SU1127529A3 - Способ получени производных пиридина или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой - Google Patents
Способ получени производных пиридина или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой Download PDFInfo
- Publication number
- SU1127529A3 SU1127529A3 SU813328597A SU3328597A SU1127529A3 SU 1127529 A3 SU1127529 A3 SU 1127529A3 SU 813328597 A SU813328597 A SU 813328597A SU 3328597 A SU3328597 A SU 3328597A SU 1127529 A3 SU1127529 A3 SU 1127529A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- acceptable acid
- pharmaceutically acceptable
- straight
- branched chain
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- -1 2,6-dimethylpiperidino Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000555 contractile cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Способ получени производных пиридш1а обацкй фортулы t RJ C-COWti |1„ V V («) где RJ - С -С -алкил с пр мой или , разветвленной цепью, С -С -алкенил :с пр мой или разветвленной цепью; Кл иКа - 0 -04-алкип с пр мой или разветвленной цепью или е -u «3 -2,6-диметилпипе ридил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличающий с тем, что пиридилацетонитрил формулы IZ а N ; V подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III X-fCHjjx-N «3 ; где R2 и ЕЗ имеют указанные значени , X - атом галогена, и полученное соединение алкилируют соединением общей формулы R,x, где R-I и X имеют указанный значени , полученный нитрил.гидррлизуют и целевой продукт вьщёл ют в свободном ввде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Description
Изобретение относитс к способу полукени новых производных пиридина, общей I ( CHj)j-N 3 , где RI - С-С -алкил с пр мой или разветвленной цепью, С -С -алкенил с пр мой или разветвленной цепью, ЕЯ и Rj - С2-С,4-алкил с пр мой или -раззветвленной цепьюо -2, .МС.| -дш етшшиперидил, . или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, обладающих ценным фармацевтическими свойствами. Указа ные соединени могут найти применение в химикофармацевтической промьш ленности. Известно алкилирование галоидным алкшхами нитрилов, имеющих подвижны водородный атом. Реакцию провод т в tgiepTHOM органическом растворителе в присутствии основани Л . Известен также гидролиз нитрилов до амидов кислот. Реакцию провод т в присутствии гидрата окиси щелочно го метала в водно-спиртовой среде при нагревании . Известны амиды пиридилалкилкарбо новых кислот, используемых в качест ве лекарственных препаратов против болезни Паркинсона Н « Цель изобретени - разработка на основе известного метода способа по лучени новых производных пиридина или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, обладающих антиаритмической и противотромбоцитной активностью. Поставленна цель достигаетс . - способом получени производных пири дина общей формулы I или их солей с фармацевтически приемлемой кислот заключающимс в том, что пиридилаце тонитрил, формулы II & eft,-c и СП 2 подвергают взаимодействию с соедине . нием общей формулы III
«2
/
X-(CH,)j-N
1 где значение R,j и Rj имеют указанные значени , X - атом галогена, и полученное соединение алкнлируют соединением общей формулы , где RJ и X имеют указанные значени , и полученный нитрил гидролйзуют и целевой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Пример 1. 2-(2-Диизопрошшаминоэтил )2-(2-пиридил)-4-метнл-4-пентанамвд (СМ 40348) CKj Ri -CH2-Cv; СНз /СНз К2«Вз -СНх ; СНз А) 4-диизопропиламино-2-(2-пирилил )бутаннйтрил. В колбу помещают 8 г 2-пиридш1ацетонйтрила , 8,81 г 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана и 0,27 г триэтнпаммоний бензилхлорйда. Реакционную смесь вьщерживают при 35°С и добавл ют к ней 35 мл гидрата окиси натри (50%). Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч при , после чего охлаждают до комнатной температуры, разбавл ют водой и экстрагируют эфиром . Органическую фазу сушат над сульфатом натри и отгон ют растворитель досуха. После разгонки остатка получают желтую жидкость 9,36 г (56,4%). Т. кип. при 0,6 мм рт.ст 132-134 С. Б). 2-дйизопропиламиноэтшт-2-(2-пиридил )-4-метил-4-пентеннитрил. В трехгорлую колбу загружают в атмосфере азота 1,5 г гидрида натри (55-60%-на дисперси в масле) и 60 мл диметилформамида. К полученной смеси добавл ют по капл м 7,35 г полученного ранее нитрила, растворенного в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной Температуре в течение 30 мин и добавл ют к ней 3 г 2-метил-З-хлорпропена , растворенного в 30 мл диметилформамида . Реакционную смесь вновь перемешивают в течение 1ч. при комнатной температуре, после чего отгон ют днметилформамнд при пониженном давлении. Остаток извлекают водой и экстрагируют . Органическую фазу сушат над сульфатом натри и отгон ют растворитель досу- 5 ха. Такю образом получают 10,2 г оранжевой жидкости, котор по используют в последую1цих операци з без дальней1вей обработки. В) СМ 40348.10 to,2 г полученного вьше соединени , 36 г гидрата окиси кали , 150 мл этанола (95Z) и 200 мл воды нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 86 ч. Спирт отгон ют и экс-15 рагируют остаток этилацетатом. Органи ску фазу сушат над сульфатом натри и отгон ют растворитель досуха . Остаток хроматографируют на колонке , заполненной окисью алюмини , 20 использу в качестве элюента вначале смесь пентана с этилацетатом, а затем - чистый этилацетат. Таким образом получают 4,73 г (обвр1й выход 28,00%) твердого вещества белого цве-25 та, которое перекристаллизовывают из гексана. Т. пл. 92-03°С. Пример 2. По методике примера 1 А, но замен хлорпроизводное, получают соответственно: 1Ш fT.K -4дил из ру ле i при щей
Таблица 1 -4-ди-в ор .бутш1амино-2-(2-пири )-5-бутанонитрил Rj-K3 -CH-CH2 3 CHj mi. (0,1 мм рт.ст.) 120-125 С, (2,6-диметилпиперидино)-2-(2-пири )-5-бутанолнитрш1 СНз По методике примера 1Б исход различных бутанонитрилов и варьииспользованные хлоралкилы посгидролиза нитрила по методике мера 1В получают соединени обформуем I, объединенные в табл.1. C-CONH2 I/1 2 %-СН2
7857
/Шз
-СН2-СН
СНз
Гидрохлорид
7641
ХСНз
-сн
снСН 07-8 / СН (изопропиловый -И3 эфир)
,,
129-131 (изопропанол)
/СНз
сн
85-6 3
(изопропиловый
эфир)
20,3
N. /СНз
сн.
СНз
Антиаритмическа активность. Исследовалась при модельном воспроизведении желудочковой аритмии у животных . СоСакам-дворн жкам ввод т
возвратной катетеризацией мета.гши- ческую спираль в область коронарного ложа. На спине животного закрепл ют микромодул тор частоты с гннераTopcm , св занный с двум электродами расположенньми в предс рдечной области . Я шотных помещают в боксы и вызывают у них прогрессирующий тромбоз входной желудочковой артерии Такю4 образом достигаетс локализованный чересстенный инфаркт миокарда при использовании периодически воздействующего электрического генеРнтора активности, что соответствует желудочковой тахикардии.
Собакам в этом состо нии.ввод т пероральйо соответствующие соединени . Телеметрическа система позвоJNeT осуществл ть непрерывное наблюдение за развитием аритмии. Электронными устройствами провод т непрерыв1шй подсчет синусоидальных и патологических систологических сигналов на ЭКГ. Такю{ образом Достигаетс количественна оценка активности и
СМ 7526
50
СМ 7641
50
7827
50
7828
50 50 7855
7857
50
40023
50 50 0156
продолжительности воздействи продуктов .
В случае Ьоединени согласно примеру 1 достигнуты следук цие результаты: при дозе 50 мг/кг, вводимой перорально (опыт провод т дл серии из 3 животных), наблюдаетс улучшение положени от 50 до 100% в течение 1-2 ч 45 мин, (в отношении желудочковой тахикардии). Указанна активность в отношении желудочковой тахикардии может быть установлена по восстановлению синусоццального ритма либа по заметному улучшению соотношени число анормальньрс зубцов ЭКГ/число нормаль Я 1х зубцов ЭКГ.
