SU1170972A3 - Способ получени производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с @ -толуолсульфокислотой - Google Patents

Способ получени производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с @ -толуолсульфокислотой Download PDF

Info

Publication number
SU1170972A3
SU1170972A3 SU833534105A SU3534105A SU1170972A3 SU 1170972 A3 SU1170972 A3 SU 1170972A3 SU 833534105 A SU833534105 A SU 833534105A SU 3534105 A SU3534105 A SU 3534105A SU 1170972 A3 SU1170972 A3 SU 1170972A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
product
penicillanate
mixture
benzyl
ethyl acetate
Prior art date
Application number
SU833534105A
Other languages
English (en)
Inventor
Эрнест Барт Вейн
Original Assignee
Пфайзер,Инк.,(Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/434,371 external-priority patent/US4452796A/en
Application filed by Пфайзер,Инк.,(Фирма) filed Critical Пфайзер,Инк.,(Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1170972A3 publication Critical patent/SU1170972A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Способ получени  производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты формулы 1 или II О О J СНз fnl СНз -к-., соо/д 0 VicH,V CtH5-CH,-0-C-NHCH--jry-CHi I «I - и «« / 0 -coo/« (jy) С/) с ; где Кд имеет указанные значени , 2, RJ-метилен или п 1, Rj-бензил, пивалоилоксиметил, 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил или радикал формулы Б о о С-СНз кг 1 .COOj п

Description

11.01.82 - при 8,, - атом водорода, . и Rj имеет указанные значени , 11.06.82 - при R - метил h 1 1170972 и В имеет указанние значени , 21.10.82 - при R, - атом водорода или метил, и R - метилен.
I
Изобретение относитс  к способу получени  новых.производных 1,1диоксида 6-аминоалкилпенициллановой . кислоты или их аддитивных солей с п-толуолсульфокислотой, которые обладают свойствами ингибитора /з-лактамазы и могут найти применение в сочетании с известными /з-лг.ктамными антибиотиками дл  усилени  зффективности их действи .
Цель изобретени  - получение новых соединений, повьшшющих эффективность действи  -лактамных антибиотиков .
Если нет специальных указаний, спектры ПМР записаны на 60 МГц.
Пример 1. Бензил-6-о -бром6-/з- (бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат и 6-/5-бром-6-о(-(бензилоксикарбониламинометил )-пеницилланат .
К раствору бензил-6,6-дибромпеницилланата (108,73 г 0,242 моль) в 600 мл тетрагидрофурана (ТГФ), охлажденному до -78°С, добавл ют эфирный раствор метилмагний бромида (83,5 мл, 2,9 М). После перемешивани  в течение 15 мин при -78°С за 10 мин добавл ют раствор бензилоксикарбоксамидометилацетата (27 г, 0,121 моль) в 200 мл сухого ТГФ. После перемешивани -в течение часа при реакцию погашают, добавив 14,52 мл уксусной кислоты. Полученной смеси дают нагретьс  до комнатной температуры и летучую часть удал ют в вакууме при температуре менее . Дл  растворени  остатка добавл ют этилацетат, полученный раствор промывают водой (100 мл), водным раствором КаНСОз(100 мл), и 2400 мл воды, затем высушивают над Na-SQj и концентрируют в вакууме до получени  113 г масл нистого продукта. Масло хроматографируют на колонке с 1,2 кг силикагел , злюиру  ее сначала 6 л смеси 1:1 гексан:хлороформ , а затем хлороформом. Первые 6 л элюата сливают. Далее элюат собирают порци ми по 25 мл. Фракции 181-190 концентрируют. Спектр ПМР
остатка в CDClj соответствует бензил-Ь1С1 бромо-6-у9- (бензилоксикарбониламинометил )пеницилланату: сА/ТМС: 1,37 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, с), 3,86 (2Н, д., Гц), 4,42 (1Н, с),
5,06 (2Н, с), 5,12 ( 2Н, с), 5,52 (1Н, с), 7,25 (ЮН, с). Фракции № 201-249 концентрируют.
Спектр этого остатка в CDCl, соответствует (:-(бензилоксикарбониламинометил )пеницилланату:(Г/ТМС: 1,36 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,90 (32Н, д, ,2 Гц), 4,47 (1Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 5,40 (1Н, т, J 6,2), 5,47 (1Н, с), 7,28
(5Н, с), 7,30 (5Н, с).
Продукты фракций 171-240 объедин ют и концентрируют до получени  22 г пены, которую используют в примере 2.
Пример 2. Бензил-6- -(бензш1оксикарбониламинометил )пеницилланат .
К раствору продукта (смеси зпимеров ) предыдущего примера (22 г,
0,0413 моль) в 100 мл бензола добавл ют три-н-бутилоловогидрид (32,7 мл, 0,124 моль). Полученную смесь кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, концентрируют в вакууме до масла, которое тщательно растирают с 4x100 мл гексана . Полученное в зкое масло перенос т в 70 мл эфира, из которого в течение .часа кристаллизуетс  указанный продукт (8,1 г в две порции).
Спектр ПМР (CDCl5)(/TMC:1,37 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, с), 3,58 (ЗН, м), 4,34(1Н, с), 5,04 (2Н, с), 5,12 (2Н, с), 5,33 (1Н, д, Гц), 7,32
(ЮН, с).
