-3,17p-diol mg 1 ip-fluór-3-hydroxy-7a-{6-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluór-nonyl)amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 2 ml metanolu a zmieša sa so 22 mg nátriumbórhydridu. Po jednej hodine miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo z väčšej časti vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa zmieša s roztokom chloridu sodného, trikrát sa extrahuje metylénchoridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu s zahustí. Po preparatívnej chromatografii na tenkej vrstve s použitím systému metylénchlorid/metylalkohol = 9:1 ako pohyblivej fázy sa získa 53 mg 11βfluór-7a-{5-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluór-nonyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[<x]D = + 32 ° (c = 1,0 chloroform).
Príklad 5 β -f lu ó r-7ct-{6-[mety l-(9,9,10,10,10-pentafluór-decyl)-amino]-hexyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,^-diol
a) l^-fluór-S-hydroxy-Ja-fe-tmetyl-^.g.lO.IO.IO-pentafluór-decyO-amino]hexyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
Roztok 381 mg 1^-fluór-3-hydroxy-7a-[6-(metyl-amino)4iexyl]-estra1,3,5(10)-trién-17-ónu v 5 ml dimetylformamidu sa mieša s 180 mg
9,9,10,10,10-pentafluór-decyltosylátu počas 2 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do polonasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa zahustí a chromatografuje sa na silikagéli s použitím systému dichlórmetán/metylalkohol/trietylamín. Získa sa takto 121 mg 1^-fluór-3-hydroxy-7a-{6-[metyl-1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme penovitej látky.
31485/H ·· ·· · ·· • · · · ·· · · • · · · · · [<x]d = + 59 ° (c = 1,0 chloroform).
b) 11 p-fluór-7a-{6-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluór-decyl)-amino]-hexyl)-estra-
1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
120 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-{6-[metyl-(9,9,10,10,1O-pentafluór-decyl)amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 2,5 ml metanolu a po častiach sa zmieša s 29 mg nátriumbórhydridu. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo z väčšej časti vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa zmieša s vodou, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 106 mg 11 p-fluór-7a-{5-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluór-decyl)-amino)-hexyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[a]D = + 38 ° (c = 0,5 chloroform).
Príklad 6 p-fluór-7a-(5-(metyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
880 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-(5-metyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)trién-17-ónu sa rozpustí v 15 ml metanolu, po častiach sa zmieša s 252 mg nátriumbórhydridu a mieša sa počas 15 minút pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa reakčná zmes dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, niekoľkokrát sa extrahuje metylénchloridom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 540 mg 1ip-fluór-7a-(5-(metyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[oc]D = + 63 ° (c = 0,5 chloroform).
Príklad 7 p-fluór-7a-(5-pyrolidín-1 -yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
31485/H • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·
a) 11p-fluór-3-hydroxy-7a-(5-pyrolidín-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
Roztok 1,0 g 1ip-fluór-3-hydroxy-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién17-ónu v 10 ml dimetylformamide sa mieša počas 2 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C s 0,24 ml pyrolidínu. Potom sa dá do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému dichlórmetán/metylalkohol/trietylamín. Získa sa takto 367 mg 1ip-fluór-3hydroxy-7a-(5-pyrolidín-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme penovitej látky.
b) 11 p-fluór-7a-(5-pyrolidín-1 -yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
324 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-(5-pyrolidín-1 -yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)trién-17-ónu sa rozpustí v 10 ml metanolu a zmieša sa s 63 mg nátriumbórhydridu. Po 1,5 hodiny miešania pri teplote miestnosti sa vsádzka dá do polonasýteného roztoku chloridu sodného, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol sa získa 192 mg 11 p-fluór-7a-(5pyrolidín-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu s teplotou topenia 95 118 °C.
Príklad 8 p-fluór-7a-{5-[metyl-(4,4,5,5,5-pentafluór-pentyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17 β -d iol
a) 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-(4,4,5,5,5-pentafluór-pentyl)-amino}-pentylestra-1,3,5(10)-trién-17-ón
500 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-(5-(metyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)trién-17-ónu sa rozpustí v 15 ml etylmetylketónu, zmieša sa s 1,1 g uhličitanu
31485/H • ·· ·· · ·· ···· »··· ··· • · · · · · · • · · · · · · ······· ·· ··· ·· draselného a 1,5 ml 1,1,1,2,2-pentafluór-5-jódpentánu a zahrieva sa počas 2,5 hodiny pod spätným chladičom. Na spracovanie sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, vmieša sa do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Pomocou preparatívnej chromatografie na stĺpci silikagélu s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol sa získa 397 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl(4,4,5,5,5-pentafluór-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu.
b) 11 p-fluór-7a-{5-[metyl-(4,4,5,5151-pentafluór-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-
1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
380 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-(4,4,5,515-penta-fluór-pentyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 25 ml metanolu a zmieša sa so 77 mg nátriumbórhydridu. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol sa získa 317 mg 1ip-fluór-7a-{5-[metyl-(4,4,5,5,5,-pentafluór-pentyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[a]o = + 49 0 (c = 0,5 metanol).
Príklad 9
1ip-fluór-7a-{5-[metyl-(4l4,5,5,6,6,7,7I8,8,9l9,9-tridekafluór-nonyl)-amino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-d iol
Roztok 466 mg 7a-(5-brómpentyl)-1^-fluór-estra-1,3,5(10)-trién-3,17diolu v 10 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa mieša počas 3 hodín pri teplote kúpeľa °C s 1,17 g metyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluórnonyl)-aminu. Na spracovanie sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje
31485/H
Ββ ·· · ΒΒ • · · · ·· · · • B · · · · • B · B · · ···· ·· ··· ·· sa etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustí a chromatografuje sa na silikagéli s použitím systému dichlórmetán/metylalkohol. Získa sa takto 625 mg 1ip-fluór-7a-{5[metyl-(4,4I5I5,6,617,7,8,8,9,9I9-tridekafluór-nonyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[a]D = + 35 ° (c = 0,5 CHCI3).
Príklad 10
1ip-fluór-7a-{5-[(4l4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadekafluórundecyl)-metyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-d iol
Roztok 466 mg 7a-(5-brómpentyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17diolu v 10 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa zmieša počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C s 1,47 g (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadekafluór-undecyl)metyl-amínu. Na spracovanie sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vo vákuu sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/metylalkohol. Získa sa takto 524 mg 1ip-fluór-7a-{5-[(4,4,5,5,6,6t7,7,8,8,9,9l10l10,11,11l11heptadekafluór-undecyl)-metyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[a]D = + 24 0 (c = 0,5 CHCI3).
Príklad 11 lip-fluór^a-ÍS-ímetyl-ÍS.S^^.S.S.e.e.e-nonafluór-hexyO-aminoJ-pentylJ-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
a) 11 p-fluór-S-hydroxy^a-lô-tmetyl-ÍS.S^^.S.S.e.e.e-nonafluór-hexyO-amino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
276 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-(5-(metyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)31485/H • ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· trién-17-ónu sa rozpustí v 3 ml N-metylpyrolidónu, zmieša sa s 0,6 ml
1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluór-5-jódhexánu a reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote kúpeľa 80 °C. Na spracovanie sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, vmieša sa do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Pomocou preparatívnej stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol sa získa 176 mg 1ip-fluór-3-hydroxy-7a{5-[metyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluór-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)trién-17-ónu.
b) 11 p-fluór-7a-{5-[metyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluórhexyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-d iol
160 mg 11p-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluórhexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 5 ml metanolu a mieša sa s 28 mg nátriumbórhydridu. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/MTBE a etylacetát/acetón sa získa 105 mg 11 β-fluór7a-{5-[metyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluór-hexyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[cc]d = + 43 0 (c = 0,5 CHCI3).
Príklad 12
11p-fluór-7a-{5-[metyl-(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
Roztok 466 mg 7a-(5-brómpentyl)-1ip-fluór-estra-1,3,5(10)-trién-3,17βdiolu v 10 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa mieša počas 3 hodín pri teplote kúpeľa
31485/H
°C s 702 mg metyl-(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amínu. Na spracovanie sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustí a chromatografuje sa na silikagéli s použitím systému dichlórmetán/metylalkohol. Získa sa takto 595 mg 113-fluór-7a-[5-[metyl(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-t rié n-3,17 β-d i ol u vo forme penovitej látky.
[a]D = + 39 0 (c = 0,5 CHCI3).
Príklad 13 p-fluór-7a-{6-[metyl-(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)trién-3,17-diol
a) 7a-(6-chlórhexyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17-diol
611 mg 7a-(6-chlórhexyl)-1 ip-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17ónu sa rozpustí v 10 ml metanolu a opatrne sa zmieša so 166 mg nátriumbórhydridu. Po 15 minútach miešania pri teplote miestnosti sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 599 mg 7a-(6-chlórhexyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17diolu ako surový produkt, ktorý sa bez ďalšieho spracovania použije v nasledujúcom stupni.
b)1^-fluór-7a-(6-jódhexyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17-diol
599 mg 7a-(6-chlórhexyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17-diolu sa rozpustí v 10 ml etylmetylketónu, zmieša sa so 675 mg jodidu sodného a mieša sa cez noc pri teplote kúpeľa 90 °C. Na spracovanie sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, vyberie sa do etylesteru kyseliny octovej, raz sa extrahuje 10 % roztokom tiosíranu sodného, premyje s roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí.
31485/H
Získa sa takto 691 mg 1ip-fluór-7a-(6-jódhexyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17-diolu ako surového produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
c) 11 p-fluór-7a-{6-[metyl-(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amino]-hexyl}-1,3,5(10)trién-3,17p-diol
Roztok 690 mg 1ip-fluór-7a-(6-jódhexyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17-diolu v 15 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa mieša počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C s 810 mg metyl-(717,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amínu. Na spracovanie sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustí a chromatografuje sa na silikagéli s použitím systému dichlórmetán/ metylalkohol/amoniak (25 %). Získa sa takto 576 mg 1ip-fluór-7a-{6-[metyl(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[<x]d = + 42 ° (c = 0,5 CHCI3).
Príklad 14
113-fluór-7a-{5-[metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-decyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-d iol
Roztok 466 mg 7a-(5-brómpentyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17diolu v 10 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa mieša počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C s 1,0 g metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-decyl)-amínu. Na spracovanie sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/metylalkohol. Získa sa takto 546 mg 11 p-fluór-7a-{5-[metyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-decyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5,(10)-trién3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[a]D = + 39 0 (c = 0,5 CHCh).
31485/H
Príklad 15 p-fluór-ľa-ÍS-fmetyHľ.ľ.e.e.íí.G, 10,10,11,11,12,12,12-tridekafluór-dodecyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
Roztok 466 mg 7a-(5-brómpentyl)-11p-fluór-estra-1,3,5(10)-trién-3,17diolu v 10 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa mieša počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C s 1,3 g metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluórdodecyl)amínu. Na spracovanie sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/metylalkohol. Získa sa takto 628 mg Ιΐβ-fluór7a-{5-[metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluór-dodecyl)-amino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,^-diolu vo forme penovitej látky.
[a]D = + 24 ° (c = 0,5 CHCI3).
Príklad 16 β-ΑυόΓ-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluórtetradecyl)-metyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,^-diol
Roztok 431 mg 7a-(5-brómpentyl)-1^-fluór-estra-1,3,5(10)-trién-3,17diolu v 10 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa mieša počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C s 1,6 g (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluórtetradecyl)-metyl-amínu. Na spracovanie sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/metylalkohol. Získa sa takto 318 mg Ιΐβ-fluór7a-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluórtetradecyl)-metyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,^-diolu vo forme penovitej látky.
31485/H • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · · • · · · · ····
AR · · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· * [a]D = + 23 ° (c = 0,5 CHCI3).
Príklad 17
Hp-fluór^a-fS-KS^.S.S.S-hexafluór-pent^-enyO-metyl-aminol-pentylJ-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
a) 11 3-fluór-7a-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluór-pent-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}-3hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
880 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu a 1,26 g (3,4,4,5,5,5-hexafluór-pent-2-enyl)-metyl-amínu sa rozpustí v 20 ml Nmetyl-pyrolidónu a mieša sa počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C. Potom sa reakčný roztok ochladí na teplotu miestnosti, dá sa do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 1,86 g 1ip-fluór-7a-{5-[(3,4,4I5,5,5-hexafluór-pent-2-enyl)-metyl-amino]pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu ako surový produkt, ktorý sa bez čistenia používa v nasledujúcom stupni.
b
b) 11 p-fluór-7a-{5-[(314,4,5,515-hexafluór-pent-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-d iol
1,86 g 11 p-fluór-7a-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluór-pent-2-enyl)-metyl-amino]pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 15 ml metanolu a opatrne sa zmieša so 222 mg nátriumbórhydridu. Po pätnásťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát a etylacetát/acetón sa získa 241 mg 11 p-fluór-7a-{5-[(3,4,4,515,5-hexafluór-pent-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu s teplotou topenia 122 °C.
[a]D = + 47 0 (c = 0,5 CHCI3).
31485/H
Príklad 18 ip-fluór-7a-{5-[metyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluór-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17 β -d io I
a) 11 β-Αυ0Γ-3-ΙιγάΓθχγ-7α-{5-[πθίγΙ-(3,4,415,5,6,6,6-οΜ3Αυ0Γ-ΐΊθχ-2-θηνΙ)amino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
880 mg 11 β-Αυ0Γ-3-ΚγάΓθχγ-7α-(5-]όάρβηίγΙ)-β5ΐΓ3-1,3,5(10)-trién-17-ónu a 2,21 g metyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluór-hex-2-enyl)-amínu sa rozpustí v 20 ml N-metyl-pyrolidónu a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote kúpeľa 80 °C. Potom sa reakčný roztok ochladí na teplotu miestnosti, dá sa do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 1,69 g 1^-fluór-3-hydroxy-7a-{5-[metyl-(3,4,4,5,5,6,6,6oktafluór-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu ako surový produkt, ktorý sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.
b) 11 p-fluór-7a-{5-[metyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluór-hex-2-enyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17β^ϊοΙ
1,7 g 11 β-fluór-3-hydroxy-7α-{5-[metyl-(3,4,4,5,5,616,6-oktafluór-hex-2enyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 15 ml metanolu a opatrne sa zmieša s 222 mg nátriumbórhydridu. Po pätnásťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje s metylénchoridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím etylesteru kyseliny octovej ako elučného činidla sa získa 84 mg 11 β-Αυ0Γ-7α-{5-[ιτΐθίγΙ-(3,4,4,5,5,6,6,6-οΜ3ίΙυ0Γ-ΐΊ6Χ-2-βηγΙ)-3ΐ·ηΐηο]-ρ6ηίγΙ}estra-1,3,5(10)-trién-3,1 Ζβ-diolu s teplotou topenia 130 °C.
