SU1098523A3 - Способ получени производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2-оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами - Google Patents
Способ получени производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2-оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами Download PDFInfo
- Publication number
- SU1098523A3 SU1098523A3 SU792764054A SU2764054A SU1098523A3 SU 1098523 A3 SU1098523 A3 SU 1098523A3 SU 792764054 A SU792764054 A SU 792764054A SU 2764054 A SU2764054 A SU 2764054A SU 1098523 A3 SU1098523 A3 SU 1098523A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- doublet
- cephem
- singlet
- syn
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 title claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 C ^ -C ^ -cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- QRGJJTYSPCXVCW-OMNKOJBGSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NO QRGJJTYSPCXVCW-OMNKOJBGSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- MZTBTXMUURGGNR-GLGOKHISSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MZTBTXMUURGGNR-GLGOKHISSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUSVCQJKEJIMJM-LHIURRSHSA-N C1[C@@H]2N(C1=O)C(=CC(S2)NC(=O)C=NOC3=CSC(=N3)N)C(=O)O Chemical compound C1[C@@H]2N(C1=O)C(=CC(S2)NC(=O)C=NOC3=CSC(=N3)N)C(=O)O YUSVCQJKEJIMJM-LHIURRSHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- IMPHNIFCHPNBCY-JBZHPUCOSA-N CC(C)CON=CC(=O)NC1(C=C(N2[C@H](S1)CC2=O)C(=O)O)C3=CSC(=N3)N Chemical compound CC(C)CON=CC(=O)NC1(C=C(N2[C@H](S1)CC2=O)C(=O)O)C3=CSC(=N3)N IMPHNIFCHPNBCY-JBZHPUCOSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DVAIYSZTXVOUQZ-UHFFFAOYSA-N diucifon Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(S(=O)(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C(NC(=O)NC=3C)=O)=CC=2)=C1C DVAIYSZTXVOUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVZXLZCAWSSPV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxocyclohexa-1,5-diene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCC(=O)C=C1 YOVZXLZCAWSSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Способ получени производных
Description
14.03.78 при R2 алкил с числом атомов углерода до 8 или моно- или
1098523
тризамещеннын х.пором или фтором этил; RI,RJ ,Ri( и Ry имеют указанные, значени .
Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефало споринового р да, которые могут най ти применение в качестве антимикроб ных веществ в медицине. . Известен способ получени биологически активных производных (2-аминотиазолш1-4)-ацетамидо -3-ацетокси-(или З-азотсодержащий гетероцикл-тиометил)-З-цефем-4-карбоковой кислоты конденсацией производного соответственно 3-замещенной 7-(4-галоид-3-оксобутириламидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с тиомочевиной или ее производным в ере де растворител при рН 2-8 и температуре 0-40 С С1 . Цель изобретени - полз/чение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм. Поставленна цель достигаетс ос нованным на известной в органическом .синтезе реакции получени тиазольного цикла способом получени производных 7-С2-(2-аминотиазолил)-2оксииминоацетамидо - З-цефем-4-кар боновых кислот формулы . -JC-CONH Sv.R3 «VV . в виде син-изомеров, где R - свободна аминогруппа или замещенна формильной или трифторацетильной группой аминогруппа; R,, - водород, С-,-С -алкил, аллил пропаргил, .-циклоалкил , карбоксиметил, этоксикарбонилметил или моно- или тризамещенный хлором или фтором ЭТИЛ} R, - водород и R - водород или хлор, или метоксигруппа или RJ и R, - оба метил при условии , что R не может означать водород или низший алкил, если R - хлор или метоксигруппа; Rg - водород шш щелочной металл, нитробензил или низший алканоилоксиметил , или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, который заключаетс в том, что соединение формуS Яз Hul- CHo-co-c-coNH-r-f Y К COORj в виде син-изомера, где На - галоген; R2 F.5 имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с производным тиомочевины формулы R,-e--i H где R имеет указанные значени , в среде растворител при комнатной температуре или при нагревании с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты, сложного эфира или соли с щелочным металлом. Эту реакцию обычно провод т в таком растворителе, как вода, спирт, например метанол или этанол, бензол, тетрагидрофуран, диметилформамид или в каком-либо другом растворителе , который не оказывает отрицательного действи на ход этой реакции. Соединени формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли обладают высокой противомикробной активностью , замедл ющей рост широкого класса патогенных микроорганизмов, еключа грамположительные и грамотрицательные бактерии, и вл ютс ценными противомикробными агентами. 