SU1145931A3 - Способ получени производных 5,6,7,7а-тетрагидро-4 @ -тиено/3,2- @ /-пиридинона-2 или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено

Description

«1

Изобретение относитс  к способу получени  производных 5 9657 , 7о(-тетрагидро-4Н-тиено (3,)-пиридинон а-2 общей формулы I

:/R

-ж-сн J в.

145931, I

да, содержащим 30 обД метанола, в смеси 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты и уксусной кислоты при объемном соотношении 5 1:1, и полученное соединение общей формулы III

.R

N-CH

R,

Вг

где R фенип, неэамещенньй или-замащенный галогеном, алкило с 1-4 атомами углерода, нитро- или цианогруппой; R - водород или алкил с ,1-4

атомами углерода

или их солей, обладающих фармакологической активностью.

H3)3eQTHbi реакции бромкровани  производных THOipsita бромистым водородом в водно-- целочной среде Clj обра.зонани  кагншорган1-г-1еских производных тиофена взад-гмодействием бронзамешенккх тиофена с реактивами Гринь ра , образовани  эфиров тиофенкарбоновых кисло.т путем взаимодействи  соответствуьэщих магнийсрганич:еск:их производных тиофена с зфирами кар5оковьп кислот ГЗ J и

получени  тиофеноБ путем гидролиза

( t

эф1-1ров ткофечхарбоновых кислот

Однако рсизвастен еще способ получени  фapмaк)л6гичecки актизньп производных 5., 6,, 7 . 7i-i -тетрагидро-4Н тиеко(352-с)-пиридинона.--2 общей формулы I или их солей,

Цель изобретени  - способ получекил новых фармакологически активHbsx прортзводных 5,6, 7,7о1 тетрагид ро-4Н-тиено(3 )-пиридиноиа 2 общей формулы I или их солей,

Поставленна  цель достигаетс  способомJ который основан на известных ,, описанных реакци х. Предлагаемый способ получени  производных 5 5 6,7 J 7« тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е) пиридинона 2 общей формулы I или их солей закллочаетс  в том что соединение o6nj,eH формулы и

R,

где R н R, имеют указанные значени  э

.подвергают взаимодействию с водносгшртовьп-i раствором .перекиси водорогде R и R, имеют указанные значени ,

обрабатывают магнием в присутствии бромистого изопропила в безводном тетрагидрофуране при кип чении и образовавшеес  при этом магнийорганическое соединение конденсируют с Урет-бутилпербензоатом с последующим нагреванием полученного соединени  общей формулы IV

/R

TNf-CH

RI

(ШзНШ S

где R и R, имеют указанные значени , при 150° С в присутствии арсмзтической сульфокислоты и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Дл  превращени  соединени  общей формулы III в магнийорганическое соединецие целесообразно использовать магнийорганическое соединение, полученное из металлического, магни  и алкилгалогенида , .например йзопропилбромида ,

Получение магнийорганического соединени  и конденсацию его с трет -бутилпербензоатрм провод т предпочтительно в одном реакционном сосуде и без выделени  магнийорганического

соединени .

В качестве органической кислоты используют п-толуолсульфокнслоту.

Пример 1. 5-(2-Хлор-бензил)5 5 6 5 7 5 7 и-тетрагидро-АН-тиено( 3,2-е)пиридинон-2„

Добавл ют по капл м смесь перекиси водорода и метанола (3 см) к охлажденному до раствору 2,63 г 5-(2-хлор-бензил )-4,5,6,7 -тетрагидро-тиено(2,3-с)пиридина в 10 см уксусной кислоты и 6 см бромистоводородной кислоты.

31

По окончании добавлени  смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре , добавл ют раствор гидросульфита натри , затем раствор едкого натра и экстрагируют смесью бензола с хлороформом. Органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натри  И-фильтруют. К фильтрату добавл ют раствор газообразного хлористого водорода в метаноле и концентрируют в вакууме.

Перекристаллизаци  твердого остатка из этанола дает 2 г бежевых кристаллов плоской формы хлоргидрата 2-бром-5(2-хлорбензил)-4,5,5 6,7-тетрагидро-.тиено ( 3,2-е) -пиридина . Т.пл. (разложение) около ,

Смесь свободного основани  (1,075 г), магни  (0,19 г), бромистого изопропиЛа (0,57 г) и безводного тетрагидрофурана (10 см) кип т т с обратным холодильником 2 ч в атмос фере азота.