Príklad 19
31485/H • ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ······· ··
7a-{5-[(314,4,515,616,7,7,8,8,8-dodekafluór-okt-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17p-diol
a) 7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluór-okt-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}- p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
880 mg 11 p-fluór-3-hydroxy-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(1O)-trién-17-ónu a 2,23 g (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluór-okt-2-enyl)-metyl-amínu sa rozpustí v 20 ml N-metylpyrolidónu a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote kúpeľa 80 °C. Potom sa reakčný roztok ochladí na teplotu miestnosti, dá sa do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa vo vákuu a zahustí. Získa sa takto 2,47 g 7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8dodekafluór-okt-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}-1^-fluór-3-hydroxy-estra1,3,5(10)-trién-17-ónu ako surový produkt, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom stupni.
b) 7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluór-okt-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17p-diol
2,4 g 7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluór-okt-2-enyl)-metylamino]-pentyl}-1^-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 15 ml metanolu a opatrne sa zmieša s 222 mg nátriumbórhydridu. Po pätnásťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím etylesteru kyseliny octovej ako elučného činidla sa získa 319 mg 7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluórokt-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17 β-d iolu vo forme penovitej látky.
[a]D = + 37 ° (c = 0,5 CHCI3).
Príklad 20
31485/H
1^-fluór-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluór-dek-2-enyl)metyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trié n-3,17 β-d i o I
a) 1^-fluór-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluór-dek-2enyl)-metyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
880 mg 1 ^-fluór-3-hydroxy-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu a 1,83 g (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluór-dek-2-enyl)-metylamínu sa rozpustí v 20 ml N-metylpyrolidónu a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote kúpeľa 80 °C. Potom sa reakčný roztok ochladí na teplotu miestnosti, dá sa do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím etylesteru kyseliny octovej ako elučného činidla sa získa 1,2 g 11 β-ΑυόΓ-7α-{5[(S^AS.S.e.ejJ.S.S.g.g.lO.IO.IO-hexadekafluór-dek-ž-enyO-metyl-amino]pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu.
b) 113-fluór-7oc-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluór-dek-2enyl)-metyl-amino]-pentýl}-estra-1,3,5(10)-ίπέη-3,17β-όϊοΙ
1,1 g 1^-fluór-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluórdek-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 10 ml metanolu a opatrne sa zmieša so 148 mg nátriumbórhydridu. Po pätnásťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje s metylénchloridom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahusti. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát a etylacetát/acetón sa získa 127 mg 11β-ΑυόΓ-7α-{5[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-hexadekafluór-dek-2-enyl)-metyl-amino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-ίπέη-3,17β-όΐοΙυ vo forme penovitej látky.
[a]D = + 35 ° (c = 0,5 CHCI3).
31485/H ·· ·· · ·· • · · ·· · · • · · · · · • · · · · • · · · · ·
Výroba východiskových zlúčenín (3,4,4,5,5,5-hexafluór-pent-2-enyl)-metylamín
V roztoku 2,6 ml 1,1,1,2,2,3,3-heptafluór-5-jódpentánu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 °C kondenzuje 3,55 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -30 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dietyléterom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 1,26 g (3,4,4,5,5,5-hexafluór-pent-2-enyl)-metyl-amínu ako surový produkt.
Metyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluór-hex-2-enyl)-amín
V roztoku 2,96 ml 1,1,1,2,2,3,3,4,4 nonafluór-6-jód-hexánu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 °C kondenzuje 2,36 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pro teplote -30 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dietyléterom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 2,21 g metyl-(3,4,4,5,5,6,6,6-oktafluór-hex-2-enyl)-amínu ako surový produkt.
(3,4,4,5,5,6,6,7,7I8,8,8-dodekafluór-okt-2-enyl)-metylamín
V roztoku 2,82 ml I.I.I^^.S.S^AS.S.e.e-tridekafluór-e-jód-oktánu v 20 ml tetrahydrofurán sa pri teplote -40 °C kondenzuje 2,44 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -30 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dietyléterom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 2,23 g
31485/H ·· • ···· ·· • « · • · • · · ·· ··· ·· · • ··· • ·· • ·· • ·· ····· (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluór-okt-2-enyl)-metyl-aminu ako surový produkt.
(S^AS.S.e.ôJJ.e.e.O.O.lOJO.IO-hexadekafluór-dec^-enylJ-metylamin
V roztoku 2,86 g 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-heptadekafluór-IO-jódoktánu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 °C kondenzuje 3,84 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -30 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dietyléterom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahusti. Získa sa takto 1,83 g (S^AS.S.e.ejJ.e.e.íJ.ÍMO.IO.IO-hexadekafluór-dec^enyl)-metyl-aminu ako surový produkt.
Metyl-(4141515,6,6,7,7,8,819,9,9-tridekafluór-nonyl)-amín
a) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluór-nonyltosylát
2,33 ml 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluór-nonán-1-olu sa rozpustí v 20 ml absolútneho pyridínu, pri teplote 0 °C sa zmieša s 2,48 g ptoluénsulfonylchloridu a mieša sa počas 3 hodín za chladu. Potom sa reakčná zmes vmieša do vody, extrahuje sa dichlórmetánom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 3,86 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluór-nonyltosylátu vo forme čírej olejovitej látky.
b) metyl-(4,415,5,6I6,7,718,8,919,9-tridekafluórnonyl)-amín
V roztoku 3,86 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluór-nonyltosylátu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C kondenzuje 4,44 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový
31485/H • ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· · · • · · · · · · reaktor pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 2,38 g metyl(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluór-nonyl)-amínu ako surový produkt.
(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -heptadekafluór-undecyl)-metylamín
a) 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -heptadekafluór-undecyltosylát
4,78 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadekafluór-undekán-1olu sa rozpustí v 20 ml absolútneho pyridínu, pri teplote 0 °C sa zmieša s 2,48 g p-toluénsulfonylchloridu a mieša sa za chladu počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes vmieša do vody, extrahuje sa dichlórmetánom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 4,3 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11heptadekafluór-undecyltosylátu vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
b) (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -heptadekafluór-undecyl)-metylamín
V roztoku 4,3 g 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadekafluórundecyltosylátu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C kondenzuje 3,95 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahusti. Získa sa takto 3,1 g (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,11,11,11-heptadekafluór-undecyl)-metyl-amínu ako surový produkt.
Mety l-(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-am í n
31485/H
a) 7,7,8,8,8-pentafluór-oktyltosylát
1,6 ml 7,7,8,8,8-pentafluór-oktán-1-olu sa rozpustí v 20 ml absolútneho pyridínu, pri teplote 0 °C sa zmieša s 2,48 g p-toluénsulfonylchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín za chladu. Potom sa reakčná zmes vmieša do vody, extrahuje sa dichlórmetánom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 2,92 g 7,7,8,8,8-pentafluór-oktyltosylátu vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
b) metyl-(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amín
V roztoku 2,9 g 7,7,8,8,8-pentafluór-oktyltosylátu v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C kondenzuje 4,0 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 1,58 g metyl-(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amínu ako surový produkt.
Metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-decyl)-amln
a) 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-decyltosylát
2,27 ml 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-dekán-1-olu sa rozpustí v 20 ml absolútneho pyridínu, pri teplote 0 °C sa zmieša s 2,48 g ptoluénsulfonylchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín za chladu. Potom sa reakčná zmes vmieša do vody, extrahuje sa dichlórmetánom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 3,89 g 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-decyltosylátu vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
31485/H ·· ·· · ·· • · · ·· · · · • · · e · ·
b) metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-decyl)-amin
V roztoku 3,89 g 7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-decyltosylátu v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C kondenzuje 4,12 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 2,63 g metyl(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluór-decyl)-amínu ako surový produkt.
Metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluór-dodecyl)-amín
3)7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekaf luór-dodecyl-tosylát
2,76 ml 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluór-dodekán-l-olu sa rozpustí v 20 ml absolútneho pyridínu, pri teplote 0 °C sa zmieša s 2,48 g ptoluénsulfonylchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín za chladu. Potom sa reakčná zmes vmieša do vody, extrahuje sa dichlórmetánom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 4,33 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluórdodecyltosylátu vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
b) metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluór-dodecyl)-amin
V roztoku 4,33 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluórdodecyltosylátu v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C kondenzuje 2,23 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa
31485/H pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto
3,2 g metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluór-dodecyl)-amínu ako surový produkt.
(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluór-tetradecyl)metyl-amín
a) 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluórtetradecyltosylát
5,2 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluórtetradekán-1-olu s rozpustí v 20 ml absolútneho pyridínu, pri teplote 0 °C sa zmieša s 2,48 g p-toluénsulfonylchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín za chladu. Potom sa reakčná zmes vmieša do vody, extrahuje sa dichlórmetánom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 5,72 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluór-tetradecyltosylátu vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
b) (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluór-tetradecyl)metylamín
V roztoku 5,72 g 7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14heptadekafluór-tetradecyltosylátu v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C kondenzuje 3,78 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok zmieša s dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 4,29 g (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14heptadekafluór-tetradecyl)-metyl-amínu ako surový produkt.
31485/H ·· ·· · ·· • · ···· ··· • · · · · ·
Príklad 21 p-fluór-7a-{5-[metyl-(3-fenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién3,17p-diol
a) 7a-(5-chlórpentyl)-1ip-fluór-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
5,0 g 7a-(5-chlórpentyl)-1 ip-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa rozpustí v 100 ml metanolu a pri teplote 0 °C sa po častiach zmieša s 0,96 g nátriumbórhydridu. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote 0 °C sa reakčná zmes dá do polonasýteného roztoku chloridu sodného, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej a raz sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého sa vo vákuu zahustí. Po preparatívnej stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 4,29 g 7a-(5-chlórpentyl)-1ip-fluór-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu.
b) 11 p-fluór-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
4,29 g 7a-(5-chlórpentyl)1ip-fluór-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu sa rozpustí v 60 ml etylmetylketónu zmieša sa so 4,91 g jodidu sodného a mieša sa cez noc pri teplote 90 °C. Na spracovanie sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, vmieša sa do vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa roztokom tiosíranu, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 5,16 g 11 P-fluór-7a-(5jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu ako surový produkt, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
c) 11 p-fluór-7a-(5-[metyl-(3-fenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-
3,17-diol
Roztok 486 mg 1ip-fluór-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17pdiolu v 10 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa mieša so 600 mg metyl-(3-fenoxypropyl)-amínu počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C. Potom sa vsádzka dá do
31485/H ·· ·· · ·· • · · ·· · · · · * · · nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a chromatografuje sa na silikagéli s použitím systému metylénchlorid/metylalkohol/amoniak. Získa sa takto 443 mg 11 β-Αυ0Γ-7α-{5-[ΓηβΙνΙ-(3-ίβηοχν-ρΓορνΙ)-3Γηΐηο]-ρβηΙ^}-β8ΐΓ31,3,5(10)-trién-3,17p-diolu vo forme penovitej látky.
[a]D = + 47 ° (c = 0,5 CHCI3).
Príklad 22
7a-{5-[(3-benzyloxy-propyl)-metyl-amino]-pentyl}-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién3,17β^ίοΙ
Roztok 486 mg 1 ip-fluór-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17fldiolu v 10 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu sa mieša s 540 mg (3-benzyloxy-propyl)metyl-amínu počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C. Potom sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustí a chromatografuje sa na silikagéli s použitím systému metylénchlorid/metylalkohol/amoniak. Získa sa takto 237 mg 7a-{5-[(3-benzyloxy-propyl)-metyl-amino]-pentyl}-11 β-fluórestra-l ,3,5(10)-trién-3,^-diolu vo forme penovitej látky.
[a]D = + 48 0 (c = 0,5 CHCI3).
Výroba východiskových zlúčenín
Metyl-(3-fenoxy-propyl)-amín
V roztoku 1,6 ml 3-fenoxy-propylbromidu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C kondenzuje 3,57 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou
31485/H ·· ·· · ·· • · · ·· · · • · · · · · ···· · · · · • · · · · · ··· ·· ··· ·· bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 2,01 g metyl-(3-fenoxy-propyl)-amínu ako surový produkt, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
(3-benzyloxy-propyl)-metylamín
V roztoku 1,8 ml (3-bróm-propoxymetyl)-benzénu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C kondenzuje 3,57 g metylamínu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti v tlakovom reaktore. Potom sa tlakový reaktor pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný metylamín odparil. Potom sa reakčný roztok dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 1,91 g (3benzyloxy-propyl)-metyl-amínu ako surový produkt, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
Príklad 23
11p-fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluór-pentyloxy)-propylamino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol
a) 11 β-fluór-7α-(5-brómpentyl)-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién17-ón
8,4 g 11 β-fluór-7α-(5-brómpentyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu sa nechá reagovať pri teplote miestnosti v 90 ml tetrahydrofuránu s 9,0 ml 3,4dihydropyránu a 805 mg hydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 7 hodinách sa pridá 1 ml trietylamínu, zriedi sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného do neutrálnej reakcie a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po chromatografii na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 7,6 g 11 β-fluór-7α-(5-brómpentyl)-3(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme penovitej látky.
