SU1145926A3 - Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1145926A3
SU1145926A3 SU833534779A SU3534779A SU1145926A3 SU 1145926 A3 SU1145926 A3 SU 1145926A3 SU 833534779 A SU833534779 A SU 833534779A SU 3534779 A SU3534779 A SU 3534779A SU 1145926 A3 SU1145926 A3 SU 1145926A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
bicyclo
methyl
colorless oil
ynyl
derivatives
Prior art date
Application number
SU833534779A
Other languages
English (en)
Inventor
Скубалла Вернер
Радюхель Бернд
Форбрюгген Хельмут
Казальс-Стенцель Хорхе
Маннесманн Герда
Гарольд Таун Майкл
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1145926A3 publication Critical patent/SU1145926A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Способ получени  производных карбациклина общей формулы (1) С где один из R, и RJ - независимо друг от друга водород или метил; (Л С ЕЗ - С -Сд-алкил; X - СООН или СООУ-группа, где У - катион органического основани ,. или. их физиологически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы (II) Ч/ СН СВг-СН-С-СН2-С С-гЕз SL - 1 - . отгп ОН где R,,Rj и RJ имеют указанные зна-. чени , ТГП - тетрагидропиранильнвй:. остаток подвергают взаимодействию с реагентом Виттйга формулы (III) .0 с: (СбН5)зР-СН-(СИг)з о 9 RI R2 и полученные продукты раздел ют и выдел ют в виде эпимеров, отщепл ют защитные группы и при необходимости делевой продукт, где X - СООН перевод т в соль путем взаимодействи  с физиологически приемлемым основанием . ,

Description

Изобретение относитс  к спосо получени  новых производных клас простагландинов-, а именно про водных карбациклина общей форму ( I) С С Ш С-СН2 -С Сгде R и RJ независимо друг от др водород или метилу R, - Cy-Cj алкил, X СООН или СООУ-группа, .где У - катион органического основани , обладающих ценными фармакологичес кими свойствами. Известны производные карбацикл общей формулы COOR ( СН2)з
Х
A-W-D-E-E.
R
ен
свг-ен-с-
где R jRj и Rj имеют указанные значени ,
ТРИ тетрагидропиранильный остатокj подвергают взаимодействию с реагентом Виттига формулы
.0
(СбН5)зР Ш--(СН2)5-С
о 6
Цель достигаетс  согласно способу j основанному на известной реак35 Ции по Биттигу С2 , и заключающемус  в том, что соединение общей формулы
R R, отгп
и полученные продукты раздел ют и выдел ют в виде эпимеров, отщепл ют
защитные группы и при необходимости целевой продукт, где X - СООН, перевод т в соль путем взаимодействи  с физиологически приемлемым основанием ,
Взаимодействие соединени  общей формулы (II) с реагентом Виттига формулы (ill)5 который получают из соответствующей соли фосфони  с мегде R - водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклический остаток, А - группа СН -СН -транс- СН СНили , W-свободна  или функционально измененна  гидроксиметильна  группа, или свободна  или функционально измененна  -С;; Vpynna, причем ОН-группа находитс  в «i - положении, D и Е-вместе представл ют собой пр молинейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкиленовую группу с 1-10 углеродными атомами, необ зательно замещенную атомом фтора, Е-атом кислорода или -С Ссв зь или пр мую св зь, R -алкил, диклоалкил или в соответствующем случае замещенный арил или гетероциклический остаток, R-свободна  или функционально измененна  гидроксильна  группа, обладающие свойствами снижать периферийного артериального и коронарного давлени  , ингибировани  тромбообразовани , снижени  системного кров ного давлени  tilЦель изобретени  - получение новых производных карбациклинов, обладающие преимуществами в свойствах перед их ближайшими структурными аналогами.
3
тансульфинилметилнатрием или метансульфинилметилкалием или трет-бутил том кали  в диметилсульфоксиде или смеси Диметилсульфоксида и тетрагидрофурана , осуществл ют при температуре от О до , предпочтительно от 20 до. 60 С, в апротонном растворителе или в смеси растворителей, предпочтительно диметилсульфоксиде диметилформамиде или тетрагидрофуране . Разделение получающихс  при этом Z и Е-конфигурированных олефинов провод т обычным образом, например колончатой или тонкослойной хроматографией. В случае олефинировани  Виттига одновременно протекает при отщеплении бромистого .водорода образование 13,14-ацетиленовой св зи.
