SU1130568A1 - Цефалоспориновые соединени ,про вл ющие противомикробную активность - Google Patents
Цефалоспориновые соединени ,про вл ющие противомикробную активность Download PDFInfo
- Publication number
- SU1130568A1 SU1130568A1 SU803217965A SU3217965A SU1130568A1 SU 1130568 A1 SU1130568 A1 SU 1130568A1 SU 803217965 A SU803217965 A SU 803217965A SU 3217965 A SU3217965 A SU 3217965A SU 1130568 A1 SU1130568 A1 SU 1130568A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- mmol
- carboxylic acid
- cephem
- mixture
- Prior art date
Links
- -1 Cephalosporin compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 56
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 4
- 241000271569 Rhea Species 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 35
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MFYGUVAPXGQROA-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoyl-4-oxochromen-6-yl) acetate Chemical compound O1C=C(C(Cl)=O)C(=O)C2=CC(OC(=O)C)=CC=C21 MFYGUVAPXGQROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWHFCPGNQOIGP-MRVPVSSYSA-N (6R)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1nnc(SCC2=C(N3[C@@H](CC3=O)SC2)C(O)=O)s1 UOWHFCPGNQOIGP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RLYLCCNLRCYHOX-RZZZFEHKSA-N (6R)-4-methyl-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=NN=C(S1)SC1(S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)C RLYLCCNLRCYHOX-RZZZFEHKSA-N 0.000 description 1
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- MOCNNIYNMFXUEM-UHFFFAOYSA-N (7-acetyloxy-3-carbamoyl-4-oxochromen-6-yl) acetate Chemical compound O1C=C(C(N)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC(=O)C)C(OC(C)=O)=C2 MOCNNIYNMFXUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPXTDDWBWZLHC-UHFFFAOYSA-N (7-acetyloxy-3-carbonochloridoyl-4-oxochromen-6-yl) acetate Chemical compound O1C=C(C(Cl)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC(=O)C)C(OC(C)=O)=C2 VFPXTDDWBWZLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEVCMGTCRTHRG-UHFFFAOYSA-N (8-acetyloxy-3-carbamoyl-4-oxochromen-7-yl) acetate Chemical compound O1C=C(C(N)=O)C(=O)C=2C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=2 XVEVCMGTCRTHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6-hexamethyldisiline Chemical compound CC1=C(C)[Si](C)=[Si](C)C(C)=C1C JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPZRBXUSGCTKO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetonitrile;4-nitrophenol Chemical compound OCC#N.OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BSPZRBXUSGCTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUTDBPYCLDQAIG-UHFFFAOYSA-N 4-oxochromene-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)Cl)=COC2=C1 DUTDBPYCLDQAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLJQINGDAWDHIQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydroxy-4-oxochromene-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(O)C=C2C(=O)C(C(=O)N)=COC2=C1 ZLJQINGDAWDHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXUJKXAVHDUHFY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydroxy-4-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(O)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=COC2=C1 OXUJKXAVHDUHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBROKQGKQQOCNC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydroxychromen-4-one Chemical compound O1C=CC(=O)C2=C1C=C(O)C(O)=C2 RBROKQGKQQOCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMDFPOVFZXHFK-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydroxy-4-oxochromene-3-carbonyl chloride Chemical compound O1C=C(C(Cl)=O)C(=O)C=2C1=C(O)C(O)=CC=2 DTMDFPOVFZXHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- GMFYIKONKGNQRQ-UHFFFAOYSA-N C[NH+](C)C.CC([NH-])=O Chemical compound C[NH+](C)C.CC([NH-])=O GMFYIKONKGNQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- PCIITXGDSHXTSN-UHFFFAOYSA-N Chromone-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=COC2=C1 PCIITXGDSHXTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001272996 Polyphylla fullo Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- PICDIWZRYPWAIG-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)C(C)CCCC Chemical compound [Na].C(C)C(C)CCCC PICDIWZRYPWAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical class [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940098362 serratia marcescens Drugs 0.000 description 1
- 238000005475 siliconizing Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- YFGAFXCSLUUJRG-WCCKRBBISA-M sodium;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N YFGAFXCSLUUJRG-WCCKRBBISA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-CMDGGOBGSA-N trimethylsilyl (1e)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N/[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, общей формулы в виде свободной кислоты, где RJ - I-карбоксиметилтетразол-5 нл; R -R,- оксигруппа, или в виде натриевой соли, где R - 1-метилтетразол-5-ил 9-2 - атом водорода; 9 R и R - одинаковые, окси- или ацетоксигруппа; или R, - 1-метилтетразол-5-ил; оксигруппа; Rj и R/ w - оксигруппа в виде натриевой соли; или RI - 1-карбоксиметилтетразол5-ил , где карбоксигруппа в виде нат-риевой соли, шш 5,-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил; R - R4 - оксигруппа, СО про вл ющие противомикробную активО ность. ел Од 00
Description
Изобретение относитс к новым б логически активным соединени м, а именно к цефалоспориновым соединен м общей формулы dH-CoUH-i-r S jA-Ay Ht-S-Hi 0 свободной кислоты, где Rj - 1-карбоксиметилтетразол-5 R, - оксигруппа,. или в виде натриевой соли, где R - 1-метилтетразол-5-ил; . R - ато1 водорода; R и R4 - одинаковые, окси- или ацетоксигруппа;; или RJ - 1-метилтётразол-5-Ш1} : КГи R оксигруппа; R, - оксигруппа в виде натриево или R - 1-карбоксиметйлтетразо 5-ил,где карбоксигруппа в виде нат риевой соли j или 5-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил; R4 - оксигруппа, про вл ющим противомикробную актив ность. Указанное свойство позвол ет пр полагать возможность применени эт соединений в медицине. (iH-(iONH
где R имеют указантш значени
Предлагаемые соединени могут быть получены путем взаимодействи соединений формулы Ш или их реакционноспособных производных при карбоксильной группе с соединени ми формулы П иди их сол ми.
Когда в упом нутой реакции используют соединени формулы Ш в виде свободных карбоновых кислот взаимодействие осуществл ют в присутствии конденсирующего агента, например, Ы,ы-дициклогексилкарбо;п;иимида,Ы,Ы диэтипкарбодиимида, К-хщклогексилN-морфолиноэтилкарбодимкда , триадкилфосфита ,этилполиф9сфата, хлорокиси фосфора, хлористого оксалила. Coow
Характерными примерами реакционно способных производных формулы Ш вл ютс галоидангидриды кислот, такие как хлориды и бромиды кислот; симметричШ )1е ангидриды кислот, смешанные ангидриды, полученные из эфира хлоркарбоната, триметилуксусной,тиоуксусной , дифенилуксусной кислот; реакционноспособный эфир, полученный из 2-меркаптопиридина, цианометанола п-нитрофенола, 2,4-динитрофенола, пентахлорфенола, реакционноспособный амид, например, N-ацилсахарин, N-ацилфталимид.
Указанна реакци N-ацилировани может быть проведена в инертном растворителе при (-50) -(50)с, предИзвестны цефалоспорины, которые вл ютс антибиотиками широкого спектра действи и примен ютс /у1 лечени микробных инфекций. К ним относ тс , в частности, 7-тиенилацетатамидоцефалоспорлнова кислота (цефалотин ), 7-тиенилацетамидо-З-пиридинийметил-З-цефём-4-карбоксилат (цефалоредин), 7В -тиенилацетамидо7 с4 -метокси-З-карбамоилоксиметил-Зцефем-4-карбонова кислота (цефокситин ), 7-(«{,-аминофенилацетамидо)цефалоспоранова кислота (цефалоглицин ), 7-(об -аминофенилацетамидо) дезацетоксицефалоспоранова кислота (цёфапексин),7-(1-(Н)-тетразолилацетамидо )-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол 2-Ш1Тиометил)-3-цефем-4-карбонова ;кислота (цефазолин) и другие 7-ациламидо-3-замещенные цефалоспорины О Целью изобретени вл етс расширение арсенала антибиотиков цефалоспоринового ,р да, обладающих противо14икробной активностью, с низкими значени ми минимальной ингибирующей концентрации. Эта цель достигаетс цефалоспориновыми соединени ми общей формулы Т в качестве веществ с aHTHhmKpo6ной активностью. Соединени формулы I получают по одному из следующих методов А,Б и В А ( iOOH
3 .
почтительно (-20)-(30)С в случае необходимости в присутствии основного или силицирующего реагентов.
Характерными представител ми упом нутых инертных растворителей вл ютс ацетон, тетрагидрофуран, диметилацетамид, диметилформамид, диоксан, дихлорметан, хлороформ, бензол , толуол, этилацетат и их смеси.
Представител ми основных реагентов вл ютс гидроокиси щелочных металлов , например, гидроокись натри гидроокись кали ; кислые карбонаты щелочных металлов, такие как двууглекислый калий или двууглекислый натрий; амины, например, триэтиламин , пиридин, диметиланилин,Н-метилморфолин .
Примерами указанных сшшлирующйх реагентов вл ютс N, 0-бис (триметилсилил ) адетамид, гексаметилдисилазин , N-триметилсилилацетамид.
Исходные материалы формулы Ш могут быть получены путем окислени
130568
соответствующих хромоновых альдегидов реактивом Джонса, Когда заместител ми в соединени х формулы Ш вл ютс гидроксилы, соединени формулы Ш также могут быть получены путем окислени хромоновых альдегидов , в которых вместо гидроксила имеетс ацилоксигруппа, с образованием хромонкарбоновой кислоты, с последующим гидролизом этой кислоты.
Хлорангидриды кислот соединений формулы Ш могут быть получены путем взаимодействи соединений формулы Ш с галоидирующим реагентом, таким как п тихлористый фосфор, хлористый :.