31485/H • ·· ·· · ·· ···· ···· ···
b) 11 p-fluór-7a-{5-[(3-ŕerc-butyl-dimetylsilyloxypropyl)-metylamino]-pentyl}-3(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
6,0 g 1^-fluór-7a-(5-brómpentyl)-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra1,3,5(10)-trién-17-ón u v 130 ml dimetylformamidu sa pri teplote 100 °C nechá reagovať s 5,7 g 1-N-metylamino-3-ŕerc-butyl-dimetylsilyloxypropánu (vyrobeného z 1-bróm-3-hydroxypropánu reakciou s ŕerc-butyldimetylsilylchloridom na 1-bróm-3-terc-butyl-dimetylsilyloxypropán a nasledujúca reakcia s metylamínom). Po 7 hodinách sa zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol sa získa 4,5 g 11 β-Αυ0Γ-7α-[5-[(3-Γθ/τ> butyl-dimetylsilyloxypropyl)-metyl-amino]-pentyl}-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme olejovitej kvapaliny.
c) 11 β-fluór-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-metylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién17-ón
2,3 g 1^-fluóŕ-7a-{5-(3-ŕerc-butyl-dimetylsilyloxy-propyl)-metylamino]pentyl}-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu v 23 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti nechá reagovať so 6 ml roztoku terabutylamóniumfluoridu (1 M v tetrahydrofuráne). Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol sa získa
1,5 g 11 β-fluór-7α-{5-[(3-hydroxypropyl)-metylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)trién-17-ónu vo forme penovitej látky.
d) 11 β-fluór-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-7α-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
31485/H
K 710 mg 1ip-fluór-7a-{5-[(3-hydroxypropyl)-metyl-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-17-ónu v 10 ml toluénu sa pri teplote miestnosti pridá 1,8 g pentafluórpentyljodidu, 10 ml 40 % hydroxidu sodného a 465 mg tetrabutylamóniumhydrogensulfátu. Po 6 dňoch sa reakčná zmes dá do zmesi ľadu a vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol sa získa 123 mg 11p-fluór-3-(tetrahydropyrán-2yloxy)-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4I4,5,5,5-pentafluórpentyloxy)-propylamino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme olejovitej kvapaliny.
e) 11 p-fluór-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17 β-οΙ
120 mg 1^-fluór-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-7a-{5-[N-metyl-N-3(4,4,5,5,5-pentafluórpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-17ónu sa redukuje v zmesi 1 ml tetrahydrofuránu, 0,6 ml etylalkoholu a 0,3 ml vody pomocou 20 mg nátriumbórhydridu. Po jednej hodine sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodou do neutrálnej reakcie, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 76 mg 11p-fluór-3(tetrahyd ropyrán-2-yl-oxy)-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyloxy)propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-ίΓίέη-17β-οΙυ ako surový produkt.
f) 11 p-fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyloxy)-propylamino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-d iol mg 1^-fluór-3-(tetrahydrofurán-2-yloxy)-7a-(5-[N-metyl-N-3(4,4,5,5,5-pentafluórpentyloxy)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)4πέη-17βolu v 1 ml metanolu a 0,1 ml vody sa nechá reagovať s 50 mg kyseliny šťaveľovej pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší
31485/H sa a vo vákuu sa zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol, pričom sa získa 25 mg 11βfluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5I5,5-pentafluórpentyloxy)-propylamino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,^-diolu vo forme penovitej látky.
Príklad 24 β-fluór-7α-[9-(4l4,5l5l5-pentafluórpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trién3,17β<ΙΐοΙ
a) 3,11a-diacetoxy-estra-3,5-dién-17-ón
Do 100 mg 11a-hydroxy-estr-4-én-3,17-diónu v jednom litri anhydridu kyseliny octovej sa pri teplote miestnosti pridá 10 g kyseliny p-toluénsulfónovej. Po päťhodinovom miešaní sa roztok vmieša do zmesi ľadu a vody, obsahujúci pyridín, vyzrážaný produkt sa odsaje a premyje sa vodou do neutrálnej reakcie. Získaný vlhký surový produkt sa zmieša s 200 ml metylalkoholu, mieša sa počas 30 minút pri teplote -30 °C, kryštalizát sa odsaje, premyje sa studeným metylalkoholom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Získa sa takto 115 g 3,11 a-diacetoxy-estra-3,5-dién-17-ónu.
b) 11a-acetoxy-estra-4,6-dién-3,17-dión
K 57 g 3,11a-diacetoxy-estra-3,5-dién-17-ónu v 470 ml N-metyl-2pyrolidinónu sa pridá za chladenia ľadom 48 ml 10 % vodného roztoku octanu sodného a po častiach 22,3 g 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu. Po 30 minútach sa pridá 16,7 g siričitanu sodného, mieša sa počas 15 minút pri teplote 0 °C, zmieša sa potom s 20 g bromidu litneho a 16 g uhličitanu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 100 °C. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes dá do zmesi ľadu a vody. Vyzrážaný produkt sa odsaje, rozpusti sa v metylénchloride, premyje sa vodou do neutrálnej reakcie a usuší sa. Surový produkt sa rekryštalizuje z 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 30 g 11a-acetoxy-estra-4,6-dién-3,17-diónu s teplotou topenia 246 - 248 °C.
31485/H
c) 11 a-acetoxy-7a-(9-ŕerc-butyldimetylsilyloxynonyl)-estr-4-én-3,17-dión
Grignardov roztok z 2,2 g horčíkových hoblín a 34,2 g 1-bróm-9-íercbutyl-dimetyl-silyloxynonánu (vyrobený z 9-bróm-1-nonanolu a ŕerc-butyldimetylsilylchloridu) v 140 ml tetrahydrofuránu sa zmieša pri teplote -30 °C s
8,8 g jodidu meďnatého. Po 30 minútach sa prikvapká pri rovnakej teplote roztok 9 g 11a-acetoxy-estra-4,6-dién-3,17-diónu v zmesi 64 ml tetrahydrofuránu a 10,6 ml 1,3-dimetyl-2-oxohexahydropyrimidínu (DMPU), mieša sa počas dvoch hodín a potom sa zmieša so 6 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa po 15 minútach zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu amónneho a vodou do neutrálnej reakcie a vysuší sa. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 6 g 11a-acetoxy-7a-(9-íercbutyldimetylsilyloxynonyl)-estr-4-én-3,17-diónu s teplotou topenia 120-122 °C.
d) 11a-acetoxy-7a-(9-hydroxynonyl)-estr-4-én-3,17-dión
19,9 g 11a-acetoxy-7a-(9-ŕerc-butyldimetylsilyloxynonyl)-estr-4-én-3,17diónu v 90 ml metylalkoholu sa pri teplote miestnosti zmieša s 20 ml 8 % kyseliny sírovej. Po 2,5 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrálnej reakcie a vysuší sa. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/acetón sa získa 15,8 g 11aacetoxy-7a-(9-hydroxynonyl)-estr-4-én-3,17-diónu vo forme penovitej látky.
e) 11a-acetoxy-7a-(9-chlórnonyl)-estr-4-én-3,17-dión
15,8 g 11a-acetoxy-7a-(9-hydroxynonyl)-estr-4-én-3,17-diónu s nechá reagovať v 65 ml acetonitrilu so 184 ml tetrachlórmetánu a 17,9 g trifenylfosfínu pri teplote miestnosti. Po 5 hodinách sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou do
31485/H ·· ·· · ·· • · ♦ ·· · · • · · · · · ···· · · · · • · · · · · neutrálnej reakcie a vysuší sa. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát, pričom sa získa 7,8 g 11a-acetoxy-7a(9-chlórnonyl)-estr-4-én-3,17-diónu s teplotou topenia 113-114 °C.
f) 7a-(9-chlórnonyl)-11a-hydroxy-estr-4-én-3,17-dión
6,0 g 11a-acetoxy-7a-(9-chlórnonyl)-estr-4-én-3,17-diónu sa pri teplote 60 °C v zmesi 12 ml tetrahydrofuránu a 12 ml metylalkoholu zmydelní pomocou 17 ml 1 N hydroxidu draselného. Po 3 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrálnej reakcie a vysuší sa. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/acetón sa získa 3,2 g 7a-(9-chlórnonyl)-11a-hydroxy-estr-4-én-
3,17-diónu vo forme olejovitej kvapaliny.
g) 7a-(9-chlórnonyl)-11 p-fluór-estr-4-én-3,17-dión
Do 6,7 g 7a-(9-chlórnonyl)-11a-hydroxy-estr-4-én-3,17-diónu v 35 ml etylesteru kyseliny octovej sa pri teplote 0 °C pridá 3,3 ml 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu a po kvapkách 4 ml fluoridu kyseliny perfluórbután-1-sulfónovej. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa niekoľkokrát 2 N kyselinou chlorovodíkovou, neutralizuje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a premyje sa vodou. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát, pričom sa získa 6,2 g 7a-(9-chlórnonyl)-11 p-fluór-estr-4-én-
3,17-diónu vo forme olejovitej kvapaliny.
h) 7a-(9-chlórnonyl)-11 p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-dión
Do 5,6 g 7a-(9-chlórnonyl)-1ip-fluór-estr-4-én-3,17-diónu v 55 ml acetonitrilu sa pri teplote 80 °C prikvapká roztok 5,5 g bromidu meďnatého a
1,1 g bromidu lítneho v 55 ml acetonitrilu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes
31485/H • ·· ·· ·· · · · · · • · · · • · • · · • · · · · ··· ···· ·· ··· • · · ·· ··· zriedi etylesterom kyseliny octovej, neutralizuje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, premyje sa vodou, vysuší a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím gradientu hexán/dietyléter sa získa
1,1 g 7a-(9-chlórnonyl)-11p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-diónu vo forme penovitej látky.
i) 7a-(9-chlórnonyl)-11 p-fluór-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién17-dión
3,0 g 7a-(9-chlórnonyl)-11 p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17diónu v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s 2,9 ml 3,4-dihydropyránu a 150 mg hydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 3 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, neutralizuje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, premyje sa vodou, vysuší a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 2,8 g 7a-(9-chlórnonyl)-1ip-fluór-
3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién-17-diónu vo forme olejovitej látky.
j) 11 p-fluór-7a-(9-jódnonyl)-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién-17dión
2,6 g 7a-(9-chlórnonyl)-11p-fluór-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra1,3,5(10)-trién-17-diónu v 20 ml etylmetylketónu sa pri teplote 80 °C mieša s
2,9 g jodidu sodného. Po 20 minútach sa reakčná zmes zriedi dietyléterom, premyje sa vodou, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu hexán/dietyléter, pričom sa získa 1,2 g 1ip-fluór-7a-(9-jódnonyl)-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra1,3,5(10)-trién-17-diónu vo forme olejovitej kvapaliny.
31485/H • ·· ·· · ·· ···· · « ·· ··· • · · · · · · • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·
k) 11 β-fl uór-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-nonyl]-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)estra-1,3,5(10)-trién-17-ón
Do 980 mg S-(4,415,5,5-pentafluórpentyl)tioacetátu v 10 ml metylalkoholu sa za chladenia ľadom prikvapká 0,83 ml 30 % metanolického roztoku metylátu sodného a mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 1,9 g 1^-fluór-7a-(9-jódnonyl)-3-(tetrahydropyrán-2yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién-17-diónu v 10 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C. Po 18 hodinách sa zriedi dietyléterom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vodou do neutrálnej reakcie, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu hexán/dietyléter, pričom sa získa 1,3 g 11 p-fluór-[9(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-nonyl]-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra1,3,5(10)-trién-17-ónu vo forme olejovitej kvapaliny.
l) 11 β-fluór-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-nonyl]-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)estra-1,3,5(10)-trién-17β-οΙ
2,2 g 1 ip-fluór-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-nonyl]-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu v zmesi 45 ml metylalkoholu, 7 ml tetrahydrofuránu a 4,5 ml vody sa po častiach zmieša s 450 mg nátriumbórhydridu pri teplote 0 °C, po 45 minútach sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 1,8 g 1 ^-fluór-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)nonyl]-3-(tetrahyd ropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién-17β-οΙυ vo forme olejovitej kvapaliny.
m) 11 β-Αυ0Γ-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trién3,17β-οΙ
31485/H
1,8 g 11 p-fluór-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-nonyl]-3-(tetrahydropyrán-2-yloxy)-estra-1,3,5(10)-trién-17p-olu v 68 ml metylalkoholu a 6,8 ml vody sa nechá pri teplote 60 °C reagovať s 900 mg kyseliny šťaveľovej. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, neutralizuje sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného, premyje sa vodou, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu hexán/etylacetát sa získa 1,4 g 11 p-fluór-[9-(4,4,5,5,5pentafluórpentyltio)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-olu vo forme penovitej látky.
n) 11 p-fluór-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-1,3,5(10)-trién3,17p-olu
300 mg 11 p-fluór-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-nonyl]-estra-1,3,5(10)trién-3,17p-olu v 12 ml metylalkoholu a 2,4 ml vody sa pri teplote miestnosti zmieša s 241 mg jodistanu sodného. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vodou do neutrálnej reakcie, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/acetón, pričom sa získa 287 mg 11 p-fluór-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentylsulfinyl)-nonyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-olu vo forme penovitej látky.
Príklad 25
N-[4-( 11 β-f luór-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-pentylbenzamid
a) 3-benzyloxy-7a-(4-chlórbutyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5( 10)-trién-17-ón
Roztok 3,9 g 7a-(4-chlórbutyl)-1ip-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién17-ónu, ktorý bol vyrobený analogicky ako v príklade 4b) opísaná 6-chlórhexylzlúčenina, v 100 ml acetonitrilu sa mieša s 2,28 g uhličitanu draselného a 2,11 g benzylbromidu počas 24 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C. Potom sa reakčná
31485/H zmes zahustí do sucha, zmieša sa s vodou, dvakrát sa extrahuje dichlórmetánom, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahusti. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu sa získa 5,14 g 3-benzyloxy-7a-(4-chlórbutyl)-11 β-fluór-estra-l,3,5(10)-trién-17 ónu vo forme penovitej látky.
b) 7a-(5-azadecyl)-3-benzyloxy-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-17-ón
Roztok 273 mg 3-benzyloxy-7a-(4-chlórbutyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)trién-17-ónu v 7 ml dimetylformamidu sa mieša s 262 mg jodidu sodného a 0,5 ml n-pentylaminu počas 24 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa dá reakčná zmes do zmesi ľadu a vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol sa získa 275 mg 7a-(5-azadecyl)-3-benzyloxy-ipfluór-estra-1,3,5(10)-trién-17-ónu.
c) N-[4-(3-benzyloxy-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-17-ón-7a-yl)-butyl]-N-pentylbenzamid
Roztok 275 mg 7a-(5-azadecyl)-3-benzyloxy-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)trién-17-ónu v 7,8 ml dimetylformamidu sa mieša s 175 mg kyseliny benzoovej a 250 mg 1-hydroxybenzotriazolu a s 0,2 ml N,N'-diizopropylkarbodiimidu počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa dá reakčná zmes do zmesi ľadu a vody, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a vo vákuu sa zahusti. Po chromatografii surového produktu na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/ metylalkohol sa získa 197 mg N-[4-(3-benzyloxy-11 β-fluór-estra-l,3,5(10)-trién17-ón-7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamidu.
