SU1148560A3 - Способ получени замещенного ацилового производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  замещенного ацилового производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы 1 COOR RI О 1 II СН-с-1 где X и Y имеют указанные значени ; Rj - низший алкиловый или бензиловый сложный эфир, подвергают.взаимодействию с N-замещенной амино кислотой формулы (III) Ar-CHj - СНг - СН- Ш-СН-СООН COORj где Аг, R, R., имеют указанные значени , с вьщелением целевого продукта или с последук цйм удалением блокирующей группы и выделе ием целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Description

1148560 .J

Изобретение относитс  к способу изохинолин-3-карбоновой кислоты получени  нового замещенного ацило- общей формулы (I) вого производного 1,2,3.,4-тетрагйдро

,

СНг 1

COOR низший aлкилi низший алкнл, водород-, X и Y - низший алкоксил, воДОРРД- , фенил; водород, низший алкил или бензил или к его фармацевтически приемлемым сол м, обладающим биологической активностью. Известна реакци  образовани  пептидной св зи взаимодействием, карбоксильной группы с N-защищенной амино-группой в среде органического растворител  с использованием дегидратирующего агента 1J. Цель изобретени  - синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс , тем, что согласно способу получени  замещенного ацилового производного 1,2,3,Д-тeтpaгидpoизoxинoлин-3-кapбoнoвoй кислоты указанной общей формулы (I), основанному на реакции образовани  пептидной св зи, соединени  формулы ( II где X и Y имеют приведенные значен R.J - низший алкил о вый или бензи ловый сложный эфир, подвергают взаимодействию с N-заме щенной аминокислотой формулы 2 - CHj - Ш-КН СН-СООН coceti где Аг, Rj, , R имеют указанные зна чени , и вьзделением целевого проду та или с последующим удалением бло

COOR

кирующей группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. .Пример 1. 2-(2{(1-(этоксикарбонил )-3-фенилпропил)-амино -1-оксопропил )-1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7-диметокси-З-изохинолинкарбонова  кислота, гидрохлорид, гидрат (S,S,S). 0,0079 моль гидрохлорида 2-(2- {(1-(зтоксикарбонил)-3-фенилпропил ) -амино -1 -оксопропип) -1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7-диметокси-З-изохинолинкар-боновой кислоты, фенилметилового эфира (S S S) растворенного в too мл тетрагидрофурана, подвергают каталитическому дебензилированию водородом под низким давлением в присутствии 0,5 г 20%-го паллади  на угле. Затем катализатор фильтруют и продукт осаждают в виде относительно негигроскопического твердого вещества путём добавлени  10-кратного количества дизтилового эфира (3,7 г 58%-й выход) с т.пл, 120-140 С, тонкослойна  хроматографическа  обработка (смесь 20% метанола с хлороформом на .двуокиси кремни ): одно п тно,Rf - 0,50 ,7, (альфа) 2 +31,6 (0,05% этанола ) . Найдено,%: С 58,59, Н N 5,06. C.Hj.N.O. Вычислено,%: С 58,63; Н 6,74; N 5,07. . Некристаллический диэфиргидрохлоридный исходньй материал получают обработкой 5,54 г (0,0079 моль) малеатной соли (полученной по примеру 5) с избытком насьлценного раствора бикарбоната натри , экстракщгонной обработкой свободного основани  смесью 50% диэтштового эфира с этилацетатом, обраб(т1(ой этого

раствора избытком хлористого водорода и концентрированием смеси при пониженном давлении.

Пример 2. 2-(2-{(1-(этоксикарбонил )-3 фенш1пропид)-амино t 5 -оксопропил)-1,2,3,Д-тетрагидро-3-изохинрлинкарбонова  кислота, гидрохлррид , гидрат, ().

Процедура А. Дебензилирование.