ТИОНШ1,
МетодБ
(iH-cooH
где RJ- Ry, имеют указанные значени . Метод В35
1Ж)
,$
н.«у-Г
(iooH
II)
(ШИ)
II) где RJ- R. имеют указанные значени , Реакци N-ацилировани по методу Б может быть проведена тем же способом , что и по методу А. Взаимодействие между соединени ми формулы 1У и соединени ми формулы УШ по методу В может осуществл тьс в растворителе, таком как вода, б ферный раствор и т.п. при 50-70°С в присутствии основного реагента, например , двууглекислого натри , гидроокиси натри . Соединени формулы I, содержащие в качестве заместител на хромоновой функциональной группе гидроксил, могут быть получены по любому из методов А-В при использовании исходных материалов, содержащих гидроксипьную группу. Если используютс исходные материалы , содержащие ацилоксигруппу, то соединени формулы 1 могут быть получены путем гидролиза ацилоксигрупп на одной из промежуточных стадий или на конечной стадии упом нутых процессов . Предлагаемое соединени про вл ют превосходную противомикробиую активность ,и вл ютс эффективйыми не только против грам-положительных бактерий, но и против грам-отрицательных бактерий. В частности, предлагаемые соединени обладают активностью против таких бактерий, как Pseudomonas aeruginosa, Serratia mar cescens, Proteus morganii и т.п., которые вызывают трудноизлечимые инфекционные заболевани , Предлагаемые соединени про вл ют низкую токсичность при испытании на токсичность. Например, величины острой токсичности (LDyg- доза, вызьшающа 50% смертности мьшей при пероральном введении) дл следующих соединений были вьше 5 г/кг; натриева соль If (6,7-дигидроксихр мон-3-карбоксамидо) -2-(фенилацет г акидо) -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоновой кисло ты, натриева соль 7 (-tD-2-(6,7-ди гидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4 оксифенип)ацетамидо -3-(5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-Ш1) тиометилJ-3-цефем-4-карбоновой кислоты и натриева соль 7А (6,7-диацетоксихромон3-карбоксамИдин )-2-фенилацетамидо 3- Г( 1-метилтетразол-5-ил)-тиометил З-цефем-4-карбоновой кислоты. Дозировка предлагаемого соединени при использовании его в качестве противомикробного медикамента может измен тьс обычно от 2 до 300 мг/кг в сутки, предпочтительно. .от 10 до 100 мг/кг в сутки. Это лекарство может назначатьс перорально в виде порошка, гранул, таблеток , капсул ;ш1и сиропа или парентерально в виде инъеквди или суппозито ри . Препараты в виде порошка, гра-. нул, таблеток и капсул могут быть по лучены при использовании подход щих сред jtyia лекарства, таких как лактоза , крахмал, белый сахар, глюкоза ил кристаллическа целлюлоза; распределителей , таких как крахмал, кальциева соль карбоксиметипцёллюлозы, карбонат кальци или декстрин; св зу к цих, таких как поливиниловый спирт этил целлюлоза, арабска камедь, смола трагакант, оксипропилцеллюлоза; и смазывающих веществ, таких как стеарат кальци у стеарат магни шш тальк. Препарать в виде сиропа могут &ът приготовлены при испдльзовании подхо д щих подслащающих веществ, таких как белый сахар, сорбитол,глюкоза шш фруктоза; распределителей и загустителей , таких как арабска камедь , трагакант, натриева соль карбоксиметилцеллюлозы , метилцеллюлоза или аргинат натри . Препараты дл инъекций могут быть получены при использовании изотонических средств, таких как глюкоза , хлористый натрий или сорбитол, и в случае необходимости - суспендирующих средств или поверхностно-активных веществ. Альтернативно, препараты дл инъекций могут находитьс в виде порошка, который может раствор тьс до введени . Суппозиторий может быть получен при использовании основани такого как масло какао, полиэтиленгликоль или Уайтпсол (торговый знак, фирма Динамит-Нобель-АГ) и т.п. и, в случае необходимости, поверхностноактивного вещества. Пример 1.(6,7-Дигидpoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-фeнилaцeтaмидo -3-Г(1-метилтетразол-5ил )-тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота и ее натриева соль. а)6,7-Дигидроксихромон-3-карбо- НИЛхлорид. Смесь 6,7-дигидроксихромон-З-карбоновой кислоты (888 мг, 4 ммоль) и тионштхлорида (25 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч и выпаривают хлористый тионил. После добавлени бензола смесь снойа выпаривают досуха, и остаток растирают в порошок с дихлорметаном долу ча Целевое соединение в колигчес г ве 719 мг. Инфракрасный спектр пог-. лощени (ИКС, , масло нуйоль): 1780, 1765, 1645, 1625. б)7|1 (6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенш1ацетамидо13- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометилЗЗ-цефем-4-карбонова кислота. 0-бис (Триме тилсилил)-ацетамид (420 мкл) добавл ют к перемешиваемой суспензии 7 -(В-2-амино-2-фенилацетамидо )-3- (l-мeтилтeтpaзoл-5-ил)тиo .мётил -3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоть (146 мг, 0,316 ммоль) в этипацетате (5,5 мл) при , и смесь перемешивают в течение 20 мии при . После добавлени хлорангидрида кислоты (67,3 мг, 0,283 мноль),описанного в а), смесь перемешивают 4 ч при комиатной температуре. Реак1Ц1онную смесь разбавл ют этилацетатом (150 мл), промывают водой и затем насыщен А1м солевым раствором, высушиваит сульфатом магни и удал ют растворитель. При растирании остатка с этилацетатом получают целевой продукт (88 мг, 44%).Т.пл. 225-245° ( разложение). Элементный анализ. Вычислено, % : С 50,52; Н 3,48; N 14,73. CjgHj N O S. Найдено, % : С 47,54; Н 3,37; N 12,70. ИКС (см, нуйоль):1780, 1710, 1665, 1630. Спектр ЯМР (8, DMCO-dfe): 3,52 (1Н дуплет, Гц), 3,70 (1Н,. ( Гц), 3,94 (ЗН, синглет), 4,20 (1Н,; J 13 Гц), 4,37 (lH,d,3 13 Гц), 5,02.(1Н,J , Гц), 5;74 (lH,d, и 5 Гц), 5,84 ClH.d ,J 8 Гц), 7,00 (ГН,с), 7,2-7,7 (5Н, мультиплет), 7,44 (1Н, с), 8,87 (1 с), 9,52 (lH,d ,J 8 Гц), 1040 (Ш, Гц). в) Натриева соль описанного в соединени . Описанное в Ь) соединение (55 м 0,083 ммоль) раствор ют в смеси 2 м ацетона и 1 мл диметилформамида, к которой добавл ют О,5 М раствор натрий-2-этилгексаноата в этилацет ( 0,16 мл) и затем 10 мл смеси этил ацетата с этиловым эфиром (1:1), Осадок собирают фильтрацией, промы ют смесью этилацетата и этилового эфира (1:1) и высушивают, получа 53 мг целевого соединени (94%). Т пл. 230с (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 48,90; Н 3,22; N 14,26. CsgHjjN . Найдено, % : С 44,45; Н 3,35; N 12,60. ИКС (см нуйоль): 1765, 1660, 1610. ЯМР-спектр (S, DMCO-dg); 3,30 (Ш, rf, Гц), 3,43 (IH,d Л 18 Гц), 3,90 (311,с), 4,19 (lH,d,J 12 Гц), 4,40 (lH, 12 Гц), 4,8 ( 1Н, /, Гц), 5,56 (Ш,,) 5,83 (lH,d , Гц), 6,88 (Ш,с), 7,32 (1Н,с), 9,40 (Ш, Гц), 10,48 (1Н,с1., Гц). П р и м е р 2. (6,7-Ди гидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-ф нилацетамидо -3- ((5-метил-1,3,4-тиaдиaзoлшl-2 )-тиoмeтилЗ-3-цeфeм-4карбонова кислота и ее натриева соль. а) . 7 - D-2- (6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенилацетамидо 3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота . В соответствии с описанным в примере 1 б) способом, 7/ -|(В-2-амино2-фенилацетамидо ) 3-t(5-мeтил-l ,3,4-: тиадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4карбоновую кислоту (266 мг , 0,557 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг, 0,5 ммоль), описанным в примере 1 а), получа 65 мг целевого соединени (4,4%), Т.пл. 215-235°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, % : С 51,09; Н 3,40; N 10,27. ,. Найдено, С 49,14; Н 3,15; N 8,54. f ИК-спектр (, нуйоль) : 1780, 1725,1660, 1610-1630. ЯМР-спектр (&,DMCO-d): 2,69 (ЗН, с), 3,48 (1H,J , Гц), 3,71 (1Н, ,tj, Гц), 4,17 C1H,J 1 13 Гц), 4,52 (lH,d. Гц),. 5,04 (lH,,}.jJ 5 Г-ц), 5,79 (Ш, tW,J 8 и 5 Гц) 5,85 (lH,c};,i-8 Гц), 7,00 (1Н,с), 7,2-7,6 (6Н, м), 7,44 (1Н,с),8,88 (1Н, с), 9,52 (1Н,а ,8 Ги,10,.40 (lH,d,, Гц). б) Натриева соль соединени , описанного за). В соответствии со способом, описанным в примере 1 в), из соединени , описанного в а), в количестве 42 мг (0,0616 ммоль) получают целевое соединение (43 мг, 99%). Т.пл. 250 С (разложение). Элементный анализ Вычислено, % : С 49,49; Н 3,15; N 9,95. Сг Н- НуНаО Зз. Найдено, % : С 47,11/ Н 3,61; N 8,80. ИК-спектр (cff, нуйоль): 1760, 1660, 1610. ЯМР-спектр (S, DMCO-dg): 2,65 (ЗН, с), 3,27 (lH, 18 Гц), 3,53 (Ш, a,J 18 Гц), 4,30 (IH,d,I-I2 Гц), 4,50 (1H,J. Гц), 4,Й9 (Ш, J. Гц), 5,56 (1Н, d ,,Т«8 и 5 Гц), 5,84 (1Н,., Гц), 6,33 (ГН,с), 7,30 (lH,d), 7,2-7.,6 (ЗН, м), 8,76 ( 1Н,с), 9,40 (1Н,,,8 Гц), 10,51 (m,ct.. Гц). П р и м е р 3. 7р (6,7-Дигидроксихромон-3- карбоксамвдо )-2-(4гидроксифенипацетамидо -3- (( I-метилтетразол-5-ил ) тиометил -3-цефем-4карбонова кислота и ее натриева соль. а) 7|5 (6,7-Дигидроксихромон 3-карбоксамидо)-2-(4-гидроксифенйл) ацетамидо}-3-( 1-метилтетразол-5-ил) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота . Ы,0-бис(Тримвтилсш1ил) ацетамид (455 мкл) добавл ют к перемешиваемой суспензии 7R амино-2-(4-гидрокси феннл) ацетамидо -3- ( I-метилтeтpaзoл-5-ил )тиoмeтнл }-3-цeфeм-4-кapбoновой кислоты (140 мг, 0,293 ммоль) в этилацетате (6 мл) при 0°С и продо жают перемешивание в течение 20 мин при 0°С. После добавлени хлорангидрида кислоты (67,3 мг, 0,263 ммоль), описанного в примере 1 а), смесь перемешивают в течение 2ч при О С. Реакционную смесь разбавл ют 150 мл этилацетата, промывают последовательно 0,5 н,раствором сол ной кисл ты (2 раза по 20 мл), водой (4x20 мл и насыщенным раствором соли (2x20 мл сушат сульфатом магни и выпаривают растворитель. К остатку добавл ют ацетон, и смесь выдерживают в течение ночи. Растворитель удал ют, и ос таток растирают в порошок с этило вым эфиром,получа 123 мг целевого соединени (69%).Т.Ш1. 195-220°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 49,33; Н 3,40; С 48,41; Н 4,11; Найдено, % : N 12,37. ИК-спектр (cMV, нуйоль): 1780,1725, , 1610. Спектр ЯМР (. ,DMCO-d6.) ; 3.62 (2Н шир. сигнал), 3,93 (ЗН, с), 4,21 (Ш d,J 14 Гц), 4,37 (m,J. ,1 14 Гц), 5,02 ОН,с} Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2H,d.,,5 Гц),,6,99 (Ш, с), 7,25 (2Н,} ,,5 Гц), 7,43 (Ш, с), 8,86 (Ш,с), 9,37 (1Н,а , Гц) 9,43 (Ш, шир.с), 10,1 (Ш,шир.), 10,25 (lH,d- , Гц), 10,7 (Ш, шир б) Натриева соль соединени ,., описанного в а). 1 810 Соединение (70 мг. О, 103 ммоль, описанное в а), раствор ют в смеси ацетона (З мл и диметилформамида (2 мл). К этому раствору добавл ют 0,5 М раствор натрий-2-этилгексаноата в этилацетате (0,21 мл) и затем смесь этилацетата и этилового эфира (1:1,10 мл).Осадок собирают фильтрацией , промывают смесью этилацетата и эфира (1:1) и сушат, получа 57 мг целевого соединени (79%). Т.пл. (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 47,79; С 3,15; N 13,94. ,„52. Найдено, %: С 44,52; Н 3,60; N 12,62. ИК-спектр (см , нуйоль): 1760 1660, 1605. ЯМР-спектр (S ,DMCO-dg);3,34 .(1H,,J , Гц), 3,57 (1Н,-,1 -18 Гц), 3,92 (.ЗН, с), 4,23 (Ш, d, Гц), 4,42 (1Н, а, J 12 Гц), 4,91 (1Н, d, Гц), 5,59 (Ш, dd, и 5 Гц), 5,72 (1И, d, Гц), 6,73 (2H,d, J 8,5 Гц), 6,97 (1Н,с), 7,26 (2Н, d, ,5 Гц), 7,36 (1Н,с), 8,80 (1Н, с), 9,32 (Ш, d, J 8 Гц), 10,36 (1Н, d, J 8 Гц). И р и м е р 4. 7/3 (6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо -3- Г(5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ш1) тиометил 3-цефем-4-карбонова кислота и ее натриева соль. а) 7 ft - D-2-(6 ,7-Дигидроксихр,омон3-карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенш1) ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота. В соответствии со способом, бписанным в примере 1 б), 7 Л- -2амино-2- (4-гидроксифени.л) ацетамидо.3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил -З-цефем-4-карбоновую кислоту (274 мг, 0,555 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (120 мг, 0,5 ммоль), описанным в примере 1 а), получа целевое соединение (143 мг, 41%). Т.пл..v228-260°C (разложение). Элементный анализ. Вычислено,% : С 49,92;Н 3,32 N 1,0,04.. CjijHj N O oS. Найдено,%: С 47,35; Н 2,96; N 8,84. ИК-спектр (, нуйоль): 1775, 1730, 1710, 1660, 1615. ЯМР-спектр (S, DMCO-d): 2,70, (3H, c), 3,49 (IH, d, Гц); 6). Натриева соль соединени , оп санного в а). В соответствии со способом, описанным в примере 1 в), целевое соеди нение (114 мг, 100%) получают из со динени (110 мг, 0,158 ммоль), описанного в а). Т.Ш1. 230°С (разложение ) . Элементный анализ. Вычислено, %: С 48,39; Н 3,08; N 9,73.C2 H2jN5NaO ,,S, Найдено %: С 45,59; Н 3,45; N 9,48. Ж-спектр (см , нуйоль): 1 765 , 166 1615. ЯМР-спектр ( 6 ,DMCO-dg,): 2,65 (ЗН с), 3,30 (1Н, d, Гц), 3,66 (1Н, d, Гц), 4,30 (1Н, d, J 12 Гц), 4,51 (1Н, d, Гц), 4,90 (Ш, d, Гц), 5,56 (1Н, dd, Гц и 5 Гц 5,61 (1Н, d, Гц), 6,7Г(2Н, d, ,5 Гц), 6,89 (1Н, с), 7,23, d, J 8,5 Гц), 7,31 (Ш, с), 8,75 (1Н, с) 9,28 рН, d, Гц), 10,35 (IH, d, 8 Гц). П p и м e p 5. 7 (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенштацетамидоЗ-3- (1-метилтетразол-5ил ) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота и ее натриева соль. а). 6,7-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид , Смесь 6,7-диацетоксихромон-З-карбоновой кислоты.(18,4 г, 60 ммоль), бензола (450 мл), хлористого тионила (8,6 г, 72 ммоль) и 3 мл диметилформамида кип т т с обратным холоднльни ком в течение часа и охлаждают до комнатной температуры. После добавле ни н-гексана (300 мл) образовавшийс осадок собирают, получа целевое соединение (17,6 г). ИК-спектр ( нуйоль): 1780, 1755, 1660, 1625. б) 7 ft )-2-(6,7-Диацетоксихромон 3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо1-3 (1-метиптетразол-5-ил) тиометил -З-ц фем-4-карбонова кислота. К перемешиваемой суспензии 7 (В-2-амино-2-фенилацетамидо)-3- (1метилтетразол-З-ип ) тиометил -З-цефем-4-карбоиовой кислоты (516 мг, 1.12 ммоль) в 5 мл этилацетата при ОС по капл м добавл ют 5 мл 1 М раствора Ш-бис (триметилсилил) ацетамид в дихлорметане.- Раствор перемешивают в течение 20 мин при О С и к нему добавл ют хлорангидрвд кислоты (325 мг, 1 ммоль),описанный в а), в дихлорметане (5 мл). После перемешивани в течение 4 ч при О С смесь разбавл ют этилацетатом (300 мл), промывают 20 мл воды, 0,5 н.раствором сол ной кислоты (2 раза по 20 мл), водой (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (2x20 мл), высушивают сульфатом магни и выпаривают растворитель ,Остаток растирают в порошок с этиловым спиртом, получа целевое соединение (575 мг, 77%).Т.шт. 200440 С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 51,26; Н 3,63; N 13,08. 2 27 гЦ/2 Найдено, % : С 50,99; Н 3,83; N 12.95. ИК-спектр (см , нуйоль):1780, 1760, 1662, 1615. ЯМР-спектр (8, DMCO-dg) :2,33 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 3,53 (1Н, d, Гц), 3,71 (1Н, d, Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,22 (1Н, d, ,9 Гц), 4,37 (1Н, d, Гц), 5,03 (1Н, d, Гц), 5,77 (IH, dd, 8 Гц и 5 Гц), 5,84 (1Н, d, Гц) 7,2-7,6 (5Н, м), 7,88 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 9,04 (IH, с), 9,76 (Ш, d, Гц), 10,13 (1Н, d, Гц). в). Натриева соль соединени б). Согласно способу, описанному в примере I в), целевое соединение (355 мг, 66%) получают из соединени (525 мг, 0,7 ммоль), описанного в б). Т.пл. v205°C (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 49,80; Н 3,40; N 12,71. CijH3.N,NaO, Sj. { Найдено, %: С 46,27; Н 3,45; N 10,44. ИК-спектр ( нуйоль):177D, 1670, 1620. П р и м е р 6. (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2фенил-ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4ткадиазол-2-ил ) тиометил -З-цефем-4карбонова кислота и ее натриева соль. а) . 7 fj - и-2- (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенилацетани -3- (5-метил-1, 3,4-тиадиазол-213 ил) тиометилЗ-З-цефем-4-карбонова 1шслота. К перемепшваемой суспензии 7 р (П-2-амино-2-фенил-ацетамидо)-3Г (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тио метил -З-цефем-4-карбоновой: кислоты (239 мг, 0,5 ммоль) в этилацетате (5,5 мл) по капл м добавл ют 2,5 мп 1 М раствора NO-бис (триметилсилил) ацетамида в дихлорметане. Раствор перемепшвают 20 мин при и к нем добавл ют хлорангидрид кислоты (243 мг, 0,75 ммоль),описанный в пр мере 5 а),После перемешивани в те чение 4 ч при смесь разбавл ют 150 МП этилацетата, промывают 20 мл воды, 0,5 н. сол ной кислотой (2 ра за по 20 мп), водой (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (2x20 мл растворитель высушив ают сульфатом магни и выпаривают. Остаток расти рают в порошок с эфиром, получа 253 мг целевого соединени (66%). Т, пл. 166-178°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 51,76; Н 3,55; N 9,15. 0,,S. Найдено, % : С 50,34; Н 3,40; N 7,75. ИК-спектр (см , нуйоль): 1735, 1770, 1725, 168с , 1660, 1615. ЯМР-спектр (S , DMCO-dg): 2,37 (6Н, с), 2,70 (ЗН, с), 3,48 (Ш, d, Гц), 3,71 (Ш, d, Гц). 4,17 (1Н, d, Гц), 4,33 (Ш, d Гц), 5,04 (Ш, d, Гц), 5,77 (Ш, d, Гц), 5,88 (lH,d, J 8 Гц), 7,2-7,6 (5Н, м), 7,89 (Ш, с), 9,05 (Щ, с), 9,55 (Ш, d, J 8 Гц), 10,13 (Ш, d, Гц). б). Натриева соль соединени , описанного в а),. , Соединение (208 мг, 0,272 ммоль описанное в а), раствор ют в смеси ацетона (3 мл),и этилацетата (3 мл К этому раствору добавл ют 0,55 мл 0,5 М раствора натрий 2-этилгексан ата в этилацетате и затем смесь этилацетата и этилового эфира (1:1, 10 мп). Осадок собирают, про мывают смесью этилацетата и этилов го эфира (1:1) и высушивают, получ целевое соединение (163 мг, 78%). Т, пл. 190-220 0 (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,31; Н 3,33; N 8,89. 68 C iH aNj-NaO S. Найдено, %: С 48,92; Н 3,62; N 8,68., ИК-спектр (см , нуйоль): 1780, 1760,1675, Г66 5, 160.0-1630. ЯМЬ-спектр (S , DMCO-dg): 2,34 (ЗН, с), 2,35 (ЗН, с), 2,66 (ЗН, с)., 3,26 (Ш, d, Гц), 3,52 (1Н, d, Гц), 4,30 (1Н, d, Гц), 4,50 (IH, d, Гц), 4,90 (IH, d, Гц), 5,64 (Ш, dd, и 5 Гц), 5,87 (IH, d, Гц), 7,2-7,56 (5H, м), 7,85 (Ш, с), 8,05 (Ш, с), 9,01 (1Н, с), 9,43 (Ш, d, Гц), 10,10 |(lri, d, Гц). ir p и м e p 7. 7/ (6,7-flH- x ацётоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4гидроксифенилацетамидо -З- ( 1-метнлтетразол-5-ш1 ) тиометш1 -3-цефем-4карбонова кислота и ее натриева соль. а). 7В - 1Ъ-2-(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо ) -2- (4-гидроксифенип ) ацетамндо -3-(1-метш1тетразол5-ил ) тиометил -3-цефем-4-карбрнова Кислота. Согласно способу, описанному в , примере 3 а), 7 и-2-амино-2-(4-, гидроксифенил) ацетамидоЗ-3- ( 1-метилтетразол-5-ил ) тиометил1-3-цефем4-карбоновую кислоту (140 мг, 0,293 ммоль) обрабатьшают хлорангидридом кислоты (85,2 мг, 0,263ммоль), описанным в примере 5 а), получа 184 мг целевого соединени (91%). Т.Ш1. л,215-240 С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,19; Н 3,55; N 12,81. -57 Найдено, %: С 49,92; Н 3,83; N 11,88. ИК-спектр CCM, нуйоль) : 17601800 , 1720, 1660-168.0, 1616. ЯМР-спектр (6, DMCO-dg): 2,34 (ЗН, с), 2,35 (ЗН, с), 3,60 (2Н,шир.), 3,92 -(ЗН, с), 4,20 (1Н, d, Гц), 4,36 (Ш, d, J 14 Гц), 5,02 (IH, d, Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2Н, d, ,5 Гц), 7,26 (2Н, d, J 8,5 Гц),7,87 (Ш, с), ё,05 (Ш, с), 9,03 (1Н, с), 9,40 (1Н, d, Гц), б). Натриева соль соединени , описанного в а). В соответствии со способом, описанным в примере 3 б), из ,100 мг соединени (0,13 ммоль), описанного в а), получают 95 мг (92%) целевого соединени .Т.пл. 210с (разложение), Элементный анализ. Вычислено, %: С 48,79; Н 3,33; N 12,45. C,oH2,N7NaO,,S,,. Найдено-,%: С 47,15; Н 3,49; N 11,89. ИК-спектр (см, нуйоль):1785, 1760,1690, 1670, 1610. ЯМР-спектр (S , DMCO-d): 2,35 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 3,3 (lH,d, Гц), 3,5.5 (1Н, d, J 18 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,21 (1Н, d, ), 4,42 (1Н, d, ), 4,90 (Ш, d, ), 5,57 (1Н, dd, и 5 Гц), 5,74 (1Н, d, Гц), 6,73 (2Н, d, ,5 Гц), 7,26 (2H,d, ,5 Гц), 7,87 (Ш, с), 8,06 (1Н, с), 9,03 (1 с), 9,32 (Ш, d, Гц), 9,98 (Ш, d, Гц). П р и м е р 8. 7 (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4 гидроксифенил) ацетамидо -3- (5-мет 1,3,4-гиадиазол-2-ил) тиометил1-3-ц фем-4-карбонова кислота и ее натриева соль. а). (6,7-Диaцeтoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-(4-гидроксифе ннл) ацетамидо -3-(5-метш1-1,3,4тиaдиaзoл-2-ил ) тиометил - 3-цефем4-карбонова кислота. Ы,0-бис(Триметилсилил) ацетамид (1 М растдор в дихлорметане, 2,5 мл по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии- 7 - о-2-амино-2-(4гидроксифекил ) ацета1 шдо|-3-(5-метил-1 ,3,4-тиадиазолил-2-Ш1) тиомети З-цефем-4-карбоновой кислоты (247 0.5 ммоль) в этилацетате (8 мл) при 0°С. Раствор перемешивают 20 мин при 0°С и к нему добавл ют раствор хлорангидрида кислоты (243 мг, 0,75 ммоль),описанного в примере 6 После перемешивани в течение 4 ч при О С смесь разбавл ют этилацётатом (150 мл), промывают водой (20 м 0,5 и. сол ной кислотой (2x20 мл), водой (2x20 мл) и насыщенным солевы раствором (20 мл X 2).высушивают сульфатом магни и растворитель выпаривают. После добавлени ацетона к остатку, смесб выдерживают в т чение 20 ч при комнатной температур После удалени ацетона остаток растирают в порошок t этиловым эфиром, получа 211 мг целевого соединени (54%). Т. гш. А-190-205°С (разло жение ). 1 i .16 . Элементный анализ.. Вычислено, % : С50,70; Н 3,48; N 8,96. С Найдено, %: С 50,84; Н 3,34; N 7,55. ИК-спектр (, нуйоль): 1780, 1720, 1670, 1615. ЯМР-спектр (8, DMCO-dg): 2,35 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с), 2,69 (ЗН, с), 3,48 (1Н, d, Гц), 3,70 (Ш, d, Гц), (1Н, d,j. 13 Гц), 4,28 (Ш, d, J 13 Гц), 5,03 (Ш, d, Гц), 5,6-5,9 (2Н, м), 6,73 (2Н, d, ,5 Гц), 7,26 (2Н, d, ,5 Гц), 7,87 (Ш, с), 8,06 (1Н, с), 9,03 (Ш, . с), 9,40(1Н, d, Гц), 9,99 (Ш, d, J 8 Гц). б).Натриева соль соединени , описанного в а). Согласно методике, описанной в примере 6 б), целевое соединение . (140 мг, 88%) получают из соединени (155 мг, 0,1-98 ммоль), опибанного в а). Т. пл.л (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 49,31; Н 3,26; N 8,71. Найдено, % : С 46,82; Н 3,49; N 8,08. ИК-спектр (см, ,нуйоль) : 1760,1785 , 1660-1685, 1615. ЯМР-спектр (б , DMCO-dg): 2,35 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 2,66 (ЗН, с), 3,28 (Ш, d, J 18 Гц), 3.54 (1Н, d, J 18 Гц), 4,30 (Ш, d, Гц), 4,54 (Ш, d, J 12 Гц), 4,90 (Ш, d, . Гц), 5,56 (Ш, dd, J-8 Гц) и 5 Гц), 5,73 (1Н, d, Гц), 6,7 (2Н, d, Гц), 7,24 (2Н, d, J- , 8 Гц), 7,85 (Ш, с), 8,04 (Ш.с), 9,01 (Ш, с), 9,30 (1Н, d, Гц), 9,97 (1Н, d, .Гц). П р и м 6 р 9, 7| (7, гидроксихромон-З-карбоксамкдо)-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо} -3- Г(1-метилтетразол-5-ил ) тиометш }-3- 1|ефе1 4-карбонова кислота, а). 7,8-Дигидроксихромон-З-карбонилхлорид . Смесь 7,8-дигндроксихромои-З-карбоновой кислоты (6,6 г, 30 ммоль) и хлористого тиснила (25 мл) кип т т 1 ч с обратным холодильником и удал ют хлористый тионкп. После добавле ни бензола к остатку смесь выпаривают досуха, и остаток рас.тиразот .в
порошок с н-гексаном, получа 7,2 г целевого соединени .
ИК-спектр (, нуйоль): 1775,
4660, 1620.
б). р )-2-(7,8-Дигидроксихро- j мон-3-кар6оксамидо)-2-(4-гидроксифеч нил) ацетамидоО-З-I(l-мeтилтeтpaзoл5-ил ) тиометил З-цефем-4-карбоноваЯ кислота.
Согласно способу, описанному в ю примере За), 7р - Б-2-амино-2-(4оксифенил ) ацетамидо -3- (1-метилтетразол-З-ил ) тиометил -З-цефем-4карбоновую кислоту (133 мг, 0,28 ммоль) обрабатывают с хлорангидридом кислоты (60,1 мг, 0,25 ммоль),описанным в а), получа 37 мг целевого соединени (22%). Т, пл. (разложение).
Элементный анализ,20
Вычислено, %: С 49,38j Н 3,40; N 14,39.
Найдено, %: С 48,08; Н 3,19;
N 9,55.25
ИК-спектр (, нуйоль) : 1770,
1660, 1620.
ЯМР-спектр (6,. DMCO-dg): 3,52
(Ш, d, J 18 ГЦ), 3,71 (1Н, d, J 18ru), 3,93 (ЗН,с), 4,20 (lH,d,J 13Гц),:4,35(lH,d ), 5,02 30 XlH,d,)5,6-5,9 (2Н,м),6,73 (2Н, d, Гц), 7,05 (Ш, d, Гц), 7,26 (2Н, d, 8 Гц), 7,52 (1Н, d, J -9 Гц), 8,92 (1Н., с) 9.38 (1Н, d, Гц), 9,44 (Ш, шир.с.),9,73 (Ш, 35 шир.с), 10,20 (1Н, d, Гц), 10,68 (Ш, пшр.с).
Пример 10. 7 (7-,8Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2фенилацетамидо - -, 3- 5-метил-1,3,4-титиадиазол-2-ил ) тиометил-З-цефем-4карбонова кислота.
а) . 7,8-Д«ацетоксихромон-3--карбонилхлорид .
Смесь 7,8-диацетоксихромон-Зкарбоновой кислоты (9,5 г, 31 ммоль), тионилхлорида (2,6 мл), Диметилформамида (0,1 мл) и бензола (300 мл) ки п т т 1,5 ч. После добавлени 2,6 мл 50 тионилхлорида и О,1 мл диметилформамида смесь кип т т с обратным холодильником еще один час и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок с н-гексаном, получа 9,3 г це- 55 левого соединени . .
ИК-спектр (, нуйоль): 1760, 1770, 1670, 1620.
б). 7 (7,8-Диацетоксихро- мон-3-карбоксамидЬ)-2-(фенилацетамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазолил2 ) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота.
N.O-бис (Триметилсшшл) ацетамид (1 М раствор в дихлорметане, 5 мл) по сапл м добавл ют к перемешиваемой суспензии 7р-(В-2-амино-2-фенилацетамидо )-3- (.5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометилЗ-3-цефем-4карбоновой кислоты (239 мг, 0,5 ммол в этилацетате (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение одного часа при и добавл ют к ней хлорангидрид кислоты (162 мг, 0,5 ммоль). описанный в а) .После перемешивани в течение 4 ч при раствор разбавл ют 150 мл этилацетата, последовательно .промывают водой (2 раза по 20 ип), 0,5 Н, сол ной кислотой (2 X 20 мл), водой (2x20 мл) и иасьщенным солевым раствором (2x20 мл), высушивают сульфатом магни и растворитель выпаривают досуха, получа желтые кристаллы (190 мг). Часть кристаллов (П4 мг) очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (про вл ющий растворитель - хлороформ: метанол: муравьина кислота 90: : 10:4),получа 26 мг целевого соединени . Т, пл. 1б5-170с (разложение ).
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 51,76; Н 3,55; N 9,15... C Hj NyOyS .
Найдено, %: С 50,36; Н 3,49; N 8,10.
ИК-спектр (см , нуйоль): 1785, 1670, 1630, 1620.
ЯМР-спектр (8, DMCO-dg): 2,38 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), 3,52 (1Н, d, Гц), 3,66 (Ш, d, Гц), 4,20 (Щ, d, Гц), 4,48 (1Н, d, Гц), 5,03 (m,d, Гц), 5,76 (Ш, dd, и 8 Гц), 5,84 (Ш, d, Гц), 7,28-7,48 (5Н, м), 7,57 (1Н d, ,5 Гц), 8,16 (Ш, d, ,5 Гц), 9,00 (Ш, с), 9,52 (Ш, d, Гц),10,08 (lH,d,J 8 Гц).
Пример 11. 7П (7,8-Диaцeтoкcиxpoмpн-3-кapooкcaмидo )-2-(4гидpoкcифeнил ) ацетамидо -3- (1 -метш1тетразол-5-ш: ) тиометш -3-цефем4-карбонова кислота.
Согласно способу, описанному в примере За), 7 - и-2-амино-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо -3- ( 1-метилтетразол-5-ил ) тиометил -3-цефем4-карбоновую кислоту (133 мг: 0,28 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (81,2- мг, 0,25 ммоль), описанным в примере 10 а), получа 126 мг целевого соединени (66%). Т. пл.г.180°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,19; Н 3,55; N 12,81. .. . . Найдено, %: С 48,24; Н 3,53; N 9,91.. ИК-спектр (см , нуйоль):1730, 1665. 1610. ЯМР-спектр (8 ,DMCa-d6) : 2,38 (ЗН, с), 2,45 ЗН, с), 3,62 (2Н, шир.), 3,92 (ЗН, с), 4,21 (1Н, d, J 13 Гц), 4,37 (1Н, d, Гц), 5,02 (1Н, d, ,5 Гц), 5,62-5,85 (2Н, м) 6,74 (2Н, d, ,5 Гц), 7,27 (2Н,с, .,5 Гц), 7,58 (1Н, d, Гц), 8,16 (1Н, d, Гц), 9,01 (1Н, с). 9|4Q (mi d, Гц),9,45 (1Н.шир.с) 9,96 (Ш, d, Гц). . . П р.им е р 12. 7( (7,8-даацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенил )-ацетамидо |-3- (5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил З-цефем-4-карбонова кислота. У,О-бис(Триметилсилил) ацетамид (1 М раствор в дихлорметане, 2 мл) по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии 7 р- П-2-амино-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо -3- (5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометкл З-цефем-4-карбоновой кислоты ( 98,6 мг, 0,2 ммоль) в 3 мл этнлацет та при 0°С. Смесь перемешивают 1 ч при 0°С и добавл ют к ней хлорангидрид кислоты (32,5 мг. О,2 ммоль), описанный в примере 10 а).После пере мешивани в течение 4 ч при 0°С смесь разбавл ют 60 мл этилацетата, промывают последовательно водой (20 мл), 0,5 Н. сол ной кислотой (2 X 10 мл), водой (10 мл) и насыщен ным солевым раствором (2 х 10 мл), в сушивают сульфатом магни и выпаривают растворитель. После добавлени 10 мл ацетона к остатку смесь выдерживают 11 ч при . После удалени растворител остаток растир$иот в порошок с этиловым Э(}а1ром, получа желтые кристаллы (98 мг). Часть этих кристаллов (86 мг) очищают препаративной тонкослойной хроматографией на сшшкагеле (про вл ющий растворитель- хлороформ:метанол:муравьина кислота 90:10:4), получа 17 мг целевого соединени . Т.пл. 180-185°С (разложение). Элементный анализ. .Вычислено, %: С 50,70; Н 3,48; N 8,96. 4, 0„8,. Найдено, % : С 49,67; Н 3,60; N7,73. ИК-спектр (см , нуйоль): 1780, 1665, 1630, 1615. ЯМР-спектр ( 5 , DMCO-dg):2,38 (ЗН, с), 2,44 (ЗН, с), 2,68 (ЗН, с), (1Н, d, Гц), 3,68 (IH.d, Гц)1 4,20 (lH,d,. Гц), 4,48 (lH,d, Гц), 5,02 (lH,d, ,5 Гц), 5,68 (IH, d, Гц), 5,76 (Ш, dd, ,5 и 8 Гд), 6,73 (2Н, d. Гц), 7,25 (2Н, d, гц), 7,56 (Ш, d, ,5 Гц), 8,14 (IH, d, ,5 Гц), 9,00 (lH,c), 9,39 (IH, d, Гц), 9,44 (Ш,с), 9,95 ( Ш, d, Гц). II P и м e p 13. (7-Гйдроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенип )ацетамидо { -3- (1 -метилтетразол-5-ил ) тиометил -З-цефем-4карбонова кислота. В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), 7-гищ)оксихромон-3-карбоновую кислоту (206 мг, 1 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом ( 0,3 МП, 4,1 ммоль), получа 7-гид роксихромон-З-карбони хлорид. Ы,0-бис(Триметилсилип) ацетамид (3 мл) добавл ют к перемешиваемой суспензии 7 / - 1 -2-амино-2-(4-гид- роксифенил) ацетамидо |-3-( 1-мети11тетразол-5-ил ) тиометшт -3-цефем-4карбоковой кислоты (157 мг, 0,33 ммоль) в 20 МП этилацетата. Весь упом нутый хлорангидрид кислЪты добавл ют к указанной охпалздаемой льдом смеси, и смесь перемешива Т при комнатной температуре в течение ночи . Реакхщонную сыесъ последовательно промывают лед ной водой (15 мл), 0,5 н. сол ной кислотой (15 мл) и 15 мл воды и высушивают сульфатом н гни Ь После удалени растворител остаток раствор ют в 3 мл этилацетата, к которому добавл ют too мл этилового эфира . Осадок отфнльтровьшают, получа 23,7 мг целевого соединени (11Z). Т. пл. 180-187°С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,52; Н 3,48; N 14,73. fe 7 Найдено, %: С 44,41; Н 3,82; N 11,65. ИК-спектр (см , нуйоль):1770, 1690, 1.660, 1610. ЯМР спектр ( 8, ацетон-d) : 3,72 (2Н, с), 3,98 (ЗН, с), 4,40 (2Н, с), 5,16 (1Н, d, 6 Гц), 5,84 (Ш, d, Гц), 5,88 (1Н, dd, и 6 Гц), 6,83 (1Н, d,J -9 Гц), 7,42 (Ш, d, J- 9 Гц), 6,85-9,18 (ЗН, м), 8,82 (1Н, с), 8,37 (Ш, d, Гц), 10,36 (Ш, d, J 10 Гц). П р и м е р 14. 7 (6- . Ацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2 (4-гидрок.сифенил )-ацетамидо -3- (1 метилтетразол-5-нл) тиометилТ-3-це фем-4-карбонова кислота. В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), 6-ацеток сихромон-3-карбоновую кислоту (77 мг, 0,314 ммоль) обрабатьюают .тио НИЛ хлоридом (0,1 MJ1, 1,4 ммоль) получа 6-ацетоксихромон-З-карбони хлорид. Ы,0-бис (Триметидсилил) ацетами ( 3 мл) добавл ют к перемешиваемой |суспензии 7| и-2-амино-2-(4-гидрок фенил) ацетамид -3- (1-метилтетра 5-ил) тиометил - З-цефем-4-карбоно вой кислоты (150 мг, 0,314 ммоль) этилацетате (20 мл). Весь упом нут хпорангидрид кислоты добавл ют к указанной смеси, охлаждаемой льдом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакци онную смесь последовательно промыв ют лед ной водой (15 мл), 0,5 н. с л ной кислотой (15 мл) и водой (15 мл) и высушивают сульфатом маг ни . После удалени растворител остаток раствор ют в 3 мл этилацетата и добавл ют к этому раствору 100 мл этилового эфира. Осадок отфильтровывают , получа целевое сое динение (17,2 мг/8%).Т.Ш1. 191195С (разложение). Элементный анализ. Вычислено, %: С 50,92; Н 3,56; N 13,85. c Hj V Найдено , % : С 45,66; Н N10,01. ИК-спектр (, нуйоль): 1780, 1760, 1690, 1660, 1620. 822 ЯМР-спектр (S, ацетон-dg): 2,35 (ЗН, с), 3,71 (2Н, с), 3,99 (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 5,08 (1Н, d, Гц), 5,.80 (1Н, dd, и 12 Гц), 5,88 (iH, d, ), 6,83 (2Н, d, J 10 Гц), 7,42 (2H,d, Гц), 7,18 ,05 (ЗН, м), 8,96 (Ш, с), 8,35 (Ш, d, Гц), 10,12 (1Н, d, J 10 Гц). Пример 15. 7fi (Xpoмон-3-карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил )-ацетамидо -3- (1-метилтетраЗОЛ-5-ИЛ ) тиометшЛ-З-цефем-4-карбонова кислота. а)Хромон-3-карбонилхлорид, В соответствии с методикой, описанной в примере 5 а), хромон-3карбоновую кислоту (3,8 г, 20 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом (1,73 мл), получа целевое соединение (3,76 г, 90 %). . ИК-спектр (см нуйоль): 1785, 1650, 1618. б). 7 - l)-2- (Хромон-3-карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил)-ацетамидо -3 (1-метнптетразол-5-ил) тиометил З-цефем-4-карбонова кислота. В соответствий с методикой, описанной в примере 3 а), 7/ - D-2&мино-2- (4-гидр9ксифенил)ацетамидо13- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил З-цефем-4-карбоковую кислоту (133 мг, 0,28 ммоль) обрабатывают хлорангидридом кислоты (52,I мг, 0,25 ммоль) описанным в а), получа 57 мг целевого соединени (35%). Т.пл. (разложение). ЭлементньШ анализ, Вычислено,%: G 51,76; Н 3,57; N 15,09. Найдено, % : С 51,69; Н 3,49; N 11,92. . ИК-спектр (см , нуйоль) : 1780, 1660 1610. ЯМР-спектр (S, DMCO-dg): 3,52 (Щ, d,. Гц), 3,72 (Ш, d, 18 Гц), 3,92 (ЗН, с)., 4,21 (Ш, d, Гц), 4,36 (Ш, d, Гц), 5,02 (Ш, d, ,5 Гц), 5,64-5,84 (2Н, м), 6,73 (2Н, d, Гц), 7,27 |(2Н, d, Гц), 7,41-8,1 (ЗН, м), 8,21 (Ш, d, Гц), 9,04 (Ш,с), 9,40 (1Н, J , Гц), 9,44 (Ш, тир., с), 10,08 (Ш, d, Гц). Пример 16. (XpoMOH3-карбоксамидо ) -2-фешшацетамидо1 -3 (1-метилтетразол-5-ил) тиометил -З цефем-4-карбонова кислота.
а). (Xpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-фeнилaцeтaмидo -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбонова кислота
К,0-бис(Триметилсилил) ацетамид (7,91 мл, 32 ммоль) добавл ют к перемешиваемой суспензии цефалЬглидина (3,244 г, 8 ммоль) в дихлорметане (65 мл) при , и смесь перемешивают в течение 20 мин при О С. Раствор хлорангидрида кислоты (1,67 г, 8 ммоль), описанного в примере 15 а), в дихлорметане (40 мл) по капл м добавл ют к указанной смеси при перемешивании при , и перемешивание продолжают в течение 30 мин при О С, и еще дополнительно 15 мин при комнатной температуре, Растворитель выпа ривают, и остаток раствор ют в этилацетате (1л). Образовавшийс раствор последовательно промывают 0,5 н. сол ной кислотой, водой и насьщенным солевым раствором, высушивают сульфатом магни и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получа 2,56 г (55%) целевого соединени . Т. пл. л/170-200 С (разложение).
ИК-спектр (см, нуйоль): 1788, 1740, 1720. 1665, 1615.
б).7 В (Хромон-З-карбоксамидо)2-фенилацетамидо -3- (I-метилтетразол-5-ил ) тиометилЗ-З-цефем-4-карбонова кислота.
Смесь 250 мг (0,433 ммоль) соединени , описанного в а),5-меркапто-1метилтетразола (76 мг, 0,65 ммоль), . двууглекислого натри (91 мг) и фосфатного буфера (9 мл, рН 6,4) перемешивают при 60-70 С в течение
3.5ч. Реакционный раствор подкнсл ют 1 н. сол ной кислотой,и смесь; экстрагируют этилацататом. Экстракт/ промьшают водой и высушивают сульфатом магни , и растворитель удал ют. Остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получа 81 мг порошка, который дополнительно очищают путем тонкослойной хроматографии на сипикагеле (про вл ющий растворитель смесь бензол:диоксан:уксусна кислота 4:1:1), получа 7,6 мг целевого соединени . Т. пл. 175-178°С (разложение ).
ИК-спектр (см, нуйоль): 1780, 1660, 1620,, 1610.
ЯМР-спектр (8 , ацетон-dg): 3,71 i (2Н, с),3,95 (ЗН, с),4,38 (2Н, с),
5.06(1Н, d, Гц), 5,90 (lH,dd, Гц., 10 Гц), 6,00 (IH,d, Гц),
7,12-8,26 (9Н, м),8,4-6 (1Н, d, J 10 Гц), 8,92 (1Н, с), 11,38 (1Н, d, Гц).о
Пример 17. 7р (6,7-Ди5 гидроксихромон-3-карбоксамидо)-2-фе- нилацетамидо -3- ( 1-метилтетразол5-«л ) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота.
Кислый карбонат натри (1 М раст0 вор, 518 мкл) добавл ют к смеси сое .динени (200 мг, 0,259 ммоль), описанного в примере 5 в), в 15 мл воды , и образовавшуюс смесь вьщерживают при комнатной температуре 43 ч. 5 Этот раствор подкисл ют, до рН 2 сол ной кислотой (I н. раствор),экстрагируют 200 мл этилацетата. Экстракт промывают водой и насыщенным солевым раствором и высушивают сульфатом 0 магни . Растворитель выпаривают, и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получа 134 мг-целевого соединени (78%).
Это соединение идентично соеди5 нению, описанному в примере 1 ,б), что подтверждено методами ЯМР-, ИКи тонкослойной хроматографии.
Пример 18. (6,7-№Jaцeтoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-фe;нилацётамидо -3- (1-метилтетраэол-5 :ил) тиометилЗ-З-цефем-4-карбоиова кислота.
а). D-2-(6,7-Диацетоксихромон-ЗКарбоксамидо )-2-фенилуксусиа кислота
Смесь 6,6 г (44 ммоль) D-фенил5 :глицина и 28,4 г гексаметилдисилаза;на кип т т с обратным холодильником {10 ч при перемешивании, и растворитель удал ют. Остаток раствор ют в дихлорметане (120 мл), к нему добав0 л ют Ш-диметиланилин (5,3 г) и
6,7-диацетоксихррмон-3-карбонилхлорвд (13,0 г, 40 ммоль). и 6,7-диацетокси1хромон-З-карбонилхлррцд (13,О г, 40 ммоль),описанный в примере 5 а), 5 при 0°С при перемешивании.
Эту смесь перемешивают 10 мин при ОС, еще дополнительно 3 -ч- при ;комнатной температуре и подкисл ют 1 Hi сол ной кислотой при охлаждении. (
Осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой и холодным метанолом , и высушивают, получа 13,8 г целевого соединени . Т. пл. 210212с .
5 ИК-спектр (см нуйоль): 1770, ; 1725, 1675, 1615.
ЯМР-спектр (8, DMCO-d): 2,33 бН. с), 5,58 (Ж, d, Гц), 7,34
.25
(5Н, с), 7,78 (Ш, с), 8,00 (1Н, с),
(Ш, с).
, б). (6,7-Диaцeтoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-фeнилaцeтaмидo 3- Г(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил .Згцефем-А-карбонрва кислота.
NN-Диметиланилин (0,665 г) добавл ют , к перемешиваемому раствору соединени (2,19 г, 5 ммоль), описанного в а), в смеси 20 мл дихлорметана и 4 мл диметнлформамнда при
Смесь охлаждают до -18 С и к ней
добавл ют раствор этилхлорформиата (0,57 г) в 5 Mrt дихлорметана. Эту смесь перемешивают 1 ч, поддержива температуру между (-15) и (-10)°С. К этому раствору добавл ют смесь 7-амино-З- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил -3-ц,ефем-4-карбоновой кислоты (1,14 г, 5 ммсшь) и N,0-бис (триметнлснлил) ацетамида (5 мл) в 35 мл ацетонитрила при -30 С. Образовавшийс раствор перемешивают 1 ч при температуре между (-10) и (-5)°С, еще 1 ч при 0°С и дополнительно 1 ч при комнатной температуре . Растворитель удал ют, и к остатку добавл ют воду (40 мл) и затем 1 н, сол ную кислоту, чтобы подкислить смесь. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенное твердое вещество очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (про вл ющий растворитель - смесь хлороформ: метанол: муравьина кислота . 95:5:0,5),получа 1,0 г целевого соединени . Это соединение идентично соединеншо, описанному в примере 5 б), что подтверждено методами ЯМР-, ИК- и тонкослойной хроматографии .
Следующие соединени синтезируют по методике, аналогичной в примерах 1-18,
Пример 19. 7р (6,7Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2 (4-гидроксифенил) ацетамидо 3- (1,34-тиадиазол-2-ил ) тиометил -3-цефем4-карбонова кислота.
Выход 52,6%. Т. пл. 190-192 С (разложение),
Ж-спектр (см, иуйоль): 1772, 1660, 1615.
ЯМР-спектр (S , DMCO-de): 3,60 (2Н (шир.), 4,22.(«Н, d, J-12 Гц)« 4,56 (1Н, d, Гц), 5,02 (Ш, d.
130568
/о
Гц), 5,6-5,8 (2Н,м), 6,70 (2Н, d, Гц), 6,97 (1Н, с), 7,24 С2Н, d, Гц), 7,40 (1Н, с), 8,84 (с), 9,3j (1Н, d,J 8 Гц), 9,57 (Ш, с), 10,24 (1Н, d, Гц).
П р-и м е р 20. 7f (6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо1-2- (4гидроксифенил ) ацетамидо -3- (I этилтетразол-5-Ш1 ) тиометил -3-цефем-4-карВонова кислота.
Выход 64,0%. Т.пл. 214-216°С (разложение).
ИК-спектр (см , нуйоль): 1770, 1664, 1615.
ЯМР-спектр (S,DMCO-d): 1,40
(ЗН, триплет, Гц), 3,5-3,8 (2Н, м), 4,0-4,3 (2Н, м), 5,00 (1Н, d, Гц), 5,29 (2Н, квадруплет, Гц), 5,65 (Ш, с), 5,70 (1Н, м),
6,71 (2Н, d, Гц), 6,97 (1Н, с), 7,24 (2Н, d, Гц), 7,41 (1Н, с), 3,84 ,(Н, с), 9,32 (Ш,. с), 9,42 (;Н, с), 10,08 (1Н, с), 10,25 (1Н, d, Гц), 10,73 (1Н, с).
. П р и м е р 21. 7р -(;в-2-(6,7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенил )-ацетамидо -3-Cl-(2диметш1аминоэтилтетразол-5-ид ) тиометил З-цефем-4-карбонова кислота.
Выход 50,8%.,Т.пл, 248-250°С
(разложение),
ИК-спектр (, нуйоль): 1770, 1660, 1615,
ЯМР-спектр (S, DMCO-d): 2,51 (6Н, с), 3,12 (2Н, d, Гц), 3,53 ,7 (2Н, м),4,1-4,3 (2Н, м), 4,53 (2H,d, Гц),4,97 (Ш, d, ), 5,6-5,8 (2Н, м), 6,71 (2H,d, -J 8 Гц), 6,97 (Ш, с), 7,23 (2Н, d,J
8 Гц) , 7,40 (Ш, с) , 8,83 (1Н, с), 9,34 (1Н, d, J 8 Гц),10,24 (1Н, d, J 7 Гц).
П р и м е р 22. Натриева соль 7-й (6,7-дигидроксихромон-З1карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил) ацетамидо -3-(4Н-1,2,4-триазол-Зил ) тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота.
Выход 51,0%, Т.пл. 230-245С
(разложение).
ИК-спектр (см , нуйоль): 1770, 1660, 1610.
ЯМР-спектр (8 ,DMCO-dg): 3,40 (2Н, м), 4,64 (1Н, d, Гц), 4,84 (1Н, .d,J 12 Гц), 4,92 (Ш, d, Гц), 5,56 (2Н, м),,6,02 (1Н, шир., с), 6,68 (2Н, d, Гц), 6,89 (Ш, с), 7,16 (211, Гц), 7,80 (Ш, с). 8,-48 (IH, с), 8,50 (Ш, с), 9,32 (1Н :d, J 8 Гц), 10,84 (Ш, d, Гц). И р и м е р 23. 7/ (6,7-Дигидроксихромон )-3 карбоксамидо -2 .(4-гидроксифенил) ацетамидо -3- (1карбоксиметилтетразол-5-ил ) тиоме:THJiJ-З-цефем-4-карбонова кислота. Выход 45,5%. Т. пл. 230-231 С (разложение). , ИК-спектр (см , нуйоль):1770, 1664, 1615. ЯМР-спектр (8 , DMCO-d): 3,50 (Ш, d, Гц), 3,72 (1Н, d,J 18 Гц), 4,21 (Ш, d, Гц). 4.43(Ш, d, Гц), 5,00 (1Н, d,,5 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,65 ,9 (2Н, м), 6,75 (2Н, d, Гц), 7,00 ОН, с), 7,26 (2Н, d, J 9 Гц), 7.44(Ш,с), 8,86 (Ш, с), 9,38 (Ш d, Гц), 10,26 (Ш, d, ,5 Гц). П р и м е р 24. 7 - D-2-(6,7-Дигидpoкcиxpoмoн-3-кapбokcaмидo )-2-(4гидpoкcифeнил ) ацетамидоЗ-3-(2-пиридилтиометил )-3-цефем- 4-карбонова кислота. Выход 59,0%. Т. пл., 218-220 С .(разложение). ИК-спектр (см, нуйоль) , 1764, 1672 1656, 1612, ЯМР-спектр ( 8, DMCO-d) : 3,13 ,6 (2Н, м), 4,1-,Ь (2Н, м),4,89 (Ш, d, Гц), 5,52 (111, dd, J 5 и 8 Гц), 5,71 (IH, d, Гц), 6,70 (2Н, d, Гц-), 6,87 (IH, с), 7,0-7,2 (IH, м), 7,24 (2Н, d, J 9 Гц), 7,31 (IH, с), 7,5-7,7 (1Н,м 7,6-7,9 (IH, м), 8,3-3,5 (IH, м), 8,75 (IH, с), 9,28 (Ш, d, Гц), 10,33 (Ш, d, Гц). Пример 25. 7 (6,7-Дигидpoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-(4гидpoкcифeнил ) ацетамидо -3-|( 2 /-пиридил-1-оксил ) тиометихЛ -З-цефем-4-кар бонова кислота. Выход 45,8%. Т. пл. 240-242°С (разложение). ЙК-спектр (см , нуйоль):3450, 3300, 1792, 1666, 1620. ЯМР-спектр (5 , DMCO-dg): 3,4-3,7 (2Н, м), 4,0-4,2 (2Н, м), 5,06 (1Н, ), 5,74 (IH, dd, и 8 Гц) 3,69 (Ш, Гц), 6,71 (2H,d, J 9 Гц), 6,98 (IH, с), 7,1-7,5 (ЗН,м 7,25 (2Н, d, Гц), 7,41 (1Н,с), 8,23-8,34 (Ш, м), 8,35 (Ш, с), 9.38 (Ш, d, Гц), 9,44 (Ш, с), 10,09 (1Н, с), 10,27 (Ш, d, Гц) 10,74 (1Н, с). 8.28 II р и м е р 26. 7f (6, 7-Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-I гидроксифенил) ацетамидо -3-(2-пири- мидинилтиометил)-3-цефем-4-карбоно2 ва кислота. Выход 35,3%. Т. пл. 205-207 С (разложение). ИК-спектр (, нуйоль): 1780, 1717, 1662, 1617. ЯМР-спектр (S DMCO-dg):3,4 1 ( IH, d, Гц), 3,71 (IH, d, J 18 Гц), 3,91 (IH, d, Гц), 4,58 (IH, d, Гц), 5,01 (IH, d, J 5 Гц), 5,6-5,8 (2H, м), 6,71 (2Н, d, Гц), 6,98 (IH, с), 7,21 (IH, d, J 5Гц). 7,25 (2H, d, J 8 Гц)... 7,42 (Ш с), 8,59 (2Н, d, Гц), -8,85 (IH, с), 9,36 (IH, d, Гц), , 9 ,45 (IH, с), 10,15 (Ш, с), 10,27 (Ш, d, Гц), 10,72 (Ш, с). П р и м е р 27. 7fl - и-2-(6,77Дигидроксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4гидроксифенил ) ацетамидо -3- )(5-метил-1 ,3,4-оксадиазол-2-ил) тиометшх З-цефем-4-карбонова кислота. Выход 48,5 %. Т. пл. 227-229°С (разложение). ИК-спектр (см ,нуйоль): 3440, 3280, 1782, 1720, 1663, 1620. ЯМР-спектр (6,DMCO-dg) :2,40 ( ЗН, с), 3,30-3,8 (2Н, м), 4,11 (1Н, d, Гц), 4,35 (Ш, d, J 14 Гц), 5,00 (1Н, d, Гц), 5,69 (Ш, d, Гц), 3,72 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц), 16,72 (2Н, d, Гц), 6,99 (Ш, с), 7,24 (2Н, d, Гц), 7,41 (Ш, d), 8,84 (Ш, с), 9,36 (1Н, d, Гц), 10,25 (Ш, d, П;). П р и м е р 28. 7р ( 6,.7,8Тригидроксихромон-З-карбоксамидо )2- (4-гидроксифенил) ацетамидб -3- ( 1метш1тетразол-5-ш1 ) тиометш1 -3-цефем-4-карбонова кислота. Выход 80%. Т..Ш1, 196-202 0 (раз- . ложение), ИК-спектр (, нуйоль): 1770, 1665, 1610. ЯМР-спектр (8 , DMCO-d,): 3,33 (Ш, d, J 17 Гц), 3,67 (1Н, d,J 17 Гц), 3,92 (ЗН, с), 4,19 (IH,d, J 14 Гц), 4,37 (1Н, ,J«14 Гц), 5,00 (1Н, d, Гц), 5,63-3,81 (2Н, м), 6,71 (2Н, d, Гц), 7,03 (Ш, с), 7,23 (2Н, d, Гц), 8,87 (1Н, с), 9,37 (Ш, d, J 10 Гц),9,42 (1Н, с), 9,75 (1Н, шир.с), 9,90 (1Н,11Шр.с), 10,15 (1Н, шир.с), 10,26 (1Н, d, J- . 8 Гц).
Пример 29. 7fi-{l)-2-((, ,aТриацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2 (4-гидроксифенил) ацетамидоЗ-3-(1метиптетразолтЗ-ил ),тиометил -3-цефем-4-карбонова кислота.
Выход 92%, Т. 1Ш. 182-186 С (разложение ) i.
ИК-спектр (, нуйоль): 1780, 1665, 1610.
ЯМР-спектр (S , DMCO-dg) : 2,3, 5 (ЗН, с), 2,41 (ЗН, с), 2,А6 (ЗН, с), 3,56 (Ш, d, Гц), 3,66 (Ш, d, Гц), 3,92 (ЗН, с), 4,19 (1Н, d, J 13 Гц), 4,37 (1Н, d, Гц), 5,00 .(Ш, d, J- 4,5 Гц), 5,62-5,81 (2Н, м), 6,60 С2Н, d, J 10 Гц), 7,24 (2Н, d, J-10 Гц1,8,02 (Ш, с), 9,00 (Ш, с), 9,37 ПН, d, Гц), 9,42 (1Н, с),.9,87 (1Н, Гц).
П р и м е р 30. 7/ (6,7,8Тригидроксихромон-3-карбоксамидо )-2 .(4-гидроксифенил) ацетамидо -3-f( 1карбоксиметш1тетразол-5-ил ) тиометилЗ-цефем-4-карбонова кислота.
Выход 57%. Т. пл. 212-220°С (разложение ).
ИК-спектр (см, нуйоль):1770, 166 1610.
ЯМР-спектр (i, DMCO-dg): 3,422 ,48 (2Н, м), 4,18 (Ш, d, Гц), 4,43 (Ш, d, J 13 Гц), 4,97 (Ш, d, Гц), 5,27 (2Н, с), 5,57-5,60 (2Н, м), 6,74 С2Н, d, Гц), 7,06 (1Н, с), 7,25 (2Н, d, Гц),8,85. (Ш, с), 9,47 (1Н, d, Гц), 10,2 ( Ш, d, Гц).
П р и м е р 31. 7р (6,7,8Триацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2 (4-гидроксифенил) ацетамидо2-3-( 1карбоксиметнлтетразол-5-ил ) тиометип З-цефем-4-карбонова кислота.
Выход 74%. Т, rai. 206-208 с (разложение ).
ИК-спектр Сем, нуйоль): 1780,1740 1665, 1610.
ЯМР-спектр (8, DMCO-dg): 2,36 (ЗН, с), 2,41 (ЗН, с), 2,45 (ЗН,с), 3,42-3,80 (2Н, м), 4,20 (Ш, d, J «14 m), 4,46,(lH,d,J l4 Гц), 4,99 (lH,d, Гц), 5,40 (2Н, с), 5,595 ,85 (2Н, м), 6,64 (2Н, d, J 6 Гц), 7,25 (2Н, d, J- 3 Гц), 8,03 (Ш, с), 9,01 (Ш, с), 9,40 (2Н, d, J-10 Гц), 9,46 (Ш, с), 9,90 (Ш, d, J-8 Гц). ; Пример 32.Натриева соль
7 А (6-гидpoкcи-7-нaтpийoкcихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-гидрок- сифенил) аце тамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил ) тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты.
Выход 68,2%. Т. шт. 240°С (разложение ).
ИК-спектр (см , нуйоль): 1755, 1655, 1605. .
ЯМР-спектр (S, DMCO-d): 3,32 (1Н, d, Гц), 3,55 (1Н, d, J . 18 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,22 (Ш, d, Гц), 4,46 (1Н, d, J 12 Гц), 4,90 (Ш, d, Гц), 5,58 (1Н, dd, и 5 Гц), 5,69 (1Н, d, Гц), 6,11 (1Н, с), 6,73 (2Н, d, ,5 Гц) 6,99 .(1Н, с), 7,24 (2Н, d, ,5 Гц) 8,63 (Ш, с).
Пример 33. Натриева соль 7R (6-гидрокси-7-натрийоксихромсн-3-карбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил ) ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил ) тиометил -З-цефем4-карбоновой кислоты.
Выход 84%. Т. пл. 230°С (разложение ).
ИК-спектр (см, нуйоль):1765, 1665, 1615.
ЯМР-спектр (8, DMCO-d{,): 2,67 (ЗН, с), 3,28 (Ш, d, Гц), 3,48 (Ш, d, Гц), 4,34 (1Н, d, Гц), 4,52 (Ш, d, J 14 Гц),
4.90(Ш, d, Гц), 5,54 (Ш, м), 5,68 (Ш, d, J 8 Гц), 6,08 (1Н,с),
6.72(2Н, d, ,5 Гц), 6,90 (Ш, с) 7,23 (2Н, d, ,5 Гц), 8,51 (Ш, с)
П р и м е р 34. Динатриева соль 7 (6,7-дигидроксихромон-Зкарбоксамидо )-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо -3- (I-карбоксиметилтетразол-5-ил )-тиометип -3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Выход 83%, Т. пл. 220-250°С (разложение ).
ИК-спектр (см,, нуйоль) .: 1760, 1655, 1605.
ЯМР-спектр (S , DMCO-dg): 3,36 (1Н, d, J 18 Гц), 3,56 (IHs d, J 18 Гц), 4,17 (IH,d, TO), 4,37 (Ш, d, J 12 Гц), 4,66 .(2H, шир, с),
4.91(Ш, d, Гц), 5,5-5,8 (2Н,м)
6.73(2Н, d, ,5 Гц), 6j96 (1Н,с), 7,25 (2Н, d, 8,5 Гц), 7,36 (Ш, с), 8,78 (1Н,с).
Полученные по примерам. 1-34 соединени испытывают в отношении противомикробной активности вне организма .
Шнймальную ингибирующую концентрацию (МИК) определ ют по методу разбавлени обычного агара Японского общества хемотерапии. Соеди- нени раствор ют в подход ищх растворител х (стерилизованна вода дл .натриевых солей и водный ацетон (1:1) дл свободных кислот и провод т серийные двухкратные разбавлени . В качестве контрольного соединени выбирают натриевую соль цефазолина. Аликвоты (по 1 мл) от каждого разбавлени смешивают с 9 мл агара Muel - ler Hinton в чашках Петри, получа пластинки агара, содержащие соедине .ние в последовательно разбавленной концентрации. После затвердевани ага ра пластинки помещают в инкубатор при 37 С в течение 1,5-2 ч при несколько приоткрытой крьшке, дл того, чтобы испарилс ацетон из пластинок. Испытуемые организмы выращивают в течение 18 ч при 37 С в культуральном бульоне Trypticase soy и разбавл ют в солевом растворе до приблизительного содержани 10 чеек, об разующих колории, в 1 мл. Петлю с каж дои клеточной суспензией помещают 11
Т а б л к ц а 1 8,32 . на упом нутой пластинке ангара, и . пластинки выдерживает в инкубаторе в течение 18 ч при , после чего определ ют величину МИК. Величины МИК соединений примеров 1,2,4,5,6,8 и 22 определ ют дл их натриевых солей, в остальных случа х МИК определ ют дл свободных карбоновых кислот. Результаты показаны в табл. I и 2, Пример 35. Состав дл таблеток , мг: Соединение примера 3б) 250 Кристаллическа целлюлоза80 Кальциева соль карбоксиметшщеллюлозы38 Стеарат кальци 2 Одна таблетка 370 мг Таблетки готов т, использу указанный состав, общеприн тыми способами .
Продолжение т абл.1 |
Таблица
МИК, мг/мл
Claims (1)
- ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ· общей формулы tили где в виде свободной кислоты, где R| - 1-карбоксиметилтетразол-5— ил;R^-R^- оксигруппа, в виде натриевой соли R<R2 - атом водорода;зи >1-метилтетраэол-5-ил;R^ - одинаковые, окси- или ацетоксигруппа;- 1-метилтетразол-5-ил;R^- оксигруппа;- оксигруппа в виде натриевой соли;R( - 1-карбоксиметилтетразолгде карбоксигруппа в вцде нат, или 5,-метил-1,3,4-тйадиили R, R2 и R4 или5-ил, риевой соли азол-2-ил;R?- R4 - оксигруппа, проявляющие противомикробную активность .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7963179A JPS565487A (en) | 1979-06-26 | 1979-06-26 | Cephalosporin compound, its preparation, and antimicrobial comprising it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1130568A1 true SU1130568A1 (ru) | 1984-12-23 |
Family
ID=13695421
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802938351A SU1033004A3 (ru) | 1979-06-26 | 1980-06-25 | Способ получени цефалоспоринов или их солей и его вариант |
| SU803217965A SU1130568A1 (ru) | 1979-06-26 | 1980-12-15 | Цефалоспориновые соединени ,про вл ющие противомикробную активность |
| SU813338648A SU1128838A3 (ru) | 1979-06-26 | 1981-09-29 | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами |
| SU813338763A SU1151213A3 (ru) | 1979-06-26 | 1981-09-29 | Способ получени цефалоспоринов или их солей |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802938351A SU1033004A3 (ru) | 1979-06-26 | 1980-06-25 | Способ получени цефалоспоринов или их солей и его вариант |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU813338648A SU1128838A3 (ru) | 1979-06-26 | 1981-09-29 | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами |
| SU813338763A SU1151213A3 (ru) | 1979-06-26 | 1981-09-29 | Способ получени цефалоспоринов или их солей |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4285941A (ru) |
| JP (1) | JPS565487A (ru) |
| AT (1) | AT369379B (ru) |
| AU (1) | AU538836B2 (ru) |
| BE (1) | BE884008A (ru) |
| CA (1) | CA1144157A (ru) |
| CH (1) | CH645648A5 (ru) |
| DE (1) | DE3022961A1 (ru) |
| DK (1) | DK271780A (ru) |
| ES (4) | ES8106310A1 (ru) |
| FR (1) | FR2459803A1 (ru) |
| GB (1) | GB2051810B (ru) |
| HU (1) | HU184305B (ru) |
| IT (1) | IT8022944A0 (ru) |
| NL (1) | NL8003588A (ru) |
| PH (1) | PH17502A (ru) |
| SE (1) | SE8004319L (ru) |
| SU (4) | SU1033004A3 (ru) |
| YU (1) | YU156080A (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4343938A (en) * | 1978-03-24 | 1982-08-10 | American Cyanamid Company | 7-[Dα-(Coumarin-3-carboxamido)arylacetamido]-cephalosporanic acids or salts |
| IT1127208B (it) * | 1979-11-09 | 1986-05-21 | Simes | Nuovi derivati penicillanici e cefalosporanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| DK548380A (da) * | 1980-03-04 | 1981-09-05 | Eisai Co Ltd | 7alfa-methoxycephalsporinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| JPS56147790A (en) * | 1980-04-15 | 1981-11-16 | Eisai Co Ltd | Cephalosporin type compound, its preparation, and antimicrobial agent comprising it |
| JPS5764698A (en) * | 1980-10-07 | 1982-04-19 | Eisai Co Ltd | Cephem derivative, its preparation, and antibacterial agent composed of said derivative |
| JPS57207018A (en) * | 1981-06-15 | 1982-12-18 | Matsushita Electric Works Ltd | Cutting device of rope-shaped plastics extruded by extruder |
| JPS58125917U (ja) * | 1982-02-20 | 1983-08-26 | 多木農工具株式会社 | 流体播種機の拡散装置 |
| JPS58152816U (ja) * | 1982-04-07 | 1983-10-13 | 多木農工具株式会社 | 流体播種機の種子誘導装置 |
| JPS59122486A (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-14 | Eisai Co Ltd | ２−メチルクロモン誘導体およびその製造方法 |
| JPS60221049A (ja) * | 1983-12-17 | 1985-11-05 | Matsuyama Marusan:Kk | 練製食品生地のカツタ− |
| JPS61177903A (ja) * | 1985-01-31 | 1986-08-09 | 中国農業試験場長 | 催芽種子の播種装置 |
| US5232918A (en) * | 1987-07-23 | 1993-08-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Cephalosporin derivatives |
| US12257307B2 (en) | 2019-06-24 | 2025-03-25 | Diverse Biotech, Inc. | β-lactam-cannabinoid conjugate molecules |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR208171A1 (es) * | 1972-09-29 | 1976-12-09 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico |
| JPS5036487A (ru) * | 1973-08-09 | 1975-04-05 | ||
| JPS551273B2 (ru) * | 1972-12-21 | 1980-01-12 | ||
| US4101661A (en) * | 1977-06-03 | 1978-07-18 | Warner-Lambert | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
| DK7779A (da) * | 1978-01-16 | 1979-07-17 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af pnenicilliner eller cephalosporiner |
-
1979
- 1979-06-26 JP JP7963179A patent/JPS565487A/ja active Pending
-
1980
- 1980-04-14 US US06/142,160 patent/US4285941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-09 AU AU59130/80A patent/AU538836B2/en not_active Ceased
- 1980-06-10 SE SE8004319A patent/SE8004319L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-06-11 CA CA000353756A patent/CA1144157A/en not_active Expired
- 1980-06-12 YU YU01560/80A patent/YU156080A/xx unknown
- 1980-06-19 DE DE19803022961 patent/DE3022961A1/de not_active Withdrawn
- 1980-06-20 NL NL8003588A patent/NL8003588A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-06-23 IT IT8022944A patent/IT8022944A0/it unknown
- 1980-06-23 GB GB8020502A patent/GB2051810B/en not_active Expired
- 1980-06-24 CH CH485580A patent/CH645648A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-24 FR FR8013954A patent/FR2459803A1/fr active Granted
- 1980-06-25 BE BE0/201179A patent/BE884008A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-06-25 AT AT0334180A patent/AT369379B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-25 SU SU802938351A patent/SU1033004A3/ru active
- 1980-06-25 ES ES492772A patent/ES8106310A1/es not_active Expired
- 1980-06-25 DK DK271780A patent/DK271780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-26 HU HU801594A patent/HU184305B/hu unknown
- 1980-06-26 PH PH24198A patent/PH17502A/en unknown
- 1980-12-15 SU SU803217965A patent/SU1130568A1/ru active
-
1981
- 1981-02-09 ES ES499241A patent/ES499241A0/es active Granted
- 1981-02-09 ES ES499242A patent/ES499242A0/es active Granted
- 1981-02-09 ES ES499243A patent/ES8202021A1/es not_active Expired
- 1981-09-29 SU SU813338648A patent/SU1128838A3/ru active
- 1981-09-29 SU SU813338763A patent/SU1151213A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент US N 4028355, кл.260-243, опублик. 1977, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8004319L (sv) | 1980-12-27 |
| DE3022961A1 (de) | 1981-01-22 |
| ES8202020A1 (es) | 1982-01-01 |
| FR2459803B1 (ru) | 1983-05-27 |
| AT369379B (de) | 1982-12-27 |
| ES492772A0 (es) | 1981-06-16 |
| ES8106310A1 (es) | 1981-06-16 |
| US4285941A (en) | 1981-08-25 |
| NL8003588A (nl) | 1980-12-30 |
| GB2051810B (en) | 1983-09-28 |
| ES499243A0 (es) | 1982-01-01 |
| ES499242A0 (es) | 1982-01-01 |
| SU1128838A3 (ru) | 1984-12-07 |
| ES8202019A1 (es) | 1982-01-01 |
| ES499241A0 (es) | 1982-01-01 |
| DK271780A (da) | 1980-12-27 |
| AU5913080A (en) | 1981-01-08 |
| GB2051810A (en) | 1981-01-21 |
| CH645648A5 (de) | 1984-10-15 |
| JPS565487A (en) | 1981-01-20 |
| AU538836B2 (en) | 1984-08-30 |
| PH17502A (en) | 1984-09-07 |
| YU156080A (en) | 1983-10-31 |
| CA1144157A (en) | 1983-04-05 |
| ES8202021A1 (es) | 1982-01-01 |
| SU1151213A3 (ru) | 1985-04-15 |
| HU184305B (en) | 1984-08-28 |
| SU1033004A3 (ru) | 1983-07-30 |
| IT8022944A0 (it) | 1980-06-23 |
| FR2459803A1 (fr) | 1981-01-16 |
| ATA334180A (de) | 1982-05-15 |
| BE884008A (fr) | 1980-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4517361A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SU1130568A1 (ru) | Цефалоспориновые соединени ,про вл ющие противомикробную активность | |
| US3828037A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
| GB2154580A (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
| DK145157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
| US3994885A (en) | Process for etherifying β-lactam antibiotics | |
| US4005075A (en) | Penicillins and their preparation | |
| US5036064A (en) | Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| EP0082498A2 (en) | Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof | |
| US4921851A (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| US5073550A (en) | Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| Nomura et al. | SEMISYNTHETIC β-LACTAM ANTIBIOTICS. 8 STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF α-SULFOCEPHALOSPORINS | |
| US4044000A (en) | Substituted β-lactam antibiotics | |
| IE41899B1 (en) | 7 -methoxycephalosporins | |
| US4129730A (en) | 7α-Methoxy-cephalosporins | |
| US4344944A (en) | 7-α-methoxycephalosporin derivatives, and antibacterial drugs onctaining the same | |
| US4239758A (en) | Cephalosporins | |
| US4005081A (en) | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives | |
| US4200744A (en) | Substituted 7α-methoxy-7β[(2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonylaminophenylacetamido]cephalosporins | |
| US4927922A (en) | 7β-(substituted)amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters | |
| US4465831A (en) | Ketoiminocephalosporin derivatives | |
| US3996216A (en) | 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins | |
| US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3978050A (en) | 3-Tetrazolyl and other derivatives of [[(alkoxy)thiocarbonyl]oxy]acetyl cephalosporins | |
| US3994889A (en) | 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylaminol)-7α-methoxy-cephalosporins |