31485/H
d) N-[4-( 11 p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón-7a-yl)-butyl]-N-pentylbenzamid
Roztok 197 mg N-[4-(3-benzyloxy-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-17-ón7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamidu v 4,8 ml dichlórmetánu sa mieša s 2 ml tioanizolu a 1,2 ml kyseliny trifluóroctovej počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje sa 1 M hydroxidom sodným, vodou sa premyje do neutrálnej reakcie, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metyl-ŕerc-butyléteru s získa 147 mg N-[4-(1 ^-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón-7a-yl)-butyl]-N-pentylbenzamidu.
e) N-[4-(1^-fluór-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-pentylbenzamid
Roztok 110 mg N-[4-(1^-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón-7ayl)-butyl]-N-pentyl-benzamidu v 1,5 ml dichlórmetánu a 4,5 ml metylalkoholu sa pri teplote miestnosti zmieša so 110 mg nátriumbórhydridu a mieša sa počas 30 minút. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou, extrahuje sa 25 ml etylesteru kyseliny octovej, dvakrát sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu sa získa 112 mg N-[4-(11 β-ΑυόΓ-3,17dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-pentyl-benzamidu vo forme penovitej látky.
[a]22 D = + 42,3 0 (c = 0,51 % chloroform).
Voľbou vždy niektorého z nasledujúcich Ω-chloridov pre reakčný krok a):
7a-(4-chlórbutyl)-11 p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón, 7a-(5-chlórpentyl)-1^-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón, (pr. 2b)) a 7a-(6-chlórhexyl)-11 p-fluór-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-17-ón, (pr. 4b)).
ako i
31485/H • ·· ·· · ·· ··· · · ··· · · · • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· · vždy niektorého z nasledujúcich amínov pre reakčný krok b):
aminometylcyklohexán, benzylamín,
2- metoxyetylamín,
3- fenoxypropylamín, hexylamín a oktylamín, ako i vždy niektorej z nasledujúcich kyselín pre reakčný krok c):
kyselina 4-acetaminobenzoová, kyselina 4-kyanobenzoová, kyselina 3-cyklohexylpropiónová, kyselina 3,4-dimetoxyfenyloctová, kyselina 4-etoxybenzoová, kyselina laurová, kyselina 2-naftyloctová, kyselina 4-fenylmaslová, kyselina propiónová a kyselina 4-bifenyloctová, sa získajú analogickým uskutočnením v príklade 25 opísaných reakčných krokov a až e zlúčeniny uvedenej v nasledujúcej tabuľke.
Namiesto reakcie s aktivovanou kyselinou v reakčnom kroku c) sa môže táto reakcia uskutočňovať tiež s alkylhalogenidom (halogén = Cl, Br), pričom sa potom namiesto amidu získa priamo amín.
V tabuľke sú uvedené [M]* + 1 piky hmotnostných spektier (MS) týchto zlúčenín; Cl = chemická ionizácia.
31485/H
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [M]*+1 [m/z] |
| 26 | 4-acetylamino-N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-benzamid | 619 |
| 27 | 4-acetylamino-N-benzyl-N-[4-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-benzamid | 613 |
| 28 | 4-acetylamino-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-benzamid | 581 |
| 29 | 4-acetylamino-N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid | 641 |
| 30 | 4-acetylamino-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-benzamid | 607 |
| 31 | 4-acetylamino-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-benzamid | 635 |
| 32 | 4-kyano-N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-benzamid | 587 |
| 33 | N-benzyl-4-kyano-N-[4-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-benzamid | 581 |
| 34 | 4-kyano-N-[4-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-benzamid | 549 |
| 35 | 4-kyano-N-[4-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid | 609 |
| 36 | 4-kyano-N-[4-(1ip-fluór-3,17P-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trién-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-benzamid | 575 |
| 37 | 4-kyano-N-[4-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-benzamid | 603 |
| 38 | 3-cyklohexyl-N-cyklohexylmetyl-N-[4-(1ip-fluór-3,17p- dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-propiónamid | 596 |
31485/H ·· ·· · ·· • · · ·· · · · • · · · · · ·· · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ···
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [M]*+1 [m/z] |
| 39 | N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-propiónamid | 590 |
| 40 | 3-cyklohexyl-N-[4-(11 β-f luór-3,17β-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-propiónamid | 558 |
| 41 | 3-cyklohexyl-N-[4-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propiónamid | 618 |
| 42 | 3-cyklohexyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-propiónamid | 584 |
| 43 | 3-cyklohexyl-N-[4-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-propiónamid | 612 |
| 44 | N-cyklohexylmetyl-N-[4-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid | 636 |
| 45 | N-benzyl-N-[4-(11 β-f luór-3,1 Ζβ-d ihyd roxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid | 630 |
| 46 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid | 598 |
| 47 | N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid | 658 |
| 48 | N-[4-(11 β-Αιι0Γ-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-hexyl-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid | 624 |
| 49 | N-[4-(11 β-f luór-3,17β^ϊΙ^Γθχν-β8ίΓ3-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid | 652 |
| 50 | N-cyklohexylmetyl-4-etoxy-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-benzamid | 606 |
| 51 | N-benzyl-4-etoxy-N-[4-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-benzamid | 600 |
| 52 | 4-etoxy-N-[4-(11 β-ίΙιιόΓ^,ΙΖβ-^ϊί^ΓΟχν-βείΓθ-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-benzamid | 568 |
31485/Η
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [M]*+1 [m/z] |
| 53 | 4-etoxy-N-[4-(11 P-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid | 628 |
| 54 | 4-etoxy-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-benzamid | 594 |
| 55 | 4-etoxy-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-benzamid | 622 |
| 56 | N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-dodekánamid | 640 |
| 57 | N-benzyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-dodekánamid | 634 |
| 58 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-dodekánamid | 602 |
| 59 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-dodekánamid | 662 |
| 60 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-hexyl-dodekánamid | 628 |
| 61 | N-[4-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-oktyl-dodekánamid | 657 |
| 62 | N-cyklohexymetyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-naft-2-yl-acetamid | 626 |
| 63 | N-benzyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17P-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-naft-2-yl-acetamid | 620 |
| 64 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-naft-2-yl-acetamid | 588 |
| 65 | N-[4-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-naft-2-yl-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid | 648 |
| 66 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-hexyl-naft-2-yl-acetamid | 614 |
31485/H
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [Mf+1 [m/z] |
| 67 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1.3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-naft-2-yl-N-oktyl-acetamid | 642 |
| 68 | N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-4-fenyl-butyramid | 604 |
| 69 | N-benzyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-4-fenyl-butyramid | 598 |
| 70 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-4-fenyl-butyramid | 566 |
| 71 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-4-fenyl-N-(3-fenyl-propyl)-butyramid | 626 |
| 72 | N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-hexyl-4-fenyl-butyramid | 592 |
| 73 | N-[4-(113-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)- butyl]-N-oktyl-4-fenyl-butyramid | 620 |
| 74 | N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 β-fluór-3,17β-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-propiónamid | 514 |
| 75 | N-benzyl-N-[4-(1 ^-fluór-3,173-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-propiónamid | 508 |
| 76 | N-[4-(11 β-fluór-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-propiónamid | 476 |
| 77 | N-[4-(11 β-fluór-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propiónamid | 536 |
| 78 | N-[4-(11p-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-hexyl-propiónamid | 502 |
| 79 | N-[4-(1 ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-N-oktyl-propiónamid | 530 |
| 80 | 4-bifenyl-N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-acetamid | 652 |
31485/H
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [Mf+1 [m/z] |
| 81 | 4-bifenyl-N-benzyl-N-[4-(11 p-fluór-3.17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-acetamid | 646 |
| 82 | 4-bifenyl-N-[4-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-acetamid | 614 |
| 83 | 4-bife ny l-N-[4-( 11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid | 674 |
| 84 | 4-bifenyl-N-[4-( 11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-acetamid | 640 |
| 85 | 4-bifenyl-N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-N-oktyl-acetamid | 668 |
| 86 | 4-acetylamino-4-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-benzamid | 633 |
| 87 | 4-acetylamino-N-benzyl-N-[5-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-benzamid | 627 |
| 88 | 4-acetylamino-N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-benzamid | 595 |
| 89 | 4-acetamino-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid | 655 |
| 90 | 4-acetylamino-N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-benzamid | 621 |
| 91 | 4-acetylamino-N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-benzamid | 649 |
| 92 | 4-kyano-N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-benzamid | 601 |
| 93 | N-benzyl-4-kyano-N-[5-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-benzamid | 595 |
| 94 | 4-kyano-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-benzamid | 563 |
31485/Η • ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • ···· ··· • · · · · 9 · · · ·
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 999
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [Mf+1 [m/z] |
| 95 | 4-kyano-N-[5-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid | 623 |
| 96 | 4-kyano-N-[5-(11p-fluór-3l17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-benzamid | 589 |
| 97 | 4-kyano-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-benzamid | 617 |
| 98 | 3-cyklohexyl-N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 β-f luór-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-propiónamid | 610 |
| 99 | N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[5-(11 β-ίΙιι0Γ-3,17β^ίΙ^Γθχγestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-propiónamid | 604 |
| 100 | 3-cyklohexyl-N-[5-(11 β-ίΙυ0Γ-3,17β^ίΓ^Γθχγ-θ8ΐΓ3- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-propiónamid | 572 |
| 101 | 3-cyklohexyl-N-[5-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propiónamid | 632 |
| 102 | 3-cyklohexyl-N-[5-(11 β-ίΙυ0Γ-3,17β<ΙίΙ^Γθχγ-β8ίΓ3- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-propiónamid | 598 |
| 103 | 3-cyklohexyl-N-[5-(11 β-ίΙιι0Γ-3,1 /β-όίήγόΓΟχγ-εείΓΒ- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-propiónamid | 626 |
| 104 | N-cyklohexylmetyl-N-[5-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid | 650 |
| 105 | N-benzyl-N-[5-(11 β-f luór-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-(314-dimetoxyfenyl)-acetamid | 644 |
| 106 | N-[5-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid | 612 |
| 107 | ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)- pentyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid | 672 |
| 108 | N-[5-( 11 β-fluór-S, 17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid | 638 |
31485/H • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · ·
9 9 9 9 9 ·
9999 99 999 99 9
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [Mf+1 [m/z] |
| 109 | N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid | 666 |
| 110 | N-cyklohexylmetyl-4-etoxy-N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxyestra-1,3,5( 10)-trién-7a-yl)-pentyl]-benzamid | 620 |
| 111 | N-benzyl-4-etoxy-N-[5-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-benzamid | 614 |
| 112 | 4-etoxy-N-[5-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-benzamid | 582 |
| 113 | 4-etoxy-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamíd | 642 |
| 114 | 4-etoxy-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-benzamid | 608 |
| 115 | 4-etoxy-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-benzamid | 636 |
| 116 | N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-dodekánamid | 654 |
| 117 | N-benzyl-N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-dodekánamid | 648 |
| 118 | N-[5-(11 β-fl uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-dodekánamid | 616 |
| 119 | N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-dodekánamid | 676 |
| 120 | N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-dodekánamid | 642 |
| 121 | N-[5-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-oktyl-dodekánamid | 671 |
| 122 | N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-naft-2-yl-acetamid | 640 |
31485/H
| • ·· | 99 | ·· | ||
| • · · | • · | ·· | • · | • · |
| • 9 | • · | • · | ||
| • · | • · · | • · · | ||
| • · | • · | • · | ||
| ····· | ·· | ··· | ·· | ·· |
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [M]++1 [m/z] |
| 123 | N-benzyl-N-[5-(1 ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-naft-2-yl-acetamid | 634 |
| 124 | N-[5-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-naft-2-yl-acetamid | 602 |
| 125 | N-[5-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-naft-2-yl-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid | 662 |
| 126 | N-[5-(11 β -f luór-3,17p-dihyd rcf>xy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-naft-2-yl-acetamid | 628 |
| 127 | N-[5-(11 β-fluór-3l17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-naft-2-yl-N-oktyl-acetamid | 656 |
| 128 | N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 p-fluór-3,^-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-4-fenyl-butyramid | 618 |
| 129 | N-benzyl-N-[5-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trién-7a-yl)-pentyl]-4-fenyl-butyramid | 612 |
| 130 | N-[5-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-4-fenyl-butyramid | 580 |
| 131 | N-[5-(11 β-ίΙυ0Γ-3,17β<ΗΙη^Γθχγ-θ5ίΓ3-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-4-fenyl-N-(3-fenyl-propyl)-butyramid | 640 |
| 132 | N-[5-(11 β-fluór-3I17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-4-fenyl-butyramid | 606 |
| 133 | N-[5-(11 β-f !uór-3,17 β -d ihyd roxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-oktyl-4-fenyl-butyramid | 634 |
| 134 | N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 β-fluór-3,17β-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-propiónamid | 528 |
