SU1020004A3 - Способ получени производных олеандомицина - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способам получени  новых производных олеандо мицина,: которые  вл ютс  промежуточ ными соединени ми дл  получени  новых антибактериальных агентов полус тетическо о олеандомицина. Известен способ, основанный на р акции окислени  гидроксила углево даГО . Цель изобретени  - получение новых полезных соединений, обладающих ценными фармакологическими свойства ми, которые позвол ют получить новы антибактериальные агенты и расшир ю щие арсенал средства Воздействи  На живой организм, достигаетс  путем синтеза последних. Эта цель достигаетс  способом полу чени  производных олеандомицина общей формулы 1СНз)2 ОН ОСНз где R - атом водорода или ацетил; ; R/I- метил, , или Ас - алканоил, содержащий 2 или 3 атома углерода, заключ;эюцимс  в том, что соединение формулы )2 Хе где R и R,имеют указанные значени , взаимодействует с 1 моль N-хлорсукц нимида и 1 моль диметилсульфида в смееи толуола и бензола при О -(-25 с последую(цим взаимодействием с 1 моль три,этилэмина, ( На практике N-хлорсукцинимид сначала смешивают с диметилсульфидом и инертным по отношению к реакции растворителем примерно при . Через 10-20 мин температуру полученной смеси устанавливают О-(-25 ) и добавл ют вещества формулы (П) при поддержании: указанной температуры. По истечении ч в реакцию добавл ют тре тичный амин и убирают охлаждающую ванну. Пример. 2-Ацетил-4-дезокси- -оксоолеандомицин . Диметилсульфид 337 мл добавл ют к мутному раствору 67 мг N-хлорсукци нимида в 20 мл толуола и 6 мл бензола , охлажденному до и наход щемус  в атмосфере азота. После перемешивани  при в течение 20 мин смесь охлаждают до -25С и , добавл ют 1,6 г 2- ацетилолеандомицина и 15 мл толуола. Перемешивание продолжают а течение 2 ч при -20С , с последующим добавлением 0,6 мл триэтиламина. Реакционную смесь поддерживают при в те- чение еще ,5 Мин и затем нагревают до ОС. Смесь переливают при перемешивании в 50 мл воды и 50 мл этилацетата . рН водной смеси устанавливают paeHbiM 9,5 добавлением водного раствора гидроокиси натри . Затем органический слой отдел ют, сушат над сульфатом натри  и концентрируют в вакууме до белой пены (1,5 г.). Растиран14е в порошок с диэтиловым эфиром дает 865 мг сырого продукта, которь й дважды перекристаллизовывают из хлористого метилена и диэтилового эфира и получают 212 мг чистого продукта (1,5), т.пл. 185-185,. Вычислено: С 51,1; Н 8,5; N 1,9. СотН,0.Н . Найдено: С 60,9; Н 8,it; N 1,9. Спектр ЯМР (сГсДС}з ): 5,60 (1Н) мультиплет (м) 3.50 (ЗН) синглет (с), 2,73 :UH). 2,33 (6Н) и 2,03 (ЗН) с. Использу  описанный метод, но вз в в качестве исходного 2-пропионилолеандомицин , получают 2-пропионил-А-дезокси- -оксоолеандомицин . П р и м е р 2. Соединение получаот путем окислени . К А,5 г N-хлорсуксинимида, 50 мл бензола и 150 мл толуола в сухую колбу, снабженную магнитной мешалкой и OTsepCTifeM дл  ввода азота и охлажденную до -5С, добавл ют; 3,36 мл димётилсульфида. После перемешивани  при О С в течение 20 мин сбдершмое охлаждают до -25 Си обрабатывают 5,0 г 11,2-диацетилолеандомицина в 100 мл толуола. Охлаждение и перемешивание продолжают в течение 2 ч с последующим добавлением Л,73 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при в течение 15 мин и затем переливают в 500 мл воды. рН устанавливают равным 9,5 н.водным гидратом окиси натри  и органический слой отдел ют, промывают водой и раствором соли и сушат над сульфатом наТри , 11рсле удалени  растворител  под вакумом получают k,S г (выход; 98%) желаемого продукта.. : ЯЙР-спектр ,(((ГсДС1з): 3,W (ЗН) с 2,61 2Н) м, .2,23 (6Н) с и 2,03{6Н) с. П р и мер 3. 2 Ацетил-8,8а-де дкси-8,8а|-дигидро- -рксоолеандомици В сухую колбу, снабженную магнитной мешалкой и отверстием дл  по дачи азота, содержащую 11,6 г N-хлор укцинийида,750 мл толуола и 250 мл бензола и охлажденную до -5°С, доба л ют 6,0 мл димётилсульфида и полученный раствор оставл ют при перемеш вании на 20 мин. Далее температуру понижают до и добавл ют 25 г ацетил-8,8а-дезо1 сиг8,8а-дигидрОолеан омицина в $00 мл Толуол а. После перемешиванн  е.течение 2 ч при -20 добавл ют 11,А мл триэтиламина и реакц14рнную смесь постепенно нагревают до . Затем ее переливают в 1500 мл воды и рН довод т до 9,51 н раствором гидроокиси натри , Органу чес кий слой отдел ют, обильно промывают водой (трижды) и насыщенным солевым раствором (одн6|фатно) и сушат над сульфатом натри . После удалени  растворител  при пониженном да лении получают пену, котора  после перекристаллизации из диэтилового эфира дает 13 г (выход 52.) чисто го продукта, т.пл. . Спектр ЯМР (СДС Ь ): 5, П ; (t Н ) м, 3,51 (ЗН) с, 2,25 (6Н) с и 2,03 (3fl) сТ Вычислено: С 60,8; Н 8,3; N 1,8, зО,4 Найдено: С 59, 8,2; N 2,0. П р и м е р k. 2-Пропионил-8,8адезокси-8 ,8а-дигидро- -дезокси- -оксоолеандомицин .. К раствору 375 мл толуола и 125 мл бензола добавл ют г М-хлорсукци нимида и смесь оставл ют на 15 н при перемешивании при комнатной температуре . Реакционную смесь охлаждают до -5С и добавл ют 3,0 мп диметилсульфида, продолжа  переме- шивание в течение еще 20 мин. Температуру понижают до -20С, .