SU1189350A3 - Способ получени 3-хлорцефемов - Google Patents
Способ получени 3-хлорцефемов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1189350A3 SU1189350A3 SU833534851A SU3534851A SU1189350A3 SU 1189350 A3 SU1189350 A3 SU 1189350A3 SU 833534851 A SU833534851 A SU 833534851A SU 3534851 A SU3534851 A SU 3534851A SU 1189350 A3 SU1189350 A3 SU 1189350A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- equivalents
- formula
- hydroxycepheme
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 cephalosporin imino halides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 description 1
- QUSLYJRJAKKYQP-XTBNCEIVSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QUSLYJRJAKKYQP-XTBNCEIVSA-N 0.000 description 1
- YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 1
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCVXIUVNNZXSC-QOOJTCHISA-N Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2Cl)C(=O)O)C(C3N)=O)C=C1 Chemical compound Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2Cl)C(=O)O)C(C3N)=O)C=C1 KYCVXIUVNNZXSC-QOOJTCHISA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001550 cephem group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N formyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CO SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОР- ЦЕФЕМОВ формулы I. S . С1 COORi где R - еложноэфирна защитна группа , така как 4-нитробен&ил, бензгидрил, 2,2,2-трихлорэтил , бензил, пивалойлоксимётил , трет-бутил или фенацип путем взаимодействи 3-оксицефемового соединени с активным соединением хлора в среде органического растворител с последующим переводом свободного основани в аддитивную соль с кислотой, отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса , в качестве 3-оксицефемового соединени используют соединение формулы 11 ;. К-СШН-г- П Qj-l.OH COORi где R имеет указанные значени ; .R - атом водорода, метил, бензил , 4-хлорбензилj фенокси-метил , тиенил-2-метил-, .формилоксибензил или 0 бензгидрилоксикарбонилбензил , . и его подвергают взаимодействию с 3,5-4,5 эквивалентами комплекса три .Ш фенилфосфита с хлором формулы П1 (Л Р-сц в качестве активного соединени хлора в среде инертного в услови х реакции органического растворител в присутствии 1-3 эквивалентов акцептора галогена, такого как амилен, цик00 лопентен, циклогексен, 1,5-циклоок;о тадиен или. м-диметоксибензол, и 2,3-4,6 эквивалентов третичного ами00 ел на, такого как пиридин, хинолин,триэтиламин ,диэтиланилин,2,6-лутидин или 1,5-диазабицикло
Description
1
Изобретение относитс к способу получени 3-хлорцефемов формулы HCl-H N О ) i--Ny Cl CQORi где RI сложноэфирна защитна гру па, така как 4-нитробензил бензгидрид, 2,2,2-трихлор этил,пивалоилоксиметил,тре бутил или фенацил, которые вл ютс полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового р да, а также сами обладают свойствами антибиотиков. Известен способ получени 3-хлор цефемов формулы 1 , который заключаетс в том, что соответствующий сло ный эф1ф 7-амино-3-окси-3-цефем-4карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с активным соединением хлора в безводном диметилформамиде при 5-15 С с последующим вьщерживанием реакционной смеси при комнатно температуре в течение 4-8 ч, затем вьщел ют свободное основание и пере вод т его в соль обработкой кислото в растворителе , Предпочтительно в качестве актив ного соединени хлора используют