| 135 | N-benzyl-N-[5-(1 ^-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-propiónamid | 522 |
| 136 | N-[5-( 11 β-fl uór-3,1 Ζβ-ύϊΐΊγύΓΟχγ-βείΓθ-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-propiónamid | 490 |
31485/Η ·· • · · • · • ·· ·· · ·· · · · ♦ ·· • · · · · • · · · · ······· ·· ··· • · · ·· ···
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [M]++1 [m/z] |
| 137 | N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propiónamid | 550 |
| 138 | N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-hexyl-propiónamid | 516 |
| 139 | N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-N-oktyl-propiónamid | 544 |
| 140 | 4-bifenyl-N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17pdihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trién-7a-yl)-pentyl]-acetamid | 666 |
| 141 | 4-bifenyl-N-benzyl-N-[5-( 11 p-fluór-3,17 p-d ihyd roxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-acetamid | 660 |
| 142 | 4-bifenyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxy-etyl)-acetamid | 628 |
| 143 | 4-bifenyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid | 688 |
| 144 | 4-bifenyl-N-[5-(.11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-acetamid | 654 |
| 145 | 4-b ife ny l-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-acetamid | 682 |
| 146 | 4-acetylamino-N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p~ dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-benzamid | 647 |
| 147 | 4-acetylamino-N-benzyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-benzamid | 641 |
| 148 | 4-acetylamino-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metoxy-etyl)-benzamid | 609 |
| 149 | 4-acetylamino-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid | 669 |
| 150 | 4-acetylamino-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihyd roxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-benzamid | 635 |
31485/H • ·· ·· · ·· · • 0 · · · · ·· · · ·· • »··· ··· • ···· ···· · • · ··· · · · ··· ···· ·· ··· ·· ···
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl) [M]++1 [m/z] |
| 151 | 4-acetylamino-N-[6-(11 β-fl uór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-benzamid | 663 |
| 152 | 4-kyano-N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-benzamid | 615 |
| 153 | N-benzyl-4-kyano-N-[6-(11$-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]fbenzamid | 609 |
| 154 | 4-kyano-N-[6-(11 β-fl uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metOxy-etyl)-benzamid | 577 |
| 155 | 4-kyano-N-[6-(11 β-fl uór-3, ^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid | 637 |
| 156 | 4-kyano-N-[6-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-benzamid | 603 |
| 157 | 4-kyano-N-[6-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trién-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-benzamid | 631 |
| 158 | 3-cyklohexyl-N-.cyklohexylmetyl-N-[6-(11 β-Αυ0Γ-3,17βdihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-propiónamid | 624 |
| 159 | N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[6-(11 β-ΑυόΓ-3,17β^ ihydroxyestra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-propiónamid | 618 |
| 160 | 3-cyklohexyl-N-[6-(11 β-Αυ0Γ-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metoxy-etyl)-propiónamid | 586 |
| 161 | 3-cyklohexyl-N-[6-(11 β-ΑυόΓ-3, ^-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propiónamid | 646 |
| 162 | 3-cyklohexyl-N-[6-(11 β-ΑυόΓ-3,1 7p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-propiónamid | 612 |
| 163 | 3-cyklohexyl-N-[6-(11 β-Αυ0Γ-3,17β^ΐΓ^κ^-θ5ίΓ3- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-propiónamid | 640 |
| 164 | N-cyklohexylmetyl-N-[6-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid | 664 |
31485/Η ···
| Príklad | —11 — .....— 1 i Zlú< | Ďenina | MS (CI): [M]++1 [m/z] |
| 165 | N-benzyl-N-[6-(11 β-Αυ0Γ-3,1' trién-7a-yl)-hexyl]-(3,4-dimej | 7p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)oxyfenyl)-acetamid | 658 |
| 166 | N-[6-( 11 β-f luór-3,1 ľp-dihydr hexyl]-N-(2-metoxy-etyl)-(3,^ | 3xy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-dimetoxyfenyl)-acetamid | 626 |
| 167 | N-[6-(1 ip-fluór-3,17p-dihydr hexyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-N | Dxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)(3-fenyl-propyl)-acetamid | 686 |
| 168 | N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydr hexyl]-N-hexyl-(3,4-dimetoxj | 3xy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)fenyl)-acetamid | 652 |
| 169 | N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydÍr hexyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-N | jxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)oktyl-acetamid | 680 |
| 170 | N-cyklohexylmetyl-4-etoxy-h estra-1,3,5(10)-trién-7oc-y l)-h | -[6-(1^-fluór-3,^-dihydroxy- exyl]-benzamid | 634 |
| 171 | N-benzyl-4-etoxy-N-[6-(11 p-tluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-penzamid | 628 | |
| 172 | 4-etoxy-N-[6-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)ta trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metoky-etyl)-benzamid | 596 | |
| 173 | 4-etoxy-N-[6-(1 ip-fluór-3,17| trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl- | l-dihydroxy-estra-1,3,5(10)propyl)-benzamid | 656 |
| 174 | 4-etoxy-N-[6-(11 p-fluór-3,17| trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-b( | i-d i hyd roxy-estra-1,3,5(10)nzamid | 622 |
| 175 | 4-etoxy-N-[6-(1 ip-fluór-3,17| trién-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-be | -dihydroxy-estra-1,3,5(10)izamid | 650 |
| 176 | N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 β 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-( | fl uór-3, ^-dihydroxy-estrajodekánamid | 668 |
| 178 | N-benzyl-N-[6-(11 p-fluór-3,1 trién-7a-yl)-hexyl]-dodekána | 7p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- nid | 662 |
| 179 | N-[6-(11 β-f I uór-3,17p-dihyd n hexyl]-N-(2-metoxy-etyl)-dod | xy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)íkánamid | 630 |
31485/Η • · · • β • ·· ·· · · • · ·· • · · • · • · • ·· ···· ·· · • · · • ·· ···
| Príklad | Zlú | íenina | MS (Cl) [Mf+1 [m/z] |
| 180 | N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydr hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-do( | )xy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)ekánamid | 690 |
| 181 | N-[6-(11 β-f I uó r-3,17p~d ihydr hexyl]-N-hexyl-dodekánamic | )xy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)- 1 | 656 |
| 182 | N-[6-(11p-fluór-3,17p-dihydr hexyl]-N-oktyl-dodekánamid | Í)xy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)- ľ | 685 |
| 183 | N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 β 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]- | fluór-3,17p-dihydroxy-estraíaft-2-yl-acetamid | 654 |
| 184 | N-benzyl-N-[6-(1ip-fluór-3,1 trién-7a-yl)-hexyl]-naft-2-yl-a | Γβ-dihydroxy-estra-l ,3,5(10)cetamid | 648 |
| 185 | N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)- hexyl]-N-(2-metoxy-etyl)-naft-2-yl-acetamid | 616 | |
| 186 | N-[6-(1 ip-fluór-3,17p-dihydrOxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)- hexyl]-naft-2-yl-N-(3-fenyl-própyl)-acetamid | 676 | |
| 187 | N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-N-hexyl-naft-2-yl-acetÄmid | 642 | |
| 188 | N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-naft-2-yl-N-oktyl-acetamid | 670 | |
| 189 | N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 β-f I uór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-4-fenyl-butyramid | 632 | |
| 190 | N-benzyl-N-[6-(11 p-fluór-3.17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-4-fenyl-butyramid | 626 | |
| 191 | N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)- hexyl]-N-(2-metoxy-etyl)-4-fenyl-butyramid | 594 | |
| 192 | N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-4-fenyl-N-(3-fenyl-propyl)-butyramid | 654 | |
| 193 | N-[6-(11 β-f I u ór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-N-hexyl-4-fenyl-butyramid | 620 |
31485/Η
I 81
| Príklad | Zlúčenina | MS (Cl): [M]++1 [m/z] |
| 194 | N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-N-oktyl-4-fenyl-butyramid | 648 |
| 195 | N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-propiónamid | 542 |
| 196 | N-benzyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-propiónamid | 536 |
| 197 | N-[6-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-N-(2-metoxy-etyl)-propiónamid | 504 |
| 198 | N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-propiónamid | 564 |
| 199 | N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-N-hexyl-propiónamid | 530 |
| 200 | N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-N-oktyl-propiónamid | 558 |
| 201 | 4-bifenyl-N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17β- k dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-acetamid | 680 |
| 202 | 4-bifenyl-N-benzyl-N-[6-(11 P-fluór-3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-acetamid | 674 |
| 203 | 4-bifenyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metoxy-etyl)-acetamid | 642 |
| 204 | 4-bifenyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid | 702 |
| 205 | 4-bifenyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-acetamid | 668 |
| 206 | 4-b ifeny l-N-[6-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-acetamid | 696 |
Príklad 207
31485/H ·· ·· • ·· • ♦· • · ·· • ·· • ···· ·* ··· p-fluór-7a-{5-[metyl-(2-p-tolyl-etyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17βdiol
660 mg 7a-(5-brómpentyl)-11 β-fluór-estra-l,3,5(10)-trién-3,173-diolu sa rozpustí v 10 ml N-metylpyrolidónu, zmieša sa s 1,2 mg metyl-(2-p-tolyl-etyl)aminu a mieša sa počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 80 °C. Na spracovanie sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahusti do sucha. Po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu etylacetát/metylalkohol/amoniak a nasledujúcej kryštalizácii so zmesou etylacetát/metylénchlorid/hexán sa získa 277 mg 11 β-fluór 7a-{5 [metyl-(2-p-tolyl-etyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu s teplotou topenia 142 -143 °C.
Výroba východiskových zlúčenín
a) 2-p-tolyl-etyltosylát
2,8 ml 2-p-tolyl-etanolu sa vloží za chladenia ľadovým kúpeľom do 40 ml pyridínu, zmieša sa s 4,96 g p-toluénsulfonylchloridu a mieša sa počas 30 minút pri teplote 0 °C a počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes pomaly vmieša do asi 150 g zmesi ľadu a vody, vyzrážaný produkt sa odsaje, niekoľkokrát sa premyje vodou, rozpustí sa v metylénchloride, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto
5,8 g 2-p-tolyl-etyltosylátu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
b) metyl-(2-p-tolyl-etyl)-amín
V roztoku 5,8 g 2-p-tolyl-etyltosylátu v 15 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C kondenzuje 9,2 g metylamínu a cez noc sa mieša v tlakovej nádobe pri teplote miestnosti. Potom sa tlaková nádoba pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa prebytočný
31485/H • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · ··· · · · ··· ···· ·· ··· ·· ··· metylamín odparil. Reakčný roztok sa vyberie do dietyléteru, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí do sucha. Získa sa takto 5,39 g metyl-(2-ptolyl-etyl)-amínu, ktorý sa ako surový produkt nechá ďalej reagovať.
Príklad 208
7a-(5-{[2-(4-etoxy-fenyl)-etyl]-metyl-amino}-pentyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)trién-3,17β-όίοΙ
660 mg 7a-(5-brómpentyl)-11 β-fluór-estra-l,3,5(10)-trién-3,17β-όίοΙυ sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 207 s 1,06 g [2-(4-etoxyfenyl)-etyl]-metylamínu na 7a-(5-{[2-(4-etoxy-fenyl)-etyl]-metyl-amino}-pentyl)11 β-fluór-estra-l,3,5(10)-ίπέη-3,17β^ίοΙ s teplotou topenia 94 - 95 °C. Výťažok je 464 mg.
a) 2-(4-etoxy-fenyl)-etyltosylát
3,32 g 2-(4-etoxý-fenyl)-etanolu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 207a) (výroba východiskových zlúčenín) na 5,61 g 2-(4etoxy-fenyl)-etyltosylátu ako surového produktu.
b) [2-(4-etoxy-fenyl)-etyl]-metylamín
5,61 g 2-(4-etoxy-fenyl)-etyltosylátu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 207b) (výroba východiskových zlúčenín) na 4,14 g [2-(4etoxy-fenyl)-etyl]-metylamínu ako surového produktu.
Príklad 209 β-fluór-7α-{5-[metyl-(3-fenyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién3,17β^ίοΙ
31485/H • ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · é · · · e • · · · · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ···
1,67 g 1 ip-fluór-7a-[5-(metyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17βdiolu sa rozpustí v 60 ml etylmetylketónu, postupne sa zmieša s 1,64 g uhličitanu draselného a 1,82 ml 3-fenylpropylbromidu a zahrieva sa počas 2 hodín do varu pod spätným chladičom. Na spracovanie sa reakčná zmes zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí do sucha. Po čistení pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu metylénchlorid/metylalkohol/amoniak a nasledujúcou kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/metylénchlorid/hexán sa získa 369 mg 11βfluór-7a-{5-[metyl-(3-fenyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17βdiolu s teplotou topenia 123- 124 °C.
Príklad 210 p-fluór-7a-{5-[metyl-(3-pyridín-3-yl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)trién-3,17p-diol
779 mg 11 p-fluór-7a-[5-(metyl-amino)-pentyl]-estra-1,3,5(10)-trién-3,17βdiolu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 209 so 778 mg 3(3-chlór-propyl)-pyridínu. Získa sa takto 207 mg 11 p-fluór-7a-(5-[metyl-(3py rid í η-3-y l-propy l)-a m ino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-d iol u vo forme penovitej látky.
Výroba východiskových zlúčením
3-(3-ch ló r-p ropy l)-py rid ín
3,58 ml 3-(3-hydroxypropyl)-pyridínu sa predloží do 50 ml metylénchloridu a pri teplote 0 °C sa po kvapkách zmieša s roztokom 4,4 ml tionylchloridu v 50 ml absolútneho metylénchloridu. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, načo sa opatrne vmieša do zmesi 1 N hydroxidu sodného a ľadu (1 : 1), extrahuje sa niekoľkokrát metylénchloridom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu
31485/H sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 3,48 g 3-(3-chlór-propyl)-pyridínu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
Príklad 211 p-fluór-7a-{5-[metyl-(3-p-tolyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién3,17p-diol
486 mg 113-fluór-7a-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu sa rozpustí v 10 ml N-metylpyrolidónu, zmieša sa s 0,71 g metyl-(3-p-tolyl-propyl)-amínu a mieša sa počas 3 hodín pri teplote kúpeľa 90 °C. Na spracovanie sa vsádzka dá do nasýteného roztoku chloridu sodného, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparí do sucha. Čistením pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím gradientu etylacetát/metylalkohol/amoniak sa získa 506 mg 11 p-fluór-7a-{5[metyl-(3-p-tolyl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-d iolu vo forme penovitej látky.