солоовожда  добавкой 12,8 г 2-пропионил-8,8адезокси-8 ,8а-дигидроолеандомицина в : 250 МП толуола. Через 2 ч добавл ют 5,7 мл диэтиламина и удал ют вод ную баню. Когда температура реакции достигла , реакционную смесь переливают в 750 мл воды. Устанавливают рН равным 9,5 1н.раствором гидроокиси натри  и отдел ют органический слой. После отмывки еодой (3 раза) и насыщенным солевым раствором органический слой сушат и концентрируют при пониженном дав .лении и получают желаемый продукт. . При м е .р 5. 11,2-Диaцeтил-8,8aдeзoкcиr8 ,8a-мetилeн- -дeзpкcи-ft-oк- . соолеандомицин. К мутному раствору ЗА мг Н-хлор7 сукцинимида в 15 мл толуола и 5 мл бензола, охлажденному до - 5С до- , бавл ют 0,327 МП диметилсульфида. После перемешивани  в течение 20 мин при. О С реакционную смесь охлаждают до и добавл ют 500 мг 11,2-диацетил-Ь ,Ьа-дезокси-Ь,8а-метилейолеандомицина и 10 мл толуола. Перемешивание продолжают в течение .2ч при -20 С с последующим введением 0,46 мл триэтиламина и 1. мл толуола. Охлавдающую ванну удал ют и реакционную смесь .нагревают до 0°С. Затем пер елиеают в 50 мл воды и 50 мл этилацетата , рН тщательно поддерживают В значении 9,5, органический слой отдел ют, осушат и концентрируют досуха . Таким образом получают 520 мг (выход 100%) слегка .увлажненного желаемого продукта а виде белой пены. Спектр ЯМР (сГсДСЦ) : 3,50 (ЗН) с, 2,30 (6Н) с, 2,06 (6Н) с и 0,58 (Н)м. Примерб. -Дезокси-4-аминоолеандомицин . Раствор 20 г 2-ацетил-4-дезокси-4-оксоолеандомицина в 125 мл метанолa после перемешивани  при комнатной температуре в течение суток обрабаты вают 21,2 г ацетата аммони . Получен ный раствор охлаждают на вод ной бан и обрабатывают ,26 г цианборогидрида натри . Затем охлаждак цую ванну удал ют и реакционную смесь оставл ют при - перемешивании при комнатной температуре на 2 ч. Реакционную смес пере/кивают в 600 мл воды и 600 мл диэтилового эфира и устанавливают рН 8,3-7,5. Эфирный слой отдел ют, а водный экстрагируют этилацетатом. Экстракты отбрасывают, а рН воды под держивают равным 8,25. Экстракты диэтилового эфира и этилацетата, полученные при этом значении рН, также отбрасывают, и рН повышают до 9,9. Полученные при этом рН экстракты диэтилового эфира и этилацетата объедин ют , промывают последовательно водой (1 раз) и насыщеннымсолевым раствором и сушат над сульфатом натри . Последние экстракты, полученные при рН 9,9, концентрируют до получени  пены и хроматографируют на . 160 г силикагел , использу  хлороформ в качестве заполн ющего растворител  и начального элюата. После получени  11 фракций, объемом 12 мл кажда  элюат замен ют смесью из 5% метанола и 95% хлороформа. При получении 370 фракций элюат замен ют смесью 10% метанола и 90 хлороформа, а посл фракции используют смесь из 15 метанола и 851i хлороформа. Фракции 85-2бО объедин ют и концентрируют в вакууме досуха. Полу.чают 2,kk г желаемого продукта. Спектр ЯМР (сГсДСЦ): 5,5б (1Н) м, 3,36 (ЗН) с, 2,9 (2Н) ми „ 2,26 J6H) с. П р и м е р 7. Дезокси-А-аминоол андомицин. Раствор из 300 мг 2-ацетил-4-дезок си-Ц-аминоолеандомицина в 25 мл метанола оставл ют на ночь при перемешива нии при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают 286 г желаемого продукта в виде белой пены. Спектр ЯМР (ЛДСЧ) : 5,6 (1Н) м, 3,86 (ЗН) с, 9.20 (2Н) м „ и 2,26 J6H) Новые производнь1е ч-дезокси- -аминоолеандомицина , обладают активностью in vitro против различных граммположительны ) микроорганизмов, таких как Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, против некоторых граммотрицательных микроорганизмов, имеющих сферическую или эллипсоидную форму (кокки). Их активность легко продемонстрировать на тестах in vitro против различных микробов в среде сердечномозговой выт жки обычным методом серии двухкратного разбавлени . Их активность in vitro делает их полезными дл  локального При-енени  в виде мазей, кремов и т.п. дл  целей стерилизации, например, предметов обихода в комнате больного, и в качестве промьшшенных антимикробных препаратов, например дл  обработки воды, контрол  шлама и дл  предохранени  картин и дерева. Дл  использовани  in vitro , т.е. при локальном применении, обычным часто бывает сочетание выбранного продукта с фармацевтически приемлемым носителем, таким как растительное или животное масло или см гчающий крем. Аналогично этому они могут быть растворены или диспергированы в кидких носител х или растворител х , таких как вода, спирт, многоатомные спирты или их смеси или в других фармацевтически приемлемых инертных средах, т.е. в среде, котора  не воздействует отрицательно на активный ингредиент. Дл  этих целей может быть применение концентраций активного ингредиента примерно 0,01-10 вес.% от общей композиции . Многие соединени  формулы (1)  вл ютс  активными против граммположительных и граммотрицательных микроорганизмов in vitro, таких как Pascurzella multocida и Neisseriasiocca при введении через рот и/или парентеральном пути введени  животным, включа  человека. Их активность in vitro  вл етс  более ограниченной в отношении восприимчивых организмов и определ етс  обычными методами, включающими прививку мышам, имеющим одинаковый вес, испытываемый микроорганизм и введение им per as или подкожно испытываемое соединение. На практике мышам в количестве 10 шт, прививали внутрибрюшинно соответствующим образом разбавленную культуральную жидкость, содержащую