2- (2- { (1 - (Этоксикарбонил) -3 -фенил-10 пропил)-амино -1-оксопррпил)- 1,2, 3,4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоновую кислоту, фенилметиловый эфир, малеат (S,), полученный в соответствии с примером 6, подвергают t5 каталитическому дебеизилированию по примеру 1, в результате чего с достижением 56%-го выхода получают продукт с т.пл. 105-120С, тонко-:слойна  хроматографическа  обработ- 20 ка (20% метанола в смеси с хлороформом на двуокиси кремни ); одно п тно, R ,6, (альфа) д «10,9° (1,03% этанола).

Найдечо,%: С 6t,00, Н 6,37/ 25 N 5,59..

C Hj N Oy-HCIH O

Вычислено,%: С 60,90; Н 6,75, N 5,58.

Процедура В. Отщепление 1,1-дн- JQ метилэтилового эфира. К 11,6 г (0,023 моль) 2-(2-{(1-этоксйкарбонил )-3-фенилпропил)-а:ь1ино -1-оксопррпил )-1,2,3,4-тетрагидро-3 изрхинолинкарбоновой 35 кислоты, 1,t-диметилэтилового сложного эфира (), полученного по примеру 7, добавл ют 100 г трифторуксуснРй кислрты. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре 40 до образовани  раствора, а затем еще 1 ч. Большую часть трифторуксусной кислоты удал ют в роторном испарителе, а оставшиес  следы удал ют последовательньм добавлени- 5 ем и удалением в роторном испарителе 2-х порций по 50 мл тетрагидрофурана . Остаточный маслоподобный продукт раствор ют приблизительно в 400 мл сухого диэтилрвого эфира 50 и гидрохлорид осаждают добавлением

раствора 1,0 г (избытка) сухого диэтиловогр эфира. После фильтроваШ и промывки сухим диэтилрвым эфиром фильтровальный пирог раствор ют 55 приблизительно в 250 мл воды. Этот

раствор фильтруют через пелит и вы сушивают вьмораживанием с получением 10,0 г ( выход) продукта в виде неполного гидрата с температурой плавлени  113-120С.

Найдено,%: С 61,51; Н 6,49; N 5,70.

C25.H N20j-HCI-3/4

Вычислено,% с 61,55; Н 6,70; N 5,74.. .

Пример 3. 2-(2-f(1-Kap6oKси-3-фенилпропил )-аминоJ-1-оксопропил )-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-д1шетокси-3-изохинолинкарбонова  кислота, гидрохлорид, гидрат (

Раствор 0,553 г (0,001 моль) 2-(2-(1-(этoкcикapбoншI)-3-фeнилпpoпил )-aминo5 -1-oкcoпpoш л)-t , 2 , 3 , 4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты, .гидрохлорида, гидрата (S.), полученного по примеру 1, в 4 мл (0,004 моль) 1 Н. раствора гидрата окиси натри  и 4 мл метанола вьщерживают в спокойном состо нии при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем этот реакционный раствор добавл ют к 5 мл 1 н. сол ной кислоты при пониженном давлении. Остаточное количество воды удал ют двум  последовательными добавлени ми и удалени ми при пониженном давлении 25-миллилитровых порций этанола. Органическую порцию остатка раствор ют в 0,5 мл метанола. Далее добавл ют 30 мл хлороформа и раствор высушивают над сульфатом натри , обрабатывают древесным углем, фильтруют и концентрируют с получением 0,45 г продукта.Этот аморфньй продукт раствор ют в 20 мл тетрагидрофурана и затем добавл ют 100 МП диэтилового эфира, в результате чего в рсадок выпадает 0,4 г практически белого твердого вещества с т.пл. 145-170 С (80%-й выхрд), тонкослойна  хроматографическа  обработка (смесь 20% метанола с хлороформом, на двуокиси кремни )i

RI - 0,1 (альфа)j5 +37,8 (1,09% метанола).

Найдено,%: С 57,17 г; Н 6,10 N 5,51

CjsHjoNjQ -HCI-HjO

Вычислено,%:. С 67,10 Н 6,34; N 5,34.