[a]D = + 44,0 ° (c = 0,5 CHCI3).
a) 3-p-tolyl-propán-1-ol
3,28 g kyseliny 3-p-tolylpropínovej sa rozpusti v 80 ml dietyléteru a pri teplote miestnosti sa po častiach zmieša trikrát 0,5 g lítiumalumíniumhydridu. Po každom prídavku sa reakčná zmes zahrieva počas asi 30 minút do varu pod spätným chladičom. Na spracovanie sa reakčná zmes ochladí na teplotu -5 °C a po kvapkách sa zmieša so 40 ml vody a 60 ml 1 N kyseliny sírovej. Potom sa zriedi etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí do sucha. Pomocou preparatívnej stĺpcovej chromatografie s použitím gradientu hexán/ŕerc-butyl-metyléter sa získa 2,8 g 3-p-tolyl-propán-1-olu vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
31485/H
b) 3-p-tolyl-propyltosylát
2,8 g 3-p-tolyl-propán-1-olu sa rozpusti v 50 ml metylénchloridu a zmieša sa s 3,14 g 1,4-diazabicyklo-2,2,2-oktánu. Za chladenia ľadovým kúpeľom sa opatrne pridá 4,62 g p-toluénsulfonylchloridu a mieša sa počas 5 minút pri teplote 0 °C a potom pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa reakčná zmes dá do asi 150 g ľadu a mieša sa počas 30 minút. Potom sa trikrát extrahuje metylénchloridom, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 4,74 g 3-p-tolylpropyltosylátu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
c) metyl-(3-p-tolyl-propyl)-amín
V roztoku 2,13 g 3-p-tolyl-propyltosylátu v 15 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C kondenzuje 3,34 g metylaminu a cez noc sa mieša v tlakovej nádobe pri teplote miestnosti. Potom sa tlaková nádoba pri teplote -20 °C otvorí a nechá sa prejsť na teplotu miestnosti, aby sa odparil prebytočný metylamín. Reakčný roztok sa vyberie do dietyléteru, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí do sucha. Získa sa takto 1,42 g metyl-(3-p-tolyl-propyl)-amínu, ktorý sa ako surový produkt nechá ďalej reagovať.
Príklad 212
7a-(5-{[3-(4-chlór-fenyl)-propyl]-amino}-pentyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién3,17β-όίοΙ
486 mg 1 ^-fluór-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17-diolu sa nechá analogicky ako je opísané v príklade 211, reagovať s 0,89 g [3-(4-chlórfenyl)-propyl]-metylamínu na 343 mg 7a-(5-([3-(4-chlór-fenyl)-propyl]-amino}pentyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17β-ό iol u.
31485/H • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· · [cc]d = + 42,8 ° (c = 0,5 CHCI3).
Výroba východiskových zlúčenín
a) 3-(4-chlór-fenyl)-propán-1-ol
5,0 g kyseliny 3-(4-chlór-fenyl)-propiónovej sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211a) (výroba východiskových zlúčenín) na 3,31 g 3-(4-chlór-fenyl)-propán-1-olu.
b) 3-(4-chlór-fenyl)-propyltosylát
2,8 g 3-(4-chlór-fenyl)-propán-1-olu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211b) (výroba východiskových zlúčenín) na 5,11 g 3-(4chlór-fenyl)-propyltosylátu.
c) [3-(4-chlór-fenyl)-propyl]-metylamín
2,27 g 3-(4-chlór-fenyl)-propyltosylátu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211c) (výroba východiskových zlúčenín) na 1,78 g [3-(4chlór-fenyl)-propyl]-metylamínu ako surový produkt.
Príklad 213
7a-(5-{[3-(4-etoxy-fenyl)-propyl]-metyl-amino}-pentyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)trién-3,17β-όίοΙ
486 mg 11 p-fluór-7oc-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17β-όίοΙυ sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211 s 0,78 g 7a-(5-{[3etoxy-fenyl)-propyl]-metyl-amino}-pentyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17βdiolu.
[ajo = + 43,0 ° (c = 0,5 CHCI3).
31485/H • · · ·· · ·· • · · · · ··· · ··
Výroba východiskových zlúčenín
a) 3-(4-etoxy-fenyl)-propán-1-ol
5,0 g kyseliny 3-(4-etoxy-fenyl)-propiónovej sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211a) (výroba východiskových zlúčenín) na 5,08 g 3-(4-etoxy-fenyl)-propán-1-olu ako surový produkt.
b) 3-(4-etoxy-fenyl)-propyltosylát
5,08 g 3-(4-etoxy-fenyl)-propán-1-olu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211b) (výroba východiskových zlúčenín) na 9,7 g 3-(4etoxy-fenyl)-propyltosylátu ako surový produkt.
c) [3-(4-etoxy-fenyl)-propyl]-metylamín
2,34 g 3-(4-etoxy-fenyl)-propyltosylátu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211c) (výroba východiskových zlúčenín) na 1,55 g [3-(4etoxy-fenyl)-propyl]-metylamínu ako surový produkt.
k
Príklad 214
P-fluór-7a-{5-[metyl-(4-metyl-pentyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién3,17β^ίοΙ
486 mg 113-fluór-7a-(5-jódpentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211 s 518 mg metyl-(4metyl-pentyl)-amínu na 263 mg 1^-fluór-7a-{5-[metyl-(4-metyl-pentyl)-aminoJpentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diolu s teplotou topenia 166 °C.
Výroba východiskových zlúčenín
a) 4-metyl-pentyltosylát
31485/H
6,28 ml 4-metyl-pentán-1-olu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211b) (výroba východiskových zlúčenín) na 8,43 g 4-metylpentyltosylátu.
b) metyl-(4-metyl-pentyl)-amín
1,65 g 4-metyl-pentyltosylátu sa nechá reagovať analogicky ako je opísané v príklade 211c) (výroba východiskových zlúčenín) na 518 mg metyl-(4metyl-pentyl)-amínu ako surový produkt.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.11 β-halogén-ľa-substituované estratriény všeobecného vzorca I v ktoromR3 znamená vodíkový ätóm, uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami alebo zvyšok čiastkového vzorca R3-C(O)-, pričom R3 znamená vodíkový atóm alebo uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylový zvyšok,7 20R znamená zvyšok vzorca -A-B-Z-R , pričomA znamená priamu vázbu alebo benzylidénový zvyšok, pričom metylénová skupina je viazaná na uhlíku 7 steroidu, alebo fenylénový zvyšok,B znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, aZ znamená skupinu -NR21, pričom R21 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom potom R znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami alebo niektorú zo skupín-D-CnF2n+i, pričom D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a n celé číslo 1 až 8,31485/H-L-CH=CF-CpF2p+i, pričom L znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 7 uhlíkovými atómami a p celé číslo 2 až 7,-D-O-(CH2)q-aryl, pričom D má vyššie uvedený význam q znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3 a aryl znaméná prípadne raz alebo dvakrát substituovaný fenylový, 1-naftylový, 2-naftylový alebo heteroarylový zvyšok, alebo-D-O-(CH2)r-CnF2n+i, pričom D a n majú vyššie uvedený význam a r znamená celé číslo 1 až 5, aleboR20 a R21 tvoria s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5 alebo 6 členmi kruhu, ktorý obsahuje prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru a ktorý je prípadne substituovaný, aleboZ znamená skupinu -SOX, pričom x znamená číslo 0,1 alebo 2, pričom potom R20 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami alebo niektorú zo skupín-D-CnF2n+i, pričom D znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a n celé číslo 1 až 8,-L-CH=CF-C pF2p+i, pričom L znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú, alkenylénovú alebo, alkinylénovú skupinu s 2 až 7 uhlíkovými atómami a p celé číslo 2 až 7,-D-O-(CH2)q-aryl, pričom D má vyššie uvedený význam, q znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3 a aryl znamená prípadne raz alebo dvakrát substituovaný fenylový, 1-naftylový, 2-naftylový alebo heteroarylový zvyšok, alebo-D-O-(CH2)r-CnF2n+i, pričom D a n majú vyššie uvedený význam a r znamená celé číslo 1 až 5,31485/H aleboZ znamená skupinu -NR31, pričom potom R20 znamená priamy alebo rozvetvený, prípadne čiastočne fluórovaný alkylový, alkenyloVý alebo alkinylový zvyšok s až 14 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prerušený jedným až tromi heteroatómami -O- a -S- a skupinami -NR32-, pričom R32 žnamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný arylový alebo heteroarylový zvyšok,' pripadne raz alebo dvakrát substituovaný cykloalkylový zvyšok s 3 až 10 uhlíkovými atómami, pripadne raz alebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zvyšok so 4 až 15 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný arylalkylový zvyšok s 7 až 20 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo prípadne substituovaný aminoalkylový zvyšok aR31 znamená zvyšok vzorca -C(O)R33 alebo -CH2-R33, pričom potom R33 znamehá priamy alebo rozvetvený, prípadne čiastočne fluórovaný, alkylový, alRenylový alebo alkinylový zvyšok s až 14 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prerušený jedným až tromi heteroatómami -O- a -S- a skupinami -NR32-, pričom R32 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný arylový alebo heteroarylový zvyšok, pripadne raz alebo dvakrát substituovaný cykloalkylový zvyšok s 3 až 10 uhlíkovými atómami, pripadne raz alebo dvakrát substituovaný cykloalkylalkylový zvyšok so 4 až 15 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný arylalkylový zvyšok so 7 až 20 uhlíkovými atómami, prípadne raz alebo dvakrát substituovaný heteroarylalkylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovaný aminoalkylový zvyšok alebo bifenylový zvyšok, okrem zlúčenín1ip-fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-propylamino]pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17|ty-diol,31485/H « I7<x-{5-[(2S)-2-(4,4l5l5,5-pentaf|uórpentyltiometyl)-pyrolidín-1-yl]-pentyl}-estra1,3,5(10)-tríén-3,17p-diol,7ot-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentaf|uórpentyltiometyl)-py rolid i n-1 -yl]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol, ;i11 β-f I uó r-7cc-{5-[2-(4,4,5,5,5-pe|n taf I uó rpe n ty Itiomety l)-py rol id í n-1 -y l]-pe n ty I}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol„1ip-fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-propylamino]pentyl}-3-hydroxy-estra-1,3,5(1 (b)-trién-17-ón,11 p-fluór-7a-{6-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyltio)-propylamino]hexyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17β-ό iol,11 p-fluór-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluójrmetylfenyltiometyl)-pyrolidín-1 -yl]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol, !,11 P-fluór-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,^-pentafluórpentyltiometyl)-pyrolidín-1 -yl]II pentylj-estra-1,3,5 (10)-t ri é n-3,1 Τ|β-d iol,11 β-f luór-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5, {-pentaf luórpentánsu If iny Imety l)-py rolid í n-1 -y IJpe nty l}-estra-1 ,3,5(10)-trién-3,1 7 3-diol a11 p-fluór-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,fi-pentafluórpentánsulfonylmetyl)-pyrolidín-1 -yl]I pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17* 3-diol,R11 znamená atóm fluóru alebo chlóru aR17 znamená vodíkový atťjm alebo zvyšok čiastkového vzorca R17 -C(O), pričom R17 znamená vodíkový atóm alebo uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami.
- 2. 1ip-halogén-7a-subs| ituované estratriény podľa všeobecného vzorca I, v ktorom ŕ:2 3 znamená vodíkový atóm.
- 3. 1ip-halogén-7a-subsflituované estratriény podľa všeobecného vzorca I, v ktorom &3 znamená benzoylový zvyšok.nároku nároku31485/HII
·· ·· · ·· · • · • • ·· • · • · • • • • • · • • · • • • · · • • • • • · ·· • ·· • · • · - 4. 1ip-halogén-7a-sdbstituované estratriény všeobecného vzorca I, v ktorom R11 znamená atóm fluóru.podľa nároku
- 5. 11 P-halogén-7a-substituované estratriény všeobecného vzorca I, v ktorom R17 znamená vodíkový atóm.podľa nároku
- 6. 1ip-halogén-7a-substituované estratriény podľa všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená priamu väzbu.nároku
- 7. 1ip-halogén-7a-substituované estratriény podľa nároku všeobecného vzorca I, v ktoromIR7 znamená zvyšok vzorca -(CFkjs-Z-R20, pričom s znamená celé číslo 3 ajž 8,Z znamená skupinu -NR^1, pričom R21 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómamiR20 znamená vodíkový 'atóm, alkylovú skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atómami alebo niektorou zo skupín-(CH2)m-CnF2n+i, pričom m a n nezávisle od seba znamenajú celé číslo 1 v rt * az 8,-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+i, pričom o znamená číslo 1, 2 alebo 3 a p znamená celé číslo 2 až 7,-(CH2)m-O-(CH2)q-aryl, pričom m má vyššie uvedený význam, q znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3 a aryl znamená prípadne raz alebo dvakrát substituovanú fenylovú alebo heteroarylovú skypinu, aleboI-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+i, pričom m a n majú vyššie uvedený význam a r znamená celé číslo 1 až 5;
- 8. 11 p-halogén-7a-sub^tituované estratriény podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, v ktorom .R7 znamená zvyšok vzorca -(CH2)S-Z-R20, pričom31485/H • ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · e · • · · · e · ··· ·· ··· ·· · s znamená celé číslo 3 až 8,Z znamená skupinu -NR21, pričom R21 znamená alkylovú skupinu s 1 až3 uhlíkovými atómami, aleboR10 * * * * * * * * * 20 a R21 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, ktorý pripadne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru a ktorý je prípadne substituovaný ;
- 9. 11p-halogén-7a-substituované estratriény podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, v ktoromR7 znamená zvyšok vzorca -(Chfejs-Z-R20, pričom s znamená celé číslo 3 až 8,Z znamená skupinu -SOX-, pričom x znamená číslo 0,1 alebo 2 aR20 znamená skupinu -(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1l pričom m a n majú vyššie uvedený význam a r znamená celé číslo 1 až 5.