Пример 3. l-rf-Оксид бензилб- - (бензилоксикарбониламинометил)пеницилланата и 1-уЗ-оксидг-бензил-6 - (бензилоксикарбонилметил)пеницилланата . К раствору продукта предыдущего примера (А,54 г, 0,01 моль) в 70 мл этипацетата добавл ют м-хлорпербензой ную кислоту (2,02 г, 0,01 моль) в 30 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, промывают 1x50 мл насыщенного NaHCOj и 2)50 мл HjO, сушат над и концентрируют в вакууме до в зкого масла. Мас ло раствор ют в 50 мл эфира и 10 мл , в результате кристаллизации ei-оксида, вызванной поскребыванием, получают 2,2 г продукта с т.пл. 123124 С. ПМР (CDClp с/ /ТМС:1,22 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с), 3,7 (ЗН, м), 4,34 (1Н, с), 4,63 (1Н, д, Гц), 5,11 (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 5,50 (IH, м) 7.34(5Н, с), 7,40 (5Н, с). В результате концентрировани  маточного раствора досуха в вакууме по лучают указанный у,-оксид в виде в з кого масла (2,5 г). IIMP (CDC1,) «л/ТМС:1,05 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,8 (ЗН, м), 4,63 (1Н, с), 4,73 (1Н, д, Гц), 5,13 (2Н, с), 5,23 (2Н, KB), 5,70 (1Н, м) 7.35(5Н, с), 7,39 (5Н, с). Пример 4, 1-|9-Оксид-банзил6-о (-(бензилоксикарбониламинометил) пеницилланата. К указанному -оксиду предьщущего примера (2,3 г, 9 ммоль) в 100 мл CHCPj добавл ют 1,5-диазабицикло 4,3 нон-5-ен(ДБН, 0,607 г, 4,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, разбавл ют 50 мл 1 н. НС и водный слой вьщел ют. Органический слой промывают 2x50 мл Н,,0, сушат на безводным Na2.S04 и концентрируют в вакууме до получени  масла 2,3 г . Масло хроматографируют на колонке с силикагелем (100 г), элюиру  Iсмесью 4:1 СНС гэтилацетат на фракци по 20 мл. Фракции 41-70 объедин ют и концентрируют до получени  продукта в виде в зкого масла (0,9 г). ПМР (СВС1з)/ТМС:1,03 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,67 (ЗН, м), 4,46 (1Н, с), 4,88 (1Н, м), 5,08 (2Н, с), 5,17(2Н, KB), 5,39 (1Н, м), 7,32 (5Н, с), 7,37 (5Н, с). Пример 5. 1,1-Диoкcид-бeнзил-6- - (бeнзилoкcикapбoнилaминoмeтил ) -пеницилланата . К раствору указанного ы примере 2 продукта (8,0 г, 0,0176 моль) в 200 мл зтилацетата, охлажденного до , добавл ют м-хлорпербензойную кислоту (10,68 г, 0,0528 моль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 6 ч, снова охлаждают до 0-5С и разбавл ют 50 мл насыщенного NaHSO . Органический слой вьщел ют промывают 2 50 мл насьш енным NaHCOj и мл HjO, сушат над и концентрируют в вакууме до в зкого масла (8,6 г). Масло хроматографируют на 250 г силикагел , элюиру  смесью 19:1 CHCfj гэтилацетат на фракции по 25 мп. Фракции 44-150 объедин ют и концентрируют в вакууме до получени  продукта в виде белой сйолистой пены (7,6 г). ПМР (СОСГ)сЛ/(ТМС:1,25 (ЗН, с), 1,49 (ЗН, с), 3,98(ЗН, м), 4,45 (1Н, с), 4,59 (1Н, д, Гц), 5,09 (2Н, с), 5,19 (2Н, KB), 5,36 (1Н, шир), 7,36 (ЮН, с). Пример 6. 1,1-Диоксид бензил6-о - (бензилоксикарбаниламинометил)пеницилланата . Ч По примеру 4 диоксид предьщущего примера (3,3 г, 6,79 ммоль) превращают в указанный продукт (3,1 г, неочищенный) и очищают на хроматографической колонке на 150 г силикагел , элюиру  его смесью 1:9 этилацетат :CHCf3 на фракции по 20 мл. Фракции 26-37 объедин ют и концентрируют в вакууме до получени  очищенного продукта в виде в зкого масла, которое кристаллизуетс  при сто нии (1,9 г, т.пл. 112-113с). ПМР (CDCl,) (/-/ТМС:1,20 (ЗН,с), 1,49 (ЗН, с), 3,65 (ЗН, м), 4,32 (1Н, с), 4,59 (1Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,14 (2Н, KB), 5,30 (1Н, шир), 7,32 (ЮН, с). Указанный продукт можно также получить дальнейшим окислением, продукта примера 4, избытком м-хлорпербензойной кислоты по-примеру 5. Пример 7. 1,1-Диоксид 6-/J (аминометил)пенициллановой кислоты. Продукт примера 5 (1,9 г), Т1Ф (40 мл), (40 мл) и 10% Pd/C (1,9 г) объедин ют и гидрирун1Т при 50 пси (3,5 кг/см) в течение 1 ч.
Катализатор удал ют фильтрованием, а ТГФ удал ют из фильтрата в вакууме . Водный слой промывают 30 мл этилацетата, сушат вымораживанием до получени  белого порошка, и первую порцию кристаллов (0,26 г) получают при тщательном растирании порошка с 5 .МП воды. Вторую порцию (0,14 г) получают при добавлении 10 мл ацетона к маточному раствору, а третью (0,35 г) при выпаривании второго маточного раствора до 2 мл и добавлении 50 мл ацетона. Полный выход продукта 0,75 г.
ПМР (250 МГц, ВгО) сЛ/ДСС: 1,47 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, с), 3,74 (2Н, м), 4,36 (1Н, тд, ,55 Гц), 4,45 (1Н, с), 5,17 (1Н, д, Гц),
Пример 8. 1,1-Диоксид (аминометил)-пенициллановой кислоты. о По примеру 7 продукт, указанный в примере 6 (1,7 г), превращают в продукт, указанный в данном примере, кристаллический продукт получают непосредственно концентрированием в вакууме с последующей экстракцией этилацетатом (0,7 г).
ПМР (250 МГц, )/Д1СС:1,44 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, с), 3,63 , (2Н, д, ,5 Гц), 4,07 .(1Н, тд, :i 2,5,5 Гц), 4,31 (1Н., с), 5,06 (1Н, д, ).
Пример 9. Бензил-6- -бромо6- -трифторметансульфоиилоксиметилпеницилланата .
К раствору трифторметансульфонового ангидрида (3,15 мл) в метиленхлориде (20 мл) при комнатной температуре добавл ют раствор бензил-6 ;3-бромо-6- - (оксиметил)пеницилланата (6,232 г, 15,6 ммоль) и пиридин (1,89 мл) в метиленхлориде (20 мл), полученную смесь перемешивают и охлаждают на лед ной бане в течение 45 мин. Метиленхлорид выпаривают при пониженном давлении остаток раздел ют между этилацетатом и во- . дои. Этилацетатную фазу выдел ют в водную.фазу и экстрагируют дополнительно порцией этилацетата. Объединенные растворы этилацетата промывают сначала раствором бикарбоната натри  при рН 8,3, а затем рассолом. После сушки над безводным сульфатом натри  раствор вьшаривают при пониженном давлении до получени  продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (8,296 г).
ПМР (CDClj) Г/ТМС:1,41 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 4,51 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,44 (с,1Н), 7,30 (с, 5Н).
Пример 10. Бензил-6- /-азидометил-6- -бромопеницилланат .
Тетраметилгуанидинийазид (2,96 г, 18,7 ммоль) добавл ют к раствору О бензил-6- -бромо-6- /-трифторметилсульфонилоксиметилпеницилланата (8,296 г, 15,6 ммоль) в хлороформе (50 мл) при 10 С. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, а затем 5 уменьшают объем до одной трети и фильтруют через слой силикагел . Этот слой элюируют смесью 10% этилацетаг/хлороформ (100 мл) и полученный элюат выпаривают до получени  0  нтарного масла (6,744 г).
ПМР (CDCl) сЛ/ТМС:1,38, (с, ЗН),
1.61(с, .ЗН), 3,96 (с, 2Н), 4,53
(с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 5,40 (с, 1Н),
7.34(с, 5Н).
Пример 11, Бензил 6-о -бромо-6- -трифторметансульфонилоксиметилпеницилланат .
В соответствии с методикой примера 9 бензил-6-о/-бромо-6- -оксиметилпеницилланат (0,584 г,
1,4 ммоль) в метиленхлориде. (4 мл) содержащем пиридин (0,17 мл), подвергают взаимодействию с раствором трифторметансульфонового ангидрида (0,42 мл) в 3 мл метиленхлорида до получени  продукта в виде  нтарного масла (641 мг).
ПМР (CDClj) (Л/ТМС:1,43 (с, ЗН),
1.62(с, ЗН), 4,52 (с, 1Н), 4,88 (кв. 2Н), 5,19 (с, 1Н), 5,62 (с,1Н),
7.35(с, 5Н).
Пример 12. Бензил-6-о/-бромо-6-/}-азидометилпеницилланат ..