Введение человеку примерно 50 мг указанного соединени приводит к восстановленюо синусоидального ритма..
Результаты, полученные при испы тании данных соединений, приведены в табл. 2.
Таблица 2
Ритм синусной или- улучшение на 90% за врем от 3 ч 15 мин до более 4ч 30 мин
Ритм синусный или улучшение между 70-90% от
1ч 45 мин до 6 ч
Улучшение на 75% в течение 4ч
Улучшение 60-95% от
2ч 30 мин до 5 ч
Ритм синусный или улучшение на 80% за врем от 30 мин до 3 ч
Ритм синусный или улучшение на 85% за врем от
3ч до более 4 ч 30 мни
Улучшение 50-100% за врем от 1 ч до 2 ч 45 мин
Улзгчшение на 50% за врем 1-2 ч Противотромбоцитна активность. Противоагрегационна активность определ етс при экспериментах in vitro и ex -vivo согласно турбидиметрическому способу Берна. Опыты in vitro провод т с использованием плаз1 й, обогащенной тромбоцитами (человека). Испытуемый продукт раствор ют непосредственно перед употреб лением в изотоническом растворе хлористого натри . Продукт выдерживают в течение 5 мин при в присутствии плазмы крови, обогащенный тромбоцитами, после чего добавл ют к ней агент агрегации. Охшты е vivo провод т на бабуинах , которых вьщерживают на водной диете накануне испытани . Испытуемое соединение ввод т перорально в Дозе 50 мг/кг. Анализ крови на агрегацию тромбоцитов провод т перед введением продукта, а также спуст 1,2,3,4 и 24 ч после введени . Результаты выра жены в виде процентного соотнсипени ингибировани агрегации, рассчитанного по отношению к контрольным животным (соответствует 100% агрегации в данных услови х). Опыты in vitro, проведенные при использовании плазмы крови, обогащен ной Тромбоцитами (человека), показали , что СМ 7857 (соединение общей формулы I,где /снз 2 3 снз -Шз СНо - СН обладает способностью противосто ть агрегации тромбоцитов, вызьгоаемой коллагеном. Концентраци активного вещества, необходима дл 50%-ного ингибировани агрегации тромбоцитов составл ет примерно 80 мкм. Опыты ех vivo провод т после перорального введени в виде одной. ДЬзы 50 мг/кг активного вещества серии из 4 бабуинов. При использовании указанной дозы наблюдаетс 30%-ное ингибирование агрегации тромбоцитов вызываемой АДФ. При испытании на человеке обнаружено , что при одной дозе перорально 50 мг СМ 7857 осложнени , св занные с агрегацией тромбоцитов, исчезают. Соединени общей формулы I могут использоватьс в терапевтических цел х в качестве средств против заболеваний миокарда (дл коррекции нарушений желудочкового ритма, имеющих шпемическое происхождение), а также дл борьбы с нарушени ми, вызываемыми агрегацией тромбоцитов. Продукты могут использоватьс в виде геленовых форм дл перорального приема (таблетки, пилюли и т.д.) и дл парентерального введени (ампулы дл инъекций). Доза, необходима дл про влени тромбоцитной активности или дл восстановлени синусоидального ритма сокращений сердца у человека, 400 800 мг при пероральном введении (в сутки). , i Сравнительное фармакологическое исследование дизопирамида и соединений общей формулы IФ Действие соединений на пароксизмальную тахикардию, вызванную уабаином у анестезированной собаки. Последовательным введением уабаина в венозное русло анестезированной собаки вызывают по вление аритмии типа пароксизмальной тахикардии. Противоаритмическое действие соединений изучено при вы влении дозы, вводимой в венозное русло, необходимой дл установлени длительного синусного ритма. Кроме того , при этом определ ют врем , в течение которого синусный ритм устанавливаетс перед тем, как снова восстанавливаютс желудочковые эктопические комплексы, характерные дл тахикардии . В этих услови х при дизопирамиде (2 собаки) необходима доза в 4,5 мг/кг веса тела дл установлени синусного ритма в течение несколько больше 1 ч. При использовании соединени СМ 7857 (пример 1) исследовани проведенные на 3 собакак , показали, что при дозе в 3 мг/кг получают восстановление синусного ритма в течение времени, превьшаю1цего 3ч. При использовании дозы в 4 мг/кг продолжительность действи того же соединени превьш1ает 5 ч. Действие соединений на расстройства ритма, осложн ющие инфаркт миокарда , у собак. В табл. 3 приведены результаты,полученные при использовании дизопирамида идругих соединений. Соединен Дизопира СМ 7857 СМ 7526 СМ 7956 СМ 7976 Электрофизиологическое исследование . Предприн то с цеЛью вы влени вли ни соединений на внутрисердечное состо ние, а также на потенции сердечного действи . Эти параметры очень часто измен ютс в патологических состо ни х, св занных с арит ми ми. Шенно поэтому желательно, чтобы соединени , используете в качестве антиаритмических средств, лишь слабо вли ли на эти параь1етры или вовсе не усиливали имевшие место пржде изменени сердечной де тельности . Исследование in vivo: вли ние соединений на внутрисердечные провод цие пути. Записыва электрокардиограмму человека до и после внутривенного введени изучаемого соединени , получают следующие результаты. Дизопирамвд. При дозе 2 мг/кг наб людают ослабление на 17% сверхпроводимости пучка Гиса и инфрапроводимос ти пучка Гиса При дозе 5 мг/кг наблюдают ослабление на 39% сверхпровоТаблица 3 Результат Антиаритмического действи не наблюдают 1 неудача 3 раза восстановление синусного ритма в течение от 30 до 60 мин Восстаноление синусного ритма в течение 90-180 мин Восстановление синусного ритма в течение 120-360 мин Восстановление синусного ритма в течение 210-270 мин Восстановление синусного ритма в течение 45-360 мин Восстановление синусного ритма в течение 190-270 мин димости пучка Гиса и на 32% инфрапроводимости пучка Гиса. СМ 7858. При дозе 2 мг/кг не наблодают никакогсг изменени этих параметров . При дозе 5 мг/кг наблюдают ослабление на 20% сверхпроводимости пучка Гиса и инфрапроводимости пучка Гиса. Исследование in vitro: регистраци потенциалов сердечной де тельности с помощью микрозлектрода. На сердце кролика (на аурикул рном уров не) СМ 7857, вз тый в терапевтически активных дозах, не оказывает никакого изменени электрической активности синусно-предсердного узла или синусного узла (Киса-Флека). Напротив, при тех же услови х дизопирамид вызывает брадикардию, возникающую вследствие снижени наклона диастолической депол ризации и увеличени продолжительности потенциального действи синусного узла (Киса-Флека). На сердце собаки (на желудочковом уровне) СМ 7857 снижает длительность
1311
потенциального д стви провод щих клеток (Purkinje) и сократительных клеток, тогда как дизопирамнд вызывает повышение указанных характеристик Этот результат подтвержден клиническими сЪйёдо ани ми которые Mjlkft снижает отре зЬкЛЯ лекТрркардиограммы человека, тогда jijtfitfbrabnyityw увеличивает mpeMKfl. Известно, что увелиI
.- uJbr
2752914
чение этого отрезка ОТ электрокардиограммы вл етс показателем по влени осложнений в мерцании и трепетании желудочков сердца. S Сравнительные исследовани данных соединений и известного препарата дизошфа{1ида вы вили, что они обладают более сильным и длительным против оаритмическим действием как при О применении in vitro, так in vivo.
Claims (2)
- Способ получения производных пиридина общей формулы I ίϋιΛ и^Лс-сонн, (Phh-Кж* где Rj .- Cg-Cg-алкил с прямой или , разветвленной цепью, C^-Cg-алкенил : с прямой или разветвленной цепью;·Rj и И^ - С^-С4-алкил с прямой или разветвленной цепью или .