треххлористый фосфор. Активное соединение хлора образу ет с диметилформамидом хлорид хлори мини формулы - iTSi CH-Cl который вл етс хлорирующим агенто в реакции. Недостатком известного способа вл етс то, что в качестве исходного продукта необходимо использовать цефем в неокисленной форме, содержащий в положении 7 свободную аминогруппу, который получают из 7ациламидоцефалоспорин-8 оксида двух стадийным способом с применением ре акций деацнпировани и восстановлени . Целью изобретени вл етс упрощенке процесса. Эта цель достигаетс тем, что согласно способу получени 3-хлор1893502
цефемов формулы I 3-окснцефемовое соединение формулы Bi-CONH-p-f- , T.V COORi где RJ имеет у сазанные значени ; R - атом водорода, метил, бензил, 4-хлорбензил, феноксиметил, тйенил-2-метш1, ft/ -формилоксибензил или ой -бензгидрилоксикарбонилбензил , подвергают взаимодействию с 3,5-4,5 эквивалентами комплекса трифенилфосфита с хлором формулы 111 Р-сц в среде инертного в услови х реакции органического растворител в присутствии 1 - 3 экв. акцептора галогена, такого как амилен , циклопентен, циклогексен, 1,5циклооктадиен или м-диметоксибензол , и 2,3-4,6 экв. третичного амина , такого как пиридин, хинолин, триэтиламин, диэтиланилин, 2,6-лутидин или 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундецен-5 , на 1 экв. 3-оксицефемового соединени формулы II при температуре от -25 до с последующим введением в реакционную смесь 3-10 .экв. низшего алифатического спирта, такого как изобутанол,1,2пропандиол , 1,3-пропандиол, 2-метш1бутанол , 1,2-бутандиол или 1,3-бутандиол , и хлористого водорода при температуре от -15 до 430 С. Предлагаемый способ позвол ет в одну стадию получить 3-хлорцефемы в неокисленной форме и со свободной амирюгруппой в положении 7 исход из 7-ациламидо-3-оксицефем-5-оксидов путем одновременного деацилировани 7-ациламидогруппы, замены3-оксигруппы на 3-хлор и восстановлени S-оксида и таким образом значительно упростить процесс получени 3-хлорцефемов формулы I. В следующих примерах спектры дерного магнитного резонанса (ЯМР) получены на Вариан Ассосиэйтс Т-60 спектрометре с использованием тетраметил силаиа в качестве внутреннего стандарта . Пример 1. Гидрохлорид 4-нит робензил-7-амино-3-хлор-3-цефем-4карбоксилата . Раствор кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором (ТФФ-С 2) получают в результате одновременног введени хлора и трифенилфосфита (36,8.мл; 3,5 экв. на 1 экв. цефемсульфоксида , т.е. 22,3 г) в 150 мл хлористого метилена при температуре от -20 до -10 е при поддержании слабого желтого цвета реакционной смеси.в процессе совместного введени реагентов. При введении последних капель трифенилфосфита в реакционную смесь она дает отрицательные результаты по отношению к водно крахмальному тесту на хлор. После охлаждени смеси до -25°С к ней добавл ют последовательно 5,1 мл амилена и 2,3 г 4-нитробензил-7-фенокс ацетамидо-3-окси-3-цефем-4-ка;рбокси лат-1-оксида. После перемешивани в течение 25 мин при температуре от -15 до -1 оС начинают введение в смесь по капл м.11 мл (3,4 экв. на 1 экв. це фемсульфоксида) пиридина в 30 мл хл ристого метилена. Введение пиридина продолжают в течение 53 мин. Спуст 50 мин после окончани введени пиридина к реакционной смеси добавл ют 37 мл (10 экв.) изобутанола и пропускают через реакционную смесь газообразный НС в течение 6 мин. Целевой продукт кристаллизуют из раствора и выдел ют фильтрованием, после чего промьгоают 100 мл хлористого метилена и сушат в вакууме. Выход 6,4 г (37%). ЯМР-спектр (ДМСО д-6), & ,ррт: . 