К раствору бензил-6-о -бромо-6-/3трифторметансульфонилоксиметилпеницилланата (641 мг, 1,2 ммоль) в 10 мл хлороформа добавл ют тетраметилгуанидинийазид (229 мг 1,2 ммоль) при . Реакционную смесь перемешивают при пониженном давлении. Масл нистый остаток фильтруют через слой силикагел  и элюируют из него смесью 10% этилацетат/ хлороформ. После выпаривани  элюата получают продукт в виде  нтарного масла (420 мг).
МПР (CDClj) о /ТМС:1,43 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 3,91 (с, 2Н), 4,48
(с, Ии,5,15 (с, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 7,37 (с, 5Н).
Пример 13. Бензил-6-1о -(ами номстил)-6-у -бромопеницилланат.
Сероводород барботируют в быстроперемешиваемый раствор бензил-6-oiазидометил-6- -бромопеиицилланата (54.1 мг, 1,3 ммоль) и триэтиламина (0,71 мл, Д экв) в хлороформе (10мл в течение 1 ч). Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме до крас- ного масла. Данные ЯМР показывают, что остаток содержит целевой продукт с примесью триэтиламина.
ПНР (CDC1,) сЛ/ТМС:1,39 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 3,35 (с, 2Н), 4,51 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 7,33 (с, 5Н).
Пример 14. Бензнп-6- з-бромо-6-о -бензилоксикарбониламинометил пеницилланат .
Раствор пиридина (0,14 мл) и бен ,зил-6-о -аминометил-6-/5-бромпеницилланата (239 мг, 0,6 ммоль) в метилен{хлориде (5 мп) добавл ют через шприц за 5 мин к раствору бензилхлорформата в метиленхлориде (5 мл) и реакционную смесь перемешивают на лед но бане в атмосфере азота в течение 75 мин. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток помещают в смесь этилацетат/вода. рН довод т до 2,9 разбавленной сол ной кислотой , этилацетатную фазу выдел ют и экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натри  (рН 8,1), промывают рассолом и сугаат над безводным сульфатом натри . После выпаривани  при пониженном давлении получают 312 мг, которые помещают в хлороформ и хроматографируют на колонке с силикагелем (15 г, 14x20 см колонка ), а затем элюируют из нее смесью 5% этилацетат/хлороформ. Собирают фракции по 4 мл. Фракции 1427 объедин ют и выпаривают при пониженном давлении до получени  указанного продукта (168 мг).
ЦМР (CDCl,) сЛ/ТМС соответствует указанному продукту и идентичен спектру соединени , полученного в примере 1..
Пример 15. Бензш1-6-/з-(бензилоксикарбониламинометил )пеницилланат .
Раствор три(н-бутил)оловогидрида (0,25 мл) и бензил-6-/1-бромр-6oi- ( бе нзилоксикарбоннлами пометил) пе ,ницилланата (168 мг, 0,31 ммоль) в jбензоле (4 мл) кип т т с. обратным холодильником в течение 2 ч. Затем бензол выпаривают в вакууме и остаток тщательно растирают с гексаном ( мл), остаток помещают и смесь этилацетат/вода, этилацетатную фазу выдел ют, промывают рассолом и суша безводным сульфатом натри . После выпаривани  в вакууме получают 101 мг масла, которое хроматографируют на колонке с силикагелем (4 г, см колонка), устанавливают хлороформом и элюируют смесью 5% этилацетат/хлороформ. Фракции по 4 мл собирают. Фракции 3-5 объедин ют и выпаривают до получени  указанного продукта (66 мг, спектр ПМР идентичен спектру продукта примера 2).
Пример 16. Бензил-6-о (бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат и бензил-6- -(бензилоксикарбониламинометил )пеницилланат.
Бензил-6-с -иодопеницилланат раствор ют в 75 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -78с в атмосфере сухого азота. По капл м добавл ют .метилмагнийбромид (5,6 мл ЗМ в эфире). После перемешивани  в течение дополнительных 15 мин за один раз добавл ют бензилоксикарбониламинометилацетат (1,87 г) в 25 м тетрагидрофурана. Спуст  еще 15 мин перемешивают при -78°С добавл ют уксусную кислоту (2 мл), смесь нагревают до О С и выпаривают в вакууме . Остаток раздел ют между 250 мл этилацетата и 50 мл воды. Органический слой вьщел ют, промьшают 1 мл насьш1енньгм NaHCOj и рассола, сушат над . и выпаривают в вакууме до масла (7,3 г). Масло хроматографируют на 250 г силикагел , элюиру  смесью 1:10 этилацетат: хлороформ фракци ми по 20 мл Фракции 20-24 содержат 1,3 г побочного продукта (масло), фракции 25-34 содержат 0,62 г смеси указанных продуктов по данным 1ШР. Фракции 35-60 содержат 2,2 г смеси 3:1 смеси указанных продуктов.
Пример 17„ Вензил-б-с -броMo-6-/i- ( 1К-три-фторметансульфон1шоксизтил )пеницилланат. Бензил-6-оС-бромо-6-/3-(Ш-оксиэтил )-пеиицилланат (20,28 г, 0,0489 моль) раствор ют в 400 мл CHjClj и охлаждают на бане ацетон-лед Добавл ют пиридин (7,91 мл, 2 экв), а затем по капл м трифторметансульфоновый ангидрид (11,58 мл, 1,4 экв) поддержива  температуру ±5°С. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, разбавл ют . промывают последовательно насьпценным NaHCO, НдО и насьвденным NaCl, выпаривают в вакууме и разбавл ют 1:1 гексаном, вызыва  кристаллизацию указанного продукта 18,71 г. ПНР (CDClj)cA /ТМС:1,42 (ЗН, с), 1,55 (ЗН, д, Гц), 1,66 (ЗН,с), 4,58 (1Н, с), 5,20 (2Н, с), 5,34 (1Н, KB, Гц), 5,56 (1Н, с), 7,38 (5Н, с). Пример 18. Бензил-6-с -броMO-6-/J- (1 S-азидоэтил ) пеницилланат. Указанный в предьщущем примере продукт (34,4 г, 0,0628 моль) раствор ют в 400 мл CHgCKj . По капл м добавл ют тетрабутиламмонийазид (25,0 г, 1,4 экв) в 100 мл и полученную смесь перемешивают в течение часа при . отпаривают в вакууме, а остаточное масло фильтруют через 500 г силикагел  на воронке спекшегос  стекла, элюиру  2 л СН J Clj . После выпаривани  по лучают продукт в виде бледно-желтого масла, 27 г, ПМР (CDClj) (/-/ТМС:1,40 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, д, ,3 Гц), 1,57 (ЗН, 4,10 (1Н, KB, ,3), 4,47 (1Н, с) 5,19 (2Н, с), 5,61 (1Н, с), 7,34 (5Н, с). Пример 19. Бензил-6-/5-(13аминоэтил ) -6-о(-бромопеницилланат. Продукт, указанный в предыдуп ем примере (27,0 г, 0,0613 моль), раствор ют в 300 мл СНСРз Добавл ют триэтиламин (35 мл, 4 экв), а затем H-S барботируют через реакционную смесь в течение 3,5 ч. Реакционную смесь продувают азотом, в течение получаса и отпаривают СНС р вакуум Полученное в остатке, масло распредел ют между эфиром и 1н. НС(200 мл Эфирный слой экстрагируют мл свежего 1н.