- -2,6—Диметилпиперидил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличаю’ щ и й с я тем, что пиридилацетонитрил формулы IICHj-CsN подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IIIX (СН2)2 N\ я3 ; где Rz и имеют указанные значения , X - атом галогена, и полученное соединение алкилируют соединением общей формулы • R,X, где и X имеют указанные значения, полученный нитрил·гидролизуют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7925370A FR2467200A1 (fr) | 1979-10-11 | 1979-10-11 | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1127529A3 true SU1127529A3 (ru) | 1984-11-30 |
Family
ID=9230594
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802996293A SU1011048A3 (ru) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | Способ получени производных пиридина |
| SU813328597A SU1127529A3 (ru) | 1979-10-11 | 1981-09-07 | Способ получени производных пиридина или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802996293A SU1011048A3 (ru) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | Способ получени производных пиридина |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356177A (ru) |
| EP (1) | EP0027412B1 (ru) |
| JP (1) | JPS5661355A (ru) |
| AR (2) | AR231129A1 (ru) |
| AT (1) | ATE5561T1 (ru) |
| AU (1) | AU540556B2 (ru) |
| BR (1) | BR8006547A (ru) |
| CA (1) | CA1156653A (ru) |
| CS (2) | CS225823B2 (ru) |
| DD (1) | DD153549A5 (ru) |
| DE (1) | DE3065906D1 (ru) |
| DK (1) | DK156650C (ru) |
| ES (1) | ES8200347A1 (ru) |
| FI (1) | FI75339C (ru) |
| FR (1) | FR2467200A1 (ru) |
| GR (1) | GR69616B (ru) |
| HU (1) | HU184330B (ru) |
| IE (1) | IE50827B1 (ru) |
| IL (1) | IL61250A (ru) |
| NO (1) | NO153849C (ru) |
| NZ (1) | NZ195233A (ru) |
| PH (1) | PH18748A (ru) |
| PT (1) | PT71888B (ru) |
| SU (2) | SU1011048A3 (ru) |
| YU (2) | YU42537B (ru) |
| ZA (1) | ZA806180B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2535721A1 (fr) * | 1982-11-08 | 1984-05-11 | Sanofi Sa | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives |
| FR2535722B1 (fr) * | 1982-11-08 | 1985-06-28 | Sanofi Sa | Derives de la g-butyrolactone protecteurs du myocarde presentant une activite antiarythmique, procede pour leur preparation et medicaments en contenant |
| US4783537A (en) * | 1985-11-13 | 1988-11-08 | Pennwalt Corporation | α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives |
| US4847301A (en) * | 1985-11-13 | 1989-07-11 | Pennwalt Corporation | Methods of use of α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives |
| FR2856061A1 (fr) * | 2003-06-11 | 2004-12-17 | Chrysalon | Derives polycycliques ortho-condenses de l'aminopyrrole a substituant electroattracteur chimiotheques combinatoires desdits derives et leur procede d'obtention |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL70757C (ru) * | 1947-10-13 | |||
| GB915804A (en) * | 1958-04-12 | 1963-01-16 | Degussa | Process for the production of basically substituted carboxylic acid amides |
| FR2485M (fr) * | 1961-05-17 | 1964-04-27 | Searle & Co | Nouveaux régulateurs cardiaques. |
| CA1073892A (en) * | 1976-08-03 | 1980-03-18 | John M. Holmes | Mixed metal amide catalysts for h-d exchange in amines |
-
1979
- 1979-10-11 FR FR7925370A patent/FR2467200A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-10-07 US US06/194,829 patent/US4356177A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-07 ZA ZA00806180A patent/ZA806180B/xx unknown
- 1980-10-08 PT PT71888A patent/PT71888B/pt unknown
- 1980-10-08 DE DE8080401433T patent/DE3065906D1/de not_active Expired
- 1980-10-08 AT AT80401433T patent/ATE5561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-08 ES ES495745A patent/ES8200347A1/es not_active Expired
- 1980-10-08 EP EP80401433A patent/EP0027412B1/fr not_active Expired
- 1980-10-09 HU HU802460A patent/HU184330B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 JP JP14184280A patent/JPS5661355A/ja active Granted
