SU1119608A3 - Способ получени производных цефалоспорина - Google Patents

Способ получени производных цефалоспорина Download PDF

Info

Publication number
SU1119608A3
SU1119608A3 SU823450441A SU3450441A SU1119608A3 SU 1119608 A3 SU1119608 A3 SU 1119608A3 SU 823450441 A SU823450441 A SU 823450441A SU 3450441 A SU3450441 A SU 3450441A SU 1119608 A3 SU1119608 A3 SU 1119608A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
sing
compound
spectrum
cephem
Prior art date
Application number
SU823450441A
Other languages
English (en)
Inventor
Ои Нобухиро
Аоки Буниа
Синозаки Гейзо
Моро Кандзи
Мацунага Изао
Ното Такао
Небаси Тосиюки
Харада Юзуке
Эндо Хисао
Кимура Такао
Аказаки Хироси
Огава Харуки
Синдо Минору
Original Assignee
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма) filed Critical Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1119608A3 publication Critical patent/SU1119608A3/ru

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы I. .. dONH g с н2-Кб о с ООН C - ацетоксигруппа или группа формулы - S- R g g - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3-триазол-5-ил или 1-меТилтетразол-5-ил, ичающийс  тем, что в нении общей формулы II dONH dooH

Description

где R,, R,, R, Rj и n имеют указанные значени  и
Rj - ацетоксигруппа, причем группы R занимают положени , указанные дл  R,, отщепл ют ацетильные группы путем
обработки неорганическими или органическим основанием в среде раство рител  в присутствии соединени , имеющего гидроксильную группу, при комнатной температуре или при охлаждении .
9608
2.Способ прп.1, отличающийс  тем, к что в качестве основани  берут аммиак и в качестве соединени , имеющего гидроксильную группу, и растворител  берут метанол.
3.Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что в качестве основани  и соединени , имеющего гидроксильную группу,берут диэтиламиноэтанол и в качестве растворител  берут диметилформамид.
Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков цефалоспоринового р да, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.
Известен способ получени  биологически активных производных 7-уреидоацетамидо-3-гетероциклилтиометилцефалоспоринов взаимодействием соответст . вующего 3- ацетоксиметилцефалоспорина с гетероциклическим тиолом Cl. y-dOljT- dONHСКз )п Ki где R, - атом водорода или метил; атом водорода или оксигруппа; оксигруппа и , причем обе группы R, св заны с соседними атомами углерода  д ра и занимают положени  от 2 до 4 когде R - атом водорода , или 3 и 4, когда R - метил;
Известен способ получени  производных цефалоспорина, содержащих оксигруппы , заключающийс  в сн тии защитных групп, защищающих оксигруппы С21
Цель изобретени  - получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм,
Цель достигаетс  способом получени  производных цефалоспорина формулы dONH - dHg-Kg атом водорода или метоксигруппа; ацетоксигруппа или группа формулы - S - R , где R - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил5 1,2,3-триазол-5-ил или 1-метилтетразол-5-Ш1, заключающимс  в том, что в соединении формулы
dON- - dONH Bt
--Hs x MlHrKs
и
dooH 3 где R,, Rj, R4 5 n имеют указан ные значени  и R - ацетоксигруппа причем группы R занимают положени  указанные дл  ЕЗ, отщепл ют ацетиль ные группы путем обработки неоргани ческим или органическим основанием в среде растворител  в присутствии соединени , имеющего гидроксильную группу, при комнатной температуре или при охлаждении. В качестве основани  можно испол зовать аммиак и в качестве соединени , имеющего гидроксильную группу, и растворител  - метанол. Б качестве основани  и соединени имеющего гидроксильную группу, беру диэтиламиноэтанол и в качестве раст ворител  - диметйлформамидо Обычно основание используют в ко личестве 1,1 - 30 моль, предпочтительно 3-20 моль, на 1 Моль защищен ного производного цефалоспорина, В случае применени  системы метанол - аммиак количество аммиака 1,1-30 моль, предпочтительно 2 -10 моль, на 1 моль защищенного производного цефалоспйрина, а метанол в количестве, достаточном дл  раствор ющего действи ., В случае испол1 зова;ни  системы диэтиламиноэтанол - диметилформамид количество диэтиламиноэтаиола обычн 2-30 моль, предпочтительно 5-20 мол на 1 моль защищенного производного цефалоспорина, а диметилформамид в количестве, достаточном дл  раствор ющего действи . Температура реакции измен етс  в зависимости от исходного цефалоспорина и используемых основани  и растворител (обычно в пределах от -30 С до комнатной). Если вещество, имеющее гидроксильную группу, дейст вует также и в качестве основани , температура от 10°С до комнатной, предпочтительно комнатна . Если вещество , имеющее гидроксильную группу , действует ив качестве раствори тел , обычна  температура от -30°С до комнатной, пред-почтительно от -25°С до комнатной. Врем  реакции обьмно от 30 мин д 20 ч,предпочтительно 1-10 ч. Целевое соединение по изобретению можно преобразовывать в формы различных фармацевтических препаратов, приспособленных дл  различных вариа тов введени . Препараты получают, и 8 .4 пользу  общеприн тые фармацевтические носители, разбавители и или эксщшиенты . В частности, дл  инъекции могут гфимен тьс  эмульсин, растворы или суспензии в воде или масле. СупЬозитории готов т также на общеприн тых основах дл  свечей, таких как масло какао или другие глицериды. Содержание активного соединени  измен етс  в зависимости от способа введени  и обычно составл ет 0.1 %. например 5-99%, предпочти .льно 10-60%. Доза обычно составл ет 100-3000 мг в день дл  взрослых, предпочтительно 300-2000 мг, хот  это количество может измен тьс  в зависимости от веса тела, возраста, симптома, способа или частоты введени , В примерах тонкослойную хроматографию провод т с использованием в качестве носител  силикагёл  60 F (предварительно покрытые пластинки производства фирмы Е.