SU1020003A3 - Способ получени производных пиримидона - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к спосоЬам получени  новых производных пиримидона , обладающих свойствами антагонистов гистамина tt , которые могут найти применение в качестве лекарственных средств. -Известна реакци  аминометилировани  (реакци  Манниха) формальдегидом и первичными или вторичными аминами, диалкил(метилен )аммониевым сол ми или бис-(диметиламино)метаном l, Цель изобретени  - получение новы производных пиримидона, обладающих ценными фармакологическими.свойствами . Поставленна  цель достигаетс  тем что согласно способу получени  производных пиримидона о&цей формулы KiRi NCHfJL сНгЗСНгСНгКН Ао г, „ 1 ) где R и R - алкил с 1-4 атомами углерода или R вместе с общим атомом азота образуют пирролидино .вый цикл; В - пиридил, который может быть замещен одним или более алкилами с -k атомами углерода, или 5(1,3-бен зодиоксолил) , соединение общей формулы ОНгВСНгСНгшЛ Д где ,В имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с реактиво Манниха.Кроме того, в качестве реактива Манниха предпочтительно использование формальдегида и амина формулы , где R и R имеют указанные значени . Причем дл  получени  соединени , котором R и R - метил,- в качестве реактива Манниха используют формальдегид и диметиламин,диметил(метилен)аммониевую соль или бис-(диметилами но )метан. Соединени  общей формулы t - прои водные 4-пиримидона, однако эти производные наход тс  в равновесии с соответствующим таутомерами 6-пирими дона.Кроме того, эти соединени  существуют (в меньшей степени) в качестве окси-таутомеров, так что пиримидоновое кольцо может существовать в следующих таутомерных формах, Новые производные пиримидона обладают активностью антагонистов гистамина Н и Н и могут быть использованы в качестве ингибиторов секреции желудочного сока повышенной кислотности , противоспалительных и антиаллергических средств. В таблице приведены данные по активности соединений в качестве средств, снижающих стимулированную гистамином желудочную секрецию у крыс. in HH-V . -t, о 0,23 ( Пирролидино) СН, 0,1 Efljoсоединений общей формулы 1 соответствует дозе в микромол х на / килограмм веса, необходимой дл  снижени  на 50% стимулируемой гистамином секреции желудочного сока у крыс, анестизированных с помощью уретана. Пример. (1 ) Металлический натрий (1,15 г) раствор ют в метаноле (50 мл) и к охлажденному раствору прибавл ют нитрогуанидин С, г).Смесь кип т т с обратным холодильником 5 , после чего прибавл ют к ней порци ми 2-формил-3- (3-пиридил) пропионат (9,3 г). Эту реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем упаривают досуха. К остатку прибавл ют воду и смесь экстрагируют хлороформом . Водную фазу подкисл ют до рН 5 уксусной кисЛОТОЙ , выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают , сушат до посто нного веса. по-. лучают 2-HMtpoaMMHO-5-(3-пиридилметнл )- -пиримиАОн с Т..ПЛ. 2Н,5216 С и выходом 38 ( П) Полученный 2-ниТроамино-5{3-пиридилметил )- -пиримидон (12,36 прибавл ют к перемешиваемой смеси ;гидрохлорида 2(5-фурилметилтио) ;этиламйна (tOj6$ г) и этилата натри  (полученного из 1,26 г металлического натри ) а сухом этаноле (300 мл), смесь 1О1 п т т с обрат ным холодильником в течение 44 ч, после чего упаривают досуха.. Остаток растирают с водой (водную фазу отбрасывают) и перекристаллизовыва .; ют из водного 2-проп нола, получают (2-фурилметилтйо)этиламиноЗ -5-(3-пиридилметкл )-4-пиримидон с т.пл. 136-139 С. (Ш), Смесь полученного пиримидона (1,7t г) , гидрохлорида диметиламина (0,51 г) , водного формальдегида ( раствор формалина, 0,5 .мл) и уксусной кислоты (10 мл) нагревают при в течение 20 мин, затем выдерживают при комгнатной температуре в течение ночи и после этого упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде и смесь под щелачивают всэдным раствором карбона та натри , выпавший твердый осадок фильтровывают, объедин ют с остатком , полученным в результате упаривани  этилацетатного экстракта водной фазы, оставшейс  в виде фильтра та после: отделени  выпавшего твердого осадка, обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода и перекристаллизовывают из метанола Получают целевой 2-Г2.-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио )этиламйно -5-(3-пиридиЛметил)-4-пиримидон три гидрохлорид с т.пл. 2l8-220 c (с разложением). П р и м е р 2. (1) Этиловый эфир 3- (6,-метил-З-пиридил )пропионовой ки лotы формилируют этилформиатом и ги Ридом натри  в среде 1,2-диметоксиэтана , в результате получают этил 2-формил-3(6 метил-3-пиридил)пропи Й2-144С. онат е т.