НСК. Объединенные водные слои разбавл ют зтилацетатом и рН двухфазной системы устанавливают 8,5. Органический слой вьщел ют и вьшаривают до получени  продукта в виде масла (6,34 г). Органический эфирный слой разбавл ют подои и рН устанавливают 8,5. Эфирный слой выдел ют и выпаривают до. получени  дополнительного количества продукта, 6,0 г. ПМР (СВСез) /ТМС:1,28 (ЗН, д, ,3 Гц), 1,40 (ЗН, с), 1,58 (ЗН,с), 3,34 (1Н, KB, ,3 Гц), 4,45 (1Н, с), 5,16 (2Н, с), 5,54(1Н, с), 7,33 (5Н, с). Пример 20. Бензил-6-уЗ-(15бензнлоксикарбониламиноэтил ) -6-oiбромопеницилланат . Бс.нзилхлорформат (5,10 мл, 1,2 экв) раствор ют в 20 мл охлаждают на бане ацетон-лед. Раствор указанного в предыдущем примере продукта (12,34 г, 0,02980 моль) в 50 мл CHjCPj содержащего диизопропилэтиламин (7,78 мл, 1,5 экв), добавл ют по капл м, поддержива  температуру 0-5 С с помоп ью бани с лед ной водой. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, отпаривают в вакууме, разбавл ют этилацетатом и водой (рН поддерживают 8,2) и устанавливают рН 2,0 разбавленной НС. Органический слой выдел ют, промывают , а затем насыщенным NaC и выпаривают до получени  продукта в виде бледно-желтого масла 17 г. ПМР (CDClj) (Л/ТМС:1,35 (ЗН, с), 1,38 (ЗН, д), 1,55 (ЗН, с), 4,26 (1Н,.м), 4,45 (1Н, с), 4,97 (1Н, . д), 5,08 (1Н, с), 5,14 (2Н, с), 5,53 (1Н, с), 7,33 (ЮН, с). Пример 21. Бензил-6-/9-(18бензилоксикарбониламиноэтил )пеницилланат . Целевой продукт примера 20 (16,33 г, 0,0298 моль) раствор ют в 200 мл бензола. Добавл ют три-н-бутил-оловогидрид (23,5 мл, 3 экв) и полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3 -ч. Бензол удал ют в вакууме, продукт кристаллизуют из остатка, добавл   гексан 9,26 г. ПМР (CDClj) (Л/ТМС:1,39 (ЗН, д, Гц), 1,40 (ЗН, с), 1,63 (ЗН, с), 3,62 (1Н, дв.д, ,11 Гц), 4,12 (1Н, м), 4,39 (1Н, с), 4,81 (1Н, д, Гц), 5,08 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 5,32(1Н, д, Гц), 7,32 (5Н, с), 7,36 (5Н,с).
Пример 22. 1,1-Диоксид-бензил-6-/э- ( 1 S-бензилоксикарбониламиноэтил )-пеницилланата.
По примеру 5 продукт предыдущего примера (4,0. г, 0,0085 моль), превращают в указанный продукт, выдел ют в виде белой пены 4,25 г.
ПМР (СОС1з) (Г/ТМС:1,21 (ЗН, с), 1,33 (ЗН, д, Гц), 1,48 (ЗН, с), 4,20 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 4,40 (1Н, с), 4,53 (Ш, д, ,5 Гц), 5,08 (2Н, с), 5,17 (2Н, кв), 5,45 (1Н, д, Гц), 7,30 (5Н, с), 7,35 (6Н, с).
Пример 23. 1,1-Диоксид 6-/3 (18-аминоэтил)пенициллановой кислоты .
Использу  180 мг 5% Pd/C в качестве катализатора, соединение предыдущего примера (175 мг) превращают в указанный продукт по способу примера 7. После удалени  катализатора объединенные маточный раствор и промывку тетрагидрофуран/Н,О отпаривают тетрагидрофураном в вакууме, продукт вьще л ют сутпкой вымораживанием водного остатка в течение ночи.
ИК-спектр (КВг):1765 см
ПМР (ДО) Л/ДДС:1,47 (ЗН, с), 1,53 (ЗН, д), 1,60 (ЗН, с), 4,35 (2Н, м), 4,37 (1Н, с), 5,12 (1Н, д, ,J Гц).
Пример 24. 1,1-Диоксид бензил-6-«1 -(15-бензилоксикарбониламиноэтил )-пеницилланата.
Продукт, указанный в примере 22 (4,25 г, 0,0085 моль), раствор ют в 100 мл (0,96 мл, 1 экв) добавл ют по капл м, полученную смесь перемешивают 3 мин при , затем гас т, добавл   до 1 мл (2 экв лед ной уксусной кислоты. Погашенную смесь разбавл ют CH2Ct2 , про 4ывак(т последовательно НС (рН 2,5), водой и насыщенным раствором NaCl и выпаривают в вакууме до получени  неочищенного соединени  в виде белой пены, 4,5 г. После хроматографировани  на колонке с силикагелем, использу  смесь 9:1 :этилацетат в качестве -элюента, получают очищенный продукт в виде белой пены, 2,83 г.
ПМР (CDClj) //ТМС:1,21 (ЗН, с), 1,33 (ЗН, Д, Гц), 1,51 (ЗН, с), 3,78 (1Н, дв, д ,4 Гц), 4,27
(1Н, м), 4,36 (1Н, с), 4,56 (1Н, д Гц), 5,09 (2Н, с), 5,16 (2Н,кв) 7,3 (1СН, с).
Пример 25о 1,1-Диоксид (1S-аминоэтил)пеницштлановой кислоты
5% Pd/C (4,5 г) суспендируют в 50 мл и предварительно гидрируют в течение 1,5 ч при 25, 50 пси (3,5 кг/см). Продукт, указанный в предьщущем примере (2,83 г), раствор ют в 50 мл зтилацетата, добавл ют к предварительно гидрированной водной суспензии катализатора и гидрируют при 25°, 5б пси (3,5 кг/см) в течение 0,5 ч. Катализатор выдел ют фильтрованием. Водный слой вьщел ют . Продукт кристаллизуют трем  порци ми (полный вес 1,1 г) по мере концентрировани  водного сло .
ПМР () о /ДДС:1,47 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, д), 1,62(ЗН, с), 4,05 (2Н, м), 4,28 (1Н,с), 5,10 (1Н, д).
ИК (КВг):1787 см
Пример 26. Бензил-6- -бромо-6-о1 - ( 1-трифторметйлсульфонилоксйэтил )-пеницилланат.
По примеру 17 бензил-6-/3-бромо-6- (1-оксиметил)пеницилланат/смесь эпимеров по боковой цепи (8,9 г, 0,0214 моль) превращают в соединение указанное в заглавии. При добавлении смеси 1:1 гексан:эфир кристаллизуетс  перва  порци  (4,7 г), котора  представл ет собой главным образом 1R эпимер боковой цепи. При желании этот эпимер обрабатывают по примерам 25-30 до получени  продукта, указанного в примере 3.2. Втора  порци  твердого продукта (2,40 г) и треть  порци  (1,60 г)  вл ютс  смесью эпимеров боковой цепи указанного в заглавии продукта, преимущественно эпимер IS боковой цепи.
ПМР (CDClj) сЛ/ТМС:1,41 (ЗН, с), 1,65 (ЗН, с), 1,78 (ЗН, д, ,5 Гц) 4,56 (1Н, с), 5,22 (2Н, с), 5,37 (1Н, кв, ,5 Гц), 5,48 (1Н, с), 7,4 (5Н, с).
Пример 27. Бензил-6-о/-(1азИдоэтш1 )-6-(й-бромопеницилланат.
Вторую и третью порции (преимущественно IS эпимера боковой цепи) продукта, указанного в предьщущем примере (4,0 г, 0,0073 моль), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера ч(преимуп;ественно 1Ц эпимер боковой цепи) по примеру 18. Продукт выдел ют в виде бледно-желтого масла, 2,91 г.
ПМР (CDCl) (Л/ТМС:1,40 (ЗН, с), 1,56 (ЗН, д ,5 Гц), 4,00 (1Н,
B, ,5 Гц), 4,48(1H, с), 5,16 (2Н, с), 5,34 (1Н, с), 7,32 (5Н, с).
П р и м ер 28. Бензил-6-о6-(1Кминоэтил )-6-/Э-бромопеницилланат и ензил-6-1(-(18 -аминоэтил)-6-бета- 5 бромопеницилланат,
Продукт предьщущего примера (премущественно 1R эпимер боковой цепи, ,9-1 г, 0,0066 моль) превращают в родукт, указанный в примере 19, Пос-О е удалени  CHCfj, который используют качестве растворител  реакции, статок распредел ют между эфиром и 1н. ECt (200 мл). Эфирный слой вьщел ют и экстрагируют мл 1н. 5 нес. Объединенные водные слои разел ют этипацетатом и рН устанавливают 8,5. Водный слой выдел ют и экстрагируют свежим этипацетатом. Этилацетатные слои объедин ют и вы- 20 паривают до получени  смеси продуктов (преимущественно 1 R, изомер) в виде масла, 1,53 г. Изомеры раздел ют на хроматографической колонке на 200 г силикагел , элюиру  смесью 25 1:1 CHjCfj :этштацетат, контролиру  тех (3:2 :этш1ацетат). Чистые с высокой подвижностью фракции (RP 0,52) объедин ют и выпаривают до получени  1S изомера (0,172 г), 30 который при желании превращают по примерам 20-23 в продукт, указанный в примере 25. Средние фракции дают смесь продуктов, указанных в заглавии (0,45 г), которые при желании 35 повторно хроматографируют до получени  дополнительного количества чистых продуктов. Чистые менее подвижные фракции (RJ 0,47) объедин ют до получени  указанного в заглавии 40 1R эпимера боковой цепи, 0,674 г
ПМР (CDClj) А/ТМС:1,29 (ЗН, д, Гц), 1,38 (ЗН, с), 1,64 (ЗН, с), 3,29 (1Н, KB Гц), 4,51 (1Н, с), 5,17 (2Н, с), 5,38 (1Н, с), 45 7,33 (5Н, с).
Пример 29. Бензш1-6- -бромо-6-Х (1R-бензилоксикарбониламино3TH )i)-пеницилланат.
По примеру 20 продукт, указанный 50 в предьщущем примере 1R бокова  цепь (0,674 г, 0,0016 моль), превращают в указанный в заглавии данного примера продукт, 0,877 г.
Р 0,85 (1:1 CH Ct этилацетат). 55 Пример 30. Бензш1-6-/з-(1Кбензилоксикарбрниламиноэтил )пеницилланат .
По примеру 21 продукт, указанный в предыдущем примере (0,877 г, 0,0016 моль), превращают в указанный в данном заглавии продукт. После от- паривани  бензолом в качестве растворител  остаток тщательно растирают МП с гексаном ,до получени  неочищенного продукта в виде масла (627 мг). Масло хроматографируют на силикагеле, элюиру  смесью 19:1 хлороформ: этилацетат до получени  очищенного продукта 569 мг.
ПМР (CDClj) (Л /ТМС:1,10 (ЗН, д, ,5 Гц), 1,36 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,41 (1Н, дв, д, ,11 Гц), 4,16 (1Н, м), 4,43 (1Н, с), 5,08 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 5,32 (1Н, д, Гц), 7,29 (5Н, с), 7,33 (5Н, с)
Пример 31. 1,1-Диоксид бензил-6-/}-т (1Н-бензилоксикарбониламино-, этил)-пеницилланата.
По примеру 5 продукт, указанньШ в предыдущем примере (0,569 г, 0,0012 моль), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера , 0,681 г.
ПМР (CDCl,) (Л/ТМС:1,22 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, д), 1,47 (ЗН, с), 3,94 (1Н, дв. д, ,12 Гц), 4,42 (1Н, с) 4,48 (2Н, м), 5,04 (2Н, с), 5,13 (2Н, KB), 5,40 (1Н, д ), 7,27 (5Н, с), 7,32 (5Н, с).
Пример 32. 1,1-Диоксид 6-/5 (1R-аминоэтил)пенициллановой кислоты .
Использу  400 мг 5% Pd/C, продукт , указанный в предьщущем примере (202 мг), превращают в продукт, указанный в заглавии .данного примера , 50мг, ИК (КВг) 1788 см
ПМР (ДгО) /ДЦС:1,45 (ЗН, с), 1,51(ЗН, д), 1,57 (ЗН, с), 4,27 (1Н, м), 4,33 (1Н, с), 4,85 (1Н, м),
5,15(1Н, д, Гц).
Пример 33. 1-Диоксид бензил-6-о - (1В-бензилоксикарбониламиноэтил )-пеницилланата.
По примеру 24, использу  смесь 19:1 CHCBj:этилацетат в качестве элюента при хроматографировании, продукт , указанный в примере 40 (368 г), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера, 285 мг.