31 Противобактериальнл активность in vitro. Метод испытаний. Противобактериальна активность in vitro (в пробирке) была определена с помощью метода, заключающегос в применении 2 кратного разжижени пластинки агара. Одиу порцию 100-кратно разбавленкого раствора выращенной в течение ночи культуры каждого из штаммов, подверженных исследованию, в соевой среде Trypticase наносили в внде полосы в центральную часть насто агара , содержащего определенную концент рацию соединени , подвергаемого испытанию , и.далее вьдерживали в инкубационных услови х при 20 ч. Исслрлуемые соединени : 1.7-Г2-(2-Лмино-4-тиазолил)-2-метЬкси:1миноацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер); 2.(2-Амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер) , 3.(2-Амино-4-тиазолил)-2-зтоксииминоацетамйдо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер); 4.(2-Амино-4--тиазолил)-2-н-пропоксииминоацетамидо J-3-цеStaphylococcus aureus 209 PJC-16,25 0,39 Escherichia coli NIHJ JC-2 0,025 0,1 Profeus vulgaris 0,025 0,1 IAM-1025 Klebsiella phneumoniae 20 Proteus mirabilis 18 Pseudonranus aeruginosa NCTC-10490 , Serratia marceseeus 35 0,,02540,,0250,,,025 0,025 0,025 0,025 0,10,,025 ьО,025 0,39 6,25 1,56 1,,,56 1,56 1,56 12,5 0,78 3,136,251,56 3,13 3 фем-Д-карбонова кислота .(син-изомер ); 5. 7-С2-(2-Амино-4-тилзолйл)-2-н-бутоксииминоацетамнцо -3-цефем-Д-карбонова кислота (син-изо6 . 7-С2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-аллилоксииминоацетамидо 3-3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер ); 7. (2-Амино-4-тиазолил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (синизомер ), 8. (2-Амино-4-тиазолил)-2-н-пентш1оксйиминоацетамидо -3-це .фем-4-карбонова кислота (син-изомер ); 9. (2-Амино-4-тиазолил)-2-н-гексш1оксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбонова кислота (син-изо10 .(2-Амино-4-тиазолил)-2-циклогексилоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбонова кислота (син изомер); 11.(2-Амино-4-тиазолип)-2- (2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). Результаты испытаний приведены в таблице. 3,13 1,56 0,78 1,56 1,56 0,05 0,2 0,39 0,2 0,1 0,025 0,025 0,05 0,025 0,025
Staphylococcus aureus 209-PJC-1
Escherichia coli NIHJ JC-2
Proteus vulgaris IAM-1025
Klebsiella phneumaniae
При профилактическом и/или терапевтическом применении соединение формулы (1) можно использовать в виде обычных фармацевтических форм, которые содержат его в виде активного ингредиента в смеси с фармацевтически пригодными носител ми, такими как органический или неорганический твердый или жвдкий наполнитель , который вл етс пригодным дл орального, парентерального или наружного применени . Фармацевтические формы могут быть твердыми, такими как капсулы, таблетки, драже , мази, свечи или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии, эмульсии, В случае необходимости в указанные фармацевтические формы могут быть включены добавки стабилизаторы , увлажн ющие или эмульгирующие агенты, наполнители.
Дозировка предлагаемых соединений может измен тьс и зависит от возраста и состо ни пациента, вида заболевани , т жести заболевани , а также от вида примен емого активного соединени формулы (1). Средн единична дозировка 50, 100, 250 и 500 мг соединени формулы (Г) вл етс достаточной дл лечени забоПродолжение таблицы
0,39
1,56
0,39
1,56
3,13
1,56
3,13
0,1
0,39
0,78 0,025
0,2
леваний, вызванных патогенными бакте30 ри ми .
Пример 1. 5г 4-нитробензил 7-амино-3-цефем-4-карбоксилата раствор ю в растворе 18,8 г триме5 тилсипацетамида и 10 мл бис-(триметилсилил )-ацетамида в сухом этилацетате (50 мл) и перемешивают при 1,5 ч. Раствор 2,88 г брома в 7 мл метиленхлорида по капл м добавл ют к раствору 1,5 г дикетона в 7 мл метиленхлорида при -20 С в течение 20 мин, затем перемешивают при -30°С 1 ч. Полученньй таким образом раствор по капл м добавл ют при охлаждении до -15°С к указанному раствору 4-нитробензш1-7-амино-3-цефем-4-карбоксилата , затем перемешивают при этой же температуре 30 мин. К полученному раствору добавл ют 50 № воды и экстрагируют этилацетатом . Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат сульфатом магни , выпаривают в вакууме и получают 6,15 г 4-нитробензол 7-С2-(2-бромS ацетил)-ацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоксилата в виде масла.
