SU1116975A3

SU1116975A3 - Рентгеноконтрастное средство

Info

Publication number: SU1116975A3
Application number: SU802953752A
Authority: SU
Inventors: Фельдер Пр.Др.Эрнст; Питре Пр.Др.Давид
Original assignee: Бракко Индустриа Кимика С.П.А.(Фирма)
Priority date: 1979-08-09
Filing date: 1980-08-08
Publication date: 1984-09-30
Also published as: AU537446B2; DK157190B; PT71683B; CA1123009A; SU1087052A3; NO802374L; PT71683A; PL126667B1; NO149171C; YU42977B; IE50148B1; NO149171B; IE801683L; JPS5629554A; YU201280A; DE3060592D1; IT1207226B; US4348377A; EP0023992B1; FI73200C

Abstract

РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО на основе производных бис-CN 3 ,5-бис-(оксиалкиламинокарбонил)2 ,4 ,6-трийодфенил| -Н-(А-оксиацил)амин9 -алканов , отличающеес тем, что, с целью улучшени изображений полостей, содержащих спинномозговую жидкость, оно в качестве производных веществ содержит 1 ,3-бис- 1 -{3,5-бис-

Description

Изобретение относитс к медиидше касаетс рентгеноконтрастиого средг тва, которое может быть применено в нейрорадиологии при вентрикулограии , цистернографии и миелографии. 5

Известно рентгеиокоитрастное средство на основе производных бис-LN{З 5-биc-(oкcнaлк шaминoкapбoнил)2 4-, 6гтрийодфенил -N- (oL-оксиацил) аь-гано -алканов п .

Однако такое соединение не обеспечивает достаточ-ной контрастности полостей , содержащих спинномозговую жидкость.

Цель изобретени - улучшение изоб- 5 ражений полостей, содержащих спинномозговую жидкость.

Указанна цель достигаетс тем, что рентгеноконтрастное средство на . основе производньк б,иc-CN-{355-биc- 20 (оксиалкилами11окарбонил)-2,4,6 трийодфенил} -Ы-(оС-оксиацил) -амино алканов содержит в качестве производных названных веществ 1 ,3-биc-tN-|3,5биc-C2 ,3-диoкcипpoпилaминoкapбoншl)- 25 2,4,6-трийодфенил -К-оксиацетиламин пропан или 1,5-бис- н-(3,5-бис-(1,3 диоксинзопропиламинокарбонил)-2,4,6трийодфеиил|-Н-оксиацетиламино -3оксапентан , или 1 56-биc- N-(.3,5-(253- 30 диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6трийодфенил -К-оксиацетиламино 4 ,7,10,13-тетраоКсагексадекан и воду при следующем соотношении компонентов , мас.%: 1 ,(3,5-бис- jj (2,З-диоксипрогшламинокарбонил)2 ,4,б-трийодфеш1п}-N-оксиацетиламино -пропан или 1 ,5-биc- -N-(3,5-биc (1 ,3-диоксиизопропиламинокарбонш1)2 ,4, б-трийодфенил -Н-оксиацетиламино 40 З-оксапентан, или 1 ,6-:бис- N- 3 ,5биc- (2,3-диoкcипpoпилaминoкapбoнил)2 ,4,6-трийодфенил| -N-оксиацетиламино -4 ,7,10,13-тетраоксагексадекан

15-70; вода остальное.45

I

Предлагаемое.рентгеноконтрастное

средство примен ют дл изображени пространств, содержащих спинномозговую жидкость. Пространства, содержащие спинномозговую жидкость, представл ют собой полости, которые содержат спинномозговую жидкость (жидкость головного и спинного мозга). Эти пространства состо т из различных полостей, которые св заны с 55 центральной нервной системой. Они охватывают, например, желудочек мозга , субокципитальное и субарахноидальное пространства вокруг головного мозга, а.также и спинномозговой канал. Радио1рафическое изображение этих полостей обычно подраздел ют на три главные группы: вентрикулографию , субокципиталографию и миелографию . Миелографией называетс радиологическое исследование спинномозгового субарахноидального пространства . Совместимость контрастных средст которые ввод тс в зти полости, в противоположность внутривенному введению , значительно уменьшена. Чувствительность повышаетс с приближением к головному мозгу. Но различные области наход тс все же в коммуникации между собой, благодар чему может осуп;ествл тьс переход из одной области в соседнюю, возможно более чувствительную область. Главной целью рентгенологического исследовани вл етс получение изображени пространственно затрудненных процессов , например, в спинномозговом канале , вы снение нарушений функций вследствие недостающих или нарушенных коммуникаций. Важным, но особенно т желым и затруднительным дл пациентов вл етс исследование системы полостей головного мозга. i

Требовани к физико-химическим

свойствам контрастных средств, таким как подход щей в зкости, способствующей легкому проведению исследовани , а также предотвращению преждевременного вытекани контрастного вещества из контрастируемых полостей тела и правильной осмотичности дл значительного устранени осмотических процессов , вл ютс особенно важными. С другой стороны, контрастные средства не должны слишком долго оставатьс в спинномозговом канале, как, например ji примен вшиес водонерастворимьш медленно вход щие в метаболизм йодированные масла. Требовани к совместимости рентгеноконтрастного средства в неврорадиологии особенно высоки. Дело в том, что количество контрастного средства по отношению к количеству спинномозговой жидкости в исследуемой полости велико.

