SU1034603A3 - Способ получени производных трипептидов - Google Patents
Способ получени производных трипептидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1034603A3 SU1034603A3 SU802961995A SU2961995A SU1034603A3 SU 1034603 A3 SU1034603 A3 SU 1034603A3 SU 802961995 A SU802961995 A SU 802961995A SU 2961995 A SU2961995 A SU 2961995A SU 1034603 A3 SU1034603 A3 SU 1034603A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- fen
- mol
- mmol
- compound
- pro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 cyclohexyl hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 7
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 7
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 7
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-Butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030984 MIRAGE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПО.ЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ«Э НЫХ ТРИПЕПТИДОБ общей формулы Н-Д-Х-Фен-Арг-У, где X - Про, Фен; S - ORi, VJMRa; ) - неразветвленный или разветвленный С -С- -алкил или циклогексил; . водород, циклогексил, неразветвлентгый или разветвленный Ci,-.C. -алкил, отличающийс тем-, что С-заадипённые производные аминокислоты или пептиды конденсируют в растворе в любой последовательности с активированными cлoжны ш эфирагш N-защищенных аминокислотили с N-защиценныгда аминокислотш-ш и дициклогексилкарбодиимидом в качестве конденсирунадего агента с последующим удалением защитных групп обработкой фтористоводородной кислотой и выделением конечных соединений с помощью ионообСО менной хроматографии.
Description
СХ) 4
Изобретение относитс к новому способу получени новых биологически активных соединений - производных трипептидов, которые могут найти при менение в медицине.
В синтезе пептидов мироко исполь- 5 эугот при конденсации N-защищенных аминокислот и пептидных фрагментов карбодиигдадный метод и метод активированных эфиров Cl с последук4цим удалением блокирующих групп обработ- 10 кой фтористоводородной кислотой в : присутствии анизола при 0°С защищен-, ной по аминогруппе пептидной цепи Czl.
Цель изобретени - получение новых производных трипептидов, облада1д-15 цщх интересными фармакологическими свойстваг-га.
Поставленна цель достигаетс согласно способу получени производных ±рипептидов общей формулы20
Н-Д-Х-Фен-Арг-У где.
X - Про, Фен}
У - ,ORz,
R. - Меразветвленный или развет- с вленный алкил или циклогексил;
водород, циклогексил, неразветвленный или разветвленный алкил,
заключакщийс в том, что С-защищент ные производные аминокислоты или пеп- тида конденсируют в растворе в любой последовательности с активированными сложными эфирами N-защищенных аминокислот или с N1-защищенными амино- i кислотами и дициклогексилкарбодиими- 35 дом в качестве конденсирунвдего агента с последу5ащим удалением защитных групп обработкой фтористоводородной числотой и выделением конечных соединений с помо11ью. ионообменной хромато-40 -Трафии.
Сокращени , примен емые в описании:
Аминокислоты при отсутствии заний на обратное, речь идет о фигурации) : Apr - аргинин
Фен - фенилаланин
Про - пролин
АсОН - уксусна кислота Бок - трет-бутилоксикарбонил Кбо - карбобензокси ДИКИ- дициклогексилкарбодиинид даф - диметилформамид ЛНСО - диметилсульфоксид триэтиламин ЭтОАс - этилсщетат этОН - этанол
НЕТ - М-гидроксибензотриазол МеОН - метанол ОпНФ- п-нитрофенокси и - ПрОН - изопропиловый спирт ТФА - трифторуксусна кислота тех - тонйослойна хроматографи
Тонкослойна хроматографи Дл проведени анализов методом тонкослойной хроматографии используютс готовые к употреблению стекл нньте пластинки с нанесенным на них силикагелем (Фирма Мерк) . В качестве растворител используютс следующие смеси (соотношени даны в объемных единицах :
А - н-бутанол : АсОН : вода (3:2:1 Р - хлороформ : МеОН (9:1) Ра - хлороформ : МеОН : АсОН (l7:2:3 Pag . - хлороформ : МеОН : АсОН : НО
(34:4:У:2)
М - н-бутанол : АсОН : : пири . дин (30.)
После окончани хроматографического разделени стекл нную пластинку исследуют в УФ-области (254 нм,. после чего обрабатывают ее хлор/0-толуидиновым реагентом согласно извес ныгл способа -. Конечным результатом проведени хроматографического разделени вл ютс значени .
Пример 1 . Н-Д-Про-Фен-Арг-1 -0-гептил2НС1, мол.вес 589,6,
1а; Кбо-Фен-Арг(М02)-ОМе, мол.вес; 514,5
27 г (о, 10 моль) H-Apr(NO.i.-OMei. IHCl раствор ют в 4 t/in диметилформамида и нейтрализуют.лри охлаждении 18 мл тризтилагдана..Получающийс при этом нс1 отдел ют фильтрованием и добавл ют к реакционной смеси 42 г (0,1и5 гюль) Кбо-Фен-ОпНФ. Ре акционную смесь оставл ют на ночь при перемешивании, после чего из нее отгон ют в вакууме растворитель с по- . лучением маслообразного остатка, который раствор ют в 500 мл этилацетата . Фазу в этилацетате промывают последовательно 2%-ным раствором МаН(Х) в воде, водой разбавленным раствором сол ной кислоты в воде и водой. После сушки над сульфатом натри из смеси отгон ют этилацетат до объема около 200 мл и осаждают продукт вве дением эфира. Кристаллический осадок промывают эфиром и сушат. В соответствии с данным тех получаетс чистое вещество. .