П р и м е р 4. 2-2{(1-карбокси-3-фенилпрошш )-аминоу-1-оксопропил )-1,2,3,4-тетрагидро-З-иэохиS нолинкарбонова  кислота, гидрохлорид , полугидрат (). 2(2- {(1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил )-амино V-1-olcconpoпил )-1,2,3,4-тетрагидро-З-иэохинолинкарбоновую кислоту, гидрохлорид , гидрат () обрабатывают в соответствии с примером 3, в результате чего с добавлением 39%-го вькода получают продукт с т.пл. 140-170 С, (альфа)23 +14,5 (1,08% метанола). Найдено,%: С 60,68; Н 6,04; N 5,89J а 7,04. C23HigN205-HCe- 1/2 Н,0 Вычислено,%: С 60,59; Н 5,97; N 6,15; се 7,77. Пример 5. 2-(2-(1-(этоксикарбонил )-3-фенилпропил)-амино1-1-оксопропил )-1,2,3,4-тетрагидро-6 , 7-диметокси- З-изохинолинкарбоно ва  кислота, фенилметиловьй эфир, малеат (). Перемешиваемьй раствор 5,0 г (0,0158 моль) этил-альфа-(1-карбок сиэтил)-амино)-бенэолбутаноатгидро хлорида (), полученного по примеру 8, в 200 мл метиленхлорида последовательно обрабатьшают 1,60 (0,0158 моль) триэтиламина, 2,14 г (0,0158 моль) 1-оксибензотриазола, 5,16 г (0,0158 моль) 1,2,3,4-тетра гидро-6,7-диметокси-З-изохинолинкарбоновой кислоты, свободным осно ванием фенилметилового сложного эф ра (S-форма), полученного по приме ру 9, а затем 3,26 г (0,0158 моль) дициклогексилкарбодиимида в 10 мл метилендихлорида. Постепенно .вьде.л ют дициклогексилмочевину. Далее смесь отстаивают в течение ночи при комнатной температуре, добавл ют 300 мл гексана и отфильтровывают мочевину. Фильтрат промывают 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , высушивают над сульфатом натри  и концентрируют с удалением растворител . В зкий остаток растирают, в 50 мл диэтилового эфира и фильтруют с целью удалени  нерастворимьж компонентов . Фильтрат концентрируют с полу чением 9,2 г (99%-й выход) сырого основани . Получение малеатной соли, Раст вор 9,0 г (0,015 моль) вышеуказан ного сырого основани  в 50 мл этил 0 ацетата обрабатывают теплым (при 40°.С) раствором 1,86 г (0,016 моль) малеиновой кислоты в 50 мл этилацетата . В результате вьщел ют белые кристаллы в количестве 7,2 г ( 65%-й выход) с т.пл. 139-14ГС, тонкослойна  хр.оматографи еска  обработка основани  (полученного обработкой соли бикарбонатом натри  с последующей экстракционной обработкой этилацетатом) свидетельствует о наличии одного п тна, R/ - 0,7 (этилацетат, на двуокиси кремни ). В результате перекристаллизации из этиленацетата получают чистый продукт с той же температурой плавлени , (альфа) +3,4 (1,05% этанола ) . Найдено,%: С 64,48; Н 6,30; N 3,99. ,N20yC H404 Вычислено,%: С 64,74-, Н 6,29) N 3,98. Пример 6. 2-(2-{(1-этоксикарбонил )-3-фенилпропил)-амин 1-оксопропил )-1,2,3,4-теграгидро-3-изохинолинкарбонова  кислота, феннлметиловый эфир, малеат (S.,). Провод т реакцию сочетани  этил-альфа (1-карбоксиметил)-амино)-бензолбутаноатгидрохлорида (), полученного по примеру 8, с 1,2,3,4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоновой кислотой, свободным основанием фенштметилового сложного эфира (S-форма), подученного по примеру 10, в соответствии с примером 5, в результате чего с достижением 61%-ного выхода получают продукт с т.пл. 151-153 С ( после перекристаллизации из этилацетата ) , (альфа) 5 11,7 (1,0% метанола). НайденоД: С Г5,58-, Н 6,09; N 4,25 C3 HjjNj05-C4H404 Вычислено,%: С 67,07; Н 6,25; N 4,35. Пример 7. 2-(2-(1-этoкcикapбoнил )-3-фeнилпpoпил)-aминo J-1-оксопррпил )-1,2,3,4-тетрагидро-3-йзохинолинкарбонова  кислота, 1,1-диметилэтш1овый сложный эфир (SiS,S). Смесь 8,38 г (0,03 моль) этил-альфа- (1-кар6оксиэтил)-амино)-бензолбутаноата (свободной аминокислоты) (SS), полученной по примеру 8, 8,09 г (0,03 моль) 1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты , гидрохлорида 1,1-диметилэтилового сложного эфира (S-форма), полученного по примеру 11, 4,05 г (0,03 моль) 1-окси-бензотриазола с 250 мл тетрагидрофурана охлаждают в бане со льдом до 3-5°С. При перемешивании добавл ют J,04 г (0,03 моль) триэтиламина, а затем в течение 20 мин по капл м раствор 6,92 г (0,0335 моль) дициклогексш карбрдиимида в 30 мл тетрагидрофурана . Реакционную смесь перемешивают при 3-5fC 1 ч. Далее без лед ной бани реакционнзто смесь перемешивапи еще 3 ч. Вьщеливщуюс  смесь триэтиламингидрохлорида с дициклогексилмочевиной удал ют фильтрованием и промыванием тетра гидрофураном . Фильтрат выпаривают в роторном испарителе с целью удалени  всех летучих компонентов. Образовавшуюс  смолоподобную массу раствор ют приблизительно в 300 мл этилацетата. После фильтровани  через цеолит этилацетатный раствор подвергают экстракционной.обработке двум  100-миллнлитровыми порци ми насыщенного раствора бикарбоната натри , одной 75-миллштитровой порцией 2 н. раствора лимонной кислоты одной ЮО-миллилитровой порцией насщенного раствора бикарбоната натри  и одной 100-мшшилитровой порцией насыщенного раствора хлорида натри . После сушки над безводным сульфатом магни  и фильтровани  этилацетат удал ют в роторном испартеле с получением 16., 9 г светло-коричневого смолоподобного материала, который раствор ют в 350 мп кип щего гёксана и декантировали через цеолит. Гексановый раствор охлаждаю на льду, внос т в него затравку дл  кристаллизации и перемешивают до достижени  интенсивной кристаллизации . Затем продукт фильтруют, прот мывают холодным гексаном и высушивают с получением 11,6 г (78%-й выход ) вещества с т.пл. 68,, (альфа) -12,2 (2% метанола). ,Т.пл. чистого продукта 71-72 С,, (альфа)5 -12,6° (2% метанола). Т.пл. малеатной соли 127,5-128, (альфа) J, +46,4 (2% метанола).