ИК-спектр (ньюджол): 1780, 1740, 1630 см--. Спектр ЯМР: сГ (DMSO-D,, части/ /млн) 3,62 (2Н, широкий S), 4,37 (2Н, S), 5,08 (1H,-d, J 5 Гц), 5,40 (2Н, S), 5,77-6,05 (т), 6,67 (Ш, t, J 5 Гц), 7,68, 8,04 (4Н, т, J 9 Гц), 9,07 (Ш, d, J 8 Гц). 8,40 г 4-нитробензил (2-бромацетил )-ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата суспендируют в смеси 150 мл тетрагидрофурана и 80 мм воды . К суспензии добавл ют 50 мл уксусной кислоты, раствор 1,2 нитрата натри в 15 мл воды при охлаждении льдом и 30 мл воды и перемешивают при 20-22°С 1,5 ч. Полученный раствор выливают в лед ную воду (300 мл) и перемешивают 20 мин. Осадок отфильтровывают, промьюают водой, сушат и перекристаллизовьгоают из этилацетата, получают 3,1 г син-изомера 4-нитробензил 7-1(2-бромацетил )-2-оксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоксилата ст. пл. 158-162°С. ИК-спектр(ньюджол) :л)|,о,,1780 1720, 1705, 1650, 1610, 1600 (плечо ), 1550, 1520 см- Спектр ЯМР: с (DMSO-Dfc, части/ /млн) 3,67 (2Н, d, J 4 Гц), 4,63 (1,5Н, S), 4,88 (0,5Н, S), 5,18 (1Н, d, J 5 Гц), (2Н, S), 5,93 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 6,72 (1Н, t, J 4 Гц), 7,73 (2Н, d, J 9 Гц), 8,28 (2Н, d, J 9 Гц), 9,38 (1Н, d, J 8 Гц), 11,27 (Ш, S). Раствор диазометана в диэтиловом эфире медленно добавл ют к раствору 0,9 г 4-нитробензил 7--.2-(2-бромаце тил)-2-оксииминоацетамидо Э 3-цефем-4-карбок силата в 30 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом до завершени реакции, затем к полученно му раствору добавл ют уксусную кислоту дл разложени избытка диазоме тана. Полученный раствор выпаривают в вакууме и получают 0,9 г син-изомера 4-нитробензил (2-бромацетш1 )-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-цефем-4-карбоксш1ата в виде i IHCTOFO продукта. 0,11 г тиомочевины добавл ют к раствору 0,8 г син-изомера 4-нитробензил (2-бромацетил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбокс лата в 20 МП этанола и 5 мл воды и перемешивают при комнатной темпе38 ратуре 3,5 ч. Полученный раствор выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавл ют воду и этилацетат . Этилацетатный слой отдел ют,. промывают водой, сушат сульфатом магни и выйаривают при пониженном давлении. Получают 0,6 г сырого продукта . Этот продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем , элюируют смесью бензола и этилацетата (8:2) и получают 0,21 г 4-нитробензил 7-f2-(2-aминo-4-тиaзoлшI )-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoЗ-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa с Т.ГО1. 165170 С (разл.). ИК-спектр (ньюджол): 3350-3200, 1770, 1720, 1665, 1615, 1515 см- Спектр ЯМР: (DMSO-Dt, части/ /млн 3,60 (2Н, широкий S), 3,81 (ЗН, S), 5,12 (1Н, d, J 5 Гц), 5,36 (2Н, S), 5,83 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 6,64 (1, t, J 4Гц), 6,70 (1Н, S), 7,20 (2Н, S), 7,65 (2Н, d, J 9 Гц), 8,19 (2Н, d, J 9 Гц), 9,60 (1Н, d, J 8 Гц). Пример 2. Раствор 43,0 брома в 30 мл метиленхлорида по капл м добавл ют к раствору 22,6 г дикетона в 30 мл метиленхлорида при -30°С 35 мин и перемешивают при этой температуре 30 мин. Раствор по капл м добавл ют к перемешиваемому раствору 75,1 п 4-нитробензил 7-амино-3-цефем-4-карбоксилата и 68,4 г био-(триметилсилил)-ацетамида в 1,5л тетрагидрофурана при 10 мин и раствор перемешивают при этой температуре 50 мин. К полученному раствору добавл ют 35 мл воды и 35 мм водного раствора 18,6 г нитрита натри , поддержива рН раство- ра 2,0, и раствор перемешивают при 10-15° Т5 мин. Затем рН раствора довод т до 4,5 насыщенньтм раствором бикарбоната натри , к pacTBoi5y 150 мл водного раствора 17,1 г тиомочевины, рН довод т до 6,0 насьЕценным водным