Предлагаемь-и соединени удовлетвор ют поставлен .чым требовани м в оптимальной мере. Они вл ютс настолько в зкими, что :стаютс достаточно долго в исследуегюй полости тела и этим способствуют ))ентгенрлогическому исследованию . С другой стороны, благодар хорошей водорастворимости и сме шиваемости со спинкомозговой жидкостью они надолго пребывают на месте введени инъекции. Благодар химичес кой стойкости соединени не вход т в метаболизм, а в основном вьщел ютс почками без изменений. Как неионо генные контрастные средства с приспо собленным осмотическим давлением их растворов с уменьшенной электрическо проводимостью они имеют уменьшенное вли ние на нервную систему. Поэтому применение этих средств менее болезненно . Способ получени примен емых в ка честве дающих тень компонентов в рентгеноконтрастных препаратах бисN-{3 ,5-бис-(оксиалкиламинокарбонил)2 ,4,6-трийодфенил -Ы-(оС-оксиацил)амино -алканов заключаетс в том, что бис-(диоксипропш1амид) 5-й(.-оксиациламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы (HOg) CjH -NH-CO (HOJjCjHj-NH-tlO-Ixirx W-CO-CHfOH)-R у и подвергают алкилированию на ароматическом атоме азота в щелочной среде взаимодействием с алкилирующими средства1-1И общей формулы Х-апкилен-Х где X - атом галогена - йод, бром или хлор, или сульфатный, или сульфонатный радикал (,) или . -ОЗО/ -алкил, или -ОЗО.-арил) . Пример 1. Растворы дл инъёк ции, содержащие 1,3-бис- К-{3,5-биc ( 2 , 3-диоксипропиламйнокарбонил)2 ,4,6-трийодфенил1-Ы-оксиацетиланино пропан (соединение А). Содержание инъекци . онных растворов, мгЛ/мл Состав 20 мЛ раствора, г200 300 350 Соединение, А, г8,23 12,34 1А,40 Бидистшшированна вода до объема, мл2020 20 Плотность при ,20 1,32 1,37 В зкость при ЗТС, сП 2,5 7,4 47,8 Контрастное вещество раствор ют идистиллированной воде. Если необимо , значение рН раствора довод т 7 путем прибавлени 1 н. сол ной лоты. Объем довод т До 20 мп. твор фильтруют с применением браны диаметром 0,45 ммкм. Фильтвливают в ампулы и стерилизуют ечение 30 мин при 120 С. П р и м е р 2. Раствор инфузии, ержащий: Соединение А (см.пример 1), г205,72 Бидистиллированна вода до объема, мп 500 Контрастное средство раствор ют оде, доливают до 500 мп, фильтруразливают ватмосфере азота в утылки инфузии и стерилизуют. Содержание йода 200 мг/мп; в зть при 20 С 4,1 Ст. П р и м е р 3. Раствор инъекции, ержащийt 1,5-Бис-CN-(3,5-бис (1,З-диоксиизопропиламийокарбонил ) 2 ,4,6-трийодфенил Ы-оксиацетиламино 3-оксапентан , г 60,13 Бидистиллированна вода до объема, мл 100 Дающее тень соединение раствор ют идистиллированной воде, доливают указанного общего объема, фильтрузаливают в ампулы и стерилизуют ечение 30 мин при 120°С. П р и м е р 4. Раствор инъекции, ержащий 1,б:-Бис- Н-{3,5-бис ( 2,3-даоксипрошшаминокарбонил )-2,4,6трийодфени .п}-N-оксиацетиламино -4 ,7,1О, 13-тетраоксагекса- декан, г.15 Бидистиллированна вода до объема,мл 100 Получают согласно примеру 2; сожание йода 65 мг/мп. П р и м е р 5. Раствор инъекции, ержащий: 1,6-Бис- N-(3,5-бис (,З-диоксипропиламинокарбонил )-2,4,6трийодфенил -N-OKCHацетш1аминоЗ-4 ,7,10, 1З-тетраоксагексадекан , г70

Бидистиллнрованна

вода до объема, мл 100

Получают согласно примеру 2; содержание йода 300 мг/мл.

П р и м е р 6. Раствор инфузии, содержащий:

1,3-Бис- н- з, (2,3-диоксипропиламинокарбочш1 )-2,4,6трийодфвнил| -N-OKCHацетиламино -пропан ,г 20,6

Бидистиллированна

вода до объема, мл 100

Получают согласно примеру 2; содержание йода 100 мг/мл.

Пример 7. Раствор инфузии, содержащий:

1,3-Бис- н-(з,5-бис (2,3-диоксипропиламинокарбонил )-2,4,6-трийодфенил}-N-оксиацетиламино -пропан , г70

Бидистиллированна

вода до объема, мл .100

Получают согласно примеру 3; содержание йода 340 мг/мл.

Примере. Раствор инфузии, содержащий:

1,3-Бис-fN- 3,5-бис (2,3-диоксипропиламинокарбонил )-2,4,6-трийодфени .11 -К-оксиацетиламино -пропан , г14,4

Бидистиллированна вода до объема, мл100 Получают согласно примеру 2; содержание йода 70 мг/мл.

Получение дающих тень компоненто Способ 1. 1,3-Бис- м-(з,5-бис-(2,3-диоксипропиламинокарбонил )-2,4,6-трийодфенил -Н-оксиацетш1амино -пропан формулы

(HO),jCjHs- HOCH5-CHOH-CHg-, где

алкилен -СН -СН -СН 52 ,3 г натриевой соли бис-(2,3диоксипропиламида ) 5-оксиацетиламино-2 ,4,6-трийодазофталевой кислоты (0,067 моль) раствор ют в 150 мл диметилсульфоксида при 45 С, смешиваю при комнатной температуре с 6,75 г 1,3-дибромпропана (0,034 моль) и перемешивают несколько часов до окончни взаимодействи . Реакционный расвор испар ют в вакууме. Масл нистый остаток смешивают с 300 мл метиленхлорида . Отсто вшийс осадок отфильровывают , снова промывают абсолютным спиртом (этанолом), раствор ют в 250 МП воды и обессоливают с помощью ионообменной смолы, затем путем перкол ции снова очищают через колонку, наполненную адсорбционной смолой (смесь стирольных полимеризатов). Элюат испар ют. Масл нистый остаток кристаллизуют при обработке кип щим

этанолом.

Получают 37,2 г ueJieaoro соединени , что составл ет 71,2% от теоретического . Т.пл. 234-236°С при разложении . Тонкослойна хроматографи :

,27. Элюирующа смесь 2-бутанон/ /ACOH/HjO 15:3:5.

Найдено, %: J 48,26.

,y Вычислено,%: J 48,61.

Соединение очень легко растворимо в воде (100%/г/об. при 25с), ограниченно растворимо в метаноле (3,3%), мало растворимо в этаноле и хлороформе .

Примен емый в качестве промежуточного продукта бис-(2,3-диоксипропиламид ) 5-оксиацетш1амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают по известному методу следующим образом.

24,4 г дихлорида 5-ацетоксиацетиламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты (0,035 моль) раствор ют в 60 мл диметилсульфоксида, при перемешивании добавл ют к раствору 15,9 г

2,3-диоксипропиламина (-1-амино-2,3диоксипропан 0,175 моль) в 100 мп диметилацетамида. Получают масл нистый бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-ацетоксиацетиламино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты. Это соединение внос т в 250 мл воды и при осторожно обрабатьшают 1н. NaOH до полного гидролиза ацетоксигрупп.

Полученный раствор обессоливают путем перкол ции через колонки, наполненные катионообменной смолой (амберлит 1R 120) и анионообменной смолой (амберлии 1R 45). Элюат испар ют . Через некоторое врем наступает кристаллизаци . В результате перекристаллизации из небольшого количества воды получают в чистом виде 19,4 г бис-(2,3-диоксипропиламида)

5-оксиацетиламино-2,4,6г-трийодизофталевой кислоты. Т.пл. 290. Тонко- елейна хроматографи : ,24; элюирующа смесь этилацетат/этанол/аммиах 25%-ный-15:7:6. 7 Найдено, %: С 25,01:J 49,75. ( ЛЛМзО, Вьмислено, %:С 25,18; J 49,89, В результате взаимодейс- ви бис (2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетил амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с эквивалентным количеством гидро окиси натри получают натриевое соединение , Ao-N-CO-CH OH/Na (+), которое может быть выделено при испарени досуха. Способ 2, 1,5-Бис-CN-(З,5-бис-(1,3-диоксиизопропиламинокарбонил )-2,4 5б-трийод фенил -Н-оксиацетиламино|-З-оксацентан формулы ( НО СзН -НОСН -СНОН-СН -, где алкил СН ,j-0-CH -СН 2-. 117,6 г натриевой соли бис-(2,3диоксипропиламида ) 5-оксиацетш1амино-2 ,4,6-трийодизофталевой кислоты, ползд1енной согласно примеру 1, в 200 мл диметилсульфоксида подвергаю взаимодействию с 24,5 г 1,5-дийод-Зоксапентана . После обработки получа ют 82,0 г целевого соединени , что составл ет 68% от теоретического, Т.пл. при разложении. Тонкослойна хроматографи : ,15-. Элюи рующа смесь CHCfj/МеОН 1:1. Найдено, %i J 47,48. %%JjNgO Вычислено, J 47,70. Это соединение очень легко раств римо в холодной воде, растворимо в кип щем метаноле и мало растворимо в холодном метаноле и этаноле. Способ 3. Г,6-Бис- Н- з,5-бис-(2,3-диоксипропиламинокарбонил )-2,4. 6-трийодфенил}-К-оксиацетиламино -4 ,7,10,13 тетраоксагексадекан формулы ( НО), СзН5- НОСН -СНОН-СН(г-, где алк1шен -СН,(ОСН5СН) -O-CH CH CHj39 ,25 г натриевой соли бис-(2,3диоксипропнпамида ) 5-оксиацетамино2 ,4,6-трийодиэофталевой кислоты (0,05 моль) в 60 г диметилсульфокси 758 да при комнатной температуре подвергают взаимодействию с 1,2,16 г 1,16дийод-4 ,7,10,13-тетраоксагексадекака (0,025 моль) при перемешивании до образовани теоретического количества натрийиодида. Получают 35 г целевого соединени , что составл ет 79% от теоретического. Т,Ш1. 176-180 С. Тонкослойна хроматографи : ,18. Элк«рующа смесь хлороформ/метанол 1 :1.. Найдено, %: J 43,65. - Cj Hg NeOto Вычислено,%:-J 43,35. Это соединение очень легко растворимо в воде(100%/г/об. при ), легко растворимо в метаноле (12%/г/об,), мало растворимо в этаноле и очень мало растворимо в хлороформе . Благодар своей чрезвычайно хорошей совместимости, оптимальной осмотичности и необходимой в зкости предлагаемое соединение превосходит все известные рентгеноконтрастные средства дл полостей мозга, что позвол ет обеспечить улучшение изображений полостей, содержащих спинномозговую жидкость. Новые ,5-бис-(оксиалкиламинокарбо1{ил )-2,45б-трийодфенил| Н- сС оксиацил- (амино)-алканы прайму™ щественно примен ют в виде их водных растворов. В.зависимости от назначени примен ют -ь-15-70%-ные растворы (100%-ные 100 г контрастного средства/100 мл раствора) с содержанием 350 мгЛ/мл. Предпочитают концентрированные растворы. Вид их применени зависит от изображаемого сосуда. Дл миелографии и радикулографии растворы примен ют после спинномозговой или субокципитальной пункции. При вентрикулографии желудочки мозга непосредственно пунктируют. Дозировка, мп: Пиелографи Радикулографи 3-5 Вентрикулографи - 1-2.

Claims

РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО на основе производных бис-[Ы- ,5-бис-(оксиалкиламинокарбонил)2,4 ,6-трийодфенил| -И-(<А-оксиацил)амино]-алканов, отличающеес я тем, что, с целью улучшения изображений полостей, содержащих спинномозговую жидкость, оно в качестве производных веществ содержит

1,3-бис-[N-(3,5-бис-(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил} N-оксиацетиламино]-пропан или 1,5бис-Гп-СЗ,5-бис-(1,3-диоксиизопропил аминокарбонил)-2,4,6-трийодфенил]N-оксиацетиламино]-3-оксапентан, или 1,6-бис-[n—{з,5-бис-(2,3-диоксипропиламинокарбонил)“2,4,6-трийодфенил}-Ы-оксиацетиламино]-4,7,10,13тетраоксагексадекан и воду при следующем соотношении компонентов, мае.Я:

1,3-Бис-[Ы-[3,5-бис(2,3-диоксипропиламинокарбонил)-2,4,6трийодфенил} -N-оксиацетиламино] -пропан или 1 ,5-бис-[N-{3,5бис-(1 ,3-диоксиизо- пропиламинокарбонил)2,4,6-трийодфенил N-оксиацетиламино '3-оксапентан, или

1,6-бис-[N-(3,5-6hc(2,3-диоксипропил- аминокарбонил) -2,4,6трийодфенил]-N-оксиацетиламино] -4,7,10, 13-тетраоксагексадекан 15-70

Вода Остальное ч