Отщепление защитной группы провод т в водном растворе органической кислоты, например сол ной кислоты. Дл  улучшени  растворимости целесообразно добавл ть инертный органический растворитель, смешивающий с в одой. Подход щими органическими растворител ми  вл ютс , например, спирты, как метанол или этанол, и эфиры, как диметоксиэтан, диоксан и тетрагирофуран. Предпочтительно примен ть тетрагидрофуран. Отщепление выгодно проводить при темЬературах от 20 до .
I
Пример 1. (5E)-(16RS)-139-Дидегидро-16-метил-18 ,18,19,19тетрадегидро-6а-карба-простагландин-Ij .
К раствору 9,4 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонибром1вда в 20 мл диметилсульфоксида и 7,8 мл тетрагидрофурана при в течение 45 мин добавл ют 4,75 г трет-бутилата кали и перемешивают 45 мин при 5С. К красному илен-раствору добавл ют раствор 1,83 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7- (тетрагидропиран-2-илокси)-6- (3S 4R)-2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-ш1окси )-ркт-1-ен-6-инил -бицикло (3,3,0)октан-3-она в 3 мл тетрагидрофурана и перемещивают 4 ч . при . Реакционную смесь выливают в воду со льдом, подкисл ют 35%-ным раствором лимонной кислоты до значени  рН 4-5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встр хивают с раствором соли, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. Остаток
5926. 4 .
очищают с помощью хроматографии через силикагель элюирующей жидкостью гексан: этилацетат (3:2). Сначала получают 180 мг 5-конфигурированного . j. олефина, а также в качестве пол рного компонента 680 мг 11,15-бис- (тетрагидро-пиранилового эфира) (5Е)-316RS-13,14-дидегидро-1б-метил-18 ,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба0 -простаг андина 1 в виде бесцветного масла.
ИК (CHCIj): 3500 (широка ), 2940, 2860, 2225, 1710, 1440 см.
Дл  отщеплени  защитной группы 5 680 мг полученного вьш1е продукта
олефинировйни  перемещивают с 25 мл смеси, уксусна  кислота-вода-тетрагидрофуран (65/35/10) в течение 20 ч при 25с. Непосредственно после 0 этого испар ют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле,Элюирующей жидкостью этилацетат/уксусна  кислота (99,9:0,1) получают 345 мг целевого соединени  в виде бесцвет5 ного масла.
ИК: 3600, 3400 (широка ), 2930, 2225, 1710, 1630, 1020 см
Исходное соединение дл  названного целевого соединени  получают 0 следующим образом.
а) (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6- (4Я8)-2-бром-4-метил-3-оксо-окт-1-ен-6-инилJ-бициклo (3,3,0)октан.
К суспензии 1,81 г гидрида натри  в 180 мл диметоксиэтана по капл м при добавл ют раствор 10,5 г диметнлового эфира 3-метил-2-оксо- 0 -гепт-5-ин-фосфоновой кислоты в
70 мл диметоксиэтана, перемешивают
1ч при 0®С и добавл ют затем 7,4 г тонкоизмельченного N-бромсукдинимида Перемешивают 30 мин1 при 0С, смеши-
5 вают с раствором 11,4 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоил-ок1си-6-формил-бицикло (3,3,0)октана в 90 мл диметоксиэтана и перемешивают
2ч при . Реакционную смесь выливают в насыщенны раствор хлористого
аммони  и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в 5 вакууме. После хроматографировани  статка на силикагеле смесью гек.сан/ эфир (3:2) получают ненасыщенный кетон в виде бесцветного масла. ИК: 2ЯЗО, 2880, 1712/ 1688, 1602 1595, 1450, 1275, 945 . б)(1R, 5S, 6R, 7Ю-7-Гидрокси6- (ЗЗ, 4Е)-2-бром 6-гидрокси-4-метил-окт-1-ен 6 инил -бицикло (3 3,0) -октан-З-он. К раствору 5,9 г полученного по примеру 1а кетона в 140 мл метанола добавл ют при порци ми г боргидрида натри  и перемешивают в течение 30 мин при -40°С Непосред-ственно после этого разбавл ют эфиром , промывают водой до нейтральной реакцииS высушивают над сульфатом магни  и испар ют в ва.кчуъ- е., продукт (смесь 15-эпимеров раствор ют в 200 мл метанола, добав л ют 2,5 г карбоната капк  и перемешивают 17 ч прн 23 С S атмосфере йргона Иепосредственно после этого испар ют смесь и вакууме разбавл ю эфир-ом и промьшают солевь&. растворо до нейтральной реакции. Высуживают над сульфатос.з магни  и испар ют в saicy avie. Остаток после испарени  перемеш .изают 16 ч  рк ког-шатг- ой температу ре с 300 мл смеск, состо щей из уксусной кис. оты-вгды гетрагидрофу ра:на (65/35/10) к непосредственно после этого испар ют в вакууме. В результате колокчатой хроматографии на сил -1кагеле смесью эфир/г-.|етиленхлорт-зд п;сл; ча от сначала is6 г 5tL-конфигурирозаниого спирта,- а также в качестве пол рного компонента 2.1 г целевого соединени  (номенкла тура ЮПАК 15--г1-щрокси) в виде бесцветного масла ИК| 3600, 3430 (широка )5 2960, 2920; 2870/1738, 1600 1400 см-. в)(IR, 5S, 6R, 7К)-7(Тетрагидропиран-2-илокси )6- (ЗЗ, 4К)2-бро -4 метил 3- (тетрагидропиран-2--илокс -окт 1-ен-6-инил -бицикло(3 s 3 j 0)октан-З-он , Раствор 1,6 г полученного по при меру 16 о -спирта; 16 мг п тоуолсуль фокислоты и г дигидропирана в 50 мл-метнпенхлорида перемешивают 35 мин при . Непосредственно пос ле этого разбавл ют эфиром, встр хивают с разбавленнь м раствором бикарбоната натри , промывают водой д нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в ваку5ме . После хроматографировани  оста ка через силикагель элюирующей . костью гексан/эфир (7:3) получают 2,17 г целевого соединени  в виде бесцветного масла. ИК: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 1018, 965 см Пример 2. (5E)416RS)-13,14-Дидегидро-16 ,20-диметил-18,18,19,19 тетрагидро-6а-карба-простагландин- о Аналогично примеру 1 получают из 1,6 г (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси )-6-((33, 4RS)-2-бром-4-метш1-3- (тетрагидропиран-2-илокси ) ион-1 -ен-6-инил3 -бицикло ()октан-3-она 630 мг 11,15бис (тетрагидро-пиранилового эфира) (5Е)-(16RS)-13,14-дидегидро-16,20-диметил-18 ,18,19,19-тетрагидро-6а-карба-простагландина- в виде бесцветного масла. ИК: 3500 (п1ирока ) 2942, 2860, 2224, 1710 . После отношени  защитных групп всоответствии с примером 1 получают 0,3 г целевого соединени  в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3350 (широка ), 2932, 2224, 1710, 1602 см Исходный продукт дл  названного целевого соединени  получают следующим образом; а)(1R, 5S, 6R, 7Е)-3,3-Этш1ендиокси-7-бензош1окси-6- (4R,S)-2 бpoм-4-мeтил-3-oкco-нoн-1-eн-6 иш-шj-бициклo (3,3,0)oктaн. . Аналогично примеру 1а получают из 6 г диметилового эфира 3-метил-2-ОКСО-ОКТ-5-ИНИЛ-ФОСФОНОВОЙ кислоты 3,7 г К-бромсукцинимида и 5,6 г (tR, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeндиoкcи-7-бензоилокси-б-формил-бицикло (3,3,0)-октана 4,0 г ненасьпценного кетона в виде бесцветного масла. ИК: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947 см б)(1R, 5S, 6R, 7R)-7-Гидpoкcи-6- (35, 4RS)-2-бpoм-3-гидpoкcи-4-метил-нон-1-ен-6-инш1 Д-бицикло (3,3,0)октан-3-он. Аналогично примеру 16 получают з 3 г полученного по примеру 2а атана после восстановлени  1,3 г оргидрида натри  , омылени  1,2 г арбоната кали  и непосредственного асщеплени  кетал  150 мл смеси: ксусна  кислота/вода/тетрагидроуран 1,2 г целевого соединени 
(15с -гидрокси) в виде бесцветного асла.