примерно 1-10 кратной летальной до: зы микроорганизмрв (наиболее низка  концентраци  микроорганизмов, потребна  дл  вызывани  100%-ной гибели животных). Одновременно проводили контрольные тесты, в которых получали инокул т более низкого разбавлени , как контроль за возможной вариацией вирулентности испытываемого 4кроорганизма. Исследуемые соединени  бводили через полчаса пос ле прививки и повтор ли через 4,2 и td ч. Вытлвших мышей держали в течение Ц дн. после последнего введени  препарата и отмечали количество выживани .

При использовании 1п vitro эти новые соединени  могут быть введены через рот или парентерально, т.е. подкожной или внутримышечной иньекцией в дозе 1-200 мг/кг веса тела в сутки. Благопри тный интервал доз составл ет 5-100 мг/кг веса тела в сутки и предпочтителен интервал доз 5-50 мг/кг веса тела в сутки.- Носител ми , Пригодными Дл  парентеральной инъекции, могут быть либо жидкости , такие как вода, изотонический раствор, изотоническа  декстро за , раствор Рингерса, либо без|водные , такие как жирные масла растительного происхождени  (хлопковое масло, арахисовое пасло, кукурузное масло, кунжутное масло), диметилсуль фоксид и другие безводные носители которые не вли ют на терапевтическую эффетивность препарата и нетоксична в примен емом или соотношении (глицерин, пропиленгликоль,

сорбит ).k)гyт быть приготовлены импровизированные препараты в растворах перед введением . Такие полезные смеси могут включать жидкие разбавители , например пропиленгликоль,

диэтилКарбс 1ат, г ицерин,сорбит и т.д..буферные агенты тиалуронидазу, местные анестезирующие средства и минеральные соли дл  придани  желаемых фармакологических свойств . Эти

соединени  Могут также сочетатьс  е. различными фармацевтически приемлемыми инертными носител ми, включаю (цими Твердые разбавители, )тдкие носи тели, нетоксичные органические растворители в виде капсул, таблеток лепешек, сухой смеси суспензии, раствора , 3 лексира и парентерального растеска или суспензии. Соединени  используют в различных дозированных

формах в концентраци х 0,5-90 вес.% от общего веса состава.

Claims (1)

1. (54 ) (57 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОЛЕАНДОМИЦИНА общей формулыJ где R - атом водорода или ацетил;

   Rj- метил -СН^-СН₂- или -СН₂0-;

   А_с- алканонл, содержащий 2 или 3 атома углерода, отличающийся тем, что (Осуществляют взаимодействие соединений общей формулы II где R m R-t имеют указанные значения, с 1 моль N-хлорсукцинимида и 1 моль диметилсульфида в смеси толуо-.

   [ла и бензола при 0-(-25)¾ с последую[щим взаимодействием с 1 моль триэтмламина. [ . ...