ПМР (CDClj) г/ТМС:1,23 (ЗН, с), 1,33 (ЗН, д ,5 Гц), 1,50 (ЗН,с), 3,61 (1Н, дв.д. ,9 Гц), 4,28 (1Н, м), 4,34 (1Н, с), 4,67 (1Н, д, . Гц), 4,98 (1Н, д), 5,07 (2Н, с), 5,18 (2Н, KB), 7,30(5Н, с), 7,35 (5Н, с). Пример .34, 1, 1-Диоксид-6- (1Р-аминоэтил)пенициллановой кислоты . По примеру 32, продукт, указанный в предьщущем примере (285 м превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера (132 мг), ИК (КВг) 1768 см. ПМР (Д20) .Л /ТМС:1,47 (ЗН,с), 1.54(ЗН, д), 1,61 (ЗН, с), 4,03 (2Н, м), 4,44 (1Н, с), 5,10 (1Н, д Пример 35. 1,1-Диоксид 6 (бензилоксикарбониламинометил)пени циллановой кислоты. Способ А. Продукт, указанный примере 6 (11,2 г) в 70 мл ТГФ и 50 мл HjO в присутствии 6 г 10% Pd/C частично гидрируют при давлении 50 пси (3,5 кг/см) в течение 30 мин. Катализатор удал ют фильтр ванием на лепешке диатомовой земли ТГФ отгон ют из фильтрата в вакуум и водный остаток экстрагируют 100 этилацетата. Органический слой выдел ют , сушат (NajSO) и выпариваю до получени  продукта в виде пены,. 3,0 г. ПМР (СОС1з)|/ТМС:1,40 (ЗН, с), 1.55(ЗН, с), 3,70 (ЗН, м), 4,31 (1Н, с), 4,58 (1Н, м), 5,04 (2Н, с , 7,24 (5Н, с). Водный слой концентрируют до пол чени  кристаллического 1,1-диоксид (аминометил) пенициллановой кис лоты, 3,1 г, причем спектр ПМР полностью идентичен спектру полностью гидрированного продукта примера 8. Способ В. Продукт, указанный в примере 8 (3,0 г, 11,45 моль), раствор ют в 100 мл смеси 1:1 Н20:метанол . рН устанавливают и поддерживают 8,3-8,7 по мере того, как за несколько минут прикапывают хлорфор мат (1,79 г, 12,59 моль). После непродолжительного перемешивани  рН устанавливают 6,0 1н. НС и ТГФ удал ют отгонкой в вакууме. Водный остаток экстрагируют 30 мл этилацетата и экстракты сливают. Добавл ют свежий этилацетат (50 мл), рН устанавливают 1,8 1н. НС, годные слои экстрагируют 50 мл свежего эти ацетата. Объединенные органический слой и экстракт промывают 1 50 мл насьпценного NaCl, сушат (Na-2SO )4 выпаривают в вакууме до получени  7216 продукта в виде пены, 3,7- г, ПМР продукта полностью идентичен спектру ПМР продукта, полученного по способу А. Пример 36. 1,1-Диоксид пивалоилоксиметил-6-о - (бензилоксикарбониламинометил )пеницилланата. Продукт, указанный в предьщущем примере (6,75 г, 17 ммоль),и N, N диизопропиламин (3,34 мл, 18,7 ммоль) раствор ют в диметилформамиде (50 мл), добавл ют хлорметилпивалат (2,72 мл, 18,7 ммоль), полученную смесь оставл ют при перемешивании при комнатной температуре на 20 ч. Реакционную смесь разбавл ют этиловым эфиром (300 мл), промывают водой ( МП), сушат (Na2SO)H выпаривают в вакууме до масла. Масло раствор ют в 100 МП эфира, промывают 3x50 мл , сушат () и концентрируют в вакууме до получени  очищенного продукта в виде в зкого масла,4,4 г. ПМР (CDC1,) ТМС:1,20 (9Н, с), 1,34 (ЗН,с), 1,51 (ЗН, с), 3,64 (ЗН, м), 4,31 (1Н, с), 4,60 (1Н,д), 5,04 (2Н, с), 5,71 (2Н, кв), 7,24 (5Н, с). Пример 37. п-Толуолсульфонатна  соль .1,1-диоксида пивалоилоксиметил-б-тз Чаминометил ) пеницилланата. Продукт, указанный в предьщущем примере (1,8 г, 3,-53 ммоль), гидрируют в смеси 40 мл ТГФ и 20 мл на 1,8 г 10% Pd/C в присутствии пиридиний п-толуолсульфоната (1,77 г, 7,06 ммоль) при давлении 50 пси (3,5 кг/см) в течение 1,5 ч. Ката 1изатор удал ют фильтрованием на диатомовой земле, полученный фильтрат отпаривают ТГФ в вакууме, во врем  чего кристаллизуетс  продукт. 1,2 г, т.пл. 214-215 С (с разложением ) . ПМР (ДМСО-д) ТМС:1,16 (9Н, с), 1,32 (ЗН, с), 1,48 (ЗН, с), 2,28 (ЗН, с), 3,34 (2Н, м), 3,82 (1Н, м), 4,60 (1Н, с), 5,14 (1Н, д, Гц), 5,75 (2Н, АВ кв), 7,23 (4Н, АВ кв). Элементный анализ дл  С Н Рассчитано: С 48,16;Л1 5,88; N 5,11. Найдено: С 48,3i; Н 6,1i; N 5,08. Пример 38. Хлорметил-6д- (2-азидо-2-фенилацетамидо ).1 пе ниилланат .
J7
Раствор 12,0 г (0,03 моль) натри евой соли (2-азидо-2-фенш1ацет амидо) пенициллановой кислоты, 25 мл воды объедин ют со 100 мл метиленхлорида и 10,17 г (0,03 моль) кислого сульфата тетрабутиламмони . рН смеси (3,0) довод т до рН 7,5 бикарбонатом натри , органический слой вьщЬл ют и водный слой экстрагируют 2 100 мл метиленхлорида. Объединенные о:рганические слои сушат () и растворитель выпаривают до получени  твердого остатка. Остаток тщательно растирают с этилацетатом (300 мл), фильтруют, фильтровальную лепешку промывают этилацетатом , а затем этиловым эфиром и сушат в атмосфере азота до получени  16,5 г (89%) тетрабутиламмониевой соли.
Смесь 12,32 г (0,02 моль) указанной соли объедин ют с 70 мл хлороидометана , полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток очищают хроматографически на 600 г силикагел , элюируют смесью 1:1. этилацетат/гексан (по объему) до получени  8,1 г(95%) целевого хлорметилового сложного эфира в виде бледножелтого в зкого масла.
IMP (СВС1з):1,58 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), А,45 (с, 1Н), 5,1 (с, 1Н), 5,5-5,9 (дв.д.м, 4Н), 7,2 (д, 1Н) и 7,4 (с, 5Н) мд.
Пример 39. Иодометил-6 Д- (2-азидо-2-фенилацетамидо) пеницилланат .
Продукт, указанный в предыдущем примере (1,45 г, 0,00342 моль), в 30 мл ацетона продувают 3 мин азотом . Добавл ют NaJ (2,55, 0,01714 моль), полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь просветл ют фильтрованием, полученный фильтрат.концентрируют в вакууме и остаток помещают в 75 мл и фильтруют. CHClj фильтрат промывают 2x30 мл насьш1енным NaCP, сушат (Na,jS04)n концентрируют до получени  продукта в виде пены, 1,23 г.
ПНР (CDCl.,) ТМСДмд):1,53 (ЗН, с 1,64 (ЗН, с), 4,37 (1Н, с), 5,05 (1Н, с), 5,56 (2Н, м, ,,11 Гц), 5,87 (2Н, АВ КБ), 7,31 (5Н, с).
170972
18
Пример 40. 6-ч)-(Бензилокси карбониламинометил)-1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-Сд- (2-азидофенилацетамидо )} пенициллакат.
J Продукт, указанный в примере 16 (0,56 г, 1,43 ммоль), раствор ют в 50 мл . Добавл ют (20 мл) и рН устанавливают 8,6 1Н NaOH. NaHCO (0,121 г 1,43 ммоль) добавл ют, а затем добавл ют кислый сульфат тетрабутиламмони  (0,488 г 1,43 ммоль) по част м, поддержива  рН 8,0-8,3, добавл й 1н. NaOH почти до самого конца добавлени , когда
15 рН дают снизитьс  до 7,0. После перемешивани  смеси в течение 15 мин слои раздел ют. Водный слой экстрагируют 1 мл свежим CHjCfj Объединенные органический слой и экстракт
20 сушат (Na2SO.) и концентрируют в вакууме до получени  тетрабутиламмоний-1 ,1-диоксида 6-альфа-(бензш1оксикарбониламинометил )пеницилланата в виде пены. Последнюю раствор ют в
5 20 мл ацетона и добавл ют к раствору указанного в заглавии продукта предьщущего примера (0,714 г, 1,43 ммоль) в 15 мл ацетона, полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комQ натной температуре, концентрируют в вакууме и полученный остаток суспендируют в 30 мл этилацетата до получени  кристаллического тетрабутиламмонийиодида (0,42 г) Полученный фильтрат выпаривают до пены (1,2 г) которую затем хроматографируют на 100 г силикагел , элюиру  20% аде- тат/СНС{э фракци ми по 20 мл. Чистые фракции продукта (R 0,22 на ТСХ с тем же элюентом) объедин ют и концентрируют в вакууме до получени  очищенного продукта в виде пены, 0,61 г.