Пример 8. Этил-альфа-(t-кapбoкcиэтшI )-aминo)-бeнзoлбyтaнoатгидрохлорид (SyS).

Раствор 2,0 г третбутилаланииа (S-форма) и 3,78 г этил-2-бром-4-фенилбутаноата в 25 мл диметилформанида обрабатывают 1,8 мл триэтиламина и раствор вьщерживают при 70С 18 ч. Растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток смешивают с водой с последующей экстракционной обработкой диэтилоBbw эфиром. Органический слой промывают водой и высушивают над сульфатом магни . Концентрирование с удалением растворител  при пониженном давлении позвол ет получить маслоподобный третбутиловый сложный эфир промежуточного продукта, который , как это установлено газо-жидкостной хроматографической обработкой , достаточно чистый дл  последующего использовани .Раствор 143,7 г этого третбутилового сложного эфира в 630 мп трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток раствор ют в диэтиловом эфире с последующим повторным выпариванием. Далее эту операцию повтор ют. Затем эфирньй раствор обрабатывают добавлением по капл м раствора газообразного хлористого водорода в диэтиловом эфире до прекращени  выпадени  осадка. Твердый продукт, собранный фильтрованием , представл ет собой смесь диастереоизомеров с т.пл. 152-165С, (альфа)) +3,6 (1% метанола).