Меркк, г. Дармщтадт), в ка честве про вител  используют смеси: этилацетат - этанол - уксусна  кислота (25:5:1 по объему) (I), этилацетат - этанол уксусна  кислота - вода (10:4:2:1, по побьему) (II) . Пример 1, 1.Раствор 6,04 г триэтиламина в сухом дихлорметане (20 мл) прибавл ют по капл м при комнатной температуре к раствору Н-метил-3,4 Диацетоксибензамида (15,0 г) и триметилсилилхлорида (6,49 г) в сухом дихлорметане (70 мл). После кип чени  смеси с обратным холодильником в течение 30 мин в смесь добавл ют, раствор ( 82 мл) фосгена (42 мп) в сухом дихлорметане при температуре от -5 до с последующр1м постепенным доведением температуры смеси до комнатной . Избыток фосгена и используемого растворител  удал ют вьтариванием при пониженном давлении, получа  неочищенный N-(3,4-диaцeтoкcибeнзcил )-N-мeтилкapбaмoилxлopид. Продуктраствор ют в холодном высушенном дихлорметане (50 мл) и после удалени  нерастворимых веществ фильтрацией раствор готов дп  последующей.реакции . 2.Ы,0-Бис(триметилсилил) ацетамид (4,3 мл) добавл ют к суспензии (-)-е6-амино-о -(4-оксифенил) ацетамидо -3- (1,2,3-триазол-5-Ш1тиометш1)3-цефем 4-карбоновой кислоты (4,0 г)
19
в сухом дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре и перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет однородной. К этой смеси по капл м при перемешивании добавл ют раствор (30 мл) Ы-(3,4-диацетоксибензоил )-Ы-метш1карбамоилхлорида (2,8 г) в сухом дихлорметане, полученный в примере 1 (1). По.сле перемешивани  при в течение 1,5 ч смесь упаривают при комнатной температуре и пониженном давлении насухо . К остатку добавл ют сухой метанол и смесь снова упаривают при пониженном давлении насухо. К остатку добавл ют 150 мл этилацетата и холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натри , смесь тщательно перемешивают при охлаждении лед ной водой. После удалени  нерастворенных веществ вьщел ют водный слой и его рН довод т приблизительно до
1.0холодной 2 н. сол ной кислотой. Фильтрацией отдел ют осадок, промывают его водой (100 мл) и раствор ют в 100 мл ацетона. Ацетоновый раствор обрабатывают активированным костным углем и перегон ют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Обработка остатка диэтиловым эфиром(100 мл)
дает 4,3 г 7-{В (-)(3,4-диaцeтoкcибeнэoил )-3-мeтшl-1-ypeидoJ-oi (4-oкcифeнил)aцeтaмидoj-3-( 1 ,2,3- триазол-5-ил-тиометил)-З-цефем-4карбоновой кислоты (соединение J) в виде светло-желтого порошка.
тех: Rf 0,40, про витель II.
ИК-спектр (КВг), л)цс J 3700-2300, 1770, 1760, 1680, 1310.
ЯМР-спектр (ацетон-dg), сЛ, млн.д: 2,26 (6Н, синг.); 3,20 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.); 4,1 (2, шир.);
5.01(1Н, дуп., Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,7-7,7 (7Н,мульт.); 7,86 (1Н, синг.).
УФ-спектр (EtOH), 268.
А. По примеру 1 (2) из (-)-ciамино-о6- (4-оксифенип)ацетамидо -3 (1-метил-1Н тетразол-З-илтиометил)З-цефем-4-карбоновой кислоты получаю 7-(С(-)(3,4-д ацетоксибензоил) 3-метил- 1-уреид o3-et- (4-оксифенил) ацетамндо -3- (1-метил-1Н-тетразол-Зилтиометил ) -3 цефем-4-карбоновую кислоту (соединение S) в виде белого порошка,
тех : Rf 0,52, про витель II.
6
ИК-спектр (КВг), ,c , см : 3700-2300, 1775, 1690, 1510.
ЯМР-спектр (ацетон-d(,),(/ ,млн.д: 2,29 (6Н, синг.); 3,17 (ЗН, синг.); 3,8 (2Н, шир.); 3,93 (ЗН, сингО; 4,40 (2Н, шир. синг.); 5,09(1Н,, дуп. Гц); 5,4-6,0 (2Н, мультиплет); 6,7-7,7 (7Н, мульт.).
В. С помощью указанной процедуры из 7-{D(-) -ot-амин о-о(.-фенилацетамидо 3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-)(3,4-диацетоксибензоил ) -3-метил-1 -уреид о -oi-фeнIшaцeтaмидo -3- (5-мeтил-1 53,4-тиадиазолйл-2-тиометил )-3-цёфем-4-карбоновую кислоту в виде светло-желтого порошка (соединение Р).
тех: Rf 0,-50, про витель II.
ИК-спектр (КВг) , ;
см
Макс э
3700-2300, 1775, 1690, 1510.
ЯМР-спектр (ацетон-dg) , с/-, млн.д: 2,28 (6Н, синг.); 2,67 (ЗН, синг.); 3,15 (ЗН, синг.); 3,74 (2Н,шир,синг.) 4,44 (2Н, ABq); 5,12 (1Н, дуп, Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт.); 7,27 ,7 (8Н, мульт.).
е. е помощью указанной процедуры из (-)-oi-at(HHo-o -(4-оксифенил) ацетамидо -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-) (3,4-дна цетоксибенз сил)-3-метил-1уреидо -ot-( 4-оксифенил )ацетамид о V3 (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометш1 )-3-цефем-4-карбоновуго кислоту (соединение Q) в виде белого порошка .
ТеХ: Rf 0,48, про витель II.
ИК-спектр (КВг), , м : 3700-2300, 1775, 1685, 1510.
ЯМР-спектр (ацетон-ёб), /- , млн.д: 2,28 (6Н. синг); 2,68 (ЗН, синг); 3,14 (ЗН, синг); 3,65 (2Н, шир.синг) 4,41 (2Н, ABq); 5.03 (1Н, дуп, Гц); 5,3-6,0 (2К,мульт); 6,67j6 (7Н, мульт),
D. С помощью указанной процедуры из (-)-с -амино-о{-фенилацетамидо 3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)З-цефем-4-карбоновой кислоты получа .ют 7-{В(-)(3,4-диацетоксибензоил ) -3-метил-1 уреидо}-оС-фенилацетамидо -3- (1-метил-1Н-тетразОЛ-5-ИЛтиометшг )-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде белого порошка (соединение R) .
тех: Rf 0.55, про витель II. 7I ИК-спектр (KBr) ,) 3700-2300, 1775, 1690, 1510. ЯМРтспектр (ацетон-d) ,1/ , мли.д 2,27 (6Н, синг); 3,13 (ЗН, синг); 3,75 (ZH, .шир. синг.); 3,93 (ЗН,синг 4,37 (2Н,шир, синг); 5,11 (1Н,дуп, Гц); 5,6-5,9 (2Н, мульт),7,27 ,7 (8Н, мульт). Пример 2. I -, 1.Оксалилхлорид ( г) прибавл ют к раствору 4,0 г 2,3-диацетокс бензамида в- 1,2-дихлорэтане (40 мл) .при перемешивании и охлаждении. Сме постепенно нагревают до температуры кипени  и оставл ют взаимодействовать при кип чении с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем рас воритель и избыток оксалилхлорида отгон ют при пониженном давлении и получают 2,3-диацетоксибензоилизоцианат , которьм раствор ют в высуше ном дихлорметане (40 мл) дл  последующей реакции. 2,К,0-Бис(триметилсилил) ацетамид (20 мл) по капл м добавл ют к суспензии 12 г (-)-о -амино-о фенилацетамидо -3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-3-цефем 4-карбо новой кислоты в 200 мл сухого дихло метана при комнатной температуре и продотгжают: перемешивание до тех пор пока смесь не станет однородной При 5-10°С и перемешивании к этой смеси по капл м добавл ют раствор 253-диацетоксибензоилизоцианата , полученного по примеру 2 (1), в сухом дихлорметане . После перемешивани  смеси при той же температуре в течение 2 ч ее выпаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении и после добавлени  сухого метанола к остатку снова вьтаривают досуха при пониженном давлении. Смесь Z50 мл этилацетата и холодного насьщенного раствора бикарбоната натри  (300 мл) добавл ют к остатку тщательно перемешивают при охлаждении водой со льдом. После удалени  нерастворимых веществ, выдел ют водный слой и довод т его рН приблизительно до 1,0 холодной 2 н. сол ной кислотой. Осадок отдел ют фильтрацией , промывают 100 мл воды и раствор ют в 150 МП ацетона. Раствор обрабатывают активированньм древесным углем и перегон ют при пониженном давлении, удалить использованный растворитель. При обработке остатка 100 мл диэтилового эфира получают 7 г (-)(2,3-диацетоксибензоил )-1-уреидо -о(-фёнилацетамидо -3- (1-метил-1Н-тетраз ол-5-илтиометил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение М) в виде бледно-желтого порошка. ИК-спектр (КВг) , см : 3700-2300, 1775, 1690, 1530, 1490. ЯМР-спектр (ацетон-df,) , сЛ , млн.д: 2,28 (6Н, синг.);3,75 (2Н,шир.синг.); 3,95 (ЗН, синг.); 4,4 (2Н, иир.синг.); 5,07 (1Н, дуп., Гц); 5,6-6,0 (2Н5 мульт.); 7,2-8,0 мульт) А, По указанной методике с помощью обработки 354-диацетоксибензоилхлорида и (-)-о(-(3-метил-1-уреидо)с (-фенилацетамидо -7о -метокси-3-( 1мегил-1 Н-тетразол-5-илтиометил) карбоновой кислоты получают (соединение ЛА) (-)(3,4-диацетоксибензоил ) -3-метил-1 -уреидо -о -фенилацетамидо -7о1-метоки-3- ( 1-метил1 Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4карбоновую кислоту в виде светложелтого порошка, ТСХ: Rf 0,54, про витель II. ИК-спектр (КВг), л) 3700-2300, 1775, 1720-1680, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-dt) , с , млн.д: 2,28 (611, синг.); 3,16 (ЗН, синг.); 3,48 (ЗН, синг.); 3,8 (2Н, шир.синг.); 3,94 (ЗН, синг.); 4,36 (2Н, ABq); 5,03 (1Н, синг.); 5,70 (1Н, дуп., Гц); 7,2-7,6 (8Н, мульт.); 8,6 (1Н, синг.); 9,82 (1Н, дуп., Гц), Пример 3, Полученную в примере 1 (2) 7-{в (-)(3,4-диацетоксибензоил )-3-метил-1-уреидо (4-оксифенил)ацетамидо -3-(1,2,3-триазол-5-илтиометил )-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение И) (1,2 г) раствор ют в 10 мл метанола. К этому раствору по капл м добавл ют мета-нольный раствор аммиака (0,075 г/мл) в количестве 3 мп при (-15) - (-10) С и перемешивании, которое продолжают при этой же температуре в течение 30 Мин. Реакционную смесь вьливают в ХОЛОДН5ПО разбавленную сол ную кислоту (100 мл), осадок отдел ют,фильтрацией и промывают водой. Осадок раствор ют в 100 мл ацетона, раствор обрабатывают активированным древесным углем и зьшаривают при комнатной температуре и пониженном давлении досуха. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (50 мл) и получают 0,8 г 7-|D ( (3,4-диокси6ензоил)-3-метил-1уреидо -о (-(4-оксифенил)аце.тамидо -3 (1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-цефем 4-карбоновой кислоты (соединение I) в виде светло-желтого порошка. тех: Rf 0,39, про витель II. ИК-спектр (КВг), (,о(ис , см 3700-2300, 1770, 1630, 1515. ЯМР-спектр (ДМСО-d), А, млн.д: 3,11 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.синг. 3,95 (2Н, шир. синг.); 5,03 (1Н, дуп Гц); 5,,9 (2Н, мульт.); 6,67 ,5 (7Н, мульт.); 7.,95 (1Н, синг.). УФ-спектр (Et ОН), 272, 280 (плечо). А. По указанной методике из 7-{D (-)(3,4-диацетоксИбензоил)-3метил-1 -уреидо J-ot-фенклацетамидо -3 (1-метил-1Н-тетразолг5-илтиометил)З-цефем-4-карбановой кислоты (соединени  R)получают (-)(3,4диоксибензолил )-3-метил-1-уреидо -о фенш1ацетамидо -3- (1-метил-1Н-тетразЬл-5-илтиометил )-З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Е) в виде светло-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,40, про витель II. ИК-спектр (КВг), л) MotK.t 3700-2300, 1775; 1680, 1615. ЯМР-спектр (ДМСО-d), , млн. д 3,10 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.); 3,93 (ЗН, синг.); 4,31 (2Н, шир., синг.); 5,1 (1Н, дуп., Гц); 5,45 ,8 (2Н, мульт.); 6,8-7,6 (8Н,мульт. УФ-спектр (EtOH) , Л „цс f 265, 285 (плечо). , Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зеленое окрашивание ) . В. По указанной методике из (-)-о4.(3,4-диацетоксибензош1)-3метил-1 -уреидо -с -(4-оксиф.енил) ацетамидо -3- (1-метил-1Н-тетразол-5илтиометил )-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединени  S) получают 7-fD ( )3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил 1-уревдо - з6-(4-оксифенил )ацетамидр}3- (1-метил 1Н-тетразол-5-илтиометип) З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединекие F)B виде светло-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,39, про витель II. ИК-спектр (КВг), , см 3700-2300, 1770, 1675, 1510, ЯМР-спектр (ДМСО-а) , о, млн.д; 3,11 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.); 3,95 (ЗН, синг,); 4,31 (2Н, шир.. синг.); 5,1 (1И, дуп., Гц); 5,3-5,9 (2Н, мулы.); 6,5-7,5 (7Н, мульт.). УФ-спектр (), нм: 265, 280 (плечо), 290 (плечо). Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зеленое окрашивание ). С. По указанной методике из 7-{D (-)(3,4-диацетоксибензоил) -3метил-1-уреидо1-с/-фенилацетамидо j-3 (5-метил-1,3,4-тиадиа.зол-2-илтнометил )-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединени  Р) получают (-)-о( (3,4-диоксибензоил)-3-метил-1уреидо -оС-фенилацетамидо -З-цефем-4карбонЬвую кислоту (соединение С) в виде светло-желтых аморфных кристаллов . ТСХ: Rf 0,40, про витель II. ИК-спсктр, (КВг), -у 3700-2300, 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (ЛМСО-d, 60 мГц) , с/, млн.д: 2,69 (ЗН, синг.); 3,19 (ЗН, синг.); 3,68 (2Н, шир.синг.); 4,4 (2Н, шир. синт.); 5,04 (1Н, дуп., Гц); 5,6-6,1 (2Н, мульт.); 6,9-7,7 (8Н, мульт.), УФ-спектр (),,Kc , нм: 272. Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темное окрашивание). D. По указанной методике из 7-{D (-)(3,4-диацетоксибензоил)З-метнл-1 -уреидо -а(.- (4-оксифенил) ацетамидо -3-(5-метил-1 ,,3,4-тиадиазол2-илтиометил )-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединени  Q) получают (-)(3,4-диоксибензоил)-3метил-1-уреид (-( 4-оксифенил )ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиазол-2илтиометил )-З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение D) в виде светложелтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,30, про витель II. ИК-спектр, (КВг), , 3700-2300, 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-ёб),сА , млн.д: 2,70 (ЗН, синг.); 3,18 (ЗН, синг.); 3,7 (2Н, шир. синг,); 4,4 (2Н, шир.); 5,05 (1Н, дуп., Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,7-7,5 (7Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH), 7...... 270,280 (плечо). Цветна  реакци  с хлорньм железом положительна  (темно-зеленое окрашиванне ) , Е. По указанной методике из (-)(3,4-диацетоксибанзоил)-3метил-1-уреидо -й -фвнилацетамидо1-3 (1,3 54-тиадиа:и)л-2-илтиометнл)-3цефем-4-карбонопой кислоты получают (-) -dL рЗ-(3,4-диоксибензошт)-3метил-1-уреидо -о -фенилацетамидо|-3 (1, 3, А-тнадиазол-2-илт ометил)-3-цефем-4-карбоновуго кислоту (соединение G) в виде светло-желтых аморфньо кристаллов. тех: Rf 0,40, про витель II. ИК-спектр, (КВг) , V 3700-2300, 1775, 1680, 1520. ЯМР-спектр (ДМСО-аб) ,ci , млн. д: 3.17СЗН, синг,); 3,7 (2Н, шир.); . 4-,5 (2Н, шир.); 5,.04 (1Н, дуп., Гц); 3,6-6,0 (2Н, мульт.); 6-9-7,7 (8Н, мульт.);9,36 {1Н,синг.) УФ-спектр (EtOH), , нм: 268 Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зеленое окрашивание ) . F., По указанной методике из 7-fD (-.)-о((3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо -о - (4-оксифенил)ацетамидо -3- (1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-{D (-)(3,4-диоксибензоил ) -3-метил-1 -уреидо (4-оксифенил )ацетамидо -3-(1,3,4-тиадиазо 2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоневую кислоту (соединение Н) в виде светло-желтьк аморфных кристаллов. ТСХ: R 0,38, про витель II, ИК-спектр, (КВг), лллакс, см 3700-2300, 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (даСО-d) ,0 , млн 3.18(ЗН, синг.); 3,7 (2Н, пшр.синг 4,5 (2Н, .); 5,05 (1Н, дуп., Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,7-7,5 (7Н, мульт.); 9,37 ( 1Н,синг, УФ-спектр (EtOH), Л(.,с , нм: 270,280 (плечо). Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зеленое окрашивание ) . Д. По указанной метОдике из (-)(2,3-диацетоксибензоил)-1уреидо -е (.-фенилацетамидо -3-( 1-метил 1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4карбоновой кислоты (соединени  М) получают (-)-о((2,3-диоксибензоил )-1-уреидо -о -феннлацетамидо 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил З-цефем-4-карбоновую кислоту (вещество К) в виде светло-желтого порош ка . , ТСХ: Rf 0,38, про витель II. ИК-спектр, (КВг), -)(кс 3700-2300, 1775, 1680. 1530, 1490. ЯМР-спектр ( цетон-d), сЛ , кпн.д: 3,7 (2Н, шир.); 3,96 (ЗН, синг.); 4,37 (2П, илтр.синг.); 5,05(1tl, дуп., Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт.); 6,87 , 7 (8Н, мульт.). УФ-спектр (Eton), ,кс , нм: 256,280 (плечо); 310 (плечо). Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (теь но-зеленое окрашивание ) . Н. По указанной методике из ) (-)(3,4-диацетоксибензоил)-1уреидо -о -фенилацетамидо}-3- (5-метил15 3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-fD (-)(3,4-диоксибензоил)-1уреидо}-с -фенилацетамидо -3- (5-метил1 ,354-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение L) . ТСХ: Rf 0,36, про витель II. ИК-спектр (КВг), V , 3,700-2,200;1770, 1675, 1525. ЯМ (ацетон-а, 60 МГц), сЛ, ч/млн: 2,69 (3H,S); 3,72 (2Н, шир S); 4,4 (2Н, шир.); 5,13 (1Н, d, Гц); 5,5-5,9 (.2Н, т); 6,8-7,7 (8Н, т). УФ (EtOH), , им: 268,290 (плечо), Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зепена ). Пример 4. N,O-BHC (триметилсилил )ацетамид (44,3,мл) добавл ют к суспензии D (-)-фенилглицина (14,0 г) в высушенном дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием смеси до ее однородности . К этой смеси по капл м добавл ют при перемешивании раствор N-(3,4-диацетоксибензоил)-N-метилкарбамоилхлорида в высушенном дихлорметане , предварительно полученный по примеру 1 (1). После перемешивани  в течение 1,5 ч при 5-10 С смесь упаривают досуха при комнатной температуре при пониженном давлении и после добавлени  к остатку высушенного метанола смесь снова упаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении. Этилацетат (500 мл) и холодный 1 и. раствор сол ной кислоты добавл ют к остатку и органический слой отдел ют. Этот слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натри  (500 мл) и трижды экстрагируют холодным насьпценным водным раствором бикарбоната натри  ( общее количество 700 мл). Водный слой отдел ют, промывают этилацетатом (100 мл). Устанавливают рН водн го сло  приблизительно при 2,5 посредством холодной 2 н. сол ной кислоты и экстрагируют.500 мл этилацетата . Выделенный органический слой промывают холодным насьпдениым 1ВОДНЫМ раствором хлористого натри , высушивают над безводным сульфатом натри  и выпаривают досуха при пониженном давлении, получа  15,0 г Q ()(3,4-диацетоксибензоил)метш1-1-уреидо -о -фенил-уксусной ки лоты в виде белого порошка. тех: R 0,52, про витель I. ИК-спектр (КВг), (5, , 3700-2400, 1775, 1740, 1700, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-db, 60 мГц), сА млн. д: 2,29 (6Н, синг.); 3,12 (ЗН синг.); 5,35 (1Н, дуп., Гц); 7,2-7,6 (8Н, мульт.); 9,65 (1Н, дуп., Гц). Указанное соединение получают также следующим образом. К смеси тетрагидрофурана (50 мл), триметил силилхлорида (7 г) и D (-)-об-Гзметил-1 -уреидр фенилуксусной кислот ( 6,4 г), полученной взаимодействие D (-)-фенилглицина и метилизоциана по капл м добавл ют 6,4 г триэтштамина при температуре ниже и перемешивании. По окончании добавлени  смесь перемешивают при 4050°С в течение 1 ч и охлаждают до температуры ниже . К смеси по капл м добавл ют раствор 7,9 г 3,4-диацетоксибензоилхлорида в 20 тетрагидрофурана, и затем смесь пе мешивают 2 ч при . После охлаж дени  до температуры ниже 10 С к смеси добавл ют небольшое количест во метанола и нерастворимые вещест ва удал ют фильтрацией. Фильтрат вьтаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении, остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (Wakogel , С-200, производстве фирмы Wako Junyaku К.К. Япони ), использу  3-4%-ньй метанол в хлороформе. Пол чают 5 г продукта в виде белого по рошка . А. Указанную методику повтор ют но вместо D (-) фенилглицина испол ззшт D (-)-п-оксифенилглицин, полу ча  D (-)-ci-C3(3,4-диaцeтoкcибeнз ил )-3-метил-1-уреидоЗ-е(-(4-оксифен уксусную кислоту, котора  имеет следующие характеристики. ТСХ: Rf 0,51, про витель I, ИК-спектр, (КВг), с 3700-2300, 1770, 1740, 1700, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-dg, 60 мГц) , сЛ млн. д: 2,2 (6Н, синг.); 3,12 (ЗН, синг.); 5,23 (1Н-, дуп., Гц); 6,6-7,6 (7Н, мульт.); 9,50 (1Н, дуп., Гц). Пример 5. 1. Триэтиламин (10,2 г) по капл м добавл ют к суспензии 7-амино-З-ацетокснметил-Зцефем-4-карбоновой кислоты (8,2 г) в сухом дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре с последуюдам (Перемешиванием смеси в течение 30 мин при той же температуре. Полученную смесь используют дл  последующих превращений. 2. D (-)-с(1.(3,4-диацетоксибензоил )-3-метил-1-уреидо -еЬенилуксусную кислоту (8,6 г), полученную по примеру 4 (2), и пивалоилхлорид (3,0 г) раствор ют в сухом дихлорметане (40 мл), к этому раствору по капл м добавл ют триэтиламин (2,4 г) при температуре ниже -15°С. . После перемешивани  раствора при той же температуре в течение 1 ч к нему по капл м добавл ют предварительно приготовленный (1) дихлорметановый раствор при температуре ниже -10°С с последующим перемеш1-1ванием в течение -1-1,5 ч при той же температуре. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, к остатку добавл ют 200 мл этилацетата и холодный насьщенный водный раствор бикарбоната натри  (200 мл). После удалени  нерастворенных веществ фильтрацией рН водного сло  довод т приблизительно до 1,0, использу  холодный 2 н. раствор сол ной кислоты, и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Вьвделенный органический слой промывают холодным насьЕценным водным раствором хлористого натри , высушивают над безводным сульфатом магни  и перегон ют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель . Остаток подвергают хроматоГрафической очистке на колонке, заполненной смолой Diaion-HP-20 (торговое наименование смолы, пригодной дл  фазообращенной хроматографии, производство фирмы Мицубиси Касеи 15, Когио Кабусики Кайс , Япони ). Фрак ции, элюированные смесью метанол вода (3:1 по объему), собирают и перегон ют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель , получа  (-)(3,4диадетоксибензоил )-3-метил-1-уреидоЗ -фенилацетамидо -З-ацетоксиметил-Зцефем-4-карбоновой кислоты (соединение .N) в виде белого порошка. ТСХ: Rf 0,62, про витель II, ИК-спектр (КВг) , см : 3700-2300, 1780, 1745, 1695, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-d, 60 МГц), сЛ, млн. д: 2,00 (3Fi, синг.); 2,28 (6Н, синг.); 3,15 (ЗИ, синг.); 3,5 (2Н, шир. синг,); 4,6-5,3.(ЗН, мульт.); 5,5-6,0. (2Е мульт.); ,7 (8Н, мульт). А. По примеру 5 7-амино-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновую кисло ту, используемую после силилировани  с помощью реакции с N,0-биc(тpимeтил силил)ацетамидом, ввод т в реакцию с D-(-)-c(- Г3-(3,4-диацетоксибензоил 3-метил-1-уреидо -о(.-(4-оксифенил) уксусной кислотой, полученной по при меру 4 (А), и подв.ергают обработке, получа  (-)(3,4-диацетоксибензоил )-3-метил-1-уреидо -Ы-(4оксифенил )ацетамидо}-3-ацетоксиметил 3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение О) в виде белого порошка. Очистка осуществл етс  с помощью хроматографии на колонке с использо .ванием силикагел  вместо смолы 7{иаион НР-20, элюирование провод т смесью метанол - хлороформ (1:20 по объему). ТСХ: Rf 0,54, про витель II. ИК-спектр (КВг) , V,IKC , : 3700-2300, 1775, 1740-1670, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-dfe, 60 МГц) , i/ млн. д: 2,00 (ЗН, синг.) 2,28 (6Н, синг.); 3,16 (ЗН, синг.); 3,5 (2Н, шир. синг.); 4,6-5,3 (ЗН,мульт 5,5-6,1 (2Н, мульт.); 6,7-7,7 (7Н, мульт.). Пример 6. 2-,Яиэтиламиноэтанол (1 мл) добавл ют по капл м к раствору соединени  АА (350 мг), полученную в примере 2(А), в 1 мл диметилформамида при охлаждении смесью льда с водой После перемешивани  смеси при комнатной температуре в течение 5 ч ее выпивают в смесь 50м этилацетата, 10 мл ацетона и 50 мл 2 н. сол ной кислоты при перемешиваНИИ и охлаждении льдом с водой. Органический слой отдел ют, промывают холодным насыщенным воднымраствором 5слористого натри , высушивают над безводным сульфатом магни  и перегон ют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и получают230 мг (-)в/- 3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1уреидо -о -фенилацетамидо}-7о1 -метокси-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-3-цефем-6-карбоновой кислоты (соединение Т) в виде бледно-желтого порошка, ТСХ: Rf 0,51, про витель II, ИК-спектр (КВг),V метке 3700-2300, 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (ацетон-dj,), o , млн.д: 3,18 (ЗН, синг,); 3,49 (ЗН, синг.); 3,5 (2Н, шир, синг.); 3,94 (ЗН, синг.); 4,37 (2Н, ABq); 5,03 (1Н, синг,); -5,70 (1Н, дуп,, Гц); 6,2-7,7 (8Н, мульт.); 8,6 (1Н,синг.); 9,90 (1Н, дуп., Гц). УФ-спектр (EtOH), Д„р,( , нм: 272,290 (плечо). Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зеленое окрашивание ) . А. По указанной в этом примере методике соединение А получают из вещества N, приготовленного по методике примера 5(2),получают 7-Гв (-)-с6-(3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил- 1-уреидоЗ-о6-фенилацетамидо -3ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислот5 (соединение А) в виде бледно-желтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rf 0,45, про витель II. ИК-спектр (КВг) , (к . см : 3700-2300, 1775, 1675, 1520. ЯМР-спектр (ДМСО-а,, 60 МГц), «И-, млн. д: 2,02 (ЗН, синг.); 3,12 (ЗН. синг.); 3,47 (2Н, шир. синг.); 4,7-5,2 (ЗН, мульт.); 5,5-5,9 (2Н, ульт.); 6,8-7,6 (8Н, мульт.). УФ-спектр (ЕШН),Я , нм: ЛЛСНКС 265,290 (плечо). Цветна  реакци  с хлорным железом оложительна  (темно-зеленое окрашиание ) . В. По указанной методике из вещетва О, приготовленного по методике римера 5 (А), получают (-)-ofСЗ- (3,4-диоксибензоил)-3-метил-1реидо -В- (4-оксифенил)ацетамидо}-3цетоксиметил-ч )(-3-цефем-4-карбоновую
17in
кислоту (соединение В) в виде светложелтых аморфных кристаллов.
ТСХ: Rf 0,42, про витель II.
ИК-спектр (КВг) , 3700-2300, 1775, 1675, 1510.
ЯМР-спектр (flMCO-d(,, 60 МГц),/- , млн. д: 2,01 (ЗН, синг.); 3,19 (ЗН, синг.); 3,5 (2Н, шир. синг.); 4,805 ,15 (ЗН, мульт.); 5,5-6,1 (2Н, мульт); 6,7-7,6 (7Н, мульт.).
УФ-спектр (EtOH), Л ..„.,- , нм:
О1
267,292 (плечо).
Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зеленое окрашивание ) .
С. По указанной методике из ) ( 3-(3,4-диацетоксибензоил)-3мет1Ш-1 -уреидо -о(-фенилацетамидо J-7otметокси-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол2-илтиометил )-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-)(3, 4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо с -фенилацетамидо -7с -метокси-3- (5метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)З-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение и) в виде светло-желтого порошка .
ТСХ: Rf 0,52, про витель II
ИК-спектр (КВг), -
-1 .
см
меч КС
3700-2300, 1775, 1680, 1515. I
Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (.темно-зеленое окрашивание ) .
D. По указанной методике из 7ji-{D (-)(3,4-диацетоксибензош1)-3метил-1 -уреидоЗ-с6-фенилацетамидо 7о (-метокси-3-( 1,3,4-тиадиазол-2илтиометш1 )-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7/b-{D (-)(3,4диоксибвнзоил )-3 метил-1-уреидо}-о4фенилацетамидо -7о1-метокси-3-( 1,3,4тиадиазол-2-илтиометил )-3-цефем-4карбоновую кислоту (соединение У) в виде светло-желтого порошка.
ТСХ: Rf 0,52, про витель II
ИК-спектр (КВг),V.
-т.
см
3700-2300, 1775, 168(1 1520.
Ъакс
Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зеленое окрашивание ) .
Е. По указанной методике из (-)-оС-СЗ-(3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо J-rot-(4-оксифенил) ацетамидо }-7оС-метокси-3- (1 -метил-1 Н-тетраэол-5-Ш1ТИометш1 )-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-) (3,4-диоксибензоил)-3-метил-1уреидо -о6- (4-оксифенил) ацетамидо 608 ,18
7еЛ-метокси-3-( 1-метил-1 Н-тетразол-5илтиометил )-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение W) в виде светложелтого порошка. 5 ТСХ: Rf 0,49, про витель II.
ИК-спектр (КВг), см- : 3700-2300, 1775, 1675, 1510.
Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зеленое окраши0 вание).
F.По указанной методике из (-)(3 ,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо1-о (-(4-оксифенил) ацетамидо -7с(-метокси-3-(5-метил5 1,3,4-т адиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают (-)-о(- 3-(3,4-диоксибензоил)3-метил-1-уреидо J-ot-(4--оксифенил)ацетамидо -7о (.-метокси-3-(5-метил s, 0 3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем4-карбоновую кислоту (соединение Х) в виде светло-желтого порошка. ТСХ: Rf 0,50, про витель II. ИК-спектр (КВг), см : 5 3700-2300, 1775, 1680, 1510.
Цветна  реакци  с хлорным железом положительна  (темно-зеленое окрашивание ) .
G.По указанной методике из 7p-|D 0 (-)(3,4-диацетоксибензоил) -3метш1-1-уреидоЗ-о (-(4-оксифенил)ацетамидо -7о6-метокси-3- (1.,3,4-тиадиазол2-илтиометил )-3-цефем-4- карбоновой кислоты получают (-)-o((3,45 диоксибензоил)-3-метил-1-уреидоj-ot (4-оксифенил)-адетамидо -7с(-метокси3- (1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Y) в виде светло-желтого порош0 ка.
ТСХ: Rf 0,50, про витель II.
ИК-спектр (КВг), л/микс , см : 3700-2300, 1675, 1680, 1510.
Цветна  реакци  с хлорным железом 5 положительна  (темно-зеленое окрашивание ) .
Дл  соединений, полученных по приведенным примерам, определ ют минимальные ингибирующие концентрации 0 в отношении нескольких видов бактерий .
Результаты приведены в таблице, в .которой используемым бактери м приписаны следующие номера.
1. Bacillus sibtilis РС1-219 ,2. Staphylococcus aureus 209Р. 3. Staphylococcus aureus JU-5.
19
4.Sarcina lutea В/
5.Escherichia coli NIHJ.
6.Shigella flexneri 2b.
7.Salmonella paratyphi A.
8.Klebsiella pneumoniae 15c
9.Proteus mirabilis 1287. 10.Proteus morgani JU-244.
11.Pseudqmonas aeruginosa J ,12.Pseudomonas aeruginosa J20
119608
13.Pseudomonas aeruginosa J-169CM222. 14.Pseudomonas aeruginosa GNB-75. 15.Pseudomonas aeruginosa GNB-75-M57740 .
5 16 .Pseudomonas aeruginosa KAN-2,
17.Pseudomonas aeruginosa Ps-6.
18.Serratia marcescens Ser-25b.
19,Serratia marcescens FU-104,
20.Enterobacter cloacae FU-250.
Продолжение таблицы

Claims (3)

1 . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы I где R7 - атом водорода или метил;
R2 - атом водорода или оксигруппа;
R3 - оксигруппа и п=2, причем о обе группы R3 связаны с соседними атомами углерода ядра и занимают стол оже ния от 2 до 4, когда R, - атом водорода, или 3 и 4,когда
R1 - метил;
- атом водорода или метоксигруппа;
R6 - ацето.ксигруппа или группа формулы • -S--Re где R6 - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-ме- тил-1,3,4-тиадиазол-2- •ил, 1,2,3-триазол-5-ил или 1-метилтетразол-5-ил, о т Л и чающийся тем, что в
соединении общей формулы II
8096111 ПЗ
00ΝΗ боон где Rv Rt, R|, Rj и n имеют указан. ные значения и
R* - ацетоксигруппа, причем группы R, занимают положения, указанные для R3, отщепляют ацетильные группы путем обработки неорганическими или органическим основанием в среде растворителя в присутствии соединения, имеющего гидроксильную группу, при комнатной температуре или при охлаждении .
2. Способ по п.1, отличающийся тем, к что в качестве основания берут аммиак и в качестве •соединения, имеющего гидроксильную группу, и растворителя берут метанол.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания и соединения, имеющего гидроксильную группу,берут диэтиламиноэтанол и в качестве растворителя берут диметилформамид.
SU823450441A 1978-09-11 1982-06-15 Способ получени производных цефалоспорина SU1119608A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11062778A JPS5538304A (en) 1978-09-11 1978-09-11 Cephalosporin derivative and its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1119608A3 true SU1119608A3 (ru) 1984-10-15

Family

ID=14540557

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU803217954A SU1138031A3 (ru) 1978-09-11 1980-12-12 Способ получени производных цефалоспорина
SU813301196A SU1047392A3 (ru) 1978-09-11 1981-06-24 Способ получени производных цефалоспорина
SU823450441A SU1119608A3 (ru) 1978-09-11 1982-06-15 Способ получени производных цефалоспорина

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU803217954A SU1138031A3 (ru) 1978-09-11 1980-12-12 Способ получени производных цефалоспорина
SU813301196A SU1047392A3 (ru) 1978-09-11 1981-06-24 Способ получени производных цефалоспорина

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS5538304A (ru)
SU (3) SU1138031A3 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент СССР № 688130, кл. С 07 D 501/36, 1973. 2. Патент СССР № 691094, кл. С 07 D 501/36, 1974. *

Also Published As

Publication number Publication date
SU1047392A3 (ru) 1983-10-07
SU1138031A3 (ru) 1985-01-30
JPS5538304A (en) 1980-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nakao et al. A new semisynthetic 7α-methoxycephalosporin, CS-1170: 7β-[[(cyanomethyl) thio] acetamido]-7α-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
FR2477154A1 (fr) Bis-esters de methanediol avec des penicillines et le 1,1-dioxyde d'acide penicillanique, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
DE2217563A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acylaminoverbindungen
US3966719A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US4303664A (en) Novel penicillin derivatives containing a coumarin nucleus and medicines containing the same
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4101656A (en) 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
US4178444A (en) Hydrazono derivatives of cephalosporins
FR2476091A1 (ru)
US4503221A (en) Process for cephalosporanic acid derivatives and intermediate therefor
US4349551A (en) Penicillin derivatives and compositions containing them
US4308259A (en) Penicillin derivatives
US4058609A (en) 7-Dithioacetamido cephalosporins
US4182863A (en) 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
DE2714419C2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
JPS6050796B2 (ja) 新規なペニシリン類およびセフアロスポリン類の製造法
US4058610A (en) 7-D-(α-Acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
SU1118289A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
US3985738A (en) 7-(D-.alpha.-Hydroxy-2-arylacetamido)-3-(tetrazolo-[4,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS62148489A (ja) セフアロスポリン化合物
CS195680B2 (en) Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
US3910900A (en) 7-(D-a-hydroxy-2-arylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4006230A (en) 7-D-(α-acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
US3996216A (en) 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins
US3994889A (en) 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylaminol)-7α-methoxy-cephalosporins