ПМР (CDClj) Л (мд):1,33 (ЗН, с), 1,48 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, с), 3,65 (ЗН, м), 4,33 (1Н, с), 4,42 (1Н, с), 4,61 (1Н, с, шир), 5,05 (ЗН, с): 5,58 (5Н, м), 7,24 (5Н, с), 7,32 (5Н, с).
Пример. 41. Ди-(п-толуолсульфонатна ) соль 6-альфа-(амино- метил)-1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6- (Д-2-амино-2-фенилацетамидо)пеницилланата .
Pd/C (10%, 2 г) предварительно 5 гидрируют в 20 мл воды. Раствор указанного в заглавии продукта преды- , дущего примера (0,96 г, 1,226 ммоль) в 30 мл ТГФ, а затем добавл ют пирич диний-р-толуолсульфонат (0,615 г, 2,452 ммоль), полученную смесь гидрируют в течение 1,5 ч при 50 пси (3,5 кг/см). Катализатор удал ют фильтрованием через диатомовую землю , промыва  ТГФ и . Затем ТГФ удал ют из объединенного фильтрата и промывки концентрируют в вакууме. Водный остаток экстрагируют мл этилацйтата и сушат вымораживанием получени  указанного в заглавии про дукта, 0,66 г с примесью непрореагировавшего соединени . Снова предв рительно гидрируют свежий 10% Pd/C (1,0 г) в О мл HjO. Содержа1чий примеси продукт (0,5 г) раствор ют в 30 мл ТГФ, а затем добавл ют к пред варительно восстановленной взвеси катализатора. Добавл ют свежий пири диний-п-толуолсульфонат 0,315 г) и полученную смесь гидрируют при 50 п ( 3,5 кг/см) в течение 1,5 ч. Катализатор удал ют, продукт выдел ют, как описано ранее, 0,5 г. ПНР (лТМСО-Д4)ТМС,Г(250 МгГц): 1,35 (6Н, шир С), 1,47 (6Н, с), 2,30 (6Н, с), 3,38 (2Н, м), 3,94 м), 4,45 (1Н, с), 4,72 (1Н, с) (1Н, шир, с), 5,31 (1Н, imp.с) 5,08 (1Н, д, Гц), 5,60 (1Н, м) 5,45 (1Н, 5,93 (2Н, м), 7,32 (8Н, АВ кв), 7,4 ( 5Н, м). Пример 42. 1,1-Диоксид-1,-(диоксипеницилланоилоксиметил-6-oi (бензилоксИкарбониламинометил) пеницилланата. Продукт, указанный в примере 16 (0,5 г, 1,26 ммоль) раствор ют в HjO (10 мл) и рН уста50 МП CHjCfjнавливают 8,6 1 н. NaOH-NaHCOj (0,106 г, 1,26 ммоль), а затем добавл ют кислый сульфат тетрабутиламмони  (0,428 г, 1,26 ммоль), рН, которое при этом падает до 5,0, устанавливают 7,5 1н. NaOH. После пер мешивани  при комнатной температуре в течение 30 мин органический слой вьщел ют, сушат (NajSO) и концен-трируют в вакууме до получени  1,1диоксида тетрабутгтаммоний-6-о (бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланата в виде пены. Последнк о раствор ют в 20 мл ацетона. 1,1-Диоксид иодометилпеницилланата (0,47 г) в 15 мл ацетона добавл ют, полученную смесь перемешивают в те;Ченце 5 мин, а затем концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 7220 30 мл этипацетата и кристаллический тетрабутиламмонийиодид (0,33 г) выдел ют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в 30 ип этилацетата и кристаллический тетрабутиламмонийиодид (0,33 г) вьщел ют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получени  продукта в виде пены, 0,82 г. ПМР (СВС1з)ТМС, (м):1,40 (ЗН, с), 1,42 (ЗН, с), 1,58 (6Н,с), 3,41 (2Н, м), 3,69 (ЗН, м), 4,40 . (2Н, с), 4,58 (2Н, м), 5,08 (2Н,с), 5,59 (Ш, м), 5,86 (2Н, с), 7,29 (5Н, с). Пример 43. Г -Толуолсульфонатна  соль 1,1-диоксида, 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-о (аминометил)пеницилланата. Pd/C (10%, 1,2 г) предварительно гидрируют в 10 мл HjO. Добавл ют пиридинийтозилат (0,482 г, . 1,92 ммоль) и затем раствор продукта , указанного в заглавии предьщущего примера в 30 мл ТГФ, после чего гидрируют при 50 пси (3,5 кг/см) в течение часа. Катализатор удал ют фильтрованием на диатомовой земле, промыва  ТГФ/Н О. ТГФ удал ют из объединенного фильтрата путем промывки, фильтрат концентрируют в вакууме. Водный остаток экстрагируют 1хЗО мл этилацетата . Органический слой сушат () и концентрируют до получени  60 мг твердого продукта. Водный слой концентрируют до 10 мл. Кристаллический продукт выдел ют фильтрованием , 100 мг, т.пл. 228-229С (с разложением). ПМР (ДМСО-д) (Г (250 МгГц):1,35 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 1,49 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с), 2,29 (ЗН, с), 3,29 (1Н, дв.д, ,7, 16,6 Гц), 3,39 (2Н, м), 3,72 (1Н, дв.д. ,6, 16,6 Гц), 3,92 (1Н, м), 4,60 (1Н,с), 4,77 (1Н, с), 5,21 (2Н, м), 5,96 (2Н, с), 7,31 (4Н, АВ, кв). Элементный анализ дл  С «И N . С 44,17, Н 4,89, Рассчитано N 6,18. Найдено: С 45,53, Н 4,76, N 6,10. Водный маточньш раствор сушат вымораживанием до получени  160 мг твердого продуктаi который суспендируют в небольшом количестве воды.
фильтруют, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат до получени  дополнительных 70 мг очищенного продукта с идентичными т.пл, и спектром ПНР.
Пример 44.1,1-Диоксид хлорметил-6-в1 -(бензилоксикарбониламиномет1ш )пеницилланата.,
По примеру 40 продукт, указанный в примере 16 (0,396 г 1,0 ммоль), превращают в его. тетрабутиламмониевую соль. Последнюю раствор ют в 30 мл бромхлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, концентрируют в вакууме до пены и хроматографируют на 50 г сили-+ кагел  20% этилацетат/СНС в качестве элюента фракци ми по 20 мл. Фракции 6-10 объедин ют и концентрируют в вакууме до пены, 0,25. г, RI 0,7 на тех с тем же элюентом.