- 10. 11 p-halogén-7a-substituované estratriény podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom je R7 zvolený zo skupiny nasledujúcich vedľajších reťazcov-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F931485/H
• ·· ·· • · · • • ·· • · • · • · • • • • • · • • • • ······ ·· ··· ·· ·· -(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6Fi3-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7-(CH^NíCHsJCHzCH^F-CsFn-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7Fi5-(CH2)5-1-pyrolidinyl-(CH2)5N(CH3)(CH2)30fenyl-(CH2)5N(CH3)(CH2)30benzyl-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)C2Fs-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5 -(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-pyridyl-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-fenyl-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-p-tolyl-(C H2)5N (CH3)(C H2)2-p-etoxyfenyl-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-tolyl “(CH2)5N(CH3)(CH2)3-p-chlórfenyl31485/H• ·· ·· • ·· • · • • ·· • • ·· • • • • • • • e • • • • • · ·· • ·· ·· ·· -(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-fenyl-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-Br-fenyl a-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-fenyl - 11. 11 β-halogén-ľa-substituované estratriény podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorými sú1^-fluór-7a-{5-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluór-nonyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,^-diol,1^-fluór-7a-{5-[metyl-nonyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,^-diol,11 β -f I u ó r-7(x-{5-[metyl-( 9,9, 10,10,10-pentafluór-decyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol,1^-fluór-7a-{6-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluór-nonyl)-amino]-hexyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,^-diol,11 β-f luór-7a-{6-[mety 1-(9,9,10,10,10-pentafluór-decyl)-amino]-hexyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,^-diol,11 p-fluór-7a-(5-(metyl-amino)-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17β-άίοΙ,11 p-fluór-7a-(5-pyrolidín-1-yl-pentyl)-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol,1^-fluór-7a-{5-[metyl-(4,4,5,5,5-pentafluór-pentyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,^-diol,1^-fluór-7a-{5-[metyl-(4,4,5,5,6,6,7I7,8,8,9,9,9-tridekafluór-nonyl)-amino]pentylj-estra-1,3,5(10)-tri é n-3,17 β-d i o I,11 p-fluór-7a.-{5-[(4,4,5,5,6,6,717,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadekafluórundecyl)-metyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol,11fi-fluór-7a-{5-[metyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluór-hexyl)-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)-trién-3,^-diol,31485/H11 P-fluór-ľa-ÍS-Imetyl-íľ.ľ.e.e.e-pentafluór-oktyO-aminoj-pentylJ-estra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol,11 p-fluór-7a-{6-[metyl-(7,7,8,8,8-pentafluór-oktyl)-amino]-hexyl}-estra-1,3,5(10)trién-3,17-diol,11 p-fluór-7a-{5-[metyl-(7,7,8,819,9,10,10,10-nonafluór-decyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-d iol,11 p-fluór-7ot-{5-[metyl-(7,7,8,8l9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluór-dodecyl)amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol,11 β-f I u ór-7a-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadekafluórtetradecyl)-metyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-ίι·ίέη-3,17β-όίοΙ,11 β-ΑιιόΓ-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-hexafluór-pent-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}-estra1,3,5(10)4πέη-3,17β-ύΐοΙ,7a-{5-[(3,4,415,5,616,71718I8I8-dodekafluór-okt-2-enyl)-metyl-amino]-pentyl}11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17p-diol,1^-fluór-7a-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10l10l10-hexadekafluór-dec-2-enyl)metyl-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol,11 β-fluór-7α-{5-[metyl-(3-fenoxy-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién3,17p-diol,7a-{5-[(3-benzyloxy-propyl)-metyl-amino]-pentyl}-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)-trién-3,17-diol,1^-fluór-7a-{5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluórpentyloxy)-propylaminoJpentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3,17β-ά iol,11 β-Αυ0Γ-7α-[9-(4,4,5,5,5-ρβηί3Αυ0Γρβηίνΐ8υΙίϊηνΙ)-ηοΓ7ΐ]-β5ίΓ3-1,3,5(10)-trién3,17p-diol,N-[4-(11 p-fluór-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7cc-yl)-butyl]-N-pentylbenzamid,4-acetylamino-N-cyklohexylmetyl-N-[4-(1^-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)31485/H trién-7a-y l)-buty l]-benzam id,4-acetylamino-N-benzyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7ayl)-butyl]-benzamid,4-acetylamino-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxy-etyl)-benzamid,4-acetylamino-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenyl-propyl)-benzamid,4-acetylamino-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]N-hexyl-benzamid,4-acetylamino-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]N-oktyl-benzamid,4-kyano-N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién7a-yl)-butyl]-benzam id,N-benzyl-4-kyano-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-benzamid,4-kyano-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2metoxy-etyl)-benzam id,4-kyano-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid,4-kyano-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-Nhexyl-benzamid,4-kyano-N-[4-(11 P-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-Noktyl-benzamid,3-cyklohexyl-N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-butyl]-propiónamid,N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7ayl)-butyl]-propiónamid,31485/H100 ·· ·· · ·· • · · ·· · · • · · · · · ···· · · · · • · · · · · ··· ·· ··· ··3-cyklohexyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N(2-metoxy-etyl)-propiónamid,3-cyklohexyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N(3-fenyl-propyl)-propiónamid,3-cyklohexyl-N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-Nhexyl-propiónamid,3- cyklohexyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N- oktyl-propiónamid,N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 P-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid,N-benzyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-(3,4dimetoxyfenyl)-acetamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxyetyl)-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetannid,N-[4-(11 P-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-(3,4dimetoxyfenyl)-N-(3-fenýl-propyl)-acetamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-(3,4dimetoxyfenyl)-acetamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-(3,4dimetoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid,N-cyklohexylmetyl-4-etoxy-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién7a-yl)-butyl]-benzamid,N-benzyl-4-etoxy-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-benzamid,4- etoxy-N-[4-(11 P-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2- metoxy-etyl)-benzamid,4-etoxy-N-[4-(11 P-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(331485/H101
• ·· ·· • ·· • · · • • ·· • · ·· • e • • • • • • · • • • • • ·· ···· ·· ··· ·· ·· fenyl-propyl)-benzamid,4-etoxy-N-[4-(1ip-fluór-3,17p-díhydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-Nhexyl-benzamid,4-etoxy-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-oktylbenzamid,N-cyklohexylmetyl-N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-dodekánamid,N-benzyl-N-[4-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-buty I]dodekánamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxyetyl)-dodekánamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenylpropyl)-dodekánamid,N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-hexyldodekánamid, bN-[4-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-oktyldodekánamid,N-cyklohexymetyl-N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-naft-2-yl-acetamid,N-benzyl-N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-naft-2yl-acetamid,N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxyetyl)-naft-2-yl-acetamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7cx-yl)-butyl]-naft-2-yl-N-(3fenyl-propyl)-acetamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-naft-2yl-acetamid,31485/H ·· · ·· • · · ·· · · · • · · · · · ♦ · · · · · ·102 ..............Ν-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-naft-2-yl-Noktyl-acetamid,N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-4-fenyl-butyramid,N-benzyl-N-[4-(11 β-fl uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-4fenyl-butyramid,N-[4-( 11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxyetyl)-4-fenyl-butyramid,N-[4-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-4-fenyl-N-(3fenyl-propyl)-butyramid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-hexyl-4-fenylbutyramid,N-[4-(11 p-fl uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-y l)-butyl]-N-okty l-4-fenylbutyramid,N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-propiónamid,N-benzyl-N-[4-(11 β-f I uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-buty I]propiónamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2-metoxyetyl)-propiónamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(3-fenylpropyO-propiónamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7oc-yl)-butyl]-N-hexylpropiónamid,N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-oktylpropiónamid,4-bifenyl-N-cyklohexylmetyl-N-[4-(11 P-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién31485/H1037a-yl)-butyl]-acetamid,4-bifenyl-N-benzyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)butyl]-acetamid,4-bifenyl-N-[4-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-N-(2metoxy-etyl)-acetamid,4-bifeny l-N-[4-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7oc-y l)-butyl]-N-(3fenyl-propyl)-acetamid,4-bifenyl-N-[4-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-Nhexyl-acetamid,4-bifenyl-N-[4-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-eštra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-butyl]-Noktyl-acetamid,4-acetylamino-4-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-benzamid,4-acetylamino-N-benzyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7ayl)-pentyl]-benzamid,4-acetylamino-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]N-(2-metoxy-etyl)-benzamid,4-acetamino-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]N-(3-fenyl-propyl)-benzamid,4-acetylamino-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]N-hexyl-benzamid,4-acetylamino-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]N-oktyl-benzamid,4-kyano-N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién7a-yl)-pentyl]-benzamid,N-benzyl-4-kyano-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentylj-benzamid,31485/H1044-kyano-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2metoxy-etyl)-benzamid,4-kyano-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-éstra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid,4-kyano-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-0stra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-Nhexyl-benzamid,4-kyano-N-[5-(11 β-fl uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-Noktyl-benzamid,3-cyklohexyl-N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-pentyl]-propiónamid,N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7ayl)-pentyl]-propiónamid,3-cyklohexyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]N-(2-metoxy-etyl)-propiónamid,3-cyklohexyl-N-[5-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentylJN-(3-fenyl-propyl)-propiónamid,3-cyklohexyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]N-hexyl-propiónamid,3-cyklohexyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]N-oktyl-propiónamid,N-cyklohexylmetyl-N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7cc-yl)pentyl]-(3,4-dinAetoxyfenyl)-acetamid,N-benzyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-(3,4dimetoxyfenyl)-acetamid,N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxyetyl)-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid,N-[5-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-(3,431485/H105 • ···· • · · · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· ··· ······ dimetoxyfenyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid,N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-(3,4dimetoxyfenyl)-acetamid,N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-(3,4dimetoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid,N-cyklohexylmetyl-4-etoxy-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién7a-yl)-pentyl]-benzamid,N-benzyl-4-etoxy-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-benzamid,4-etoxy-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2metoxy-etyl)-benzamid,4-etoxy-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid,4-etoxy-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-Nhexyl-benzamid,4-etoxy-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-Noktyl-benzamid,N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentylj-dodekánamid,N-benzyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]dodekánamid,N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxyetyl)-dodekánamid,N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenylpropyl)-dodekánamid,N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexyldodekánamid,31485/H106Ν-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-oktyldodekánamid,N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-naft-2-yl-acetamid,N-benzyl-N-[5-( 11 β -f I uó r-3,17 β-d ihyd roxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-naft-2-yl-acetamid,N-[5-(11 β-ΑυόΓ-3,17β-όίίψόκ^-β8ΐΓ8-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxyetyl)-naft-2-yl-acetamid,N-[5-(11 β-fluór-3I17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-naft-2-yl-N-(3fenyl-propyl)-acetamid,N-[5-(11 β-fluór-3,17β-dίhydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-naft-2yl-acetamid,N-[5-(11 β-Αυ0Γ-3,17β-όϊίψόκ»7-β3Κ3-1,3,5(10)-trién-7cc-yl)-pentyl]-naft-2-yl-Noktyl-acetamid,N-cyklohexylmetyl-N-[5-(11 β-fl uór-3,17 β-dihydroxy-estra-l ,3,5(10)-trién-7a-yl)pentyl]-4-fenyl-butyram id,N-benzyl-N-[5-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-4fenyl-butyramid,N-[5-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxyetyl)-4-fenyl-butyramid,N-[5-(11 β-ΑυόΓ-3,17β-όΐΙινόΓθχν-β8ίΓ3-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-4-fenyl-N-(3fenyl-propyl)-butyramid,N-[5-(1 ^-fluór-3,^-dihyd roxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexyl-4fenyl-butyramid,N-[5-(11p-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-oktyl-4fenyl-butyramid,N-cyklohexylmetyl-N-[5-(1^-fluór-3,^-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)31485/H107 pentyl]-propiónamid,N-benzyl-N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]propiónamid,N-[5-( 11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2-metoxyetyl)-propiónamid,N-[5-( 11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3-fenylpropyl)-propiónamid,N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-hexylpropiónamid,N-[5-(113-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-oktylpropiónamid,4-bifenyl-N-cyklohexylmetyl-N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién7a-yl)-pentyl]-acetamid,4-bifenyl-N-benzyl-N-[5-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)pentylj-acetamid,4-bifenyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(2metoxy-etyl)-acetamid,4-bifenyl-N-[5-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-N-(3fenyl-propyl)-acetamid,4-bifeny l-N-[5-( 11 β-f I uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-Nhexyl-acetamid,4-bifenyl-N-[5-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-pentyl]-Noktyl-acetamid,4-acetylamino-N-cyklohexylmetyl-N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trién-7a-yl)-hexyl]-benzamid,4-acetylamino-N-benzyl-N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7ocyl)-hexyl]-benzamid,31485/H108 ······· a· ···4-acetylamino-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]N-(2-metoxy-etyl)-benzamid,4-acetylamino-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]N-(3-fenyl-propyl)-benzamid,4-acetylamino-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]N-hexyl-benzamid,4-acetylamino-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]N-oktyl-benzamid,4-kyano-N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién7a-yl)-hexyl]-benzamid,N-benzyl-4-kyano-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-benzamid,4-kyano-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2metoxy-etyl)-benzamid,4-kyano-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid, ‘4-kyano-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-Nhexyl-benzamid,4-kyano-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-Noktyl-benzamid,3-cyklohexyl-N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trién-7a-yl)-hexyl]-propiónamid,N-benzyl-3-cyklohexyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7ayl)-hexyl]-propiónamid,3-cyklohexyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N(2-metoxy-etyl)-propiónamid,3-cyklohexyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N31485/H ·· · · ·· ··· • · · · · ·109 (3-fenyl-propyl)-propiónamid,3-cyklohexyl-N-[6-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-Nhexyl-propiónamid,3- cyklohexyl-N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-Noktyl-propiónamid,N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trién-7a-yl)hexyl]-(3,4-d imetoxyfenyl)-acetam id,N-benzyl-N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-(3,4dimetoxyfenyl)-acetamid,N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metoxyetyl)-(3,4-dimetoxyfenyl)-acetamid,N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-(3,4dimetoxyfenyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamid,N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-(3,4dimetoxyfenyl)-acetamid,N-[6-( 11 P-fluór-3,17p-diliydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-(3,4dimetoxyfenyl)-N-oktyl-acetamid,N-cyklohexylmetyl-4-etoxy-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trién7a-yl)-hexyl]-benzamid,N-benzyl-4-etoxy-N-[6-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7oc-yl)hexylj-benzamid,4- etoxy-N-[6-(11p-fluór-3l17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2metoxy-etyl)-benzamid,4-etoxy-N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3fenyl-propyl)-benzamid,4-etoxy-N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-Nhexyl-benzamid,31485/H110 ·· ·· · ·· • · · ·· · · • · · · · · • · · · ···· • · · · · ·4-etoxy-N-[6-( 11 β-fl uór-3,17 β-d ihyd roxy-estra-1,3,5( 10 )-t rié n-7 a-yl)-hexyl]-N-oktylbenzamid,N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 β-fl uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-dodekánamid,N-benzyl-N-[6-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]dodekánamid,N-[6-(11 p-fluór-3,17β-d ihyd roxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metoxyetyl)-dodekánamid,N-[6-( 11 p-fluór-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenylpropyl)-dodekánamid,N-[6-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexyldodekánamid,N-[6-(11 β-fl uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-oktyldodekánamid,N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 β-fl uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-naft-2-yl-acetamid·,N-benzyl-N-[6-(11 β-f I uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-naft-2-yl-acetamid,N-[6-( 11 β-f luór-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metoxyetyl)-naft-2-yl-acetamid,N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-naft-2-yl-N-(3fenyl-propyl)-acetamid,N-[6-( 11 β-fl uór-3,17p-d ihyd roxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-naft-2yl-acetamid,N-[6-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-naft-2-yl-Noktyl-acetamid,N-cyklohexylmetyl-N-[6-( 11 β-f I uór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)31485/HIII ·· ·· · ·· • · · ·· · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · hexyl]-4-fenyl-butyramid,N-benzyl-N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-4fenyl-butyramid,N-[6-(1 ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metoxyetyl)-4-fenyl-butyramid,N-[6-( 11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-4-fenyl-N-(3fenyl-propyl)-butyramid,N-[6-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexyl-4fenyl-butyramid,N-[6-(11 β-ίΙυ0Γ-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-oktyl-4-fenylbutyramid,9-N-cyklohexylmetyl-N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)- hexyl]-propiónamid,N-benzyl-N-[6-(1 ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexylJpropiónamid,N-[6-( 11 β-f luór-3,17p-diľiydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2-metoxyetyl)-propiónamid,N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3-fenylpropyl)-propiónamid,N-[6-(11 β-f luór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-hexylpropiónamid,N-[6-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-oktylpropiónamid,4-bifenyl-N-cyklohexylmetyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién7a-yl)-hexyl]-acetamid,4-bifenyl-N-benzyl-N-[6-(1ip-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)hexyl]-acetamid,31485/H112 • ·· ·· ·· · · · · • · · ·4-bifenyl-N-[6-(11p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(2metoxy-etyl)-acetamid,4-bifenyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-N-(3fenyl-propyl)-acetamid,4-bifenyl-N-[6-(11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-Nhexyl-acetamid,4-bifeny l-N-[6-( 11 p-fluór-3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trién-7a-yl)-hexyl]-Noktyl-acetamid,11p-fluór-7a-{5-[metyl-(2-p-tolyl-etyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién-3l17pdiol,7a-(5-{[2-(4-etoxy-fenyl)-etyl]-metyl-amino}-pentyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(1O)-trién3,17β-όίοΙ,1^-fluór-7a-{5-[metyl-(3-fenyl-propyl)-amino]-pentyl)-estra-1,3,5(10)-Ιπέη-3,17βdiol,11 p-fluór-7a-{5-[metyl-(3-pyridín-3-yl-propyl)-amino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trién3,17β-όΐοΙ,11 β-ΑυόΓ-7α-{5-[πΊβΙγΙ-(3-ρ-ΙοΙγΙ-ρΓοργΙ)-3Γηίηο]-ρβηίγΙ}-θ8ΐΓ3-1,3,5(10)-trién3,17β-όίοΙ,7a-(5-{[3-(4-chlór-fenyl)-propyl]-metyl-amino}-pentyl)-11 β-fluór-estra-l ,3,5(10)ΐπέη-3,17β-όΐοΙ,7a-(5-{[3-(4-etoxy-fenyl)-propyl]-metyl-amino}-pentyl)-11 β-fluór-estra-l,3,5(10)trién-3,17β-όΐοΙ,11 β-f I uó r-7oc-{5-[mety l-(4-mety l-pe nty l)-a m ino]-pentyl)-estra-1,3,5(10 )-t rié n-3,17 β diol. - 12. Použitie 1 ^-halogén-7a-substituovaných estratriénov podľa nároku1 všeobecného vzorca I na výrobu liečiv.31485/H113 • ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ······· ··
- 13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden 11 p-halogén-7a-substituovaný estratrién podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997158390 DE19758390A1 (de) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | 11ß-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11ß-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE1998106357 DE19806357A1 (de) | 1998-02-10 | 1998-02-10 | 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| PCT/EP1998/008470 WO1999033855A1 (de) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG PHARMAZEUTISCHER PRÄPARATE, DIE DIESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUIERTE-ESTRATRIENE ENTHALTEN, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9442000A3 true SK9442000A3 (en) | 2001-04-09 |
Family
ID=26042916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK944-2000A SK9442000A3 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-23 | 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780855B2 (sk) |
| EP (1) | EP1042355B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001527088A (sk) |
| KR (1) | KR20010024806A (sk) |
| CN (1) | CN1131235C (sk) |
| AR (1) | AR015500A1 (sk) |
| AT (1) | ATE232543T1 (sk) |
| AU (1) | AU750801B2 (sk) |
| BG (1) | BG104553A (sk) |
| BR (1) | BR9814416A (sk) |
| CA (1) | CA2316444A1 (sk) |
| DE (1) | DE59807213D1 (sk) |
| DK (1) | DK1042355T3 (sk) |
| EA (1) | EA002623B1 (sk) |
| EE (1) | EE200000380A (sk) |
| ES (1) | ES2191371T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0100568A3 (sk) |
| ID (1) | ID26207A (sk) |
| IL (1) | IL136938A0 (sk) |
| IS (1) | IS5526A (sk) |
| NO (1) | NO20003286L (sk) |
| NZ (1) | NZ505348A (sk) |
| PE (1) | PE20000129A1 (sk) |
| PL (1) | PL341299A1 (sk) |
| SK (1) | SK9442000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200001973T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999033855A1 (sk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE200300156A (et) * | 2000-10-18 | 2003-08-15 | Schering Aktiengesellschaft | Kasvajarakkude kasvufaktoritest sõltuvuse pärssimine |
| DE10159217A1 (de) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| AU2006202187B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-11-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations |
| US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
| EP1675843A1 (en) * | 2003-10-14 | 2006-07-05 | Council of Scientific and Industrial Research | (3r, 4r) -trans-3,4-diarylchroman derivatives with estrogenic activity |
| EP1771462B1 (en) * | 2004-07-27 | 2010-09-29 | Sicor Inc. | A process for the preparation of 7-alpha-alkylated 19-norsteroids |
| CN101312944B (zh) | 2005-11-22 | 2013-03-06 | 住友化学株式会社 | 有机硫化合物及其作为节肢动物杀灭剂的应用 |
| DE102007023614A1 (de) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| DE102007049630A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| JP2009001551A (ja) | 2007-05-18 | 2009-01-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| JP5298631B2 (ja) | 2007-05-18 | 2013-09-25 | 住友化学株式会社 | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| TW200904329A (en) | 2007-05-18 | 2009-02-01 | Sumitomo Chemical Co | Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod |
| DE102007032800A1 (de) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2033948A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for preparing Estrogen-antagonistic 11beta-Fluoro-17alpha-alkylestra-1,3,5 (10)-triene-3, 17-diols having a 7alpha-(xi-Alkylamino-omega-perfluoroalkyl)alkyl side chain and alpha-Alkyl(amino)-omega-perfluoro(alkyl)alkanes and processes for their preparation |
| SG185311A1 (en) | 2007-10-16 | 2012-11-29 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
| EP2053055A1 (de) * | 2007-10-24 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 11.beta.-Fluoro-3-acetoxyestra-3,5-dien-17-on und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE102007058747A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2070942A1 (de) | 2007-12-13 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Aromatisierung von 19-Nor-androst-4-en-3-onen zu Estra-1,3,5(10)-trienen |
| EP2070941A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators |
| EP2070909A1 (de) | 2007-12-15 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma AG | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2258375A1 (de) | 2009-06-04 | 2010-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US20150031656A1 (en) | 2012-02-29 | 2015-01-29 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| US20160296534A1 (en) | 2013-04-11 | 2016-10-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Progesterone receptor antagonist dosage form |
| CN104936971B (zh) * | 2013-04-18 | 2017-10-13 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 具有抗癌活性的7‑α‑[9‑(4，4，5，5，5‑五氟戊基亚硫酰基)壬基]‑雌甾‑1，3，5(10)‑三烯‑3，17β‑二醇的酯类衍生物及其制备方法 |
| CN104387435B (zh) * | 2014-12-10 | 2017-05-10 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种化合物及其制备方法与应用 |
| CN106146599A (zh) * | 2015-04-07 | 2016-11-23 | 江苏希迪制药有限公司 | 一种回收因亚砜构型比例不合格的氟维司群或其衍生物的方法 |
| EP3373967B9 (en) | 2015-11-10 | 2023-10-04 | Paracrine Therapeutics AB | Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen |
| CN112778089B (zh) * | 2021-01-04 | 2023-09-05 | 万知科技股份有限公司 | 一种4,4,4-三氟-1-丁醇及其同系物的新合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3076829A (en) * | 1961-09-15 | 1963-02-05 | Schering Corp | Novel 9, 11-disubstituted estratriene derivatives |
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| HU208150B (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-30 | Endorecherche Inc | Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives |
| DE19635525A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Ag | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5866560A (en) * | 1996-08-20 | 1999-02-02 | Schering Ag | 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents |
-
1998
- 1998-12-18 AR ARP980106471A patent/AR015500A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-18 PE PE1998001246A patent/PE20000129A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-23 KR KR1020007006955A patent/KR20010024806A/ko not_active Withdrawn
- 1998-12-23 PL PL98341299A patent/PL341299A1/xx unknown
- 1998-12-23 EE EEP200000380A patent/EE200000380A/xx unknown
- 1998-12-23 TR TR2000/01973T patent/TR200001973T2/xx unknown
- 1998-12-23 IL IL13693898A patent/IL136938A0/xx unknown
- 1998-12-23 WO PCT/EP1998/008470 patent/WO1999033855A1/de not_active Ceased
- 1998-12-23 CN CN98812631A patent/CN1131235C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 ES ES98966410T patent/ES2191371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-23 SK SK944-2000A patent/SK9442000A3/sk unknown
- 1998-12-23 CA CA002316444A patent/CA2316444A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-23 DK DK98966410T patent/DK1042355T3/da active
- 1998-12-23 ID IDW20001234A patent/ID26207A/id unknown
- 1998-12-23 AU AU22763/99A patent/AU750801B2/en not_active Ceased
- 1998-12-23 EP EP98966410A patent/EP1042355B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-23 US US09/380,413 patent/US6780855B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 DE DE59807213T patent/DE59807213D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 BR BR9814416-2A patent/BR9814416A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 JP JP2000526531A patent/JP2001527088A/ja active Pending
- 1998-12-23 AT AT98966410T patent/ATE232543T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 NZ NZ505348A patent/NZ505348A/xx unknown
- 1998-12-23 EA EA200000711A patent/EA002623B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 HU HU0100568A patent/HUP0100568A3/hu unknown
-
2000
- 2000-06-09 IS IS5526A patent/IS5526A/is unknown
- 2000-06-22 NO NO20003286A patent/NO20003286L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-23 BG BG104553A patent/BG104553A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59807213D1 (de) | 2003-03-20 |
| BR9814416A (pt) | 2000-10-10 |
| WO1999033855A1 (de) | 1999-07-08 |
| BG104553A (bg) | 2001-02-28 |
| NZ505348A (en) | 2002-10-25 |
| EA002623B1 (ru) | 2002-06-27 |
| KR20010024806A (ko) | 2001-03-26 |
| IS5526A (is) | 2000-06-09 |
| CA2316444A1 (en) | 1999-07-08 |
| CN1286693A (zh) | 2001-03-07 |
| AU2276399A (en) | 1999-07-19 |
| ES2191371T3 (es) | 2003-09-01 |
| HUP0100568A2 (hu) | 2001-08-28 |
| CN1131235C (zh) | 2003-12-17 |
| HUP0100568A3 (en) | 2002-01-28 |
| EP1042355A1 (de) | 2000-10-11 |
| PL341299A1 (en) | 2001-04-09 |
| ATE232543T1 (de) | 2003-02-15 |
| EP1042355B1 (de) | 2003-02-12 |
| PE20000129A1 (es) | 2000-03-11 |
| NO20003286D0 (no) | 2000-06-22 |
| DK1042355T3 (da) | 2003-04-22 |
| NO20003286L (no) | 2000-08-23 |
| US6780855B2 (en) | 2004-08-24 |
| ID26207A (id) | 2000-12-07 |
| EA200000711A1 (ru) | 2001-02-26 |
| AU750801B2 (en) | 2002-07-25 |
| JP2001527088A (ja) | 2001-12-25 |
| AR015500A1 (es) | 2001-05-02 |
| IL136938A0 (en) | 2001-06-14 |
| US20030069434A1 (en) | 2003-04-10 |
| EE200000380A (et) | 2001-12-17 |
| TR200001973T2 (tr) | 2001-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6780855B2 (en) | 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS | |
| AU728843B2 (en) | 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)estratrienes, process for preparing the same, pharmaceutical preparations containing said 7alpha-(epsilo-aminoalkyl)estratrienes and their use for preparing medicaments | |
| JP4335820B2 (ja) | １７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエン類及びそれらの生成のための中間生成物、医薬剤及び医薬製剤の生成のためへの１７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエンの使用 | |
| US5986115A (en) | 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(ξ-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| FI112491B (fi) | 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| JP2002503695A (ja) | エストロゲン及び抗エストロゲンから成る組合せ製剤 | |
| US6288051B1 (en) | 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| US6790842B1 (en) | 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS | |
| CZ20002393A3 (cs) | 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| DE19806357A1 (de) | 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| DE19758390A1 (de) | 11ß-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11ß-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| MXPA00005817A (en) | 11&bgr;-HALOGEN-7&agr;-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11&bgr;-HALOGEN-7&agr;-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AND USE OF THE SAME FOR PRODUCING MEDICAMENTS | |
| MXPA99001736A (en) | 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES AND THEIR USE FOR PREPARING MEDICAMENTS | |
| HK1079215B (en) | 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES, USES THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |