SU1118287A3 - Способ получени производных уразола - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЗОЛА общей формулы VN- / ж-N Hzd-Hd-HjC dHf-CH V / о где R - группа СН--СН-СН или метилрадикал ,о отличающийс  тем, что соединение общей формулы Е, О .Л О / / H-N W Н где R - водород или метилрадикал, подвергают взаимодействию с зпихлоргидрином при температуре от 80®С до т.кип. реакционной смеси в среде пол рного апротонного растворител  в присутствии бромида тетраэтиламмони  с последуюпрш дегидрогалогенированием гидроокисью натри  при 4050С и вьщелением целевого продукта . оо so 00

Description

1 Изобретение относитс  к способам получени  новых соединений, обладающих цитостатической активностью в частности к способам получени  производных уразола. Известны производные изоциануровой кислоты, например диглицидил 2 диоксипропилизоцианурат, который таюке обладает цитостатжческой активностью lj . Целью изобрете 1ет  вл етс  получение новых соединений, обладающих ценными цитостатическими свойствами и превосход щих структурные аналоги по активности в количественном отношении . Поставленна  ц-ель достигаетс  основанным на известной реакции взаимодействи  N-содержащего гетеро цикла с эпихлоргци)ином бпособом по шучени  производньк уразола общей формулы / ж-н / СНгСН-СН, НгС:-НС-Е.С / где R - группа -СН -CH-CHg или мети радикал, задслючающимс  в том, что соединение общей формулы / 7 , где R - водород или мётилрадикал, подвергают Бзаимодействи1р с эпихло гидрином при температуре от 80 С д температуры кипени  реакционной см си в среде пол рного апротонного растворител  в присутствии бромида тетраэтиламмони  с последующим деги рогалогенированием гидроокисью нат 72 ри  при АО-ЗО С и выделением целевого продукта. Пример 1. Смесь 15,2 г (0,15 моль) уразола, 0,4 г бромида тетраметиламмони ,0,5 г бензалкона А (торговый продукт; смесь 80% хлорида октадецилбензилдиметиламмони  и 20% хлорида гексадецилбензилдиметиламмони ) и 416 г (4,5 моль) эпихлоргвдрина нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь, имеющую температуру 117 С, охлаждают и к подучаемому раствору добавл ют 28,8 г (0,72 моль) порошковой гидроокиси натри , после чего смесь перемешивают при 45 С в течение 6ч. Затем осадок отсасывают на фильтре, раствор упаривают досуха при 40°С под пониженным давлением , остаток раствор ют в небольшом количестве метиленхлорида и получаемый раствор подвергают хроматографии на колонне, содержащей силикагель, с применением смеси метиленхлорида с метанолом (95:5) в качестве эл1оента . Получаемые фракции соедин ют после проведени  контрол  тонкослойной хроматографией . Вторую фракцию (вещество с вторым по величине значением Rp) упаривают и получают 1,5 г 1,2,4-триглицидилураэола, который после перекристаллизации из этипацетата плавитс  при 93-94 С. Эпоксидное число: 17,1 (найдено), 17,8 (рассчитано ) . Пример 2. 1,2-Диглицидил-4-метилуразол . Смесь 8,5 г (0,074 моль) 4-метилуразола , 0,17 г бромида тетразтиламмони  и 230 мл (2,95 моль) эпихлоргидрина перемешивают 80 С в течение 4 ч. Раствор охлаждают и последовательно добавл ют у,65 г молекул рного сита размером 4А и 24 г 50%-ного натрового щелока (0,3 моль), после чего.смесь перемешивают при 40-50 С в течение 3ч. Отсасывают, фильтрат упаривают ,и светло-желтый твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,5 г (27% теории ) белых кристаллов с т.пл. 90°С, содержащих 14% эпоксидного кислорода (рассчитано: 14,1%). Пример 3. Цитостатическую активность новых соединений исследуют на мьш1ах. При этом соединени  свеже приготавливают в виде водного 1%-ного

раствора дл  впрыскивани  непосредственно перед применением. Мьпией инфицируют видом опухоли Р 388 (лейкеми ; внутрипарэнтерально 10 клетки/мьшь ) . .

Определ ют среднюю длительность переживани  инфицированных животных контрольной группы, т.е. животньк, которым не давались активные вещества . Другим животным, инфицированным тем же образом, что и животные контрольной группы, дают активные вещества и затем также определ ют среднюю длительность переживани  этих животных. Полученные при этом данные сравнивают с данными по средней длительности переживани  животны контрольной группы с тем, чтобы определить процентную степень продлени  переживани .

Данные по процентной степени продлени  переживани  в зависимости

от дозы активного

вещества сведены в таблице.

50

203

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЗОЛА общей формулы vK/ \ /

   К—N

   НгС-НС-Нг/ \н₂-сн-сн_г о о где R - группа СН--СН-СН^ или метйлрадикал, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R< - водород или метилрадикал, подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином при температуре от 80°С до т.кип. реакционной смеси в среде полярного апротонного растворителя в присутствии бромида тетраэтиламмония с последующим дегидрогалогенированием гидроокисью натрия при 4050°C и выделением целевого продукта .

   >