раствором бикарбоната натри и перемешивают 20 мин. Органический слой отдел ют и выпаривают при пониженном давлении, остаток раствор ют в 1,5 л этилацетата и три раза промывают водой. Раствор сушат сульфатом магни , обрабатывают активированным углем и выпаривают при пониженном давлении. После растирани остатка с 200 мл диэтилового эфира осадок собирают декантацией и промьгвают 300 мл этилацетата, затем смесью 500 мл тетрагидрофурана и 1 л этилацетата при , затем три раза 100 мл этилацетата, сушат и полу чают 55,5 г син-изомера 4-нитробензил 7-С2-(2-амино-4-тиазолил)-2-окс иминоацетамидо j-З-цефем-4-карбоксилата . ИК-спектр (ньюджол) ,с1760,171 1660, . Спектр ЯМР: f- (DMSO-D,, части/млн ) 3,60 (2Н, d, J 5 Гц), 5,12 (1Н, d, J 5 Гц), 5,39 (2Н, S), 5,88 (1Н, dd, J 8 и 5 Гц), 6,63 (1Н, S), 6,53-6,77 (1Н, т), 7,08 (2Н, широкий S),7,68 (2Н, d, J 9 Гц), 8,22 (2Н, d, J 9 Гц), 9,47 (1Н, d, J 8 Гц), 11,38 (1Н, S). 0,35 г 10%-ного паллади на угле добавл ют к раствору 0,7 г синизоме ра 4-нитробенз11л (2-амино-4-тиазолил )-2-оксииминоацетамидо 3-3-цефем-4-карбоксш1ата в 70 мл метан ла и смесь каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении 1,5 ч. Ползгчен ную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавл ют водный раствор бикарбоната натри , нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат промьшают этилацетатом и метиленхлоридом , пропускают газообразный азот и лиофилизуют. Остаток раствор ют в воде (30 мл) и рН довод т до 3,8 10%-ной сол ной кислотой. Раствор хроматографируют на макропористой неионной смоле Диайон НР-2 ( торговое наименование, фирма Митсу биси Кемикал Индастри Лтд, 20 мл), промывают вЪдой и элюируют 40%-ным водным ацетоном. После отгонки ацетона от элюата при пониженном давле нии остаток лиофилизуют и получают 0,25 г сйн-изомера (2-амино-4-тиазолил )-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (ньюджол) (kc3350-326 1770, 1670, Спектр ЯМР: f (DMSO-Dg, части/млн ): 3,60 (2Н, широкий S), 5,10 (1Н, d, J 5 Гц), 5,83 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 6,47 (1Н, t, J 4 Гц), 6,67 (1Н, S), 9,47 (1Н, d, J 8 Гц). Пример 3. 0,18г тиомочсвины добавл ют к суспензии 1,05 г син-изомера 4-нитробензил (2-бромацетил )-2-оксииминоацетимидо -З-цефем-4-карбоксилата в 25 мл этанола, 25 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме и охлаждают . Остаток кристаллизуют смесью тетрагидрофурана и этилацетата, отфильтровывают и получают 0,95 г синизомера 4-нитробензил (2-амино-4-тиазолил )-2-оксииминоацетамидо J-З-цефем-4-карбоксилата в виде бесцветных криста.гшов ст. пл. 172175 С (разл.). ИК-спектр (ньюджол) :-Од,акс3350-3200, 1770, 1725, 1670, l625, 1520 -. Спектр ЯМР: с/ (DMSO-D(,, части/млн ) 3,68 (2Н, d, J 4 Гц), 5,20 (1Н, d, J 5 Гц), 5,43 (2Н, S) 5,90 (1Z, dd, J 8 и 5 Гц), 6,70 (1Н, t, J 4 Гц), 6,88 (1Н, S), 7,70 (2Н, d, J 9 Гц), 8,23 (2Н, d, J 9 Гц), 9,68 (1Н, d, J 8 Гц). Раствор диазометана в диэтиловом зфире медленно добавл ют к раствору 0,3 г син-изомера 4-нитробензил (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамид . -3-цефем-4-карбоксилата в 30 мл метанола до окончани реакции. Полученный раствор упаривают при пониженном давлении и остаток распыл ют с диэтиловым эфиром, собирают фильтрованием, сушат и получают 0,26 г син-изомера 4-нитробензил 7-С 2-(2-амино-4-тйазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата . Продукт идентифицируют по утентичной пробе. , Пример 4. По методике примера 1 получают следующие соединени : 1.4-Нитробензил (2-аминотиазол-4-ил )-2-этоксииминоацетамидо -3-цефем-1 -карбоксипат (син-изомер) , 2.4-Нитробензил 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-пропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер ); 3.4-Нитробензил (2-аминотиазол-4-ил )-2-изопропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (синизомер ). Пример 5. Лиофилизованный препарат дл инъекций. 