С целью вьделени  предпочтительного S S-изомера суспензию 10,0 г указанной смеси в 200 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре 5 мин с последующим фильтрованием. Твердый продукт промывают дополнительным количеством, метиленхлорида и наконец диэтиловьм эфиром. Т.пл. одного из изомеров 202-208 0 (с разложением), (альфа ) -29, (1% метанола) г причем этот изомер представл л собой диастереоизомер, обладающий R,S-KOHфигурацией (символом S отмечена часть молекулы, полученна  ив L-anaнина ). Предпочтительный S S-диастереоизомер вьдел ют из фильтрата после концентрировани  и растирани  остатка в диэтиловом зфире. Т.пл. этого вещества 137-139 С, (альфа) +31,3 (1% метанола).

Свободную аминокислоту (S 8-фор мы) получают обработкой водного раствора гидрохлорида насыщенным раствором ацетата натри . Полученный продукт фильтруют,интенсивно промывают холодной водой и перекристаллизовьшают из этилацетата. Т.пл. продукта 149-1SlC (альфа)1 +29, (U 0,1 и. сол ной кислоты ) .

Пример 9.1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7-диметокси-З-изохинолинкарбонова  кислота, фенилметиловый сложный, гидрохлорйд (S-форма).

Смесь 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-З-изохинолинкарбоновой кислоты, гидрохлорида (S-формы ) с 600 мл бензилового спирта насыщают газообразным хлористым водородом. Температуру смеси повыщают до . Затем эту смесь перемешивают при комнатной температуре 3 дн ., Далее фильтруют относительно небольшое количество твердого вещества и фильтрат обрабатывают приблизительно 2 л диэтилового эфира , в результате чего с достижением 83%-го выхода получают 37,5 г сырого продукта. Последний очищают обработкой избыточным количеством насьщ ённого раствора бикарбоната натри , экстрагированием основани  этилацетатом и осаждением гидрохлоридной соли газообразным хлористым водородом. В результате перекристаллизации из смеси метанола с диэтиловым эфиром получают чистый продукт с Т.пл. 255-260С, (альфа)р -81, (1,0% метанола), тонкослойна  хроматографическа  обработка (20% метанола в, смеси с хлороформом на двуокиси кремни ) - одно п тноj Rр 0,8.

Найдено,%: С 62,54i Н 5,99; N 4,00.

Ci,H2iN04-HCe

Вычислено,%: С 62,72; Н 6,10; N 3,85.

Пример 1,0. 1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбонова  кислота , фенипметиловьй сложный эфир, гидрохлорид (S-форма) 750. мл бензилового спирта обрабатывают 150 г технической полифосфорной кислоты с последующим нагревом смеси до 90с и перемешиванием при этой температуре до образовани  гомогенной смеси. Далее добавл ют в

смесь 165,2 г твердой 1,2,3,4-тетра-. гидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты (S-формы). Затем смесь перемешивают 4 ч при 95-105°С с последующей

вьщержкой в спокойном состо ний при комнатной температуре 18 ч. Далее добавл ют 18,5 г газообразного хлористого водорода в 2,5 л безводного диэтилового эфира и продукт

0 постепенно отдел ют с охлаждением в течение ночи. В результате фильтровани  получают сырой гвдрохлорид бензйл-1,2,3,4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоксилата . Последний

5 двукратной перекристаллизацией из этанола с получением продукта с т,ш1. 190,5-19iCj (альфа), -83,3 (1% смеси метанола с 1 н. сол ной кислотой в соотношении 1:t).

0 Приме р 11. 1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбонова  кислота , 1,1-диметиловый сложный эфир, гидрохлорид (S-форма).

Это соединение получают пропусканием 447 г изобутилена через охлажденный До раствор 63,5 г 1,2,3, 4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоновой кислоты S-формы) в 650 мл сухого

диоксана и 65 мл концентрированной серной кислоты (в токе азота). Затем реакционный сосуд закрывают и его содержимое встр хивают в течение 17 ч при комнатной температуре. Далее реакционный сосуд открывают и смесь выливают в 25 л холодного 2 н. раствора гидрата окиси натри . Образовавшийс  продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, вькушивают и сконцентровьшают до остаточного объема приблизительно 500 мл. Последний обрабатываютизбытком 6 Hi изопропанолового раствора сол ной кислоты с целью осаждени  продукта, который отдел ют фильтрование. Образец, очищенный перекристаллизацией из смеси этанола с диэтиловь м эфиром, имеет т.пЛ. 190-192С (с разложекием).-, (альфа) -88,7(2%

метанола).

Пример 12. 1000 таблеток, кажда  из которых, содержит по 100 мг 2-((этоксикарбонил)-З-фенилпропил )-3-фенилпропил)-амино -1-оксопропил )-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты, гидрохлорида, гидрата ( S S; S) , формуют с использованием следующих компонентов, г; 2-(2-(1-(Этоксикарбонил )-З-фенилпропил)-aMHHoj-1-OKco-npoпйл )-1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7-диметокси-3-изохинолинкарбонова  кислота, гидрохлорид , гидрат, (S:,) 100 Кукурузный крахмал 50 Желатин Ависел (микрокристаллическа  целлюлоза )25 Стеарат магни 2,5 2-(2-(1-(этоксикарбонил)-3-фенш1пропил ).-амино -1-оксопропил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси) -3-изохинолинкарбоновую кислоту, гидрохлорид, гидрат () и куку рузный крахмал смешивают с водным раствором желатина. Затем эту смес сушат и измельчают до тонкодисперс ного порошка. Далее с гранулнрова Ависел . нием подмешивают продукт после чего стеарат магни . После зт.ого массу прессуют в таблет-маши форму , таким образом, 1000 таблеток , кажда  из которых содержит по 100 мг активнодействующих компонен тов. Пример 13. 1000 таблеток, кажда  из которых включает в себ  по 200 мг 2-(2-(1-(этоксикарбоНИЛ )-З-фенилпропил)-амино -1-оксопропил )-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-ди метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты, гидрохлорида гидрата ( формуют с использованием следующих компонентов, г: 2-(2-(1-(Этоксикарбонил )-3-фенилпропил)-амино - 1 -оксопропил) -1 ,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолин карбонова  кислота,гидрохлорид , гидрат, () 200 Лактоза100 Продукт Ависел 150 Кукурузный крахмал 50 Стеарат магни 5 2-(2-(1-(этoкcикapбoннл)-3-фeш лпpoпил )-амино j -1-оксопропил) -1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоновую кислоту, гидрохлорид, гидрат () лакто зу и продукт Ависел смешивают. 012 . затем перемешивают с кукурузньи Крахмалом. Далее добавл ют в смесь стеарат магни . Сухую смесь прессуют в таблет-машине, в результате чего формуют 1000 таблеток весом по 505 мг кажда , причем кажда  из этих таблеток включает в себ  по 200 мг активноденствующего компонента. После этого таблетки покрывают раствором продукта Метосел Е 15 (метилцеллюлрза ), который включает красочный лак, содержащий желтый краситель № 6. Пример 14. Двухэлементные желатиновые капсулы № 1, ка да  из которых включает в себ  по 250 мг 2-(2-(1-(этоксикарбонил)-3-фенил)-амино -1-оксопропш1 )-1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7 диметокси-3-изохинолинокарбоновой кислоты, гидрохлорида, падрата () заполн ют смесью следующих компонентов, мг: 2-(2- (1-Этоксикарбонил ) -З-фенилпропил) -аминоj-1-эксопропил )-1 ,2,3,4-тетраг1одро-6 ,7-диметокси-З-изохинолинкарбонова  .кислота, гидрохлорид, гидрат (5,8., S)250 Стеарат магни 7 Лактоза USP193 Пример 15. Раствор дл  инъекций содержит следующие компоненты: 2-(2-(1-Этоксикарбонил)-З-фенилпропил )-амино J-1-оксопропил )-1,2,3,4-тетрагидро-6 ,7-диметокси-З-изохинолинкарбонова  кислота, гидрохлорид , гидрат (, S) 500 г Метилпарабен5 г Пропилпарабен . 1 г Хпористый натрий25 г Вода дл  инъекций в количестве до 5 л Активнодействующий компонент, онсерванты и хлористый натрий растор ют в 3 л воды дл  инъекций,посе чего общий объем раствора дово т водой до 5 л. Затем раствор ильтруют через стерильный фильтр и асептических услови х фасуют по терилизованньм пробиркам, после его закрывают их стерилизованными езииовьвш пробками-. Кажда  пробирка одержит по 5 мл раствора с концекграцией активнодействующего компонента по 100 мл на миллилитр раств ра дл  инъекций. Под действием фермента ренина на ангиотензиноген псевдоглобулин в плазме крови образуетс  декапептидный ангиотензин I. Под действие ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) происходит конверси  ангиотензина I в октапептидный ангиотен ЗИН II. Последний  вл етс  активны прессорным веществом, который служит агентом, вызывающим у млекопитающих , например у крыс и собак, различные виды гипертонии. Соединени  предлагаемого изобретени  вли ют на протекание процессов последовательности ренин-ангиотенз 1-ангиотензин II вследствие подавлени  активности фермента, который вызывает конверсию ангиотензина I, и снижени  количества или полного подавлени  образовани  такого прес сорного вещества, как ангиотензин II, в результате чего такие соединени  могут быть использованы дл  ослаблени  или лечени  гиперто нии. Дп  снижени  кров ного давлени  рекомендуетс  вводить предлагаемую композицию в организм в вид однократной дозы или от двух до четьфех дробных дозировок в расчете на ежедневную от О,1 до

/ CHoCH,CH-NHCH

// ьI

COOR

сн

СО OR 00 мг/кг, предпочтительнее от 1 до 50 мг/кг/день. Предлагаемые лекарственные средства ввод т в организм перорально или путем подкожных, внутримышечных, внутривенных и внутрибрюшинных инъекций. Испытание ин витро. АПФ. Ингибирующее действие на АПФ определ ют путем проведени  эксперимента с сывороточным АПФ морской свинки в присутствии и отсутствии испытываемого соединени . Перед добавлением меченого субстрата ЗН-гиппурилглицилглиуина АПФ сьгаоротки морской свинки испытуемое соединение подвергают предварительной инкубации в течение 10 мин. После 60-минутной инкубации при реакцию прекращают добавлением 0,1 и. сол ной кислоты. АПФ расщепл ют гиппурил-глициловую св зь с образованием депиптидглицил-глицина и ЗН-гиппуровой кислоты. Далее ЗН-гиппуровую кислоту экстрагируют этилацетатом и АПФ данной пробы рассчитывают как количество вьщелившейс  ЗН-гиппуровой кислоты. В таблице даны ациловые производные 1,2,3,4-тетрагидроизохиноли -З-карбоновые кислоты (S S S-конфигурации ) и их ингибирующа  активность при действии на АПФ, определенна  ин витро.

Продолжение таблицы