4,07 (); 5,33 (кв. 2, J 4,5 Г /3-лактам И); 5 (с, 2); 7,8-8, 3 (AhH) и 3,6 (очень широкий c,-NHa). Примеры 2-45. Описанную в примере 1 реакцию осуществл ют, вар иру услови , с целью оптимизации процесса. В табл. 1 приведены результаты проведенных исследований. Природа субстрата (цефемсульфоксиды ) и его количество (22,3 г), количество растворител дл пиридина - хлористого метилена (30 мл) и количество изобутанола (37 мл) оста ютс неизменными дл каждого из приведенных в табл. 1 примеров. П р и м е р 46. 4-Нитробензш1-7амино-З-хлор-З-цефем-4-карбоксилат . Раствор комплекса ТФФ-С получают из 23 мл трифенилфосфита и хлора в 100 мл хлористого метилена согласно методике, описанной в примере 1 . К этому раствору добавл ют при температуре от -10 до -15°С 5,28 мл циклопентена (3,0 экв. на 1 экв. исходного цефемсульфоксида) и затем 11,15 г 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоксилат1-оксида . После этого в течение 60 мин по капл м ввод т раствор 0,2 мл (3,85 экв. на 1 экв. соединени П ) пиридина в 15 мл хлористого метилена (реальное соотношение реагентов: 0,02 экв. сульфоксида 3-оксицефема, 0,06 экв. циклопентена и О,077.экв. пиридина). Температура реакционной смеси поддерживаетс в пред.елах от -10 до -15 С. Затем к реакционной смеси добавл ют 13,5мл (3 экв.) изобутанола и пропускают через нее в течение 3 мин газообразный HCf. Реакционной смеси дают нагретьс до комнатной температуры и фильтруют ее через 2 ч. Получают целевое соединение. Выход 80,4%. П р и м е-р ы 47-50. Используют ту же методику и те же количества реагентов (в эквивалентах), что и в примере 46, но мен ют, агент, св зывающий галоген. В табл. 2 сведены результаты опытов по примерам 46-50. П р и м е р 51. Гидрохлорид 4нитробензил-7-амино-З-хлор-З-цефем4-кэрбоксилата (ацетонитрил). А. Получают комплекс ТФФ-С согласно общей методике, описанной в примере1, из хлора и 25,0 мл трифенилфосфита в 100 мл ацетонитрила . К полученному раствору добав ют 3,2 мл (0,03 экв..) амилена и 11,15 г (0,02 экв.) 4-нитробензил-7феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4карбоксилат-1-оксида , после чего по капл м ввод т 6,2 мл-(0,077 экв.) пиридина в ацетонитриле (соотношение реагентов: 1,5 экв. амилена и 3,85 экв. пиридина на 1 экв. сульфоксида 3-оксицефема).
После окончани введени пиридина добавл ют 18,5 мл (5 экв.) изобутанола и через реакционную смесь пропускают газообразный хлор, причем при этом температура реакционной смеси поднимаетс до АО С. Дл охлаждени реакционной смеси до используют баню со льдом. Целевой продукт кристаллизуют из смеси при 28°С. Выход 46,5%.
Б. Провод т эксперимент согласно методике, описанной в разделе А,
однако в качестве реакционной среды используют 100 мл тетрагидрофурана. После введени изобутанола и HCf к реакционной смеси добавл ют также 25 мл, хлористого метилена.
Выход целевого Продукта 35,1%, В табл. 3 приведены результаты опытов по примерам 52-61 (соотношение реагентов: 1,2 экв. амилена и 3,4 экв. третичного амина на 1 экв. сульфоксида 3-оксицефема).
Таблица 1
Продолжение табл.1
Число 9каивалентов на 1 экв исходного цефемсульфохсида.
Врем после введени цефемсульфохсида до начала введени пиридина.
Врем , в течение которого ввод т раствор пиридина-в реакционную смесь.