После охлаждени  добавл ют 1,5 г трет;-бутилпербензоата, перемешивают 15 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при температуре кипени  с обратным холодильником, выливают в водный раствор лимоннокислого натри  и едкого натра и экстрагируют бензолом

Органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении . Масл нистьй остаток очищаютхроматографически на колонке с двуокисью кремнн . Получают 0,25 г желтого масла.

Нагревают при в течение 9 мин 100,мг этоговещества и 100 мг п-толуолсульфокислоты, после быстрого охлаждени  выливают в смесь: 0,15 М буферный фосфатный раствор (рН 5,5) - бутиловый спирт (20 /20 см 3).

Органическую фазу декантируют при пониженном давлении. Очистка остатка при помощи хроматографии на колонке с двуокисью кремни  приводит к 5-(2-хлор-бензил)-5,6,7 5 7о(-тетрагидро-4Н-тиёно (3,2-с)-пиридинону-2.. Выход 36%, Т.пл. 73-74,5(этанол) .

Оксалат: т.пл. 168-170 С (этанол);ИК(КВг). 1660 см (ши .рока ).

Хлоргидрат полугидрата: т.пл разложение около (осаждение ацетоном).

45931 . ,4

Основание; т.пл. 73-74, (этанол).

Пример 2. 5-Бензил-5,6,7, 7о( -тетрагидрр-4Р -тиено ( 3,2-е) -пири5 динон-2 получают по примеру 1 из

5-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-тиено (352-с)пиридина, Выход 30%.

Малеат; бежевые кристаллы; т.пл 132-134 С (изопропанол). 10 ПримерЗ. 5-4-Хлор-бензил5 ,6,7 5 7а тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е) - пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(4-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиено (3,2-е)-пиридина. Выf5 ход 29%,

Малеат: бежевые кристаллы; Топл 158-160 С (этанол).

Пример 4. 5-(2-Метш1-бензил )-5,6,7,7й-тетрагидро-4Н-тиено20 (3,2-с)--пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(2-метил-бензил 4 ,5,6,7- тетрагидро-тиено (3,2-е)пиридина« Выход 43%.

Оксалат: бежевые кpиcтaлJИ I; 25 т.пл. 1-95-197 С (метанол).

Пример 5, (2-Хлорфенил )-этил J-5,6,7, 7 5|-тетрагидро4Н-тиено (3,2-е)-пиридинон-2.получают по примеру 1 из (2-хлор30 фенил)-этил -4,5,6,7-тетрагидротиено (35,2--с)-пиридина. Выход 18%.

Хлоргидрат: желтые крнсталтл, т.пл. 140--142°С.

Пример 6. (2-Хлорфенил )--пропилЗ-5,6,7, 7й-тетрагидро-. 4Н-тиено(3,2-е)-пиридинон-2 получают по примеру 1 из - ( 2-хлорфе ,нил)-пропил1-4,5,6, 7-тетрагидротиено (ЗУ2-е)-пиридина. Выход 27%,

40.

Хлоргидрат: бежевые кристаллы, т.пл. 124-126 С.

Пример 7. 5-(2-Циано-бензил)5 .,6, 7, 7«-тeтpaгидpo-4H-тиeнo(2,3-c) . пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(2-циано-бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиено (3,2-с)-пиридина. Выход 10%,

Оксалат: бежевые кристаллы, т.пл. 176-178 0 (ацетонитрил).

50 Пример 8. 5-(2-нитро-бензил)5 ,6,7; 7с -тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(2-нитро-бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиено (3,2-е)-пиридина. Выход

55 12%.

Оксалат: бежевые кристаллы; т.пл. 186-188с (изопропанол-этанол ) . 5 , Пример 9. 5-(2-бром-бензил 5,6,7,7«-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-е) пиридинон-2 получают по примеру 1 из 5-(2-6р6м-бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-тиено (3,2-с)-пиридина. Выход 21%. Оксалат: бежевые кристаллы, . т.пл. ISI-ISS C (изопропанол). Соединени  общей формулы I и их соли обладают антиагрегирующим деис вием в отношении тромбоцидов, а так же антитромботическими свойствами. Проведены исследовани  в сравнении с аналогами по строению - (хлор 2-бензил)-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиен (3,2-с)-пиридином (далее сравнительное соединение А) и (цианр-2бензил )-5-тетрагндро-4,5,6,7-тиен (3,2гс)-пиридинон (далее соединение В) . Токсикологическое исследование. Изучены остра , хроническа , суб хроническа  и замедленна  токсичности . Опыты, проведенные на различ ных видах животных: мышах, крысах и кроликах, свидетельствуют о слабо токсичности соединений общей формулы I, а также об их хорошей толерантности . В табл. 1 приведены LDj (24 ч) веса тела, вычисленные rto методу Миллера и Тентера при внутривенном введении мышам, а также результаты полученные дл  производных общей фо мулы I и дл  сравнительных соединений А и В. Т а б л и i ц а LDjrc, мг Соединени  при мера 1 Продолжение табл. 1 Сравнительное соединение А Сравнительное соединение В Результаты табл. 1 показьшают, что токсичность производных общей формулы I по меньшей мере вдвое меньше токсичности сравнительных соединений А и В. Кроме того, опыты показывают, что производные общей формулы I не вызывают у животных различных видов в ходе разных опытов местных или общих реакций нарушений показаний регул рно проводившегос  биологического контрол  и расстройств микроили макроскопического характера. Исследование потомства не обнаруживает тератогенного действи  испытуемых соединений. Фармакологическое исследование. Изучена способность подавл ть агрегацию тромбоцитов и противотромбозную активность по сравнению с соединени ми А . 1. Подавление агрегации тромбоцитов . . У крыс Wistar, предварительно обработанных испытуемым соединением , берут кровь из.  ремной вены. Из этой крови, после обработки цитратом и центрифугировани , получают плазму, содержащую 600000+20000 тромбоцитов в 1 мм,-котерую примен ют в дальнейшем дл  всех определений агрегации тромбоцитов. а. Определение аггрегации тромбоцитов при помощи АДФ. Помещают 0,4 MJI плазмы в силиконовую трубку, снабженную намагниченным силиконовым прутком. Трубку помещают в агрегометр, соединенный с прибором , позвол ющим регистрировать 7 изменени  оптической плотности. Ког да прохождение света достигает посто нного значени , в трубку в,од т 0,5 MJi раствора, содержащего 10 мкмоль АДФ (аденозиндифосфата). Агрегаци  тромбоцитов вызывает повышение пропускаемости света, которое сопровождаетс  последующим понижением пропускаемости на фазе разъединени . Максимальное изменение оптической плотности, определенное по отно к плазме, не содержащей тромбоцитов , характеризует интенсивност соединени . Определени  выполн ют в течение 2 ч после обработки испытуемым соединением . б. Определение соединени  тромбо цитов при помощи коллагена. Раствор ЛДФ замен ют раствором коллагена, вз того из бычьих сухожилий . в. Результаты. Были применены различные партии . по 20 крыс кажда . Кажда  парти  получала одну дозу испытуемого производного орально, причем то же самое производное давали в разных дозах 5-100 мг/кг. Значительна  активность производных общей формулы I по вл етс  при дозе 12,5 мг/кг, тогда как дл  сравнительных соединений А и В дл  получени  такой же активности требуют- с  дозы 100 мг/кг. Результаты сведены в табл. 2 и 3, где показано процентное подавление соединени  тромбоцитов, достигнутое по сравнению с контрольньм опы том, через 3 ч после обработки испытуемым соединением. Таблица. 2

83,6

51,0

47,8 82,6 82,4

48,1 81,9

48,0 82,0

48,4

.48,7 83,0

47,6 82,7 82,8

48,0

48,4 83,1 О О

84,1

84,0

t 83,7

83,7 83,6 83,5 82,9 82,8 83,5 83,2 83,9 83,9 83,2 83,1 83,4 83,3 84,9 83,7

63,2

34,6 63,Й 35,5

Т а б л и ц а - 3 2. Противотромбозна  активность испытуемых соединений изучена по ме тоду экспериментального тромбоза путем экстракорпорального кровообра щени . : У крысы, анестезированной путем интраперитонального введени  пентобарбитала , обнажены лева   ремна  и права  внешн   сонна  артери . Шун составлен из одного центрального и двух боковых катетеров; белую нить из патрульного шелка ввод т в центральную часть и крЪвообращение восстанавливаетс  в течение 20 мин. После остановки кровообращени  путем наложени  зажима нить осторож но выт гивают и немедленно взвешивают . 1 .2 Средйий вес одной влажной шелковой нити по предварительному определению составл ет 5-10 мг. Обработку провод т за 48, 24 и 2 ч до начала кровообращени  по шпунту , Продукты ввод т per os различными парти ми, состо щими из 20 животных кажда , в виде суспензии в 10 мл/кг 5%-ного гуммиарабика в дозах 12,5, 25, 50, 100 и 200 мг/кг. В табл. 5 сведены результаты опытов с производными 1 и 3 общей формулы I и сравнительным соединением А, представленные в виде средних значений, вычисленных дл  каждой партии. Таблица 5