SU1160933A3

SU1160933A3 - Способ получени 3-аминопропоксифенильных производных или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1160933A3
Application number: SU813372598A
Authority: SU
Inventors: Бертольд Рихард; Джон Луис Вильям
Original assignee: Сандос Аг (Фирма)
Priority date: 1980-11-06
Filing date: 1981-11-05
Publication date: 1985-06-07
Also published as: ZA817702B; JPS57108047A; JPH0257540B2

Abstract

Способ получени З-аминопропоксифенильных производных общей формулы (I) ОН О-СНг-СН-СНг-Ш-т -Ш CONHK 0-(СН2)гО-Й2 или их фармацевтически приемлемых солей J где А - алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода; R - фенил, фенил замещенный гидроксилом , цианогруппой цианогруппа} R-- С -С--алкил, циклопропилметил , отличающийс тем, что соединение общей формулы (у ) -Л оси/- С№-СН2 где R и RI имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш ) О H m A NH-CO-NH-fi о где А и R имеют указанные значени , со СО СО и целевой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых биологически активных химических соединений, конкретн к способу получени производных 3аминопропоксифенила общей формулы О-СНг-СН-СНгШ-Л-Ш CONHR 0-(CH2)2-0-R2 фармацевтически приемлемых их й, А алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода; В фенил , фенилд замещенный гидроксилом, цйаногруппой, R, .цианогруппа-, R, , циклопропилметил , которые обладают адренорецепторной блокирующей активностью. звестны производные фенилмочевиl формулы древесном угле. К раствору образующегос 4-(2-циклопропилмвтокси-этокси) фенола в метаноле добавл ют раствор брома в хлороформе при 0°С и перемешивают смесь в течение 2 ч. После хроматографии на силикагеле образующийс 2-бром-4-(2-циклопропилметоксиэтокси )фенол подвергают, взаимо-- действию в течение 60 .ч со смесью карбоната кали , ацетона и бромистого бензила. После хроматографии на силикагеле полученный 1-бензилокси2-бром-4- (2-циклопропш1метоксиэтокси) бензол подвергают взаимодействию в течение 5 ч с цианистой медью. Реакцию провод т в среде диметилформамида .После очистки путем распределени между водным раствором сол ной кислоты и этилацетатом полученный 2-бензилокси-5- (2-циклопропш1метоксизтокси ) бензонитрил подвергают дебензили- рованию, которое провод т в среде метанола в присутствии 10%-ного паллади на древесном угле. Образую1цийс 2-окси-5-(2-циклопропилметоксиэтокси )бензонитрил подвергают взаимодействию при 100°С эпихлоргидрином в присутствии каталитических количеств пиперидина. В результате получают 2-(2,3-эпоксипропокси)-5 (2-циклопропилметоксиэтокси)бензонитрил . Аналогично примеру 1. использу в качестве исходных продуктов соот-i ветствующие соединени формулы ( О) и (Ш), можно получить соединени формулы (t), данные в табл.1 (примеры 2-6). Таблица 1

Этилен Фенил 0-CN

Этилен h-ОН-фенил 0-СН

Этилен Фенил 0-Вг ЦиклопропилЭтилен ггМСО-фенил 0-CN

Этилен п-ОН-фенил .0-CN ЦиклопропилПример 7. 2-(2-окси-3)-2 (З-фенилуреидо-этиламино)-пропокси- . 5-(2-метоксиэтокси)-бензонитрил-кислый малонат.

100 г 2-(2-окси-3-)2-(3-фенилуреидо-этиламино )-пропокси-5-(2-метоксиэтокси )-бензонитрила и 24,3 г малоновой кислоты раствор ют при нагревании в 750 мл метанола. После фильтрации полученную соль выпаривают досуха и остаток раствор ют в 100 мл этилаце тата, а затем добавл ют простой зфир до тех пор, пока не начинаетс процесс кристаллизации. В результате получают соль, температура плавлени которой 94-96°С. Выход - 99% от теоретическрго .

метил

142-144

Метил 91-93

метил

.Соединени согласно изобретет обладают особенно высокой адреноре- цепторной блокирунмцей активностью. Например, в случае спонтанных сокращений атриума морских свинок указанные соединени ингибируют положительное хронотропное воздействие изопро- палина при концентрации примерно от 10 М до примерно 10 М, а при спинальных испытани х на кошках - при дозе примерно от 0,02 мг/кг до 1 мг/кг.

В табл. 2 приведена гщренорецепторна блокирующа активность соеди-. нений формулы . Таблица 2 Следовательно, соединени формулы () могут быть рекомендованы дл использовани в качестве блокирующих агентов - адренорецепторов, например дл профилактики и лечени коронарных заболеваний, например, таких как ангина, в услови х, св занных с чрезмерной симпатической стимул цией, например, при неврозах сердца, инфаркте миокарда, повышенно давлении, дл промежуточного лечени мигрени и дл лечени глаукомы и тиреотоксикоза . Соединени формулы (Т) ввиду наличи у них антиаритмического воздействи полезны в качестве противоаритмических средств дл лечени нарушений сердечного ритма, на пример, в случае преджелудочной тахикардии . . Предписываемые суточные дозы лежа , в пределах примерно от Ю мг до 500 мг/ обычно они ввод тс в виде частичных доз от 2 до 4 раз в день в виде единичных дозировок, содержа щих примерно от 2,5 до 250 мг активного компонента, или в виде препаратов длительного воздействи . Новые соединени обладают более рко выраженньп и и лежащими в более широком диапазоне фармакологическими показател ми по сравнению с теми, которые можно было бы ожидать от соединений, имеющих структуру подобного типа. Так, в особенности их активность в отношении воздействи на сердечную де тельность более селективна , чем этого можно было ожидать -исход из результатов по аналогичным известным соединени м. Указанна селективность в отношении воздействи на де тельность сердца может быть продемонстрирована in vitro с использованием .тканей морских свинок согласно стандартным испытани м. Так, образцы тканей левого желудочка сердца и легочных мембран получают согласно стандартным методам фармакологических исследований, после чего их ввод т в реакцию с экзогенно вводимым радиоактивным f /3 лигандом, например, 3-( 251)изоцианопиндололом (1-СУР) дл определени эффективности испытуемых соединений по отношению к у9 и .j -адренорецепторам . Так, в случае перечисленных соединений (табл.3) аффинность по отношению к -адренорецепторам превышает аффинность по отношению к /Ь2-адренорецепторам в указанное число раз. .Таблица 3 Соотношение показаСоединение телей селективности воздействи на де тельность сердца Высока селективность новых соединений в отношении блокировки имеет существенное значение при лечении гипертонии, так как примен емые дл этой цели известные соединени

7 1160933« .

могут вызвать обострение астматичес-Из оптически активных изомеров те

ких заболеваний. из них, в которых наход щийс в 2Соединени формулы (j) могутположении атом углерода бтоковой 3также оказьшать вли ние на врожден-аминопропокси-цепи имеет (8)-конную возбуждаемость симпатической5 фигура цию , обладают большей фарнервной системы. Это их свойство мо-магологической активностью, . чем

жет использоватьс дл предупреждени соответствующий (Р) - энантиомечрезмерной замедленной де тельностиры.

сердца, а также.дл уменьшени веро-

тности внезапности остановки серд- Предпочтительно.использовать ноца у лиц, страдающих заболеваниемвые соединени дл лечени сосудиссердечной мышцы.тых заболеваний и гипертонии.

Claims

Способ получения 3-аминопропоксифе Сильных производных общей формулы (I)

ОН

о-сн₂-сн-сн₂-нн-л-нн сот

о~№)гО-к₂

или их фармацевтически приемлемых солей _?

где А - алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода;

Н - фенил, фенил ,замещенный гидроксилом, цианогруппой;

В,- цианогруппа;

К_г- С, -С^-алкил, циклопропилметил,

отличающийся тем, что соединение общей формулы (й )

где К, и Ц_г имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ф )

Η₂Ν _ А-ΝΗ—СО - ΝΗ - Й где А и β имеют указанные значения, и целевой продукт ввделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

1160933

1

1160933