ИК: 3610, 3400 (широка ), 2960, 870, 1739, 1600 см
в) (1R, 5S, 6R, 7Ю-7-(Тетрагид- 5 опиран-2-илокси)-6-(35, 4RS)-2-бром-4-мвтил-3- (тетрагидропиран-2-илокси )-нон-1-ен-6-инил-бицикло (3,3,0)октан-3-он.
Аналогично примеру 1в из 0,78 г О олученного по примеру 26 диола и 0,7 г дигидропирана получают 1,1 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, «5 965 см-.
Пример 3. (5E)-(16RS)-20-Этил-13 ,14-дидегидро-16-метил-18, 18,19,19-тетрагидро-6а-карба-простагландин-Ij , .20
Аналогично примеру 1 получают из . 2 г {1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpo пиран-2-илокси)-6-(3, 4Р)-2-бром-4-метил-3- (тетрагидропиран-2-илокси)-дек-1-ен-6;-инил )-бицикло(3,3,0)- 25 -октан-3-она 900 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эфира) (5Е)- (16RS)-20-этил-13,14-дидегидро-16-метил-18 ,18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландина- в виде 30 бесцветного масла.
Ж: 3500 (широка ), 2948, 2862, 2220, 1708 см
После отщеплени  защитнык групп в соответствии с примером 1 получают 35 420 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3360 (широка ), 2930, 2858, 2220, 1708, 1601 см
Исходное соединение дл  назван- 40 него целевого соединени  получают следукщим образом.
а)(tR, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6- )(4RS)-2-бром-4-метил-4-оксо-дек-1-ен-6- 45 (инил)-бицикло(3,3,0)октан.
Аналогично примеру 1а из 6,23 г диметилового эфира З-метил-2-оксо-н6н-5-инил-фосфоновой кислоты, 3,7 г N-бромсукциномида и 5,6 г (IR, 50 5S, 6R, 7R)-3,3-этшIeндиoкcи-7-бeнзоилокси-6-формил-бицикпо (3,3,0)октанА получают 4,5 г ненасьщенного кетона в виде бесцветного масла.
ИК: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601.55 1592, 1275, 949.
б)(tR, 5S, 6R, 7R)-7-rHApOKCH6- (3S, 4R)-2-6poM-3-rHApOKCH-4-Meтил-дек-1-ен-б-инил )-бицикло(3,3,0) октан-3-он.
Аналогично примеру 16 из 4 г полченного по примеру За кетона после восстановлени  боргидридом натри , омылени  карбонатом кали  и последующего расщеплени  кетал  смесью уксусна  кислота/вода/тетрагидрофуран (65/35/10) получают 1,5 г целевого (15-гидрокси)соединени  в виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3400 (широка ) 2955, 2868, 1738, 1601 см
в)(1R, 5S, 6R, 7R)-7-(TeTparHAропиран-2-илокси-6- )(3S, 4RS)-2-6po-4-метил-3- (тетрагидропиран-2илокси-дек-1-ен-6-инил )-бицикло(3,3,0)октан- 3-он.
Аналогично примеру 1в из 1,2 г пол ченного по примеру Зб диола получают 1,81 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960 см
г)Диметиловый эфир З-метил-2-оксо-нон-5-инил-фосфоновой кислоты .
К раствору 15,8 г натри  в 340мл этилового спирта по капл м добавл ют при 20С 120 г диэтилового эфира метилмалоновой кислоты. Через 30 мин по капл м добавл ют 135 г 1-бром-2-гексин (получен.иэ гекс- -2-ин-1-ола трибромидом фосфора в пиридине) и нагревают в течение : 16 ч до температуры кипени  . Непосредственно после этого раствор фильтруют, остаток промывают метиленхлоридом и испар ют в вакууме. Остаток раствор ют в 500 мл метиленхлорида , дважды встр хивают с водой вз той порци ми по 30 мл, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в вакууме. Остаток дистиллируют в вакууме при 14 мм рт.ст. и температуре |48-152°С. Получают в виде дистилл та алкилированный эфир метилмапоновой кислоты, который нагревают в 1200 мл диметилсульфоксида и 12 мл воды с 52 г хлорцда лити  в течение .4,5 ч до темпе
ратуры кипени  флегмы. Непосредственно после этого выливают реаХцион ную смесь в 5 мл воды со льдом, экстрагируют эфиром, встр хивают экстракт с водой, высушивают над сульфатом магни  и испар ют в ваку уме. Дистилл цию остатка провод т 9 при 94-96 0 и 14 мм рт.ст, получа  при этом 95 г этшювого эфира2-метил окт-4-иновой кислоты в виде бес цветной жидкости. К раствору 176 г диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 2 м тетрагидрофурана по кагш м добавл ю 640 мл IjSM раствора бутиллитий в гексане при . Через 15 мин мед ленно добавл ют раствор 90 г этилового эфира 2 метил-окт-4-иновой кис лоты в 300 мл тетрагидрофуранао Реа ционную смесь перемешивают в течение 4 ч при ,., нейтрализуют уксусной кислотой и испар ют в вакууме . Остаток смешивают с 20 мл водьц тргокдь5 экстрагируют метиленхлоридом порци ми по 500 МЛ; встр хивают экстракт с водой, (100 мл), высушив ют над сульфагом магни  и испар ют в вакууме. Дистилл ци  остатка при О535 IM рт„сТо и 126-128 С дает 80 г целевого соединени  в виде бесцветной дижкостн. Пример 4« (5Е)--13,14-Дидегвдро-1 516-диметш1-1 8 „ 18,1 9,1 9- -тетрагидро 6а-карба-простаглан Дин--1„ . Аналогично примеру 1 получают из 1,5 г (1В,, 5S, 6R,, 7К)-7-(тетрагидропиран 2-илокси )6- (35)--2--бром -4,4--димЁтил 33--тетрагидропиран-2-илокси (окт-1-ен™6-инил)-бицикло (3,3,0)-октан--3-рна 610 мл 11,15-бис- (тетрагидропиран 2-илового эфира) (5Е)-13., 14-дидегидр0-16,16-диметил-18; , 18,19,19-тетрагидро-6а карба-простаглаидина- в виде бес цветного каслао ИК: 3500 (широка ), 2944, 2862, 2222, 1708 смЧ После отщеплени  защитных групп соответствии с примером 1 получают 290 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3400 (широка ), 2930, 2862, 1708, 1600 смЧ а) (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиoкcи-7-бeнзoшюкcи-6- (2 бpoм-4,4 ДИмeтил-3-oкco oкт- 1 ен-6-инил) -бицикло (3,3 5 0)-октан. По аналогии прш-юром 1а из 6,26 диметилового эфира 3,3-диметил-2 Оксо гепт-5-ин фосфоновой кислоты 3,7 г N-бромсукциминида и 5,6 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилeндиoкcи -бензоилокси-6 форм;ш-бицикло(3,3, 610 октана получают 4,7 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла. РЖ: 2940, 2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944 . б) (1R, 5S, 6R, 7К)-7-Гидрокси-6 )(35)-2-бром-4,4-диметил-3-гидрокси-окт-1-ен-6-инил )-бицикло(3,3,0)лктан-3-он . Аналогично примеру 16 из 4 г .полученного по примеру 4а кетона после восстановлени  боргидридом натри , омылени  карбонатом кали  и последующего расщеплени  кетал  получают 1 ,40 г целевого соединени  (15 оС -гидрокси ) в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3410 (широка ) 2958, 2865, 1738, 1600 см в) (1R, 5S, 6R, 7а)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси )-6-(3S)-2-бром-4,4 диметил-3- тетрагидропиран-2-илокси (-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(353,0)октан-3-он . Аналогично примеру 1в из 1,2 г полученного по примеру 46 диола с дигидропираном получают 1,6 г целевого соединени  в виде масла. ИК: 2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960 см Пример 5. (5Е)-13,14-Дидегидро- ,18518,19,19- тетрадегидро-16, 16 5 20-триметил-6а-карба-простагландин-- ... Аналогично примеру 1 из 1 г vIR, 5S, 6R, 7Е)-7-(тетрагидропиран-2-илокси )-6- (3S)-2-6pOM-4,4-диметил-З- тетрагидропиран-2-илокси (-нон-1-ен-б-инил )бицикло(3,3,0)-октан-3-она получают 400 мг 11, (тетрагидропиранилового эфира) (5Е)-13,14-дидегидро-18,18,19-, 19тетрадегидро-16 ,16,20-триметил-6акарба-простагландин-Ij в виде бесцветного масла. ИК: 3510 (широка ), 2940, 2858, 2220, 1708 см- П(Л;ле отщеплени  защитных групп согласно примеру 1 получают 410 мг I .. , целевого соединени  в виде бесцветного масла. ИК: 3600, 3340 (широка ) 2940, 2S32, 2220, 1708, 1600 смЧ Исходное соединение дл  названного целевого соединени  получают следующим образом: а) (1R, 5S, 6R, 7R)-3.3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6- (2-бром-4,4-диметил-3-оксо-нон-1-ен-6-инил )-бицикло (3,3,0)октан.
П1
Аналогично примеру 1а из 12,6 г диметилового эфира 3,3-диметил-2-оксо-окт-5-инил-фосфоновой кислоты, 7,4 г N-бром-сукцинимида и 11,2 г (1R, 5S, 6R, 7Ю-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-формкл-бицикло (3,3,0)-октана получают 8,7 г ненасьпценного кетона в виде бесцветного масла.
ИК: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601 1594, 1272, 948 см-.
б)(1R, 5S, 6R, 7R)-7-Гидpoкcи-6- (38)-2 бром-4,4-диметил-3-гидрокси-нон-1-ен-б-инил -бицикло (3,3,0)октан-4-он .
Аналогично примеру 16 из 5 г полученного по 5а кетона после восстановлени  боргидридом натри , омыпени  карбонатом кали  и последующего расщеплени  кетал  получают 1,80 г целевого соединени  (15сА-гидрокси ) в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3404 (широка ) 2958, 2864, 1738, 1601 см
в)(1R, 5S, 6R, 7R)-7-3-Teтpaгидропиран-2-илокси-6- ((38)-2-бром-4 ,4-диметил-З- тетрагидропиран-2-илокси (-нон-2-ен-6-инил)-бицикло (3,3,0)октан-3-он,
Аналогично примеру 1в из 1,5 г полученного по примеру 55 диола получают 2,20 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК: 2942, 2878, 1738, 1125, 968 см
Пример 6. (5Е)-13,14-Дидегидро-18 ,18,19,19-тетрадегидро-ба карба-простагландин-12 .
Аналогично примеру 1 из 400 мг (1R, 5S, 6R, 7R)-2-(тeтpaгидpoпиpaн -2- илокси)-6- (38)-2-бром-3- тетрагидропиран-2-илокси (окт-1-ен-6-инил) бицикло(3,3,0)октан-3-она получают 130 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эфира) {5Е)-13,14-дидегидро-18 ,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-«ростагландина- в виде бесцветного масла.
ИК1 3500 (широка ), 2948, 2862, 2226, 1708 см
После отщеплени  защитных групп в соответствии с примером 1 получают
62 мг целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК: 3610, 3350 (широка ), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600 см
Исходное соединение дл  названного целевого соединени  получают следующим образом:
59262
а) (1R, 5S, 6R, 7R)--3,3-3TmieHдиокси-7-бензоилокси-6- (2-бром-3-оксо-окт-1-ен-6-инил )-бицикло (3,3,0)октан,
5 Аналогично примеру 1а из 5,8 г диметилового эфира 2-оксо-гепт-5-инил-фосфоновой кислоты, 3,7 Г N-бромсукцинимида и 5,7 г (1R, 5S, 6R, 7R)-353-этилендиокси-7-бензоил окси-6-формилбицикло-(3,3,0)октана получают 4,7 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.
Ж: 2932, 2880, 1712, 1688, 1592, 1272 5 948 смЛ
5 б) (1R, 5S, 6R, 7R)-7-Гидpoкcи-6- (38)-2-бром-3-гидрокси-окт-1-ен 6-инил j-бицикло(3,3,0)октан-3-он.
Аналогично примеру 16 из 4 г полученного по примеру 6а кетона после
восстановлени  боргидридом натри , омылени  карбонатом кали  и последующего расщеплени  кетал  получают 1,35 г целевого соединени  в виде бесцветного масла.
ИК: 3600, 3410 (широка ), 2962, 2866, 1740, 1601 см .
в) (1R, 5S, 6R, 7R)-2-(Teтpaгидропиран-2-илокси )-6- (35)-2-бром-3J |етрагидропиран-2-илокси(-окт-10 -ен-6-инш1)-бицикло(3,3,0)октан-3-он.
Аналогично примеру 1в из 1,20 г полученного по примеру 6б диола с дигидропираном получают 1,61 г Целевого соединени  в виде бесцветного
5 масла.
ИК: 2-945, 2882, 1739, 1125, 968 см.
Пример 7. Трис-(гидроксиметил )-аминометанова  соль(5Е)р (16RS)13,14-дидегидро-16-метил-18, 18,19,19-тетрадегидро-6а-карба-простагландина- .
К раствору 353 мг (5E)-(16RS)-13 ,14-дидегидро-16-метш1-18,18,19,
5 19-тетраде гидро-ба-карба-простагландина- в 60 MJ ацетонитрила добавл ют при 65 С раствор 121 мг трис- -(гидроксиметил)-аминометана в 0,4 мл воды. При перемешивании реакционную
0 смесь охлаждают, через 16 ч декантир уют от растворител  и остаток высушивают при 25°С при 0,1 ммрт.ст. Получают 310 мг целевого соединени  в. виде воскообразной массы.
Соединени  в соответствии с изобретением действуют как снижающие кров ное давление и расшир ющие бронхи соединени . Кроме того, они

Claims (1)

  1. Способ получения производных карбациклина общей формулы (1)
    Rj Rj -СН^С-СНг-СгС0Н где один из R, и ЬЦ - независимо друг от друга водород или метил;
    Ез - С5-С3-алкил;
    X - СООН или СООУ-группа, где У - катион органического основания, или. их физиологически приемлемых солей, 1 отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)
    Hi Rd
    СН=СВг-СН-С- СН2-С=с-R з
    I , 1 отгп
    У9) SU ст 1145926 где R% jRj. и R3 имеют указанные зна-. чения, ТГП - тетрагидропиранильный остаток подвергают взаимодействию с реагентом Виттйга формулы (III) .0 ' (С6Н5)3Р=СН-(СНг)з-<п и полученные продукты разделяют и выделяют в виде эпимеров, отщепляют защитные группы и при необходимости «елевой продукт, где X - СООН переводят в соль путем взаимодействия с физиологически приемлемым основанием.
    Изобретение относится к способу получения новых производных класса простагландинов-12, а именно производных карбациклина общей формулы (I)
SU833534779A 1982-02-08 1983-01-17 Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей SU1145926A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823204443 DE3204443A1 (de) 1982-02-08 1982-02-08 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1145926A3 true SU1145926A3 (ru) 1985-03-15

Family

ID=6155190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833534779A SU1145926A3 (ru) 1982-02-08 1983-01-17 Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0086404B1 (ru)
JP (1) JPH0611728B2 (ru)
AT (1) ATE24487T1 (ru)
AU (1) AU567867B2 (ru)
CA (1) CA1215362A (ru)
CS (1) CS235307B2 (ru)
DD (1) DD207901A5 (ru)
DE (2) DE3204443A1 (ru)
DK (1) DK156563C (ru)
ES (1) ES8400384A1 (ru)
FI (1) FI78064C (ru)
GR (1) GR77967B (ru)
HU (1) HU191197B (ru)
IE (1) IE54554B1 (ru)
IL (1) IL67839A0 (ru)
NO (1) NO155729C (ru)
NZ (1) NZ203115A (ru)
SU (1) SU1145926A3 (ru)
ZA (1) ZA83851B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4927963A (en) * 1989-04-28 1990-05-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel processes for the synthesis of certain bicyclo(4.2.0)octane derivatives with valuable therapeutic properties
DE4135193C1 (ru) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US6800875B1 (en) 1995-11-17 2004-10-05 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Active matrix electro-luminescent display device with an organic leveling layer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Акцептованна за вка DE №2845770, кл. С 07 С 61/38, опублшс. 1980. 2. E.l.Gorey et al. Total Synthesis of Prostagbandins F, and 22 Ej as the naturally Occuring Furas, J. Am. Chem. Soc., 92, 397 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA83851B (en) 1983-10-26
HU191197B (en) 1987-01-28
IE830246L (en) 1983-08-08
FI830414A0 (fi) 1983-02-07
DK156563C (da) 1990-01-29
AU1118083A (en) 1983-08-18
NZ203115A (en) 1986-03-14
NO830399L (no) 1983-08-09
IL67839A0 (en) 1983-06-15
EP0086404B1 (de) 1986-12-30
NO155729C (no) 1987-05-20
DK52383A (da) 1983-08-09
CS235307B2 (en) 1985-05-15
FI78064B (fi) 1989-02-28
GR77967B (ru) 1984-09-25
DD207901A5 (de) 1984-03-21
IE54554B1 (en) 1989-11-22
DE3204443A1 (de) 1983-08-18
ATE24487T1 (de) 1987-01-15
FI830414L (fi) 1983-08-09
NO155729B (no) 1987-02-09
DE3368609D1 (en) 1987-02-05
JPS58146531A (ja) 1983-09-01
JPH0611728B2 (ja) 1994-02-16
DK156563B (da) 1989-09-11
DK52383D0 (da) 1983-02-08
CA1215362A (en) 1986-12-16
AU567867B2 (en) 1987-12-10
EP0086404A1 (de) 1983-08-24
ES519627A0 (es) 1983-11-16
FI78064C (fi) 1989-06-12
ES8400384A1 (es) 1983-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1367856A3 (ru) Способ получени производных карбациклина
SU1310390A1 (ru) Производное простагландина,обладающее снижающим давление крови и бронхорасшир ющим действием
SU921465A3 (ru) Способ получени производных простана или их солей
CA1201712A (en) Carbacyclin analogs
SU662008A3 (ru) Способ получени оптически активных соединений р да простагландинов или их рацематов
SU1384196A3 (ru) Способ получени производных /5Е/-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей
SU1145926A3 (ru) Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей
SU1316555A3 (ru) Способ получени производных карбациклинов или их аддитивно-основных солей трис-(оксиметил)-аминометана
EP0159784A1 (en) Carbacyclin analogues
EP0051284B1 (en) Novel thiaprostaglandin e1 derivatives, process for production thereof, and pharmaceuticals containing these compounds
KR101451979B1 (ko) 테트라하이드로피란-3-온으로부터 테트라하이드로피란의제조 방법
EP0183132A2 (en) A process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US4095036A (en) 8β,12α,15β-PGF2 β Compounds
CA1076569A (en) Prostaglandin analogues
US5097049A (en) Process and intermediates for chiral epoxides
KR940000657B1 (ko) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
CA1173051A (en) Total synthesis of 1rs,4r,5rs-4-(4,8- dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3, 8-dioxabicyclo¬3.2.1| octane-1-acetic acid
SU1380608A3 (ru) Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей
US4201865A (en) Novel prostaglandin analogues
US4110532A (en) 5-Hydroxy-PGI1 compounds
EP0088619A2 (en) Benzopyrans
US4430497A (en) Process for the preparation of 2-oxa-bicyclo [3.3.0] octane derivatives and products produced thereby
US4390707A (en) Bis-thioalkylfurans useful as cyclopentenone prostaglandin intermediates
SU439087A1 (ru)
JPS5921864B2 (ja) フルオロプロスタグランジン及びその製造法