20 г натриевой соли соединени А раствор ют в 200 мл воды и по 5 мл раствора заполн ют в пузырьки на О мл. Эти пузырьки замораживают и сушат в вакууме (лиофилизаци ). Пример 6. Суспензи дЛ ин екции, г Соединение А 25 Метилцеллюлоза 0,5 Метил 4-оксобензоат 0,1 Полисольват 80 Хлоргидрат лидокаина 0,5 Вода дл инъекций До 100 м Эта водна суспензи пригодна дл внутримьниечных инъекций. Пример 7. Таблетки, мг Соединение500 Лактоза375,5 Оксипропилцеллюлоза 2 Стеарат магни . 22,5 Из такой смеси изготовл ют табле ку дл перорального введени при ле чении инфекционных заболеваний, выз ванных патогенными бактери ми. Пример 8. Капсулы, мг Соединение А 500 Стеарат магни 10 Из такой смеси изготовл ют капсу лу дл перорального введени при ле чении инфекционных заболеваний, выз ванных патогенными бактери ми. Пример 9. Тиомочевина (11 мг) и раствор (2-бромацетип )-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер , 30 мл) в этаноле (2 мл) обраба тываетс как в примерах 1-4 дл получени (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4 -карбоновой кислоты (син-изомер). Продукт .опознаетс ; с помощью ауте тичного образца и хроматографии тонкого сло . Пример 10. Согласно приме ру 1 получают следующие соединени : 1. (2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-2,3-диметил -З-цефем-4-карбонова кислота (синизомер ) . ИК-спектр (ньюджол):т)дкс3320, 3200, 1770 (плечо), 1670, 1630 Спектр ЯМР: с/ (DMCO - d, ппм) : 1,98 (ЗН, синглет), 3,57 (1Н, квартет , J 7HZ), 3,82 (ЗН, синглет), 5,18 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,73 (1Н, дв., дублет, J 5, 8Н), 6,76 (1Н, синглет), 9,63 (1Н, дублет, J 8HZ). 2.7-(2-(2-Амиио-4-тиазолил)-2-зтоксииминоацетамидо )-3-цефем-4-карбонова кислота (син-иаомер). ИК-спектр (ньюджол) :гl; дaкc3500, 3300, 3200, 1785, 1625, 1600 смТ, Спектр ЯМР: с (DMCO - d.nnM): 1,20 (ЗН, триплет, J 7HZ), 3,57 (2Н, мультиплет), 4,08 (2Н, кв. J 7HZ), 5,08 .(1Н, дублет, J 5HZ). 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,47 (1Н, мультиплет), 6,73 (1Н, синглет), 7,20 (2Н, мультиплет), 9,58 (1Н, дублет, J 8HZ). 3.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат натри (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) rVjyg 3300- . 3100, 1760, 1670, 1595, 1530см-. Спектр ЯМР: tf (DMCO-d, ппм): 3,50 (2Н, широкий синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 5,00 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,68 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,13 (1Н, широкий синглет), 6,73 (1Н, синглет), 7,3 (2Н, широкий синглет), 9,60 (1Н, дублет , J 8HZ). 4.7-С2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). Ик-спектр (ньюджол) 3320, 1780, 1670, 1635 . Спектр ЯМР: с (DMCO - аб,ппм): 1,20 (6Н, дублет, J 6HZ, 3,55 (2Н,мультиплет), 4,30 (1Н, квартет , J 6HZ), 5,80 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,82 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8Н), 6,45 (1Н, мультиплет), 6,68 (1Н, синглет), 7,10 (2Н, мультиплет ), 10,08 (iH, дублет, J 8HZ). 5.(Амино-4-тиазолил)-2-пропоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) :0д,,3250, 1770, 1650, 1660, 1620 cM-f. Спектр ЯМР: d (DMCO-d , ппм) : 0,93 (ЗН, триплет, J 7HZ), 1,67 (2Н, секстет, J 7HZ), 3,60 (2Н, мультиплет), 4,03 (2Н, триплет, J 7HZ), 5,13 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,83 (Ш, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,48 (2Н, триплет, J 4Н), 6,70 (1Н, синглет), 7,18 (2Н, мультиплет), 9.53 С1Н, дублет, J 8HZ). 