Claims (2)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРЦЕФЕМОВ формулы I где R .R оR-CONH-r— οΛ-ν^Αοη COORi имеет указанные значения; атом водорода, метил, бензил, 4-хлорбензил; феноксиметил, тиенил-2-метил-, формилоксибензил или ОС бензгидрилоксикарбонилбензил, и его подвергают взаимодействию с 3,5-4,5 эквивалентами комплекса трифенилфосфита с хлором формулы III где Rj - сложноэфирная защитная группа, такая как 4-нитробензил, бензгидрил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, пивалойлоксимётил, трет-бутил или фенадни, путем взаимодействия 3-оксицефемового соединения с активным соединением хлора в среде органического растворителя с последующим переводом свободного основания в аддитивную соль с кислотой, о сличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 3-оксицефемового соединения используют соединение форму- , лы II в качестве активного соединения хлора в среде инертного в условиях реакции органического растворителя в присутствии 1-3 эквивалентов акцептора галогена, такого как амилен, циклопентен, циклогексен, 1,5-циклооктадиен или. м-диметоксибенэол, и
- 2.3- 4,6 эквивалентов третичного амина, такого как пиридин, хинолин,триэтиламин,диэтиланилин,2,6-лутидин или 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундецен-5,на1 эквивалент З-оксицефемового соедине_ния формулы Π при температуре от -25 до -10рС с последующим введением в ' реакционную смесь 3-10 эквивалентов низшего алифатического спирта, такого как изобутанол, 1 ,2-пропандиол,1.3- пропандиол, 2-метицбутанол, 1,2-.ί бутандиол или 1,3-бутандиол ,и хлорис- ’’ того водорода при температуре от'-!5 до +30°С.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/008,470 US4211702A (en) | 1979-02-01 | 1979-02-01 | Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1189350A3 true SU1189350A3 (ru) | 1985-10-30 |
Family
ID=21731786
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823369317A SU1151214A3 (ru) | 1979-02-01 | 1982-01-07 | Способ получени 3-галоидцефалоспоринов |
| SU833534851A SU1189350A3 (ru) | 1979-02-01 | 1983-01-10 | Способ получени 3-хлорцефемов |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823369317A SU1151214A3 (ru) | 1979-02-01 | 1982-01-07 | Способ получени 3-галоидцефалоспоринов |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4211702A (ru) |
| AR (1) | AR241707A1 (ru) |
| GT (1) | GT198061667A (ru) |
| MX (1) | MX6575E (ru) |
| RO (1) | RO78745A (ru) |
| SU (2) | SU1151214A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA80521B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| WO2014071283A1 (en) * | 2012-11-02 | 2014-05-08 | University Of Kansas | Cephalosporin derivatives and methods of use |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3697515A (en) * | 1963-02-18 | 1972-10-10 | Ciba Geigy Corp | Process for splitting the 7-n-acyl group from cephalosporin compounds |
| US3549628A (en) * | 1967-07-07 | 1970-12-22 | Lilly Co Eli | Side chain cleavage in desacetoxycephalosporin esters |
| US3575970A (en) * | 1967-08-07 | 1971-04-20 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for preparation of 7-amino-cephalosporanic acid compounds |
| US3669980A (en) * | 1968-09-17 | 1972-06-13 | American Home Prod | 2-amido-6-amino penicillanic acids and related compounds |
| US3873533A (en) * | 1968-09-17 | 1975-03-25 | American Home Prod | 2-amido-7-amino cephalosporanic acids and related compounds |
| US3660396A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Cephalosporin intermediates and process therefor |
| US3932465A (en) * | 1970-07-08 | 1976-01-13 | Ciba-Geigy Corporation | 3-R-methyl-7-amino-ceph-em-4-carboxylic acid compounds |
| US3932393A (en) * | 1971-02-25 | 1976-01-13 | Eli Lilly And Company | 3-Methylenecephalosporins and process for production thereof |
| GB1366682A (en) * | 1971-04-30 | 1974-09-11 | Merck & Co Inc | Process to prepare antibiotic intermediates |
| US3832347A (en) * | 1971-09-21 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Imino-halides of 3-amido-2-halo-1-(1'-protected carboxy-2'-methyl-1'-propenyl)-4-azetidinones |
| US3868368A (en) * | 1971-11-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Process for preparing a 7-aminocephalosporin ester |
| US3845043A (en) * | 1971-11-30 | 1974-10-29 | Lilly Co Eli | Preventing reversion during preparation of nucleus ester salts |
| SE417968B (sv) * | 1972-10-20 | 1981-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Forfarande for framstellning av penamderivat |
| US4060688A (en) * | 1972-11-28 | 1977-11-29 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin intermediates |
| US4058610A (en) * | 1973-09-13 | 1977-11-15 | Pfizer Inc. | 7-D-(α-Acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
| US4008229A (en) * | 1974-07-11 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Halo substituted β-lactam antibiotics |
| US4052387A (en) * | 1974-12-24 | 1977-10-04 | Eli Lilly And Company | Method of preparation of 3-methylenecephams |
| JPS5214789A (en) * | 1975-07-22 | 1977-02-03 | Shionogi & Co Ltd | Process for preparing 3-substiuted cephem compounds by ring closure |
| US4042585A (en) * | 1976-03-22 | 1977-08-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 3-halomethylcephems |
-
1979
- 1979-02-01 US US06/008,470 patent/US4211702A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-29 ZA ZA00800521A patent/ZA80521B/xx unknown
- 1980-01-30 GT GT198061667A patent/GT198061667A/es unknown
- 1980-02-01 RO RO80100058A patent/RO78745A/ro unknown
- 1980-02-01 MX MX808621U patent/MX6575E/es unknown
- 1980-02-01 AR AR80279836A patent/AR241707A1/es active
-
1982
- 1982-01-07 SU SU823369317A patent/SU1151214A3/ru active
-
1983
- 1983-01-10 SU SU833534851A patent/SU1189350A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент СССР № 676166; 101. .С 07 D 501/59, 1973 (прототип). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA80521B (en) | 1981-09-30 |
| RO78745A (ro) | 1982-03-24 |
| GT198061667A (es) | 1981-07-23 |
| US4211702A (en) | 1980-07-08 |
| MX6575E (es) | 1985-07-24 |
| SU1151214A3 (ru) | 1985-04-15 |
| AR241707A1 (es) | 1992-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1189350A3 (ru) | Способ получени 3-хлорцефемов | |
| DE2726394C2 (ru) | ||
| DE2709292A1 (de) | Verfahren zur herstellung der freien carbonsaeuren in der reihe der cephalosporine und ihrer analogen | |
| KR830001906B1 (ko) | β-락탐 화합물의 할로겐화 반응물 제조방법 | |
| EP0015079B1 (en) | Halogenating compounds and a process for their production | |
| SU999976A3 (ru) | Способ стабилизации комплексов триарилфосфитов с галоидами | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| DK141909B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyrer. | |
| US4289894A (en) | Pentachlorophenyl-phenyl malonate compound suitable for use as acylating agents | |
| KR100390551B1 (ko) | 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법 | |
| US4175076A (en) | Azetidinone mercury sulfides and process therefor | |
| EP0452504B1 (en) | N-(3',4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid | |
| EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds | |
| DE2615621A1 (de) | Beta-lactam-antibiotika und -zwischenprodukte sowie ihr herstellungsverfahren | |
| US4182892A (en) | Malonic esters | |
| Saito et al. | Synthesis of mesoionic triazolopyridine. II. N-Acylation of 1, 2, 4-triazolo (4, 3-a) pyridin-3 (2H)-one. | |
| SU886738A3 (ru) | Способ получени N-(карбамоилоксифенил)-карбаматов | |
| Nedolya et al. | An unexpected reaction of 2-vinyloxyethyl isothiocyanate with halocarboxylic acids | |
| HU182773B (en) | Process for producing new oximino-e-homo-eburnane derivatives | |
| KR19980015376A (ko) | 메톡시벤질 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법 | |
| JPS6127397B2 (ru) | ||
| BG61606B1 (bg) | метод за получаване пивалоилоксиметиловия естер на сулбактам | |
| JPH0641092A (ja) | 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾールの製法 | |
| JPH0250915B2 (ru) | ||
| CS203966B2 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinů s volnou amlnoskupinou v poloze 7 |