Выход: 37,6 г (73%) вещества 1а.
тех: R.i 0.52 (Р1) ib. Кбо-Фе Арг(М04.)-ОН, Мол. вес Ь00,5.
3,1 г .С6,и ммоль) ведества 1а . раствор ют в примерно 150 мп мета-нола и добавл ют к полученному раствору 7,3 ммоль (7,3 мл/л 1 М WaOH в воде). епуст примерно 4 ч из реакционной смеси отгон ют в вакууме растворитель , раствор ют остаток в не-: большом количестве воды и дважды промывают этилацетатом. Водную фазу подкисл ют не1 до рН 2 и экстрагируют образующийс при этом Кбо-Феь -Apr (МО,г)-он трем порци ми этилацетата . Фазу в зтилацетате прог шают 10%-ным раствором хлористого натри в воде, сушат над сульфатом натри и отгон ют растворитель досуха. Образугациес при этом кристаллы сушат после выщелачивани эфиром. Полученный продукт в соответствии с данными тех не содержит одимесей.
Выход:-2,8б (95% ) продукта Ib.
тех: ,14(FQ)
1с. Кбо-Фен-Арг (И(0 0 1 ептил, мол.йес Ь98,7.
0,60. мл перегнан-ного SOCl ДО) бавл ют к 10 мл Гггептанола в услови х , исключэк дах проникновение влаги и при охлаждении смеси на .бане со льдом. После перемешивани реакционной , смеем в течение 1 ч при комнат;ной температуре добавл ют к ней .1,00 г (2,0 ммоль) вещейхва 1б, Реакцию продолжают еще в течение 1ч,, по. его реакционна смесь загустевает белой массы. Эту массу разбавл ет эфиром и образующиес при этом кристаллы отфильтровывают. Кристаллическую массу раствор ют в метаноле и осалсдают водой (удал образующуюс НС1). Полученные после осаждени кристаллы отфильтровывают. В соответствии с данными ТСХ получают чистый гептиловнй эфир.
Выход: 962 мг (аО%) вещества 1с.
ТСХ:, «г60 (el) .
id . Бок-Д-Про-,Фен-Арг(К02)-0-t тгёптИЛ мол.вес 661,8.
60U мг (1,0 ммоль) вещества 1с раствор ют в 2 мл уксусной кислоты и добавл ют к. раствору 1,4 мл 5,6 м НВг в уксусной кислоте. Реакционную сзмесь выливают в около 100 мл сухого эфира и сушат в вакууме над .аОН. Полученную соль броглистоводородной кислоты и Н-фен-Лрг ( WOj)-и-гептила : раствор ют в 2 /lл диметилформамида и нейтрализуют при пониженной температуре () триэтиламином до по влени основной реакции. Полученныйпри этом Эт.,НВг отфильтровывают. К .реакционной смеси добавл ют 215иг (ifО ммоль) Вок-Д-Про-ОН и 135мл .,1,0 мг-юль) НЕТ, а .аатем при понижениой тегшературе - 250 мг (около 1, ммоль) дициклогексилкарбодиш/шда. .Реакци заканчиваетс в течение ночи , после чего отфильтровывают обра-, зующийс ДНУ (после охлаждени реакционной смеси) , и из указанной реакционной смеси отгон ют в вакууме растворитель с образованиеммаслообразногсГ остатка. Маслообразный остаток смешивают с неболыиим количеством раствора NaHCOj в воде и раствор ют полученную массу в нёбольшом количестве метанола, после чего хроматографируют ее на колонке, заполненной Сефадексом ЛН-20 в метаноле с использованием метанола в качестве элюента. Фракцию, содержащую
чистое вещество 1(3 раствор ют в воде и метаноле и отгон ют растворители в вакууме. 1с1 осаждаетс в виде т желого порошка, который собирают М сушат в-вакууме. . .
Выход: 570 мг ( 86) вещества id. .
ТСХ: R 0,65 Ра , 0,Ь2 Р1 .
1. Н-Д-Про-Фен-Арг-О-гептил2НС1, мол. 58У,6. .
Осуществл ют сн тие защитных группу 400 мг (0,6 млюль) вещества id в .
0 результате воздействи 30 г/ш фторис- товодородной кислоты -при ос в тече ,ние часа в присутствии 0,4 мл анизо- ла. После отгонки растворител в ва-. кууме продукт раствор ют в 20 мл .
5 2%-ной уксусной кислоты в воде и
промувают несколько раз небольшими. количествами эфира. Водную фазу хроматографируют на колонке, заполненной Сефадексом Г-15 в уксус0 ной кислоте с использованием той же среды в качестве элюента. При этом i получают фракцию, содержащую aбcoлю1 но чистое вещество .--Выход: 318 мг (sS) продукта 1
5 ,4 (с 0,7, 50%-а уксусна кислота).
ТСХ: R 0,27 (А), только одно п тно.
Анализ на ам1-{нокислоты: Apr 1,00{ .Фен 1,025 Про 0,9У..
Пример 2. Н-Д-Про-Фен-Арг-гептил 2НС1 , мол.вес 5ЭЙ,6.
2а. Кбо-Фен-Арг(МО -МН-гептил, i мол.вес Ь97,7..
5
1,0 г (2,0 ммоль) Кбо-Фен-Арг(МО)-ОН (16) и 0,27 мг (2,0 ммоль; HRT . раствор ют ,0 tvi диметилформамида, после чего добавл ют к полученному ; . раствору при о У1аждении на бане со льдом 0.50 г {около 2,4 ммоль) логексйлкарбодиимида. Спуст 1ч к реакционной смеси добавл ют 0,33 мл (2,2 ммоль) гептиламина, после чего реакционную очесь оставл ют при перемешивании на ночь и отфильтровыва5 ют образующийс ДСУ, а затем отгон ют растворители до образовани маслообразного остатка. Указанный маслообразный остаток обрабатывают водой, 2%-ным раствором VIаНСО, водой,
0 2%-ным раствором КН5О, водой, и в
коице чистой водой. Полученную массу кристаллизуют из смеси метанола с водой. По данным тех-в ней содержитс незначительна примесь побочного
5
jпродукта с Rjf 0,54 (Ра) нар ду с главным продуктом, дл которого Rr 0,58 ( Ра. .
.Выход: 1,13 г (94%) вер ества 2а. 2b. Бок-Д-Про-Фен-АргЧ О -Мн-геп0 тил, мол.вес 660,8.
Провод т удаление защитных групп у 1,0 г (1,67 мглоль) cetiecTBa 2а в результате обработки 4 мл уксусной кислоты и 2,8 мл HBf согласно приме5 РУ 1с. По данным ТСХ следует, что
соль ёромистоводородной кислотн и Н-Фен-Лрг-(м5.1.)МИ-гептила содержитнар ду с основным продуктом, тлеющим R,-U,61 (Рп), также .небольшое количество ПОГШЧНОГО ПрОДУКТа с R.J;
0,72 fPa). Соль бромистоводородной кислоты подвергаетс ионообмену на колонке, заполненной ОДЕ-25 в хлоридной фо15г/ е в смеси SK}.% этанола и 10% воды, с использованиемтой же средьз в качестве элюента. Фракци , содержаща в.основном главный- продукт в форме хлорида ртдел етс в коли- . честве 496 мг (ii,Q ммоль),, после чбго полученный; продукт раствор ют в 2 мл диметилформамида и нейтрализуют 0,15 мл триэтиламина. Затем.к полученному .таким способом раствору, до- . бавл ют 215 мг (1,0.ммоль;) Бок-Д-Про ОН , 135 мг (1,0 ммоль) НБТ и при охлаждении - 2ЬО мг (около 1,2 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакцию продолжают в течение 20 ч, после чего реакционную .смесь фильтруют и отгон ют растворитель. в вакууме е образоэанием маслообразной масси, ко- . тсзруго обрабатывают 2.-ным раствором j aHCOi в воде и чистой водой. Полу .ченную Маасу раствор тот- в метаноле и, хрокатографируют на колонке, запоЛненной Сефадексом ЛН-20 в метаноле с использованием метанола в качесгве элюента. Из фракции,, содержащ ;й чис1ое вешеств.о 2.1), отгон ют растворитель в вакуут е и выщелачивают остаток водой. Полученную кристаллическую массу суыат в вакууме,- .
.Выход: 457 мг. (6У%) вещества 2Ъ.
тех: R 0,35 (fl) , ..
2. Н Д--Про--Фен-Лрг-МН-гептиЛ2НС1 MOvi. вес 588,6.
Дл 1 300 мг соединени 2bпровод т удаление .защитных групп и б истку согласно примеру 1.
В1;1ход: 263 мг (98%) продукта 2. (C.D,6, уксусна кислота),
ТСХ: 0 ,25 (,Л), -только одно п тн
Анализ на аминокислоты: Лрг 1,00; Фен 0,S7; Про 0,98.
При и ер 2. Н-Д-Про-Фен-Арг-МН ,-2НС1, мол. вес- 490,5. . .
За. Бок-Д-Про-Фен-ОМе, мол.вес 376,4,
4,2 .г (ig, 5 ммоль) Бок-Д-Про-ОН и 2,7 гЧ2о,0 ммоль) НБТ раствор ют в 50 глл диметклсульфоксида и добёвл ют к полученному раствору-при перемешивании и охлаждении 4,4 г (около 21 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. К реакционной смеси добавл ют раствор 4,3 г (20,0 ммоль) Н-Фе.н-ОМе-НС1 в 50 мл диметилформамида, предварительМО нейтрализованного при охлаждении / добавлением 2,8 мл (20,0цмоль) три-: зтиламина с последующим фильтрованием . Реакционную смесь оставл ют йа ночь и отфильтровывают образующийс i
ДВДУ. Растворитель отгон ют досуха с . получением из реакционной смеси маслообразного остатка, котордлй раствор ют в 300 /ш .зтилацетата.. Раствор в
этилацетате последовательно промывают 2%-ным водным раст-вором Я.аНСОз,
водой, 2%-ным водным раствором KHSQj. и наконец водой., по.слечего cyitiaT над сульфатом кальци ..Раствор в
этилацетате подвергают вакуумной разгонке досуха с получением кристаллической массы, которую обрабатывай петролейным эфиром,- фильтруют и промывают петролейным эФир.ом. Полу ченную кристаллическую массу . сушат в, вакууме .- .- . . . .Выход: 5,Ь г (75%) вещества За. 0,53 Pl) . 3b. Бок-Д-Про-Фей-рНу-мбл. вес
362,4. . .. . . -. :
4,5 г (12,0 ммоль) вещества За рас.тнорйют в 50мл МеОН и добавл ют к полученному раствору 15 мл I -н-. NaOH 5 ммоль ). После перейёшивани рёакционной смеси при кЬмна1тной .температуре в те.чение 2-3 ч растворитель отгон ют досуха., а полученщлй остаток раствор ют в 10Q мл воды, и дважды промывают 50 мл-эфира, после чего подкисл ют водную фазу KHSO до рН. 3. После перемешивани при 0°С в течение 30 мин реакционной смеси образу- Ю1-1ИЙСЯ в ней осадок отфи-льтронавают и прогнивают небольшим количеством холодной воды, после чего cj/шат указанный осадок в вакууме.
Выход: 3,3 г (74%) соединени 6,
T.CX:R 0,й1 (Pag). .
3с/ Бок-Д-Про-Фен-Л-рг (N() -NH., мол.вес 562,6. ;
0,65 г (1,8 ммоль) соединени 36 и 0,26 г (l,y ммоль) НБТ раствор ют в 10 мл диметилформамида и добавл ют к полученному раствору при перемег-швании и охлаждении 0,38 г (около 1,8 мг/1оль) дициклогексилкарбодиимида, К реакционной смеси добавл ют раствор 0,6 г (2 ммоль) H-Apr(NO,j,)-HH2; НВг в 10 мл диметилформамида (который следует нагреть и вновь охладить перед нейтрализацией), который предварительно нейтрализуют при охлаждении 0,3 мл (2,2 ммоль) тризтиламина, и который затем фильтруют. Р.еакционную смесь оставл ют на ночь и отфильтровывают затем образующийс ДНУ. Из реакционной смеси отгон ют растворитель с образованием маслообразного остатка , который раствор ют в кип щем этилацетате ( 100 мл. При охлаждении образуетс осадок, который прог-мвают зтилацетатом и эфиром. Затем указанный осадок (около 0,5 г) раствор ют. в большом количестве этилацетата и про№авают последовательно 2%-ным водным раствором NaHCO, водой, вод-; Н1ЛМ 2%-ным раствором KHQ04 и снова водой. Раствор в зтилацетате Ьушат . над сульфатом натри и затем отг6н ют растворитель в вакууме досуха. . Выход: 480 мг 48%) .вещества 3с. тех: R 0,73 ( Pafe) . 3. Н-Д-Про-.Фен-Лрг-МН2 -2НС1, мол. вес 490,5. в 160,0 мл (о,28 мoль) соединени 3с производ т сн тие защитных групп в результате -взаимодействи с 10 мл HF при 0°С в течение 50 мин в присут ствии 0,3 мл .анизола. После от.гонки растворител в вакууме остаток раст . вор .ют в примерно 5 мл смеси 50% этанола и 50% воды; и провод т ионный обмен на колонке, содержащей ОАЕ-2 в форме хлорида в смеси 50% этанола и 50% воды с использованием той же смеси дл - элюировани . Из фракции, содержащей соединение 3, отгон ют в вакууме растворитель, раствор ют остаток в около 5 мл метанола и хрома .тографируют раствор на колонке напол V ненной Сафддексом ЛН-20 в метаноле с использованием метанола в качестве среды -дл элюировани ., Фракцию,. содержагтую соединение 3, csraaT при 3аморажива«ИИ. Внход: 100 мг (71%). соединени 3 ; tot3|. 4-12,1 (С 0,5,метанол/, ТСХ: R..g 0,34 (. М j, только одно , п тно. Анализ на аьданокислоты: Apr 100, Фен 1,01; ПРО . .. П р-и м е р 4. Н-Д-Прол;Фен-Арг -О-и-проп .и5Г 2НС1, мол. вес 533,5. .-. .4. Н-АргЛ С)-о-и-пропил2НС1, 1«эл.вес 297,8.. г.(25 гфюль) . .) раствop т в 250 мл изопррпанола и про-ВОДЯТ этерификацию повторной обрабс кой сухим газообразным НС1 согласна, известным способам. Когда реакци заканчиваетс , из реакционной смеси отгьн пт досуха в вакууме все Летучие компонент.ы. Полученный сложный эфир (4а) кристаллизуют в результате растворени массы, полученной после . отгонки растворител ,- в небольшом ко личестве гор чего из-опропилового спирта и осаждают при добавлении сухого эфира при охлаждении раствори тел . Отделенные кристаллы трижды промыва - сухим эфиром.. Выход: 5,8 г ) соединени 4а. . Т.пл.: 179 - 181С. - . .. Бок-Д-Про-Фен-Арг( -О-и-пропил , мол.вес- 605,7. Способ, реагенты и количества их полностью аналогичны тем, которые ис пользуютс в примере 3с, однако вмес те H-Aprl.NOa.)-Nir НВг используют 0,60 г 2,0 ммоль) . соединени 4а. Выход: 440 мг U0%) соединени 46 тех: Rj 0,41 PI .., .4. Н-Д-Про-.Фен-Арг-О-и-пропил, мол.вес 533,5. В ЗиО мг (0,50 ммбль соединени :4Ъ осуществл ют удаление защитных зтрупп в результате вбздействййНР-в, присутствии анизола согласно способу 1. Продукт подвергаетс очистке и взаимодействию с ионообменной смолой аналогично способу 1. Вгтход: 180 мг (68%) соединени 4. ,9 (С 0,5-50.%-а уксусна кислота). тех: RJ 0,21(А), только ОДНО п тно . Анализ на аминокислоты. Apr 1,0(Г, Фен 1,00 П.ро 0,98. Пример 5. Н-Д-Фен-Фвн-Арг-NH j -2Heij мол.вес 5.40,5.. 5а. Кбо-Д-Фен Фен-ОМе, мол. вес 460 ,.5.. епособ, реагенты и их количества полностью аналогичны тем, котьрые используютс в примете . .однако вместо Бок-Д-Про-ОН используют 6,0 г (;20 ммоль) Кбо-Д-Фен-Он. Выход: 6,2 Дб7%). соединени .5а. тех: R 0,60 .(PlJ. iSb. Кбо-Д-Фен-Фен-ОН,мол. вес 446 ,5. 6,0 г (13,0 №юль) соединени 5а гидролизуют НаОН соглаеао способу 36. Выход; 4-,9.,г (84%) соединени зЬ. . тех: RC 0,85 (Ра) . 5с. К&о-Д-Фен-Фен-Лрг (MOg)-HH,j, мол.вес 646/7. . елособ, реагенты и их количества полностью аналогичны тем, используютс в примере 3с, за исклю чением того, что вместо соединени 31з испбльзуют соединение. 5Ь в количёстве 0,98 г 42,0 мноль). Выход: 505 мг (39%) соединени 5с тех: Rj 0,80 (.Ра). 5. Н-Д-Феи-Фен-Арг-«%:,2Не1, мол.вес 540,5. -Дл 400 мг (0,62 ммоль) соединени 5с провод т сн тие защитных rpyrtn очистку и обработку , ионообменной смолой согласно примеру 1.. Выход: 296 г (88%) соединени 1. ,4. (е а,5,,метанол). , тех: R 0,37 (.М), только ОДНО п тно. Анализ на аминокислоты: Apr 1,0о; Фен 1,97. При мер 6. Н-Д-Фен-Фен-Арг-Нн-гептил-2Не1/ . мол.вес 638,7. 6а. Кбо-Д-Фен-Фен-Арг(К10,2.)-NH-renтил , мол.вес 744,9. епособ, реагенты и их количества полностью аналогичны тем, которые. использованы в приккре 2Ь,,. за исклюением того, что вместо Бок-Д-Про-ОН используют Кбо-Д-Фен-ОН. Выход: 470 мг (бЗ%) соединени 6а. тех: R.-0,42 (Pi). . 6. Н-Д-Фен-Фен-Арг-ЫН-тептил 2Не1, ол.вес 638,/. Дл 300 г (о,40 ммоль) соединени 6а провод т сн тие защитных групп. очистг у и обработку ионообменной смо лой согласно примеру 1.. Выход: 1 /6 М-Г (59%) соединени (С 0,5, Ь0%-а уксусна , кислота). тех: 0,2В (А), только одно п тно. Анализ на аминокислоты: Лрг 1,00; Фен 1,У8. .Пример 7, Н-Д-Про-Фен-Лрг-WH-лаУрилv2HCl , мол.вес 658,7. 7. Кбо-Фен-Арг{М02,)- Н-лаурил, мол.вес 667,8. Способ, реагенты и их количество полностью аналогичны тем, которые использованы в примере 2а, за исключением того, что вместо гептиламина качестве атшна используют 0,51 г (2,2 гулопь) лауриламина, Выход: 1,17 г (88%) соединени 7а TCX:R 0,60 Ра) ; гомогенна хро матограмма. (7Ь.Бок-Д-Прр-Фен-Арг(Ы01) - Ч 1-лаурил , мол. вес. 7 30 ,9. Способ, реагенты и их количество аналогичны тем, которые использованы .в примере 2Ь, за- исключением того, что вместо 1,67 ммоль вещества 2Ь вместо 1,67 Г/1МОЛЯ вещества 2а, использованного в примере 26, употреблено 0,Ь7 г (1,0 1®-1оль) вещества 7а в качестве исходного пептида. Кроме того, соль НВг и Н-Фен-АргСНОй.) -МН-лаурила может быть использована без дополдительной очистки с использованием ионообменной смолн. Выход: 5й5 мг (80%) аещества7Ь. тех: Pv 0,39 IPl). 7. Н-Д-Про-Фен-Лрг Н-лаурил-2Не1 мол.вес 65а,7. Дл ЗОи мг (0,41 ммоль) вещества 7Ь провод т удаление загдатных групп, очистку и обработку ионообмен ной смолой согласно способу, описанному в 1. Выход: ii30 мг (85%) соединени 7 ,4 (е и, 5, уксусна кислота) . ТСХ: R, 0,27 (А), только одно п тно. Анализ на а1У инокислоты: Apr 1,00 Фен 0,98} Про 0,99. Пример 8. Н-Д Фен Фен-Арг- Н-и-пропил, мол.вес 541,6. Способ, реагенты и их количества аналогичны примеру 2а, за исключением того, что в качестве амина вместо петиламина используют 130 мг (2,2 мoль) изопропилат-лина. Выход: 0,95 г 188%) соединени 8а ТСХ: ЯР 0,51 СРаЬ только одно п тно. 8б. Кбо-Д-Фен-Фен-Арг(НОа) -Кн-и-пропил , мол,вес 688,8. Способ, реагенты и их количества, аналогичны примеру 6а, за исклйчением того, что в качестве защ1оденнЬго дипептида используют вместо соедивени 2а 0,54 г (1,0 ) соединени 8а. , Выход: 470 мг (68%) соединени 8Ь. ТСХ: Rj- 0,38 (PI) . 8.П-Д-Фен-Оен-Арг- Н-и-пропил 2НС1, мол.вес 582,6. „. Дл 300 мг (0,44 лмoль}J соединени 8Ь провод т удаление защитных групп, очистку и обработку ионообменной смолой согласно примеру 1. Выхода 205 г (80%) соединени 8. ,7 (с 0,5, металол . . ТСХ: ,23 (А), только oднoi п тно. Анализ на аминокислоты: Лрг 1,00, Фен 1,97. . ,Пример 9. Н-Д-Фен-Фен-Арг-Т Н-циклогексил-2нС1 ,, 622,7 Способ, реагенты и их количества аналогичны примеру 2а, за исключением того, что в качестве амина вместо гептилагдана исгюльзуют 218мг (2,2 ммоль) цикло1; ексила11ина. Выход: 0,90 г t77%) соединени 9а ТСХ: ,бО (Ра), только одно i п тно. l9b. Кбо-Л-Фен-Фен-Арг fwOa)- Н-цик-, логексил, мол. вес 728,8. Споспб, реагенты и их количества. аналогичны примеру 6а, за исключением того, что в качестве защищенного дипептида используют вместо соединени 2а.0,58 г (1,0 ммоль) соединени 9а.. .Выход: 520 мг (71 %) Соединени 9Ь) ТСХ: R. 0,49 (Pi) . 9.Н-Д-Фен-Фён-Арг-МН-циклогексил i 2HCi f мол. вес 622,7. Дл 300 1ЛГ 1.0,41 ммоль) соединени 96 провод т удаление защитных групп, очистку и обработ,ку ионообмейной смолой согласно примеру 1.. Выход: 1 Зь мг (72%) соединени 9, ,2 1с 0,5, метанол) тех: R 0 ,28 (А ). Анализ на аминЪкцслоты: Apr 1,00 Фен 1,96. Проведены биологические испытани предлагаег тх соединений. Активность соединений по отношению к ингибиррванию брадикинина изучалась на изолированной матке крыс. За 12-15 ч до проведени эксперимента крысам вводилось подкожно 0,2 мг/кг диэтилстилбэстрола. Мускулы матки, разрезанные в продольном направлении на две части, помещают в баню дл гладких мускулов, заполненную буферным раствором по Де-Жалону, в которую пропускают карбогенизированный газ (5% двуокиси углерода, 95% кислорода ) дл окислени . Температура поддерживаетс на уровне 35°С. Затем на мускул накладываетс нагрузка дл его раст жени , соответствугача 0,5г. Величина напр жени измер етс прибором дл измерени силы фирмы Грасс 1,ФТ-оЗС), сопр женннм с регистрирук цим самописцем той же фирмл. Регистрируютс сокращени (скулов под воздействием брадикинина при концентрации его от 10- до 10 М (моль/л), после чего определ ют концентрацию традикинина, вызываюгтую 70% максимальных сокращений мускулов (ЕД-70. Вслед за этим исследуетс йнгибируий1с1Яактивность по отношению к брадикинину соответствукедих трипептидных производных, при их концентрации в бане, равной 10, Ю , 10 и Ю М при концентрации брадикинина , соответствующейЕД-70, по
отношению к срответствугадим мускулам. Дл каждой из указанных концентраций соответствую1аде трипептидные производные ввод тс в ткань матки за 5 . и 1U мин до введени брадикинина. Активность по отношению к ингибированию воздействи брадикинина выражаетс в виде промежутка времени, необходимого дл того, чтобы бргщикинин вновь вызвал первоначальное сокращение мускулов. После каждого введени брадикинина производитс .промлвка буферным раствором.
Результаты биологических и-спытанйй приведены в таблице.
Продолжение таблицы
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-НЫХ ТРИПЕПТИДОВ общей формулыН-Д-Х-Фен-Арг-У, где X - Про, Фен;*S - 0Ri , Шг)- неразветвленный или разветвленный С^-С-;-алкил или циклогексил водород, циклогексил, неразветвленный или разветвленный Ca>-.Ci2. “'алкил, отличающийся тем·, что С-защищённые производные аминокислоты или пептиды конденсируют в растворе в любой последовательности с' активированными сложными эфирами Ы-защищенных аминокислот или с N-защищенными аминокислотами и дициклогексилкарбодиимидом в качестве конденсирующего’ агента с последующим удалением защитных групп обработкой фтористоводородной кислотой и выделением ко-' § нечннх соединений с помощью ионообменной хроматографии.—ΕΌ9Κ0Г T)S10346U3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7807937 | 1978-07-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1034603A3 true SU1034603A3 (ru) | 1983-08-07 |
Family
ID=20335467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802961995A SU1034603A3 (ru) | 1978-07-18 | 1980-08-21 | Способ получени производных трипептидов |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4242329A (ru) |
| EP (1) | EP0009010B1 (ru) |
| JP (1) | JPS55500520A (ru) |
| AT (1) | AT387393B (ru) |
| DE (1) | DE2964956D1 (ru) |
| DK (1) | DK149630C (ru) |
| SU (1) | SU1034603A3 (ru) |
| WO (1) | WO1980000252A1 (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3164437D1 (en) * | 1980-08-25 | 1984-08-02 | Kabivitrum Ab | Peptide substrates for determination of protease activity |
| US4448715A (en) * | 1981-11-02 | 1984-05-15 | University Of Miami | Tagged pyroglu-L-Phe-L-Arg derivatives, substrates and assays for kallikrein |
| AU583578B2 (en) * | 1984-12-14 | 1989-05-04 | Australian Commercial Research & Development Limited | Amino acid and peptide inhibitors of human leucocytic elastase |
| GB8622090D0 (en) * | 1986-09-12 | 1986-10-22 | Wellcome Found | Pharmacologically active compounds |
| US5648333A (en) * | 1988-11-24 | 1997-07-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Peptides having bradykinin antagonist action |
| GB9019558D0 (en) * | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
| DE69226708T2 (de) | 1991-04-19 | 1999-04-15 | Scios Nova Inc., Mountain View, Calif. | Bradykinin typische peptide |
| CA2106762C (en) * | 1991-04-19 | 2000-10-10 | Donald J. Kyle | Bradykinin antagonist peptides |
| US6770741B1 (en) | 1991-04-19 | 2004-08-03 | Scios Inc. | Bradykinin antagonist peptides |
| WO1993011789A1 (en) | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Scios Nova Inc. | Modified position (7) bradykinin antagonist peptides |
| TW199863B (ru) * | 1991-12-21 | 1993-02-11 | Hoechst Ag | |
| US5541286A (en) * | 1992-10-08 | 1996-07-30 | Scios Nova Inc. | Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of olefinic aminoalkanoic acids |
| US5521158A (en) * | 1992-10-08 | 1996-05-28 | Scios Nova Inc. | Pseudopeptide bradykinin receptor antagonists |
| US5610142A (en) * | 1992-10-08 | 1997-03-11 | Scios Inc. | Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of substituted 4-keto-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-alkanoic acids |
| US5686565A (en) * | 1992-10-08 | 1997-11-11 | Scios Inc. | Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of aminoalkanoic acids and related olefins |
| IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1994019372A1 (en) * | 1993-02-17 | 1994-09-01 | Scios Nova Inc. | Cyclic bradykinin antagonist peptides |
| US5510380A (en) * | 1993-02-19 | 1996-04-23 | Sterling Winthrop, Inc. | Nonpeptide bradykinin antagonists |
| US5817756A (en) * | 1993-09-09 | 1998-10-06 | Scios Inc. | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists |
| US5486623A (en) | 1993-12-08 | 1996-01-23 | Prototek, Inc. | Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups |
| KR100360639B1 (ko) * | 1994-03-09 | 2003-01-30 | 코르텍, 인크. | N-치환글리신함유브라디키닌길항제펩티드 |
| FR2794974B1 (fr) * | 1999-06-16 | 2001-08-17 | Exsymol Sa | Composition cosmetique pour l'amincissement a base de l-arginine, d'un analogue de l-arginine ou d'un de leurs derives, applicable par voie topique |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6808554A (ru) * | 1967-06-30 | 1968-12-31 | ||
| JPS5035061B1 (ru) * | 1970-08-07 | 1975-11-13 | ||
| JPS5010569B1 (ru) * | 1970-08-12 | 1975-04-22 | ||
| SE380257B (sv) * | 1972-05-02 | 1975-11-03 | Bofors Ab | Nya diagnostiskt verksamma substrat med hog specificitet till trombin och andra proteolytiska enzymer av typen peptidyl-peptid-hydrolaser |
| DE2527932C2 (de) * | 1974-07-02 | 1983-04-21 | Pentapharm AG, 4052 Basel | Säureadditionssalze von Tripeptidderivaten und deren Verwendung als Substrate zur Bestimmung von Plasmakallikrein |
| SE407571B (sv) * | 1975-07-11 | 1979-04-02 | Kabi Ab | Nya kromogena enzymsubstrat for serinproteaser |
| NL7607683A (nl) * | 1976-07-12 | 1978-01-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan. |
-
1979
- 1979-07-16 DE DE7979850071T patent/DE2964956D1/de not_active Expired
- 1979-07-16 EP EP79850071A patent/EP0009010B1/en not_active Expired
- 1979-07-16 AT AT0905679A patent/AT387393B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-16 WO PCT/SE1979/000157 patent/WO1980000252A1/en not_active Ceased
- 1979-07-16 JP JP50113479A patent/JPS55500520A/ja active Pending
- 1979-07-17 US US06/058,333 patent/US4242329A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-18 DK DK116380A patent/DK149630C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-21 SU SU802961995A patent/SU1034603A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Э.Шредер, К.Любке Йептидал М. ,.Мир , 1967, ч.1, с. 116. 2. Там же, с. 112. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1980000252A1 (en) | 1980-02-21 |
| DK149630B (da) | 1986-08-18 |
| US4242329A (en) | 1980-12-30 |
| DE2964956D1 (en) | 1983-04-07 |
| AT387393B (de) | 1989-01-10 |
| JPS55500520A (ru) | 1980-08-14 |
| ATA905679A (de) | 1988-06-15 |
| EP0009010A1 (en) | 1980-03-19 |
| EP0009010B1 (en) | 1983-03-02 |
| DK149630C (da) | 1987-01-26 |
| DK116380A (da) | 1980-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1034603A3 (ru) | Способ получени производных трипептидов | |
| US4118483A (en) | Peptides having gonadoliberin activity and process for their manufacture | |
| JP2919965B2 (ja) | デヒドロジデムニンｂ | |
| US4490291A (en) | Nonapeptide amides | |
| DE3785388T2 (de) | Antivirale peptide und mittel zur behandlung von herpes. | |
| DK147851B (da) | Nonapeptidamidderivater til brug ved diagnosticering af hypofysefunktionog gonadotropindeficiens samt regulering af formeringen hos normale dyr | |
| CA1182448A (en) | Peptides and a process for their preparation | |
| RU2111214C1 (ru) | Пептиды и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPS6340199B2 (ru) | ||
| SE447389B (sv) | Nya tripeptider, som inverkar pa det centrala nervsystemet | |
| EP0001684B1 (en) | Tetrapeptides, methods for their preparation and their use in analgesic compositions | |
| EP0000252B1 (en) | Peptides, pharmaceutical compositions containing the peptides and a process for the preparation of the peptides | |
| EP0348086B1 (en) | Novel peptides, their use as immuno suppressants and processes for their preparation | |
| US4322342A (en) | Analgesic compounds | |
| SU793385A3 (ru) | Способ получени полипептида | |
| EP0378432B1 (en) | Novel peptides, their use to inhibit the maturation of t-lymphocytes and the activity of macrophages, and processes for their preparation | |
| FR2557114A1 (fr) | Nouveaux derives de la gonadoliberine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0033384A2 (de) | Thymosin-alpha-1-Fragmente enthaltende Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, und Thymosin-alpha-1-Fragmente | |
| US7183430B2 (en) | Compounds which can block the response to chemical substances or thermal stimuli or mediators of inflammation of nociceptors, production method thereof and compositions containing same | |
| US3801561A (en) | Derivatives of salmon thyrocalcitonin | |
| JPS6220200B2 (ru) | ||
| EP0227410A2 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
| EP0085963B1 (en) | Pharmaceutical compounds, preparation, use and intermediates therefor and their preparation | |
| US5180712A (en) | Petide antidementia and nootropic agents | |
| US3814746A (en) | Mannich base of tetracycline and polypeptides |