6.(2-Аминотиазол-А-ил)-2-н-бутокеииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (сни-изомер). ИК-спектр (ньюджол) :1}д,.3320, 1775, 1660 см. CneKirp ЯМР: (f- (DMCO-de, trnM) 0,88 (ЗН, триплет J 7HZ), 1,1-1, , мультиплет), 3,58 (2Н, широки ейвгпет), 4,05 (2Н, триплет, J - 7HZ), 5,08 (1Н, дублет, J 5HZ) 5,80 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8Н) 6,44 (1Н, широкий синглет), 7,18 (2Н, синглет), 9,51 (1Н, дублет, J 8HZ). 7.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-изобутоксииминоацетамидо -3-цефем 4-карбонова кислота (син-изомер) ИК-спектр (ньюджол) :V a j;3330, 1780, 1665, 1630, 1545 см-. , Спектр ЯМР: сЛ (DMCO-dj, , г1пм) 0,89 (6Н, дублет, J 7HZ), 1,6-2, (1Н, мультиплет), 3,58 (2Н, широки синглет), 3,84 (2Н, дублет, J 7HZ), 5,10 (Ш, дублет, J 5HZ) 5,.82 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9HZ 6,46 (1Н, широкий синглет), 6,68 (1П, синглет), 7,20 (2Н, синглет), 9,53 (1Н, дублет, J 9HZ). 8.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксйиминоацетамидоЗ--3-цефем-4-карбонова кислота (син-и мер). ИК-спектр (ньюджол) :V „. ..3350, М(ДК v. 1640 см 1775, 1665, 1620, Спектр ЯМР: с (DMCO-dg, ппм) 0,8-2,2 (ЮН, мультиплет), 3,60 (2Н, широкий сипглет), 4,02 (1Н, мультиплет), 5,09 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9HZ), 6,45 (1Н, триплет, J 4HZ), 6,67 (1Н, синглет), 7,19 (2Н, синглет), 9,48 (1Н, дублет, J 9HZ). 9.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер) ИК-спектр (ныоджол) . 1780, 1660, 1630 смЧ Спектр ЯМР:сГ (DMCO-d, ппм) 3,67 (2Н, дублет, J 4HZ), 4,67 i(2H, мультиплет), 5,17 (1Н- дублет J 5HZ), 5,25 (1Н, мультиплет), 5,50 (1Н, мультиплет), 5,90 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,03 ( 1Н, мультиплет), 6,55 (1Н, мульти плет), 6,80 (1Н, синглет), 7,50 (2Н, мультиплет), 9,68 (1Н, дублет J 8HZ). 10.(2-Аминотиазол-4-ш1)-2 |-пропаргнлоксииг«1ноацетам1що -3-це фем-4-карбонова кислота (син-изо2314 ИК-спектр (ньюджол) :VMC(Kc3500, 3300, 1780, 1720, 1660, 1630 см-1. Спектр ЯМР: сГ (DMCO-d, ппм ): 3,48 (1Н, мультиплет), 3,67 (2Н, мультиплет), 4,80 (2Н, дублет, J 2HZ), 5,17 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,88 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,55 Он, мультиплет), 6,85(1Н, синглет), 7,33 (2Н, мультиплет), 9,73 (1Н, дублет, J 8HZ).. 11. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол): v)(f-3250, 1760, 1640, 1600 смЧ Спектр ЯМР: сГ (DMCO-dj, ппм ) 1,88 СЗН, мультиплет), 1,1-1,9 (8Н, мультиплет), 3,6 (2Н, мультиплет), 4,06 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,82 (1Н, ДБ. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6,46 (1Н, мультиплет), 6,70 (1Н, синглет), 7,26 (2Н, мультиплет), 9,56 (1Н, дублет, J 8HZ). 12.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пентшюксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер ) . ИК-спектр (ньюджол) .3300, 1775, 1650, 1540 CM-I. Спектр ЯМР: d (DMCO-d, ппм) 0,6-2,0 (9Н, мультиплет), 1,44 (ЗН, дублет, J 7 Гц), 3,56 (2Н, дублет, J 2HZ), 4,03 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,08 (1Z, дублет, J 5HZ), 5,81 (1Н, дп. дублет, J 8HZ/5HZ), 6.46(1Н, триплет, J 4HZ), 6,69 (1Н, синглет), 7,20 (2Н, синглет), 9,15 (1Н, дублет, J 8HZ). 13.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамидо2 3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) :-1)дц(,3250, 3050, 1775, 1720, 1660, 1630, 1550 . . Спектр ЯМР:с (DMCO - d, ппм) 1,21 (2Н, триплет, J 7HZ), 3,59 (2Н, синглет), 4,14 (2Н, квартет, J 7HZ), 4,66 (2Н, синглет), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,83 (1}1, дв. дублет, J 5HZ, 8HZ), 6.47(1Н, широкий синглет), 6,78 (1Н, синглет), 7,23 (2Н, синглет), 9,52 (1Н, дублет J 8HZ). 14.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2- (2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамио -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) 3300, 1780, 1660, 1625, 1590, 1550 . Спектр ЯМР:сЛ (DMCO - dg, ппм): 3,60 (2Н, широкий синглет), .4,70 (2Н, квартет, J 8,5HZ). 5.13 (1Н. дублет, J 5HZ), 5,87 (1Н, дв. дуб лет, J 5HZ, 8HZ), 6,52 (1Н, триплет , J 4HZ), 6,87 (1Н, синглет), 9,80 (1Н, г-ублет, J, 8HZ) . 15.(2-Аминотиазол-4-ил)-2- (2-хлорэтоксиимино)-ацетамидо7-3-цефем-4-карбонова кислота (син-из мер). ИК-спектр (ньюджол) 3300, 3070, 1780, 1660, 1625, 1555 . Спектр ЯМР: сР- (DMCO-d, ппм) 3,60 (2Н, синглет), 3,80 (2Н, триплет , J 6HZ), 4,30 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9Н), 6,47 (1Н,,синглет), 6,78 (1Н, синглет ), 7,24 (2Н, синглет), 9,58 (1Н, дублет, J 9HZ). 16,(2-Аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-2-цефем-4-карбонова кислота (син-из мер) . ИК-спектр (ньюджол) :).3300 (ши рока полоса), 3200 (широка полоса ), 1775, 1670, 1635 см Спектр ЯМР:«/- (DMCO - d,, ппм): 3,64 (2Н, синглет), 4,64 (2Н, синглет ), 5,13 (1Н, дублет, J 5HZ), 5.86(in, дв. дублет, J 5HZ, 7HZ) 6,49 (1Н, триплет, J 4HZ), 6,82 (1Н, синглет), 7,33 (2Н, синглет), 9,57 (1Н, дублет, J 9HZ). 17.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2- (2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетами до -3-хлор-3-цефем-4-карбонова кис лота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол) .3320, 3t50, 1775, 1720, 1660, 1645 1600, .1545 см-. Спектр ЯМР (f- (DMCO - d, ппм):. 3.87(2Н, квартет, J 18HZ), 4,80 (2Н, квартет, J 8,5HZ), 5,30 (Ш, дублет, J 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дуб лет, J 5HZ, 8HZ), 7,05 (111, синглет ), 10,00 (1Н, дублет, J 8HZ). 18,7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)г 2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-метокси-З-цефем-4-карбонова кисло та (син-изомер). 23 ИК-спектр (ньюджол) :V a c3300, 500-2600, 2120, 1775, 1710, 1670, 1620 см-Ч Спектр ЯМР: (DMCO - d(,, ппм): 3,52 (1Н, мультиплет), 3,82 (ЗН, синглет), 4,77 (2Н, дублет, J 2HZ), 5,17 (Ш, дублет, J 4HZ), 5,58 (дв. дублет, J 411Z, 8Н), 6,93 (1Н, синглет), 7,1-7,3 (2Н, широкий синглет), 9,67 (1Н, дублет, J 8HZ). 19.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо}-3-хпор-З-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). ИК-спектр (ньюджол):V р3350, 2500-2600, 2130, 1775, 1710, 1670, 1630 см-1. Спектр ЯМР:с - (DMCO - dg, ппм): 4,38 (1Н, мультиплет), 4,48.(2Н, АВ-кв., J 19HZ), 4,72 (2Н, дублет , J 2HZ), 5,28 (1Н, дублет, J 4HZ), 5,80 (Ш, дв. дублет, J 4HZ, 8Н), 6,78 (1Н, cbzuk J 4HZ, 8Н), 6,78 (Ш, синглет), 9,73 (1Н, дублет, J 8HZ). 20.7-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-октилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер ) . ИК-спектр (ньюджол) :V. (плечо), 1785, 1660, 1630,. 1535 см Л Спектр ЯМР: (DMCO - dj,, ппм) 0,6-2,0 (15Н, мультиплет), 3,62 (2Н, широкий синглет), 4,07 (2Н, триплет, J 6HZ), 5,12 (-IH, дублет, J 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J 5HZ, 9Н), 6,48 (1Н, широкий синглет ), 6,72 (1Н, синглет), 7,22 (2Н, синглет), 9,53 (1Н, дублет, J 9HZ). 21.(2-Аминотиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетамидо --3-цефем-4-карбонова кислота (синизомер ) . ИК-спектр (ньюджол) , 1765, 1655, 1620, 1530 см-1 . Спектр ЯМРгсГ (DMCO - d,, ппмХ 1,1-2,2 (8Н, мультиплет), 4,66 (1Н, широкий синглет), 5,08 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,80 (Ш, дв. дублет, J 5HZ, 8Н), 6,44 (Ш, триплет, J 4HZ), 6,67 (1Н, синглет), 7,14 (2К, синглет), 9,43 (1Н,- дублет, J 8HZ). 22.(2-Ф(5рмамидо-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер).
Claims (1)
- Способ получения производных7-[2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо ]-3-цефем-4-карбоновых кислот формулы в виде син-изомеров, где R.J - свободная аминогруппа или защищенная формильной или трифторацетипьной группой аминогруппа·,Rz - водород, Сп-С8 -алкил, аллил, пропаргил, С^-С^-циклоалкил,'карбоксиметил, этоксикарбонилметил или моно- или тризамещенный хлор или фтор этил;R3 - водород,R4 - водород или хлор, или метоксигруппа или R3 и R4 - оба метил при. условии, что R2 не может означать водород или низший алкил, если R4 - хлор или метоксигруппа, R5 - водород или щелочной металл, нитробензил или низший ал-, каноилоксиметил, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение формулы ,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2924577 | 1977-07-12 | ||
| GB7578 | 1978-01-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1098523A3 true SU1098523A3 (ru) | 1984-06-15 |
Family
ID=26235672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792764054A SU1098523A3 (ru) | 1977-07-12 | 1979-04-27 | Способ получени производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2-оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES475573A1 (ru) |
| SU (1) | SU1098523A3 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2118959C1 (ru) * | 1992-07-31 | 1998-09-20 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
-
1978
- 1978-11-30 ES ES475573A patent/ES475573A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-27 SU SU792764054A patent/SU1098523A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент СССР № 795481, кл. С 07 D 501/34, 1974. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2118959C1 (ru) * | 1992-07-31 | 1998-09-20 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES475573A1 (es) | 1980-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| CY1526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR870000826B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0197409B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS6228152B2 (ru) | ||
| NO165027B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenyl-cefalosporinforbindelser. | |
| US5574154A (en) | Process for the preparation of cephalosporanic compounds | |
| JPH0149273B2 (ru) | ||
| FI74973B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-/(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl/-3-cefem-4 -karboxylatderivat. | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| US4297352A (en) | Novel oximes | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4399132A (en) | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof | |
| SU1098523A3 (ru) | Способ получени производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2-оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| SU1037842A3 (ru) | Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов | |
| US3766177A (en) | Certain delta-3 cephalosporin compounds | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| JPH064643B2 (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| US4728733A (en) | C-3' thiadiazinyl cephalosporin analogs | |
| US4285939A (en) | Cephalosporin derivatives, and antibacterial drugs containing the derivatives | |
| CA1068260A (en) | 7-(alpha-furoylureidoaryl and cyclohexadieny-lacetamido) cephalosporin antibiotics | |
| US4728734A (en) | C-3'thioiminosulfonyl cephalosporin analogs | |
| KR810001092B1 (ko) | 페니실린 화합물 유도체의 제조방법 | |
| EP0589914A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins |