SU1114335A3 - Способ получени производных @ -карболин-3-карбоновой кислоты - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ -КАРБОЛИН-З-Ю БОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I где R па;, R2 R5 -водород, С -С -алкил, Cy-Cg циклоалкил , фении или метоксифенил; -водород, фтор, хлор, С -Сг-апкнп , этоксикарбоннл. рил, нитро- или метоксигруппа; отличающийс  тем, что, соединение общей формулы II где R ,R и R имеют указанные значени , подвергают дегидрированию с помощью элементарной серы, дихлордицианобензохинона , хлоранила или паллади  на ; угле с последующей в случае необходимости зтерификацией соединени  1,где R - оксигруппа, спиртом в присутствии бромида меди (II) или хророкиси фосфора, или сол ной или серной кислоты , или алкогол та щелочного металла . Приоритет по признакам: СО 00 СП 29.08.79при R-C -Cp-aiiKOKCH-, феНОКСИ- , метоксифеноксигруппа , R и R - водород 22.04.80при R- С -С -алкокси-, 2-этоксигруппа , С -С -алкил , Су-С -циклоалкил, фенил, метоксифенил, R -. водород ,20.06.80 при R- C -Cj-алкоксигруппа , R - водород. С,-С алкил , фенил, R - водород, фтор, хлор, С;,-С2-апкил, зтоксикарбошш, нитрил, нитнитро- , метоксигруппа.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных |3 -карболин-3-карбоновой кислоты, Которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ. Известно превращение п ти- и шестичленных гетероциклов в ароматические циклы в результате дегидрировани  которое осуществл ют в присутст вии катализаторов (платина, палладий а также под действием серы, селена, хинонов и других дегидрирукицих агентов . Цель изобретени  - разработка спо- соба йолучени  новых биологически 15 активных соединений, основанного на известной реакции дегидроароматизации . Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных/3-карбо- 20 лин-З-карбоновой кислоты общей формулы ( I) где R - окси. С,-С -алкокси-, фенок-30 СИ-, бензилокси-, метоксифенокси- , 2-ОКСИЭТОКСИ-, 2,3-диоксипропокси-, аллилОКСИ- , трифторметокси-, хлорфенокси- , дихлорфенокси- 35 или диметиламиноэтоксигруппа; - водород, С,-С5-алкил, -циклоалкил, фенил, или метоксифенил}40 R5 - водород, фтор, хлор, -алкил, этоксикарбонил, нитрил , нитро- или метоксигруппа , заключан цимс  в том, что соединение 45 дбщей формулы ( П) 50 где R,R и R имеют указанные значени , подвергают дегидрированию с 55 помощью элементарной серы, дихлордицианобензохинона , хлоранила или паллади  на угле с последующей в случае 25 необходимости этерификацией соединени  I, где R - оксигруппа, спиртом в присутствии бромида меди (II), или хлорокиси фосфора, или сол ной или серной кислоты, или алкогол та щелочного металла. Пример и Раствор - 15 г . L-триптофана в 9 мл 9,6 н, NaOH и 6,07 МП 40% формалина нагревают в о. течение 25 ч до 53С. Затем суспензию , полученную в результате реакции, титруют до рН 5,5 21 мл 3 н. НС1 и оставл ют:- в холодильнике при 4 С в течение 18 ч. Осадок удал ют фильтрованием и промывают 150 МП холодной воды. Выход тетрагидро- -карболин-3-карбоновой кислоты 14,8 г после сушки в течение 24 ч, т.пл. 295,. 7,5 г полученного .таким образом соединени , 700 мл 99,9% этанола и 21 мл концентрированной НС1 нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 24 ч, выпаривают досуха. Выход этилового эфира тетрагидро- -карболин-3-карбоновой кислоты 7,25г. 7 г сложного эфира добавл ют к 100 МП тетрахлорэтана и 10 г хлоранила , смесь нагревают в сосуде с обрйтным холодильником в течение 1 ч 20 мин. После экстрагировани  двум  порци ми в 30 мл 0,2 н. HG1 водные фазы титруют до рН 9 концентрированным аммиаком и экстрагируют двум  порци ми в 300 мл эфира. После выпаривани  остаток распредел ют между видной фазой с рИ 4,5 и этилацетатом. После выпариваний этилацетата получают 1,5 г этилового эфире 3-карболин-3-карбоновой кислоты, который идентифицируют масс-спектрметроическим анализом, на основании молекул рного веса 240, т.пл. 230-233 С. Пример 3.0,5г/9 -карболин-3-карбоновой кислоты, 30 мп н-пентанола и 5,0 МП концентрированной серной -кислоты смешивают и отстаивают 3 ч в паровой бане. После охлаждени  добавл ют 30 мп воды и аьашака, чтобы уста:новить рН приблизительно 6. Водную фазу, которую удал ют от пентаноловой фазы, проилвают 5%-шлм раствором бикарбоната натри . Пентанольную фазу сушат сухим сульфатом магни  и выпаривают. Выход н-пентил-карболин-З-карбоксипата 0,4 г, т.пл. 209-210 0. Соединение перекристаллизовывают в ксилоле, получено Oj3 г вещества с т.пл. 216-219 С. 311 Аналогично получают следующие соединени  общей формулы I (см.табл.1). Таблица 1 Т.Ш1.,С Выход, % 195-97 200-02 изо-C Hf 191-94 СН2-СН СН2 втор 215-17 нео CjH,, Пример 4. 0,2 г/З-карболин-3-карбоновой кислоты, 1 г фенола и 1 мл оксихлорида фосфора смешивают в колбе Полученную однородную смесь отстаТ вают в течение 2 ч на паровой бане. После охлаждени  добавл ют 5 мл лед ной воды и смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натри  так, чтобы осадить твердое светло-коричневое вещество. Жидкость удал ют из твердой фазы отсасьшанием и твердую фазу промывают 1%-ным раствором бикарбоната натри  водой и эфиром . Получено О,1 г фенил- -карболин-3-карбоксилата с т.пл. 237-239 0. Аналогично, получают параметоксифешш- -карболин-3-карбоксипат из -кар болин-З-карбоновой кислоты, параме- токсифенола и оксихлорида фосфора. Т.пл. вещества 242-244с. Пример 5. 0,4г 55%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле добавл ют к суспензии 2,1 г Р-карболин-З-карбоновой кислоты в 25 МП диметилформамйда, через 5 минут добавл ют 1,2 мл этилхлорацетата. Смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч и затем в вакууме выпаривают диметилформамвд. После добавлени  к остатку 100 мп

165-68

CH2CH2N(CH)2 14 5Л воды смесь экстрагируют хлороформом, получено 1 г карэтоксиметил-/ -карболин-3-карбоксилат с т.пл. 202-203 С ( 33%). Аналогично получают следующие соединени  общей формулы I (см.табл.. 2) . Таблица 2I Выход, I Т.пл., J.J1Пример 6. 10,2г этилового эфира 4-метил-1,2,3,4-тетрагидро- -карболин-З-карбоновой кислоты раствор ют (суспендируют) в 300 мп ксилола и смесь кип т т в течение 10 мин в аппарате Дина-Старка, чтобы удалить влагу. После охлаждени  до 100-110 С добавл ют 2,1 моль -эквивалентна серы и смесь кип т т при нагревании в сосуде с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем в вакууме выпаривают ксилол. Остаток раствор ют в хлороформе и очищают хроматографией (хлороформ-этанол ) на двуокиси кремни , чтобы удалить непрореагировавшую серу . Получают этиловый эфир 4-метил- -ка рболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 235-239с (выход 72%). Пример 7. R -замещенные эфиры -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы I и перечисленные в таблице 3 синтезируют из соответству щих этиловых эфиров 4-замещенной 1,2,3,4-тетрагидро- карболин-З-карбоиовой кислоты аналогично примеру 6. ТаблицаЗ 142-160 (разл.) изо-CjHy, 190-192 н-С Н, 166-169 130 (разл.-) Пример 8. 3,1 г этилового эфира 4-ЭТИЛ-1,2,3,4-тетрагидро- -карболин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 50 мл сухого толуола, смесь охлаждают до 15°С и после добавлени  5 г дшшордицианбензохинона перемеши вают в течение 1 ч при 15 С. После разбавлени  150 мл этилацетата реакционную смесь несколько раз экстраги руют 5%-ным водным pf cTBopoM аммиака и промывают до нейтрализации солевым раствором. После высушивани  сульфатом натри , фильтрации и вьтаривани  растворител  в вакууме получают 2,95 г этилового эфира 4-этил- -карболйн-З-карбонбвой кислоты, который перекристаллизовьюают из диизопропилового эфира. Получают 2,25 г перекристу ллизованного соединени , которое разлагаетс  при 174-190°С. Лример 9. 6,21 г этилового эфира 4-метил-1,2,3,4-тетраги 1)о- -карболин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 120 МП теплового мезитилена и после добавлени  4,1 г Pd/c (10%) кип т т при нагревании в сосуде с обратным холодильником (165с) в течение 7ч. После охлаждени  катализа . тор удал ют фильтрованием, промывают его хлористым метиленом и объединенные фильтраты концентрируют в jeakyуме . После перекристаллизации в ацетоне получают 4,98 г этилового эфира 4-метйл-Р-карбапин-З-карбоновой kHcлоты с т.пл. 234-237 С. Пример 10. А. 1 г этилового эфира R-замещенной р-карбопин-3-карбоковой кислоты суспендируют (раствор ют ) в 10 МП спирта иНагревают до 5ос в течение 5-24 ч после добав лени  20 мг бромвда меди (II). За ходом реакции след т с помощью тонк9 слойной хроматографии. Дп  того, чтобы выделить полученное соединение добавл ют лед ную воду и полученный таким образом осадок удал ют фильтрованием , промывают водой, сушат и перекристаллйзовывают . B,100 мг натри  раствор ют в 10мл спирта и добавл ют 1 г производного сложного этилового эфира. Реакционную смесь нагревают до 60-80 С. Сцелью выделени  полученного соединени  добавл ют лед ную воду и соединеннее обрабатывают так, как ri способе А. C.Газообразный хлористый водород пропускают в раствор или суспензию 1 г производного сложного этилового эфира в 10 МП спирта при охлаждении льдом до насыщени . Затем реакционную смесь перемешивак)т в течение 6-24 ч при комнатной температуре. Врем  реакции определ ют с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь смешивают с лед ной водой и устанавливают рН 9-10 путем добавлени  концентрированного аммиака при охлаждении льдом. Осажденный продукт обрабатывают , как в способе А. Таким образом получают следующие соединени , Согласно способу А: пропиловый эфир 4-метил- т карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 210-213 С, метиловый эфир 4-этил-/5-карболин-3-карбоновой кислотй, т.пл. 208-210 С. Согласно способу С: метиловый эфир 4-пропил- В-карболин-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-метил- -карболин-З-карбоновой кислоты, т.пл, 243-246 С, 2-оксиэтйловыЙ эфир 4-метил-(5-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 208210 С . Согласно способу В: 2-оксиэтиловый эфир 4-изопропил- -карболин-3-карбоновой кислоты, бензиловый эфир 4-изопропил- -карболин-3-карбоновой кислоты, пропиловый эфир 4-этйл-й-карбалин-З-карбоновой кислотьг, изопропиловый 4-этил- -карболин-3-карбоИовой кислоты, метиловый эфир Л-н-пропил- -карболин-Згкарбоновой кислоты, пропиловый эфир 4-н-прршш- р-карболин-3-карбоновой кислоты,. 2-оксиэтиловый эфир 4-н-пропил- -карбсшин-3-карбоновойкислоты , изопропиловый зфир 4-изопропил- -карболин-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир-4- -бутил-Д-карбОЛИн З-карбоновОй кислоты. 2-оксиэтиловый эфир 4-н-бутил- 3-кар болин-3-карбоновой кислоты, пропиловый эфир 4-н-бутил-/ -карболи -3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-циклогексил- -карб лин-3-карбоновой кислоты, пропиловый.эфир 4-циклогексил- -кар болин-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-фенил-И-карболин-3 -карбоновой кислоты, пропиловый эфир А-ценил- -карболин-3-fcapбoнoвoй кислоты, изопропиловьш эфир 4-фенил- -карболин-3-карбоновой кислоты, бутиловый эфир 4-фенил- -карболин-З -карбоновой кислоты, 2-оксиэтиловый эфир 3-фенил-| -карболин-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 4-н-пентил-/3-карболи -3-карбоновой кислоты. Пример 11, Используют 720 этилового эфира 6-фтор-1 2,3,4-тетр гйдро-/ -карболйй-3-карбоновой кисло ты и 130 МП ксилола. По окончании реакции дегидрировани  (около 20 ч, контроль с помощью хроматографии) раствор концентрируют выпариванием в вакууме и остаток хроматографирую на силикагеле смесью хлороформом этанол (95:5). Получают 300 мг этилового эфира 6-фтор- -карболин-З-ка боновой кислоты с Т.Ш1. 284 С (разлагаетс ) . После взаимодействи  с сол ной кислотой получают гидрохлорид , который плавитс  при 295с с разложением. Пример 12. 400 мг этиловог эфира 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидро- -карболин-3-карбоновой кислоты раст вор ют в 40 мл гор чего ксилола и после добавлени  400 мл паллади  на угле (10%) нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 30 ч Катализатор отфильтровывают вакуумфильтром и хорошо промывают теплым ксилолом. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью хлороформ этанол (10:2). Получают 260 мг этилового эфира 7-нитро-уЗ-карболин-З-карбоновой кислоты с т.пл. З21с (с разложением). Пример 13. 2,58 г этилового эфира 5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-карбоПи - З-карбоновой кислоты растврр ют в 40 мл абсолютизированного толуола, охлаждают до , добавл ют 2,72 г дихлордицианбензохинона и перемешивают в течение 1 ч при данной температуре. Затем смесЬ разбавл ют этилацетатом, экстрагируют несколько раз путем встр хивани  с разбавлением раствором аммиака и с насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом кальци  и концентрируют в вакууме. Хроматографи  на силикагеле смесью хлороформ - этанол дает 1,56 г этилового эфира 5-метил-/3-кар- болин-3-карбоновой кислоты.с т.пл. 221-223 С (с разложением). Пример 14. Аналогично примеру 1 из эфиров 1,2,3,4-тетрагидро- -карболин-3-карбоновой кислоты получают следующие -карболинпроизводные общей формулы I: этиловый эфир 8-метил- -карболин-З-карбоновой кислоты, 80% от теоретического выхода, t.mi. 230-233 С, этиловый эфи{ 7-фтор-й-карболин-З-карбоново  кислоты, этиловый эфир 6-фтор-Д-карболин-Зкарбоновой кислоты, этиловый эфир 8-фтор-/9-карболин-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 5-циан- -карбапин-З-карбоновой кислоты, т.пл. (разлагаетс J, этиловый эфир З-хлор- -карболин-З -карбоновой кислоты, т.пл. 274с ( разлагаетс ), этиловый эфир 7-хлор-У -карболин-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 8-хлор- -карболин-Зкарбоновой кислоты, ЭТШ1ОВЫЙ эфир 7-циан-й-карболин-З-карбоновой кислоты, этиловый эфир 5-карбэтокси- -карболин-3-карбоновой кислоты, этиловьй эфир 5-гидроксиметил-й-карбо ин-З-карбоновой кислоты, этиловый эфир 8-метшт- -карболин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 230-233 0, этиловый эфир 5-нитро- -карболин-З-карбоновой кислоты, этиловый эфир 6-циан- -карболин-З-карбоновой кислоты, этиловый эфир 6-метокси- -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 235238С , этнло&ый эфир 6-фтор-4-метил- -карбо - ин-З-карбоновойкислоты, т.пл. 292298°С (разложение), этиловый эфир 5-хлор-6-метокси-/ -карболин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 282с (этанол/гексан), этнлЕт|1й эфир 4,6-диметил- -карболин-3-карбоновой кислоты, т.tin. 192197 0 . этиловый ир 4-этил-6-метил-й-карбо лин-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 6-метил-4-фенил й-карболин-3-карбойовой кислоты, этиловый эфир А-этил-б-фтор-Й-карбо- лин-3-карб6новой Кислоты, этиловый эфир 6-фтор-4-пропш1-Й-карболин-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 6-фтор-4-фенил-А-карбо ЛИН-3-карбоновой кислоты. Фармакологически активные соедине ни  могут использоватьс  дл  готовых форм фармацевтических препаратов, например, дл  пёрорального и паренте рального введени  млекопитающим, включающа  человека, в соответствии общеприн тыми способами фа|)мацевтики Общеприн тыми наполнител ми  вл ютс  такие приемлемые в фармацевтическом отношении органические и неорганические вещества носителей дл  парентерального или кишечного применени , которые не дают вредной реакции с активными соединени ми. Примерами таких носителей  вл ютс  вода, растворы солей, спирты, полиэтйленгликоли , полигидроксиэтоксилиррванно касторовое масло, желатин, лактоза, амилоз-а, стеарат магни , тальк, крем ниева  кислота, мойоглицериды и диглицериды жирной кислоты, сложные эфиры пентаэритритоловой жирной кислоты , гидроксиметилцеллюлоза и поливинил пирроли бн . Фармацевтические препараты могут быть стерилизованны и смешаны при не обходимости с вспомогательным агентами , например, смазочными материала ми, консервантами, стабилизаторами, c вчивaющи №I агентами, эмульгаторами сол ми дл  изменени  осмотического давлени , буфферами и/или окрашивающими веществами и им подобными, которые не оказьшают вредного вли ни  на активные соединени . Дл  парентерального применени  в основном приемлемы инъекционные раст воры или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением , растворенным в полигидроксиэтоксилированной касторовом масле. Ампулы  вл ютс  удобными единицами дозировки. Дл  пёрорального применени  в основном приемлемы таблетки, драже или капсулы, имеющие тальк и/или углевод 1 ( 3510 ный носитель,или св зывающее вещество , ил и им подобные,причем носителем.. предпочтительно  вл етс  лактоза и/или кукурузный крахмал, и/или картофельный крахмал. Сироп, эликсир или им подобное мйжет использоватьс , если примен етс  подслащенный растворитель . Обычно соединени  дозируют по единичным дозам, включак цим 0,05-10 мг в фармацевтически приемлемый носитель та единицу дозы. Доза соединений, равна 0,1300 мг/день, предпочтительно1-30 мг/ день, при Введении пациентам, например человеку, в качестве лекарства. Фармакологические свойства соединений исследуют путем определени  их способности к замещению радиоактивно меченого флунитразепама из таких бензодиазепиновых рецепторов. Замещающую активность соединений определ ют по значению и ED-g. Значение ICgQ представл ет концентрацию , котора  вызывает замещение 50% особого св зующего вещества Н-флунитразепама (1,0 нМ, О С) в образцах , включающих общий объем 0,55мл суспензии мозговой мембраны, например , от крыс. Испытание на замещение провод т следующим образом. 0,50 мл суспензии необработанного переднего мозга крысы в 25 мМ КН2РО, рН 7,1 (5-10 мг ткань/образец ) инкубируют в течение 40-60 мин при вместе с Н-диазепамом (удельна  активность 14,4 Ки/ммолв,1,9 нМ) или Н-фпунитразепамом (удельна  активность 87 Ки/ммоль/ 1,0 нМ). После инкубации суспензию фильтруют через стекловолоконные фильтры Whatman GF/C, остаток дважды промывают холодным буфферным раствором и измер ют радиоактивность сцинцнлл торным счетчиком. Испытание повтор ют, но перед добавлением радиоактивного меченого бензодиазепина добавл ют данное или избыточное количество соединени , замещакхца  способность которого должку быть огфеделена. На основе полученных данных можно рассчитать значение ICjQ . Величина ED j представл ет дозу (мг/кг) испытуемого вещества, котора  вызывает понижение особого св зывани  флунитразепама с бенэодиазепиновыми

11111433512

рецепторами в живом мозгу на 50% по внутривеннЬ ввод т Н/флунитразепам сравнению с контрольным значением. и после 20 мин убивают, мембраны пеТакое испытание in vivo провод т еле- реднего мозга удал ют и измер ют их дукшщм образом.радиоактивность с помощью сцинцилл Группы мышей инъектируют испытуемым веществом при различньк дозах обычно подкожно. Через 15 мин мышам

5 торного счетчика. Значение EDg определ ют ло кривым дозовых зависимостей . Ползгченные данные сведены в

табл.4 i

Таблица 4

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ -КАРБОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I где R’ - окси-, С—Су-алкокси, фенокси—, бензилокси-, метоксифенокси-, 2-оксиэтокси-, 2,3—диокси—, пропокси-, аллилокси-, трифторметокси-, хлорфенокси-, дихлорфеноксиили диметиламиноэтоксигруп- . па;

   R² - водород, С{-С₅-алкил, Cy-Cg циклоалкил, фенил или метоксифенил;

   R³ - водород, фтор, хлор, C^-Cjj—алкил, этоксикарбонил, нит рил, нитро- или метоксигруппа;

   отличающийся тем, что, соединение общей формулы II *0 где R*,R² и R³ имеют указанные значе ния, подвергают дегидрированию с помощью элементарной серы, дихлордицианобензохинона, хлоранила или палладия на _; угле с последующей в случае необходимости этерификацией соединения 1,где R - оксигруппа, спиртом в присутствии бромида меди (II) или хророкиси фосфора, или соляной или серной кислоты, или алкоголята щелочного металла.

   Приоритет по признакам: 29.08.79 при R¹-С^-Су-алкокси-, фенокси-, метоксифеноксигруппа, R² и R^T - водород 22.04.80 при R⁽- С_t-С_т-алкокси-, 2-этоксигруппа, R²- -С^-алкил, Сy-Cg-циклоалкил, фенил, метоксифенил, R³ водород ,20.06.80 при R'- С,|-Су-алкоксигруппа, R² - водород, С,-С₅алкил, фенил, R³ - водород, фтор, хлор, Сд-С^-алкил, этоксикарбонил, нитрил, нитро-, метоксигруппа.

   * 1114335