- 1980-10-09 PH PH24692A patent/PH18748A/en unknown
- 1980-10-10 YU YU2611/80A patent/YU42537B/xx unknown
- 1980-10-10 DD DD80224466A patent/DD153549A5/de unknown
- 1980-10-10 CS CS806875A patent/CS225823B2/cs unknown
- 1980-10-10 CA CA000362149A patent/CA1156653A/en not_active Expired
- 1980-10-10 BR BR8006547A patent/BR8006547A/pt unknown
- 1980-10-10 SU SU802996293A patent/SU1011048A3/ru active
- 1980-10-10 IL IL61250A patent/IL61250A/xx unknown
- 1980-10-10 NO NO803051A patent/NO153849C/no unknown
- 1980-10-10 GR GR63114A patent/GR69616B/el unknown
- 1980-10-10 DK DK428280A patent/DK156650C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 FI FI803221A patent/FI75339C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 IE IE2112/80A patent/IE50827B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 AR AR282847A patent/AR231129A1/es active
- 1980-10-10 NZ NZ195233A patent/NZ195233A/xx unknown
- 1980-10-10 CS CS814303A patent/CS225840B2/cs unknown
- 1980-10-15 AU AU63283/80A patent/AU540556B2/en not_active Ceased
-
1981
- 1981-09-07 SU SU813328597A patent/SU1127529A3/ru active
- 1981-12-21 AR AR287891A patent/AR231975A1/es active
-
1983
- 1983-01-31 YU YU00212/83A patent/YU21283A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Вёйганд - Хнльгетаг. Метода эксперимента в органической химии М. 19в8, с. 758. 2.Волер К., Д. Органические сиитезы. М. 1973 ч. 2, с. 393. 3.Патент US 9 4065566, кл. 424-266, опубтос. 1977, * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4051283B2 (ja) | オルト−置換およびメタ−置換ビスアリール化合物、その製造法、医薬としてのその使用、並びにそれを含有する医薬製剤 | |
| DE69519921T2 (de) | Imidazolidin-derivate und ihre verwendung | |
| RU2275360C2 (ru) | Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| EP0114878B1 (en) | Phthalazine substituted aminomethyl benzene derivatives, compositions and use | |
| US3658966A (en) | Methods of treating hypertension | |
| DD202290A5 (de) | Verfahren zur herstellung von indolderivaten | |
| LT3918B (en) | 2,4- and 2,5- substituted pyridin-n-oxides, methods for the production thereof, pharmaceutical compositions and preparation the same | |
| PL211112B1 (pl) | Pochodna pirydyniowa, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie oraz sposób wytwarzania preparatu | |
| US4886822A (en) | Substituted anilide compounds which are useful in the treatment of arrhythmia | |
| DE2616481A1 (de) | Bis-quartaere pyridinium-2-aldoxim- salze und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CA1088944A (en) | Nitric ester of n-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and a process for the preparation of same | |
| US3726980A (en) | Pharmaceutical preparations containing anilides of quinuclidine-2-and quinuc lidine-3-carboxylic acid and methods for using them | |
| KR100372312B1 (ko) | 신규의히드록시믹산유도체,그를포함한약제학적조성물및그의제조방법 | |
| DE4031000A1 (de) | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| US20050054673A1 (en) | Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias | |
| EP0311322A2 (en) | Pyridine or pyridazine derivatives as cardio-protective agents and for the treatment of ischemic disease, and process for their preparation | |
| JPH0115501B2 (ru) | ||
| GB1559918A (en) | 3-phenoxypyridine derivative and its production | |
| KR20050110681A (ko) | 2-(부틸-1-설포닐아미노)-ｎ-[1(ｒ)-(6-메톡시피리딘-3-일)-프로필]-벤즈아미드, 약물로서의 이의 용도, 및 이를함유하는 약제학적 제제 | |
| US5541201A (en) | Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives | |
| US4315003A (en) | Compositions containing azo compounds and use thereof for therapeutic treatment | |
| US4146628A (en) | Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds | |
| JPS6197284A (ja) | ピリジルフエニルピリダジノン変力剤 | |
| US2828314A (en) | p-(n-lower alkyl-n-dilower alkyl aminoethyl) aminobenzaldehyde isonicotinoyl hydrazone | |
| JPS5835186A (ja) | ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有する免疫調節組成物 |