гш. (П)Раствор полученного этил-2-фор мил-3-(6-метил-3-пиридил)-пропионата (1,55 г) в метаноле (20 мл) при бавл ют к раствору метилата натри  1 Л ( полученному из 0,161 г натри ) в метаноле (20 мл). Затем прибавл ют порци ми в-течение 5 мин тщательно высушенный нитрогуанидин (0,729 г) и реакционную смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи, после чего упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде (50 мл) и раствор экстрагируют в делительной воронке хлоро .формом (двум  порци ми по 25 мл, которые затем отбрасывают). Оставшуюс  водную фазу подкисл ют до рН 5 уксусной кислотой, образовавшийс  при этом Твердый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол - уксусна  кислота, получают 0,5 г 2-нитроамино-5 (-6-метил-З-пиридилметил )-4пиримидона с т.пл. 215-21б°С (с разложением). (Ш) Смесь 5,8 г (0,0234 моль) 2-нитроамино-5-(6-метил-3-пиридилметил )-4-пиримидона, 3,88 г (0,0246 моль) 2-(2-фурил-метилтио)этиламина и пиридина кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего упаривают досуха. Остаток промывают водой и перекристаллизовывают из водного 2-пропанола, получают 6,9б г 3-С2-(2-фурилметилтио )этиламино 5(6-метил-З-пиридилметил )-4-пириМидона с т.пл.166-168 С. (IV). Смесь 33 г 2-Г2-(.2-фурил йтилтио )этиламиноЗ 5-(6-метил-З-пиридилметил )-4-пиримидона, 9,86 г диметил (метилен)аммонийхлорида и 220 г уксусной кислоты перемешивают при 50 С. К этой перемешиваемой смеси медленно (в течение 10 мин) прибавл ют 9,81 г 37%-ного формалина. При этом наблюдаетс  экзотермическа  реакци . Затем реакционную смесь нагревают при 80°С в течение по/гучаса. после этого охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха. К остатку прибавл ют воду, смесь подщелачивают до рН 9 прибавлением водного раствора карбоната натри  и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстрскт упаривают досуха и получают в остатке целевой (5-диметиламинометил-2-фурилметилтио ) этиламино -5- (6 меТил-3-пиридилметил)-4-пиримидон , который обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле и перекристаллизовывают иЗ смеси 1-пропанола и этанола, получают 15, г три гидрохлорида - целевого соединени  с т.пл. 232-23 С. П р и м е р 3. К перемешиваемому раствору 38,9 г (фурилметилтио )-этиламино -5-(6-метил-3-пириди метил)-4-пиримидона в 975 л уксусной кислоты прибавл ют 68, г бис- (диметиламино)метана и смесь перем шивают при комнатной температуре в течение 7ч. З.атем реакционную смесь нагревают до и прибавл ют к ней порци ми в течение 7 ч 52,58 г бис-(диметиламино)метана, п сле чего смесь упаривают при 50С. К остатку прибавл ют мл BOAbij смесь подщелачивают до рН 9-10 водным раствором карбоната натри  и экстрагируют в делительной воронке этилацетатом. Этилацетатные экстракты объедин ют и упаривают досуха. К остатку прибавл ют раствор хлористого водорода в этаноле и полученный твердый продукт перекристаллизовывают из смеси этанола и 2-поопанола, получают тригидрохлорид 2- 2-{5-димвтиламинометил-2-фу рилметилтио)этиламино 5-(6-метил-З-пиридилнетил )-4-гмримидона. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и диэтилового эфира, в результате получают 37 г (б5) указанного тригидрохлорида с т.пл.225228 е. Прим ер 4. Смесь 3,0 г (2-фурилметилтио)этиланиноJ-5-(6-метил-3-пиридилметил )-4-пиримидона, t,79 г пирролидина, 0,75 г 37 -ного формалина и 10 мл уксусной кислоты нагревают на вод ной бане в течение 2,5 ч. после чего разбавл ют водой, под1целачивают до рН 8-9 бикарбонатом натри  и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получают ,6k г целевого 2-{2-(5-пирролидинометил-2-фурилметилтио )этиламино}-5- .(|.тметил-3-пиридилметил )-4-пиримидонй с т.пл. С.

Claims (3)

1 . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДОНА общей формулы

JL CHzSCHzCHzUH-¼. Д_п 0 N°

4 2. , где R и R - алкил с 1-4 атомами углерода или к¹ и R² вместе с общим атомом азота образуют пирролидиновый цикл;

В - пиридил, который может быть замещен одним или более алкилами с 1-4 атомами углерода, или 5~(1,3^_бензодиоксолил), отличающий ся тем, что соединение общей формулы

СН₂ SCH₂CM₂lJHAjA₀ где В имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Манниха.

2. Способ поп. ^отличающийся тем, что в качестве реактива Манниха используют формальдегид и амин формулы R^ R нН,где К* и R² имеют указанные значения.

3. Способ поп. 1, отличающ и й с я тем, что для получения соединения, в котором R¹ и R²- метил, в качестве реактива Манниха ис- пользуют формальдегид и диметиламин, диметил (метилен )аммониееую соль или бис-(диметиламино )метан.