ПМР (СВС1з)ТМС, сГ(мд):1,37 ;(ЗН, с), 1,54 (ЗН, с), 3,70 (ЗН, м), 4,38 (Ш, с), 4,67 (1Н, шир.с),
5.07(2Н, с), 5,66 (1Н, д, Гц), 5,70 (2Н, АВ KB), 7,33 (5Н, с).
Пример 45. 1,1-Диоксид иодо метил-6-о -(бензилоксикарбониламинометил )-пеницш1ланата.
Продукт, указанный в предьщущем примере (0,25 г, 0,563 моль), раство р ют в 15 мл ацетона и продувают азотом. Добавл ют NaJ (0,42 г,
2.8ммоль) и полученную смесь переме шивают в течение 17ч, а затем концентрируют в вакууме. Твердую часть тщательно растирают с CHCEj, нерастворимую часть удал ют из фильтрата
и продукт вьщел ют из фильтрата концентрированием в вакууме до получени  пены, 0,23 г.
nMP(CDClj) ТМС, сЛ (мд): 1,39 (ЗН, с), 1,55 (ЗН, с), 3,64 (ЗН,м), 4,28 (1Н, с), 4,59 (1Н, шир, с), 5,04 (2Н, с), 5,48 (1Н, м), 5,83 (2Н, АВ KB), 5,23 (5Н, с).
П.ример 46. Метилен-бис-(6о (-(бензилоксикарбонш1аминометил)}-1, 1-дкоксопеницилланат.
7097222
Продукт, указанный в примере 16 (0,17 г, 0,429 ммоль, превращают в его тетрабутиламмониевую соль (0,27 г) по способу примера 49. ПоJ следний раствор ют в Ю мл ацетона и добавл ют к раствору указанного в заглавии предыдущего, примера продукта (0,23 г, 0,429 ммоль) в 10 мп ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, концентрируют до пены в вакууме и полученную пену суспендируют в 20 мл зтилацетата . Суспензию фильтруют до получени  тетрабутиламмонийиодида (110 мг) и
15 полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получени  продукта в виде пены, 0,28 г.
ПМР (CDCl,) ТМС, ((мд): 1,36 (6Н, с), 1,52 (6Н, с), 3,73 (6Н, м),
20 4,40 (2Н, с), 4,69 (2Н, шир. с), 5,08 (4Н, с), 5,77 (4Н, м), 7,28 (ЮН, с).
Пример 47. Бис-п-толуолсульфонатна  соль метилен-бис- 6-ot5 (аминометил) -1,1-диоксопеницилланата .
I
По способу примера 43 гидрируют продукт, указанный в предыдущем
0 примере. После удалени  катализатора в ТГФ водньш остаток экстрагируют 3x20 мл этилацетата и сушат вымораживанием до получени  указанного -в заглавии продукта (0,19 г).
ПМР (ДМСО-д) ТМС, c(250 МГц): 1,37 (6Н, с), 1,50 (6Н, с), 2,31 (6Н, с), 3,40 (4Н, м), 3,94 (2Н, м), 4,77 (2Н, с), 5,30 (2Н, м), 5,98 (2Н, м), 7,32 (8Н, АВ кв).
0 Антибактериальную активность исследовали добавлением соединени  формулы 1 или (j к Известному антибиотику цефаперазону (CEF). Эффективность действи  отдельно антибиотика цефаперазона и его смесей с соединением формулы 1 и ij выражена в виде минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в мг/мл. Результаты испытаний приведены в таблице.
200
6,25 + 6,25 50
6,25 + 6,25 200
100 +100
0,39 + 0,39 0,78 + 0,78
0,39 + 0,39 0,78 -f 0,78
25 +25 25+25

Claims (1)

  1. Способ получения производных
    1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты формулы 1 или II
    или их аддитивных солей с п-толуолсульфокислотой, заключающийся в том, что соединение формулы III или IV
    ;где имеет указанные значения, "=2,
    Пг-метилен или η =1,
    К3-бензип, пивалоилоксиметил,
    1,1-диоксопеницилланоилоксиметил или радикал формулы Б
    С-СОШ Ъ о
    н
    СНз
    сн3
    δΙΙ «1170972
    где - атом водорода или метил, η =2
    Βχ - метилен или /η = 1,
    атом водорода, пивалоилоксиметил, 1,1-диоксопеницилла' ноилоксиметил или радикал формулы А
    подвергают гидрированию водородом в присутствии катализатора палладия на угле в водноорганической среде при температуре окружающей среды и в случае получения аддитивных солей с к- толуолсульфокислот-ой — в присутствии пиридинийтозилата.
    Приоритет по признакам.
    >
    11.01.82 - при δ·,, - атом водорода, П=1 и И2 имеет указанные значения, 11.06.82 - при й7 - метил, р =1
    1170972
    и имеет указанные значения, 21.10.82 - при й, - атом водорода или метил, <η = 2 и й2 - метилен.
    . 1
SU833534105A 1982-01-11 1983-01-10 Способ получени производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с @ -толуолсульфокислотой SU1170972A3 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33879782A 1982-01-11 1982-01-11
US38832482A 1982-06-14 1982-06-14
US06/434,371 US4452796A (en) 1982-06-14 1982-10-21 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1170972A3 true SU1170972A3 (ru) 1985-07-30

Family

ID=27407295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833534105A SU1170972A3 (ru) 1982-01-11 1983-01-10 Способ получени производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с @ -толуолсульфокислотой

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR860001278B1 (ru)
CS (1) CS268156B2 (ru)
SU (1) SU1170972A3 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
За вка GB № 2f044255A, кл. С 2 С, опублик. 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
CS12283A2 (en) 1988-08-16
KR860001278B1 (ko) 1986-09-05
KR840003256A (ko) 1984-08-20
CS268156B2 (en) 1990-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1215708A (en) New process for the synthesis of pyrido-imidazo- rifamycins
EP0002210A1 (en) 6- and 6,6- disubstituted-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids; processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds
IE49881B1 (en) B-lactam intermediates
JPS6135197B2 (ru)
EP0181831A2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Acyloxyazetidinonen
DE2258221C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung
EP0013617B1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds
US4296236A (en) 7-(or 6-) Substituted-7-(or 6-)acylimino cephalosporin (or penicillin) compounds
EP0114752B1 (en) Beta-lactam antibacterial agents
CA1281713C (en) Process for preparing new penem compounds
US4468351A (en) Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives
DE3344317C2 (ru)
SU1170972A3 (ru) Способ получени производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с @ -толуолсульфокислотой
CA1275405C (en) Penem derivatives
CA1271742A (en) Penem derivatives
US3862182A (en) Process to prepare novel antibiotic intermediates
NO164031B (no) Fremgangsm te for fremstilling av beta-laktamer.
FI79112C (fi) 6-aminoalkylpenicillansyra-1,1-dioxider och deras derivat som -laktamas-inhibitorer.
US4356122A (en) 6-Perhaloalkylsulfonyloxy-penicillanic acids and derivatives thereof
EP0003415A2 (en) Beta-Lactam compounds, processes for their preparation,compositions containing them and intermediates of use in their preparation
DE2550867C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7&amp;beta;-Benzylidenamino-7&amp;alpha;-methoxy-3-cephem-Verbindungen
JPH0247996B2 (ru)
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren
KR0128513B1 (ko) 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법
EP0128718B1 (en) Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof