SU1246890A3 - Способ получени производных алкилендиамина,их смесей,рацематов или солей - Google Patents

Способ получени производных алкилендиамина,их смесей,рацематов или солей Download PDF

Info

Publication number
SU1246890A3
SU1246890A3 SU823407200A SU3407200A SU1246890A3 SU 1246890 A3 SU1246890 A3 SU 1246890A3 SU 823407200 A SU823407200 A SU 823407200A SU 3407200 A SU3407200 A SU 3407200A SU 1246890 A3 SU1246890 A3 SU 1246890A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
hydrogen
group
dimethylphenyl
alkyl
Prior art date
Application number
SU823407200A
Other languages
English (en)
Inventor
Зубович Золтан
Толди Лайош
Раблоцки Дьердь
Варро Андраш
Андраши Ференц
Элек Шандор
Элекеш Иштван
Original Assignee
Алкалоида Ведьесети Дьяр (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алкалоида Ведьесети Дьяр (Инопредприятие) filed Critical Алкалоида Ведьесети Дьяр (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1246890A3 publication Critical patent/SU1246890A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/12—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Способ получени  производных алкилендиамина общей формулы 1 y J-CH-(CH2)n- CH-N I I 4 3   5 где R и R - галоид, низший алкил; Rj - водород; R и Rj - водород, низший алкил; - водород, низший алкил; п О или 1; при условии если R и R - метиль- на  группа, то по крайней мере один из R 4 и RJ должен отличатьс  от водорода; если R и RJ каждый - метильна  группа и Rj и R каждый- водород, R метильна  или этильна  группа ип 0, тогда по крайней мере, один из R и R-J. должны отличатьс  от этильной группы их смесей, рацематов или солей, отличающийс  тем, что соединение общей формуль II VN-CH-iCH ln-CH-X 0001, Х АТОВ х Нб В7 D Ч 1 R , % имеют указанные где R, значени ; RJ - водород или метансульфонил- группа; X - галоген или метансульфонил- оксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III .,, ьэ где R и R,, - водород, низший алкил; -NRjR.. - фталимидна  группа; М - водород или атом щелочного металла, отщепл ют сульфонилгруппу и/или фта- лоилгруппу от полученного соединени  общей формулы 1, в котором R и/или Rg и/или R.f.- сульфонильна  группа или R и RJ. вместе - фталоильна  группа и пелевой продукт выдел ют в виде смеси продуктов или в виде раце00 ы матов, или в виде солей.

Description

Изобретение относитс  к получени  новых производны диамина общей формулы 1:
(/ VN- СН-(СН2)п- .
де.
R,R3«
R )Rj 1.7
R4,Rf
R5
- галоид, низший алкил;
п
водород;
водород, низший алкил; водород, низший алкил; О или 1;
при условии если К,иК - метиль- на  группа, то по крайней мере один из R. и RJ. должен отличатьс  от водорода;
если R., и R - метильна  группа и
водород ,
R  вл етс 
этильнои группой и п
метиль- О,
тогда по крайней мере один из R иR.J
должен отличатьс  от этильнои группы их смесей, рацематов или солей,обладающих антиаритмическим действием.
Целью изобретени   вл етс  создание новых производных алкилендиамина обладающих высоким антиаритмическим действием.
Пример 1. Получение (1-(2,6 -диметилфениламино)-2-аминопропана.
6р1 г (0,27 г-ат) металлического натри  добавл ют небольшими порци ми около 2 ч к перемешиваемому раствору 10,25 г (40 ммоль) 1-К(2,6-диметил- фенил)-метансульфонамидо-2-аминопро- пана в 200 мл первичного Н-амиловог спирта при 130-135°С, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Полученную смесь охлаждают, по капл м добавл ют 10 мл метанола, после чего ее гфомьшают 8 раз порци ми воды по 50 50 мл кажда , сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и раство ритель в ьтаривают при пониженном давлении . Масл нисть1й остаток вб .сом 6,62 г (выход 93%) перегон ют при пониженном давлении. В результате получают 5,6 г чистого 1-(2,6-диметил- 4)ениламино) -2-аминопропана. Т, кип. ШЗ-ЮТ С/ВО Па. Выход 78,5%.
Свободное основание превращают S его гидрохлорид следующим образом, 5,6 г свободного основани , получен- ного описанньм способом, раствор ют в 30 мл сухого дизтилового эфира, и добавл ют смесь 12 мл 15%-ного
(вес/объем) йзопропанолового раствора сол ной кислоты и 30 мл сухого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают , промывают диэтиловым эфиром, cyDiaT и затем перекристаллизовывают из метанола,, В результате получают 5,9 г чистого дигидрохлорида. Т.пл, 237-238 С. П JI и м
еры 2-9. Соединени 
общей формулы 1, в которых R  вл етс  водородом, получены из соответствующих производных метансульфони- ла, ув:азанных в табл. 1.
Пример 10, Получение смеси 1(2,6-диметилфениламино)2 амино- пропана и 1 амино-2-(2,6-димeтилфe- нилaмкнo)-пpoпaнa.
72,6 г (0,237 моль) смеси (примерно 2:5) 1-(2,6-диметилфениламино)- 2-фталимидопропана и 1-фталимидо-2- (2,6-диметилфениламиноJпропана раствор ют в 700 мл этанола при 60-70 С. К раствору добавл ют 70 мл 85%-ного водного раствора гидразингидрата. На следующий день вьщеленный фталил- гидразин отфильтровывают, промывают этанолом и растворитель удал ют из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. При этом получают 29,85 г (71%) изомерной смеси, содержащей целевые соединени  примера в отноше- . НИИ примерно 2:5. т.кип. 109-112 С/ /66,7 Па.
Полученное свободное основание превращают в дигидрохлорид, как это описано в примере 1, Эта соль плавитс  при 213-216 с.
Изомерные смеси исходных фталими- до--соединений получают следуюш,им образом .
Стади  А„
Получение 1-(2,6-диметилфенштами- но)-2-хлорпропана,
Раствор 18,0 мл (29,7 г, О,25 моль) тионилхлорида в 50 мл сухого бензола по капл м добавл ют за 0,5 ч к суспензии 43,15 г (0,20 моль) 1-(2,6- диметш1фениламино)-2-пропанрлгидро- .клорида в 400 мл сухого бензола. Добавление осуществл ют при комнатной температуре в атмосфере азота. Реак- гдионнун) смесь кип т т в течение 3 ч, затем г олученный раствор охлаждают до комнатной температуры, и 50 мл воды добавл ют по кашщм к этой смеси при температуре, не превьшшющей 20 С. Концентрированный водный аммиак добавл ют затем по капл м к полученной
смеси дл  установлени  рН водной фазы равным 9. Фазы раздел ют, водную фазу дважды экстрагируют порди ми по 100 м бензола. Бензольные растворы объеди-- н ют, трижды промывают 100 мл воды- (кажда  порци ), сушат над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают . Масл нистый остаток перегон ют при пониженном давлении. Получаю 27,6 г (70%) 1-(2,6-диметилфенил)-ами но-2-хлорпропана; т, пл, 99-100 С/ /53,3 Па, Стади  Б,
Получение смеси 1-(2,6-диметил- фениламино)-2-фталимидопропана и 1-фталимидо-2-(2,6-диметилфенилами- но)-пропана.
Смесь 70 г (0,35 моль) 1-(2,6-ди- метилфениламино)-2-хлорпропана, полученного так же, как на стадии Л, 700 мл диметилформамида, 130 г (0,7 моль) фталимида кали  и 3,3 г (20 ммоль) иодида кали  перемешивают при 145-150 с а течение 4 ч, а затем охлаждают и выливают в 2 л лед ной воды, Вьщеленное желтое масл нистое вещество отверждают после нескольких часов выстаивани . Твердую часть отфильтровывают , промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из изопропа- нола. Получают 72,9 г (67,6%) требуемой смеси изомеров; т,пл, 90-98 С,
Примеры 11 и 12, Соединени  общей формулы 1, в которых Rj, Rg. и R - водород; , приведенные в табл, 2, получают из соответствующих изомерных фталимидных соединений по способу примера 10, Конечные продукты получают в виде смеси изомеров.
Исходные фталимидосоединени  получают согласно стади м А и Б примера 10, Физические характеристики соединений даны в табл, 3,
Пример 13, Получение 1-(2,6- диметилфениламино)-2-диэтиламинопро- пана и 1-диэтиламино-2-(2,6-дкметшт- фениламйно)пропана,
Способ А,
Смесь 10,5 г (53 ммоль) 1-(2,6- диметилфениламино)-2-хлорпропана,по- лученноро так же, как на стадии А примера 10, 30 мл (21,3 г, 0,29 моль) диэтиламина и 0,5 г иодида кали  нагревают при в течение 7 ч в стальной бомбе. Затем полученной смеси дают остыть, раствор ют в 200 мл 1 и, водной сол ной кислоты и раствор трижды встр хивают с 50 мл эфира
(кажда  порди ), Подкисленную водную фазу подшелачивают концентрированным водным раствором аммиака при охлаждении льдом, и полученный щелочный раствор тр швды экстрагируют порци ми по 50 мл хлороформа кажда . Растворы хлороформа объедин ют, трижды промывают 50 мл воды, сушат, над без- одным сульфатом магни , и растворитель вьтаривают при пониженном давлении . Получают 10,2 г (83,4%) изомерной смеси, содержащей два целевых соединени  примера в отношении примерно 1:3, Т, кип, 105 с/26,6 Па, -/
10,2 г указанной изомерной смеси хроматографируют на колонке, заполненной 600 г силикагел ; смесь 6:1 бензола и пиридина ввод т в качестве элюента. Получают 0,9 г чистого 1-(2,6-диметилфениламино)-2-диэтил- аминопропана Rf 0,7 при хроматогра- фировании с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в смеси 6:1 бензола и пиридина; диглдрохлорид соединени , полученный по способу, описанному в примере 1, плавитс  при 112-120°с и 2,7 г чистого 1-дизтил- амино-2- (2,6-дIiмeтилфeнилaминo) -пропана Rf 0,6 при хроматографирова- нии с помощью тонкослойной хроматографии в указанной системе; дигидро- хлорид соединени , полученный по способу 1, плавитс  при 150- 154 С.
Пример 14, Получение (2,6-диметилфенил)-метансульфонами- до -2-диэтиламинопропана,
Смесь 15 г (45 ммоль) 1-fN-(2,6- диметилфекил)-метансульфониламидо - -2-метансу льфонилоксипропана и 45 мл (31,9 г, 0,44 молей) диэтиламина нагревают при 150 С в течение 5 ч в стальной, бомбе. Полученную смесь, охлаждают, раствор ют в 300 мл ди- этилового эфира, полученный раствор трижды промывают порци ми воды по 50 мл кажда , а затем трижды экстрагируют 70 мл лед ной 1 н, сол ной кислоты (кажда  порци  по 70 мл), Кислотные растворы объедин ют, следы ДИЭТШ1ОБОГО эфира удал ют при пониженном давлении, а затем рН раствора довод т до 9 концентрированным водным аммиаком. Полученную смесь оставл ют выстаиватьс  при 5 С в течение 1 ч. Выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 8,3 г
(59.1%) (2,6- иметилфенил)ме- тансульфонамидо -2-диэтш1аминопропа- на в виде светло-бежевого кристаллического вещества; т.пл. 58-60 С.
Исходное вещество, (2, метилфенил)-метансульфонамидо -2-ме- тансульфонилоксипропан, .получают следующим образом.
Способ А.
Стади  а . Получение (25,6- динетилфенил)-метансульфонамидо -2- пропанола.
20 г (0,1 моль) N-(2,,6-диметил- феншО-метансульфонамвда, дл  соответствующего пара-толуолсульфонамид- ного производного с т.пл. 128-129°С, раствор ют в 200 мл 0,5 н. водного раствора пздроокиси натри  при nepe-i ме пивании. К э тому раствору по капл м добавл ют 1257мл(10,6г, 0,18 моль) 152-пропш1еноксида при 80 85 С в течение 3 ч, а затем эту смесь оставл ют выстаиватьс  в течение ночи, Вьщеленное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают во дон и сушат. Получают 19,4 г (75,5%) (2,6-диметилфенил)-метансульфо- ниламидо -2-пропанола; т.пл. 81-84 С При перекристаллизации, из диизопро- ггилового эфира продукт плавитс  при 85-87 с.
Водньш фильтрат трижды экстрагируют пopди  ш диэтилового эфира по 50 мл кажда , эфирный раствор сулгат над безводным сульфатом магни , и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Дополнительно получают 1,7 г целевого продукта. Общий выход составл ет 83%,
1 - N- (2 5 6-Дш-1етш1фени.п) -метансуль фонамидо -2-пропанол можно также получить если 1-хлор-2-пропанол заменить 152-пропилоноксидом в описанной реакции. При этом продукт получают с выходом 70%, Аналогично можно полу- чить (2,6 диметилфенил)-пара- толуолсульфонамидо -2-пропанол; т.пл И4-115 С,
Стади  б. Получение (2,6-ди- метилфенил)-метансульфонамидо -2-ме тансульфонилоксипропана.
К.раствору 94,5 г (0,368 моль) 1- N-(2,6-диметш1фенил)-метансульфонамидо -2-пропанола и 55,3 мл (40,5 P 0,4 моль) триэтиламина в 600 1,2- дихлорэтана по капл м в течение часа добавл ют 31,4 мл (46,6 г, 0,4 моль) матансульфонилхлорида. Во врем  добанлени  смесь охлаждают льдом дл  подщержани  ее температуры равной 10--12 с. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение до-- полнительных 44, а затем трижды промывают порци ми воды по 100 мл ка сда ., Дггпслорэтановый раствОр сушат над бе; воднь м сульфатом магни ,растворитель выпаривают при пониженном давлении и в зкий масл нистый остаток тщательно растирают со 120 мл изопропанола. Полученные кристаллы отфильтровывают промывают охлажденным льдом,, из.опропанолом и сушат. Получают 93,2 (75,8%) (2,6-ди- метилфенил)метансульфонамидо -2-ме- тансульфонилоксипропана в виде белого кристаллического вещества с т.пл 111-114 с.,
Способ Б„
1,0 г 80%-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле добавл ют небольшими порци ми при комнатной температуре к смеси 6,0 г (30 ммоль) М-(2,6-диметилфенил)-метансзшьфонами да и 100 мл сухого толуола,, и полученную смесь нагревают до 100 С за 0,5 ч, К этой смеси добавл ют 7,0 г (ЗО ммоль) 152-биc-(мeтaнcyльфoнил- oкcи)-пpoпaнa при 100-105°С за один час, и реакционную смесь перемешиваю при этой же температуре 5 ч. Затем смесь охлаждают, трижды промывают тторци мн воды по 20 мл, дважды по 25 МП 1 н.водного раствора гидроокиси натри , а затем порци ми по 30 мл воды, cyniaT над безводным сульфатом магни .Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное масл нистое вещество весом 5,9 г тщательно растирают с диэтило- вым эфиром до получени  4,4 г (4.4% неочищенного твердого продукта; т.пл 70-80°С)„ Этот неочищенный продукт д:важ:Ды перекристаллизовывают из изо- дтропанола до получени  1,85 г (18 р5%) (2,6-диметш1фенил)-ме- тансульфонамз-що -2-метансульфонилоксипропана; т.пл, 117-120 с, Это соединение идентично продукту, полученному по способу,А,
П р и меры 15-17, Соединени  общей формз лы 1, в которых R, R н Rj. - метш:ьна  группа; Rj - метан- сульфонкльна  группа; R - водород; п. О, при значени х Rg и R ,, гфиве- денных и табл,4, получают, использу  соответствующие амины примера 14.
12468908
18. Получение 1-fN- 30 мл воды, и метанол.выпаривают
Пример
(2,6-димeтилфeнил)-мeтaнcyльфoнaмидoj - 2-aминoпpoпaнa .
СПОСО& А.
1,65 мл 98%-ного гидразингидрат.а s добавл ют к раствору 22,0 г (57 ммоль) 1 - N- ( 2, б- диметилфенил) -метансульфон- амидо -2-фталимидопропана в 500 мл этанола при температуре около 70°С, и полученную смесь кип т т 1 ч. На О следующий день вьщелившийс  фталил- гидразин отфильтровьтают, и растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении. Неичищенный масл нистый остаток кристаллизуетс  при 5 поскребывании и получают 14,6 г (100%) (2,6-диметш1фенш1)-метан- сульфонамидо -2-аминопропана в виде почти бесцветного кристаллического вещества; т. пл. 106-109 С. 20
Исходное вещество, (2,6-ди- метилфенил)-метансульфонамидо -2- фталимидопропан, получают следующим образом.
33,3 г (0,19 моль) фталимида кали  25 добавл ют к раствору 30 г (89 ммоль) (2,6-димвтилфенил)-метансульфон- амидо -2-метансульфонилоксипропана в 300 мл сухого диметилформамида, и полученную смесь перемешивают при 30 145-150 С в течение одного часа.Полученную смесь охлаждают, выливают в 800 мл лед ной воды, и водную смесь экстрагируют трижды 200 мл хлороформа
при пониженном, давлении. Полученн остаток трижды экстрагируют порци по 20 мл хлороформа кажда . Хлоро формовые.растворы объедин ют, три промывают порци ми воды по 20 мл да , сушат над безводным сульфато магни , и растворитель выпаривают при пониженном давлении; остаток тщательно растирают с 3 мл диизоп пилового эфира.
Получают 0,55 г (2,6-димe фeнил) -метансульфонамидо -2-амино панола; т.пл. 106т109°С.
Примеры 19-21. Соединени общей формулы 1, в которых Rj - ме тансульфонильна  .группа, R и R - водород, а R,R2, R, R и n указа в табл. 5, получают из соответству щих исходных веществ по способу А примера 8.
Физические константы промежуточ продуктов, использован ч гх в пример 21, приведены в табл. 6.
Пример 22. Получение 1-фт лимидо-2- N-(2,6-диметилфенил)-мет сульфонамидо -пропана.
Способ А.
45,3 г .(0,164 моль) 1-хлоро-2- ( 2,6-диметилфенил)-метансульфонами до -пропана раствор ют в 700 мл су хого диметилформамида; 61 г (0,33 моль) фталимида кали  и 1 г (6 ммоль) иодида кали  добавл ют,
(кажда  порци ).Хлороформовый раствор 35 полученную смесь перемешивают при
трижды промывают порци ми по 50 мл ра- CTBojsa гидроокиси натри ,а затем трижды порци ми воды по 100 мл кажда , сушат над безводным сульфатом магни , и полученный растворитель выпаривают 40 при пониженном давлении. Масл нистый остаток тщательно растирают с 35 мл изопропанола, выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают изопропанолом, охлажденным льдом 45 и сущат. Получают 22 г (64,1%) (2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо -2-фталимидопропана в виде бесцветного кристаллического вещества;
140-145 С в течение 7 ч. Реакционн смесь обрабатывают, как в примере 18 при получении исходного соедине Получают 46,6 г неочищенного медоо разного вещества, которое тщательн растирают с 50 мл диэтилового эфир Выделенное кристаллическое веществ отфильтровывают, промывают диэтило эфиром и сушат. Получают 23,05 г к сталлического вещества; т.пл. 155- 160 С. Это вещество очищают далее перемешиванием с 50 мл диэтилового эфира при комнатной температуре. П ле этого кристаллы отфильтровывают промывают диэтиловым эфиром и суша Получают 16,75 г (26,4%) 1-фталими (2,6-диметилфенил)-метансульф амидо -пропана; т.пл. 188-190 С.
т.пл. 124-127°С.
Способ Б.
Смесь 1,0 г (3 ммоль) (2,6- диметилфенил)-метансульфонамидо -2- метансульфонилоксипррпана, 10 мл метанола и 5 мл концентрированного вод-55 ного аммиака нагревают при 110 С в течение 6 ч в стальной бомбе. Полученную смесь охлаждают, разбавл ют
при пониженном, давлении. Полученный остаток трижды экстрагируют порци ми по 20 мл хлороформа кажда . Хлоро- формовые.растворы объедин ют, трижды промывают порци ми воды по 20 мл кажда , сушат над безводным сульфатом магни , и растворитель выпаривают при пониженном давлении; остаток тща- тщательно растирают с 3 мл диизопро- пилового эфира.
Получают 0,55 г (2,6-димeтил- фeнил) -метансульфонамидо -2-аминопро- панола; т.пл. 106т109°С.
Примеры 19-21. Соединени  общей формулы 1, в которых Rj - ме- тансульфонильна  .группа, R и R - водород, а R,R2, R, R и n указаны в табл. 5, получают из соответствующих исходных веществ по способу А примера 8.
Физические константы промежуточных продуктов, использован ч гх в примере 21, приведены в табл. 6.
Пример 22. Получение 1-фта- лимидо-2- N-(2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо -пропана.
Способ А.
45,3 г .(0,164 моль) 1-хлоро-2- Ы- (2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо -пропана раствор ют в 700 мл сухого диметилформамида; 61 г (0,33 моль) фталимида кали  и 1 г (6 ммоль) иодида кали  добавл ют, и
полученную смесь перемешивают при
140-145 С в течение 7 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 18 при получении исходного соединени . Получают 46,6 г неочищенного медооб- разного вещества, которое тщательно растирают с 50 мл диэтилового эфира. Выделенное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 23,05 г кристаллического вещества; т.пл. 155- 160 С. Это вещество очищают далее перемешиванием с 50 мл диэтилового эфира при комнатной температуре. После этого кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 16,75 г (26,4%) 1-фталимидо- (2,6-диметилфенил)-метансульфонамидо -пропана; т.пл. 188-190 С.
Эфирные маточные растворы концентрируют , и выделенное твердое вещество отфильтровывают, в результате чего получают 10,6 г (27%) (2,6каждс .  Бензольные растворы объедин ют , дважды промывают порци ми по 100 1 н, водного раствора гидро диметилфенил )-метансульфонамидо -1- пропана; т.пл. 80-81°С,
Исходное вещество, 1-хлоро 2- N (256-диметилфенил)-метансульфонамидо - окиси натри , а затем трижды - порпропан , получают следующим образом. j 5,2 г 80%-ной дисперсии гидрида
натри  в минеральном масле добавл ют
небольшими порци ми при комнатной
температуре к 31,5 г (0,158 моль)
М-(2,б-диметилфенил)метансульфонамид 10
в 400 мл сухого толуола, Полученнзто
смесь медленно HarpesajoT около одного
часа до , затем по капл м добавл ют 27,3 г (0,158 моль) 1-хлоро2--метансульфонилоксипропана при той 15
же температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивают при 100ПО С
в течение 12 ч, после чего ее
ци ми воды по 100 мл, сушат над безводным сульфатом магни  и растворитель вып:аривают при пониженном давле нии. Масл нистое промежуточное соединение весом 14,6 г подвергсшт даль нейшей очистке,
Смесь полученного масл нистого пр промежуточного продукта, 200 мл сухого диметилформамида и 16,3 г (88 мм ОЛЬ) фталимида кали  перемешивают при 60-65°С в течение одного часа. Эту смесь охлаждают, выливают в литр лед нрй воды, а затем дают выста1 ватьс;  около 15 ч. Выделившеес  кр).ллическое вещество отфильтохлаждают , пог-гащают в лед ную баню и по капл м ввод т 100 мп вода. Выдел ют водиз о фазу, а фазу толуола про- мьшают 100 мл воды, цважды порци ми по 100 мл 1 н, водной гидроокиси натри  и, наконец, 100 мл воды, сушат над безводным сульфатом магни , а растворитель вьшаривают при пониженном давлении. Густой,  елтый масл - нистьш остаток весом г перегон ют при пониженном давлении. В результате получают 26,15 г 1-хлоро-2- N--(2 J 6-д1Ш етш1феп ш)-метапсульфон- амндо -пропана в В1ще слегка опалос-- ц трутащего масла; т.кип, 150--154 С/ /26,6 Па.
Водные и щелочные промывки oбъeди-,J диметилфвниламидо)-2-аминопропана и
40
н ют и подкисл ют 20%-ной сол ной кис лотой до Р.И 2. Вьщел ют 11,4 г не- прореагировавшего N- (2,6-диметилфенил )-метансульфонамида; т.пл. 126- 128°С. Таким образом, 1-хлоропропа- новое с оединение получают с выходом 94% в расч,ете па исходное соединение.
Пример 23. Получение смеси (2, б-диметилфенил)-метансульфон- амидо --З -фталимдцобутана и 1-фталими-45 до-3 (2,6 диметилфенил)-метансуль- фонамидо -бутана
18 г (90 ммоль) N-(2,6-диметилфенил )-метансульфонамид а раствор ют в 200 мл 0,5 н. водного раствора гидро- окиси натри S по капл м добавл ют 14,4 мл (15 г, Oj12 моль) 1,3-дибром- пропана за 4 ч, причем раствор пере--, нашивают при 90-95°С. Эту смесь перемешивают еще в течение дополнительно-55 го часа при той же температуре,после чего ей дают остыть и тpижд 5I экстра- гируют пропорци ми бензола по 80 мл
|-амино-2(2,6-диметилфениламино)- пропанас
Способ А„
Os42 г (30 ) орто-хлорбенз- альдегида смешивают с 0,5 г (28 ммоль смеси в соотношении 2:5 двух целевых соединений примера, полученных как описано в примере 10. Этой смеси далот В1лстаиватьс  при 5°С в течение 24 ч, затем раствор ют в 20 мл ди- этилового эфира, раствор сужат над безводныу сульфатом магни  и растворитель 1 ыпаривают. Полученную смесь изомерных шиффовых оснований обрабатывают с помощью тонкослойной хроматографии дл  того, чтобы выделить отдельные изомеры. Пластину силика- гел , подготовленную с 2%-ным водным
раствором гидрокабоната натри , используют в качестве адсорбента, а в качестве элюента - смесь 2г1 петролейного (т.кип, 40-100 с) и диэтило- вого эфиров.
каждс.  Бензольные растворы объедин ют , дважды промывают порци ми по 100 1 н, водного раствора гидро
ци ми воды по 100 мл, сушат над безводным сульфатом магни  и растворитель вып:аривают при пониженном давлении . Масл нистое промежуточное соединение весом 14,6 г подвергсшт нейшей очистке,
Смесь полученного масл нистого про- промежуточного продукта, 200 мл сухого диметилформамида и 16,3 г (88 мм ОЛЬ) фталимида кали  перемешивают при 60-65°С в течение одного часа. Эту смесь охлаждают, выливают в литр лед нрй воды, а затем дают выста1 ватьс;  около 15 ч. Выделившеес  кр).ллическое вещество отфильтровывшот , промывают водой, сушат и перек эисталлизовывают неочищенное вещество весом 12 г перемешивают в 30 мл изопропанола при комнатной температуре в течение 0,5 ч, Кристаллический продукт отфильтровывают, про- мъшают лед нь М изопропанолом и сушат, Получают 7,95 г (49,5%) продукта с ТоПЛ, 145-150 С, Этот продукт составл ет смесь примерно 90:10 (2,6диметилфенил )метансульфонамидо -3- фталими цобутана и 1-фталимидо-З- N- (2, 6-диметз-шфенил)-метансульфонамидо - бутана.
Пример 24о Получение 1-(2,,6диметилфвниламидо )-2-аминопропана и
|-амино-2(2,6-диметилфениламино)- пропанас
Способ А„
Os42 г (30 ) орто-хлорбенз- альдегида смешивают с 0,5 г (28 ммоль) смеси в соотношении 2:5 двух целевых соединений примера, полученных как описано в примере 10. Этой смеси далот В1лстаиватьс  при 5°С в течение 24 ч, затем раствор ют в 20 мл ди- этилового эфира, раствор сужат над безводныу сульфатом магни  и растворитель 1 ыпаривают. Полученную смесь изомерных шиффовых оснований обрабатывают с помощью тонкослойной хроматографии дл  того, чтобы выделить отдельные изомеры. Пластину силика- гел , подготовленную с 2%-ным водным
раствором гидрокабоната натри , используют в качестве адсорбента, а в качестве элюента - смесь 2г1 петролейного (т.кип, 40-100 с) и диэтило- вого эфиров.
n
При этом получают 1-(2,6-диметил- фениламино)-2-(орто-хлоробензилиденамино )-пропан; R 0,4; выходО,14г (158%) и 1-(орто-хлоробензилиденами- до)-2-(2,6-диметилфениламино)-пропан
RJ 0,5; выход 0,42 г (70%).
Вьщеленные изомеры обрабатывают в этанольном растворе при комнатной температуре 20%-пьтм водным раствором сол ной кислоты до получени  чистых аминосоединений.
Способ Б.
2,0 г (11,2 моль) смеси в соотношении 2:5 двух целевых соединений примера полученных как в примере 10, раствор ют в 40 мл 1,2-дихлорэтайа
И добавл ют 1,6 мл (1,17 г, 11,6ммо- л ) триэтиламина. Полученную смесь охлаждают до и небольшими порци ми добавл ют 2,1 г (11,1 ммоль) пара толуолсульфокислоты за 20 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5-10 еще в течение 2ч, после чего трижды промывают порци ми воды по 30 мл кажда , сушат над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К бесцветному медообразному остатку весом 3,32 г добавл ют 5 мл диэтилового эфира, и получен ную смесь оставл ют выстаиватьс  в течение ночи. Выделившеес  бесцветное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 2,0 г (76,2% в расчете на соответст- вующий изомер исходной смеси аминов) 1-(пара-толуолсульфонамидо)-2-(2,6- диметилфениламино)-пропана; т.пл. 83-84 С. Продукт плавитс  при 85°С .после перекристаллизации из изопро- панола.
Полученный на предыдущей стадии эфирный маточный раствор выпаривают, и полученньа остаток очищают хромато- графически на 70 г силикагел . В ка- честве элюента используют смесь 8:1 бензола и этилацетата. Фракции,которые содержат вещество со значени ми Rj- 0,37, объедин ют, растворитель выпаривают и масл нистый остаток ве- сом 0,8 т тщательно растирают с 3 мл диизопропилового эфира дл  осуществлени  кристаллизации. При этом получают 0,27 г (26,7% в расчете на соответствующий изомер в исходной смеси ами- нов) 1-(2,6-диметилфениламино)-2- (пара-толуолсульфонамидо)пропана; т.пл. 80-8ГС.
; 5
24689012
Диизопропиловый эфирный маточный раствор, полученньш на предшествующей стадии, частично выпаривают и концентрируют, оставл   сто ть несколько дней. Таким образом получают 0,15 г (14,3%) изомерной смеси; этот продукт содержит 1-(2,6-диметилфенш1- амино)-2-пара-толуолсульфониламидо)- пропан и 1-(пара-толуолсульфонамидо)- 0 2-(2,6-диметилфениламино)пропан, в соотношении примерно 5:2.
У пара-толуолсульфонильных производных удал ют защитные группы, как опи5
0
0
сано в примере 1, -до получени  1- 5 -(2,6-диметилфенил)-амино-2-аминопро- пана, 1-амино-2-(2,6-диметилфенил)- -амино-2-аминопропана и 1-амино-2- -(2,6-диметилфениламино)пропана в виде чистых изомеров.
Пример 25. Получение 1-этил- амин о-2-(2 , 6-диметилфениламино)-пропана .
Смесь 0,3 (1,2 1-(Ы-этил- ацетамидо)-2-(2,6-диметилфениламино)- пропана и 5 мл 20%-ного водного раствора сол ной кислоты кип т т в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, остаток раствор ют в 30 мл воды. Раствор п ть раз промывают порци ми хлороформа по 5 мл кажда , а затем растворитель выпаривают. Остаток пе- рекристаллизовьшают из смеси хлороформа и диэтилового эфира до получени  0,14 г (56%) 1-этилам1№о-2-(2,6- диметилфениламино)-пропандигидрохло- рида; т.пл. 155-157 С.
Исходное соединение - 1-(Н-этш1- ацетамидо)-2-(2,6-диметилфениламино) пропан получают следующим образом.
1-Этиламино 2-пропанол диацетили- руют, а затем сложноэфирную группу продукта гидролизуют до свободной гидроксильнюй группы в 10%-ном этанольном растворе гидроокиси кали  при комнатной температуре. Полученный 1-(К-этилацетамидо)-2-пропанол .(т. кип. 100-110 с/53,3 Па) хлорируют , как описано на стадии 6 примера 31 при кип чении смеси в течение 3 ч, и полученный 1-(Ы-этилацетами- до)-2-хлоропропан, т.кип. 102-1 /53,3 Па (6,0 г 36,7 ммоль) подвергают взаимодействию с 9,3 мл (9,1 г, 75 ммоль) 2,6-диметиланилина в течение 3 ч при 140-145°С в атмосфере азота при перемешивании. Полученною смесь охлаждают, раствор ют в 40 мл 10%-ного водного раствора сол ной
13
14
12/4Гэ890
кислоты и полученный раствор подщела- этилацетата   добавл ют 12 мл 11%-но- чнвают (рН 9) концентрированным го (вес/объем) изопронанольного растводиым амг иаком. Щелочную смесь трижды экстрагируют порци ми хлороформа по 30 мл кажда , Хлороформовые растворы объедин ют, трижды промьшают порци ми воды по 30 мл каж,ца 5 сушат над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают,, Масл нистый
остаток перегон ют при пониженном даилении. Вначале вьщел ют избыток 25б-диметиланилина (4„6 г, 98% избытка; т.кип. 52-62 С(53,3 Па), а затем неочищенный l-N-этилацетамидо)-2- (25б-диметилфениламино)-пропан пе-is примера в чистом виде,
регон ют при 120-140°С/53,3 Па. Полученный неочищенный продукт весом 1,9 г (21%) очищают хроматографичес- ки на 80 г сил икагел ; в качестве элюента используют смесь 1;:2 бензол: этилацетат. Получают чистьй продукт, плав щийс  при 58-бО С.
Пример 26. Получение 1-ди- этиламино--2-(2,6-диметилфениламино) пропана.
Раствор 0,2 г (0,8 ммоль) 1-(N- э тилаце тамидо)-2-(2,6-диме тилфе нил- амино)-пропана, полученный как описано в примере 31, в 5 мл диэтиловог эфира по капл м добавл ют за 10 мин к интенсивно перемеишваемой суспензии О,.2 г литийалюминийгидрида в 10 1.Ш сухого диэтилового эфира при комнатной температуре. Полученную смесь пвремешившот при комнатной тем пературе в течени3 ч, а затем обрабатывают , как описано в примере 29. Получают 0,14 г (74%) 1 дизтиламшю 2(25б-диметилфениламино) пропана; { силикагель, бензол-пиридин 6:1; т, пл. дигидрохлорида 150-154 0
Пример 27. Получение 1-(2- -хлоро-6-метилфеншшмино)-2-диметил- аминопропана и 1 диметиламино-2-(2- хлоро 6-метилфенила,мино)-пропана. Смесь 10,1 г (46,3 т-моль) 1--(2- хлоро 6-метш1фениламино)-2-хлоропро- пана, 100 ю: этанола и 32 м.п 33%-но- го водного раствора диметиламина нагревают при 180°С в течение 6 ч в бомбе, как описано в прт-шере 14,способ А. Получают 7,6 г конечного продукта .Продукт представл ет собой смесь примерно 1:4 двух целевых соединений примера. Выход 72%, т. кип. 108-110 С/53,3 Па..
7,4 г изомерной смеси, полученной указанным образом раствор ют в 100мл
14
Раствор оставвора сол ной кислоты, л ют выстаиватьс  в течение 2 дней. Из ра.створа выдел ют 3,9 г чистого 1-диметш1амино-2-(2-хлоро-6 метил- фениламино)-пропан гидрохлорида в виде кристаллического вещества; т.шт, 148-150 С5 выход 32%.
Растворитель выпаривают из фильтрата при пониженном давлении,, а полученный остаток хроматографируюТ; как описано в способе а примера 14 до получени  двух делевьгх соединений
Пример 28. Получение 1-(2j6- дихлорфениламино)-2-диметиламинопро- пана и 1-диметиламино-2-(2„б-дихлор- феНИЛамино)-пропана.
Смесь 3,5 г (14,7 ммоль) 1-(2,6-- дихлорофениламино)-2-хлорпропана, 35 мл зтанола и 10 мл 33%--ного водного раствора диметиламина нагревают при 180 С в течение 6 ч, как описано в способе а примера 14; до получени  1,9 г продукта, который представл ет собой смесь в соотношении ,15:85 двух целевых соединений Выход 52,3%, т. кип. 1 Г7-118 0/93,3 Па,
1,8 г указанной изомерной смеси раствор ют Б 20 мл зтилацетата, добавг л ют 2,7 мл 11%-ного (вес/объем) изо- пропанольного раствора сол ной кислоты , и полученную смесь оставл ют выстаиватьс  в течение нескольких часов . Из смеси выдел ют
Г 1-диметиламино 2-- (2 , 6-дихлорфениламино) - пропангидрохлорида; т.пл„ 173-174 С, выход 33J6%.
Два изомера, оставшиес  в фильтрате , отдел ют друг от друга хромато графически, способом А примера 1,4.
Исходное соединение 1-(2,6-дихлорфениламино ) --2--хлоропропан получают следующий образом.
Стади  а .
Получение 1-(2,6-дихлорфенилами но)-2-пропанолгидрохлорида.
10 г (О,,33 моль) гидрида натри  (85%-на  дисперси  в минеральном масле.) добавл ют небольшими порци ми при К(змн,атной температуре к раствору 60 г 0,32 MOJUo) 2,6-дихлороформани- лида в 600 мл сухого диметилформами- да. Полученную смесь нагревают до 90-95 С, за два часа по капл м до- бавл ьэт 45 мл (37,3 г, 0,64 моль) 1 ,2-пропиленоксида и полученную
перемешивают дополнительно в течени часа при той же температуре. Полученую смесь охлаждают, выливают в 2 л лед ной воды и трижды экстрагируют порци ми хлороформа по 300 мл кажда  Хлороформовые растворы объедин ют, трижды промывают порци ми воды по 300 мл, сушат над безводным сульфато магни  и растворитель вьтаривают при пониженном давлении. Масл нистый ос- таток весом 63,9 г раствор ют в 100 мл изопропанола, и добавл ют 11%-ный (вес/объем) изопропанольный раствор сол ной кислоты. Полученную смесь оставл ют выстаиватьс  в тече- ние ночи. На следующий день выделившийс  кристаллический продукт отфиль тровьшают, промывают изопропанолом и сушат. Получают 48,7 г продукта. Маточный раствор концентрируют, и выделенное вещество отфильтровывают. Эту фракцию весом 13,35 г объедин ют с первой фракцией, и продукт пере- кристаллизовывают из 140 мл изопропанола . Получают 53,3 г (64,9%) 1- (2,6-дихлорфениламино)-2-пропанолди- гидрохлорида; т.пл. 135-137 с.
Стади  в .
Получение 1-(2,6-дихлорфенилами- но)-2-хлорпропана.
3,4 мл (5,6 г, 47 ммоль) тионил- хлорида по капл м добавл ют за 0,5 ч к перемешиваемой суспензии 10 г
(39 ммоль) соли, полученной, как описано на стадии о в 100 мл сухого бензола при комнатной температуре. Полученную смесь кип т т в течение 2 ч, затем охлаждают до и добавл ют еще 3,4 мл тионилхлорида. Полученную смесь снова кип т т в течение одного часа, после чего добавл ют еще раз 3,4 мл тионилхлорида и кип чение продолжают в течение одного часа. Полученную смесь охлаждают, по капл м добавл ют 25 мл воды, а затем смесь обрабатьгоают как описано на стадии а примера 10. Получают 7,3 г 1-(2,6-дихлорфениламино)-2-хлорпро- пана; т.пл. 118-120°С/80 Па, выход 78,5%.
Стади  Б.
Смесь 5,0 г (16,8 ммоль) 1-(2,6- дихлорофениламино)-2-метансульфонил- оксипропана, 50 мл этанола и 23 мл 33%-ного водного раствора диметилами на нагревают при в течение 5 ч в бомбе. Реакционную смесь обрабатывают по способу А примера 14 до получени  0,65 г (15,7%) продукта, который содержит два целевых соединени  примера в отношении примерно 15:85 и 2,0 г 58,8% 1-(2,6-дихлорфенил)-2- метилазиридина, т. кип. 92 С/93,3 Па
Если 1-(2,6-дихлорфенил)-2-метил- азиридин подвергают взаимодействию с диметиламином по способу А примера 36, получают смесь, содержашую два целевых соединени  примера в соотношении примерно 15:85.
Исходное соединение 1-(2,6-дихлор фенш1амино)-2-метансульфонилоксипро- пан получают следующим образом.
5,0 г (19,5 ммоль) 1-(2,6-дихлорфениламино ) -2-пропанол гидрохлорида добавл ют небольшими порци ми к 50 мл сухого пиридина, а затем по капл м добавл ют 3,1 мл (4,6 г, 40 ммоль) метансульфонилхлорида за 0,5 ч при 15 С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, затем доб;вл ют еще 0,8 мл (1,2 г, 10 ммоль) метансульфонилхлорида и перемешивание продолжают еще один час. Эту смесь выливают в 100 мл лед ной воды, и водную смес экстрагируют трижды порци ми 1,2-ди- хлорэтана по 70 мл кажда . Дихлор- этановые растворы объедин ют,трижды промывают порци ми воды по 50 мл кажда ,сушат над безводным сульфатом магни  и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 5,52 г (79,5%) 1-(2,6-дихлорфениламино)-2- метансульфонилоксипропана в виде темно-желтого масла; это вещество можно использовать на последующих стади х реакции без дальнейшей очистки, Rj- 0,65, силикагель, бензол-этилацетат 8:1.
Пример 29. Получение 1-(2,6- димeтилфeнштaминo)-3-димeтилaминoбy- тaнa.
По способу, описанному в примере 1, с той разницей, что в качестве исходного вещества используют (2,6-диметилфенил)метансульфонамидо1 3-диметиламинобутан, получают целевое соединение примера с т. кип. 122- ,3 Па, с выходом 55.5%. Моногидрат дигидрохлорида основани  плавитс  при 115-117 C.
Исходное соединение - (2,6- диметилфенил)-метансульфонамидо -3- диметиламинобутан получают, подверга  взаимодействию N-(2,6-диметилфе- нил)-метансульфонамид с 1,3-дибромпропаном по способу примера 26 и об- рабатьша  полученное неочищенное вещество , 1 - N {2,6-димет1шфенил ) -ме- таисульфопамндо -З-бромпропан, водным димет1-шаьшном дл  получени  ис- ходного соединени . Получают целевое соединенна с выходом 28,5%; его гндрохлорид плавитс  при 185-186 С,
Пример 30. Получение 1-ди- изопропиламино-2-(2э6-диметилфенил- акино)-пропана,
1-(2 5 6-Диметилфениламино)-2-хлоро пропан подвергают взаимодействию с динзопропкпамином, как описано в npi-iMepe 14, до получени  неочищенно- го соединени , указанного в заглавии с вькодом 20.4%; т„ кип. 124-128°С/ Па, Неочищенное основание превращают в его т идрохлорид, как описано в примере 1, и соль перекристал- лизовьшают из смеси 1:10 изопропанол и этилацетата до получени  чистого моногидрата дигидрохлорида, который плавитс  при 165-167 С „
Пример 31. Получение 1-(2,6 диметилфениламино)3-аминобутана.
Провод т реакцию по способу примера 1, с той разницей, что в качестве исходного соединени  используют 1- Г N (2,6-диметилфенил) -метансзгльфон- амидо -3-аминобутан, Получают целево соединение примера с выходом 84%; т. кип, 136-138 С/133,3 Па. Дигидро- зслоуид продукта плавитс  при 225- 227 с.
Это соединение идентично основно- I Ty компоненту изомерной смеси, полу- чеипому по способу примера 7.
гИсходное соединение I-I.N-(2,6-диметилфенил ) -метансульфонамидо -3- амш-юбутан получают следующиг- образом .
Стади  а .
Получение 1 - N-- (2,6-диметилфен1ш) метансульфонамидо -3-бромбутана.
15,5 г (0,517 моль) 80%-ной дисперсии гидррзда натри , содержаичей 20% минерального масла, добавл ют небольшими порци ми за 0,5 ч и суспензии 100 г (0,5 моль) М-(2,6-диме- тилфенил)метансульфонамид,а в 800 мл сзгкого ксилола при комнатной температуре , и полученную смесь нагревают затем до 130°С в течение одного часа По капл м добавл ют 102,5 мл (184,5 г, 0,85 моль) 1,3 дибромбута- на за 3 ч к смеси при 130-135°С. Полученную смсс, перемешивают при той
i;
Ci
s 0
5
о
O 5
,5
же те:члературе в течение допслнитель- ных 4 ч. После этого смесь охлаждают, промлвают два сды 200 воды, дважды порци ми по 250 мл 1 н. водного раст- вор  сол ной кислоты и, наконец дваж- . ды порци ми по 200 мл . сушат над безводным сульфатом магни ,   растворитель выпаривают при пон.иженном давлении . Получают 109;65 г (66%) неочищенного 1 - N- (2 5 6--диметилфенил) -метан- сульфонамццо -3-бромбутана в виде темно-желтого масла: это вещество мож- можпо использовать на следующей стадии без дополнительной очистки
Неочищенный продукт кристаллизуетс  при выстаивании в течение несколь- кюс дней. Кристаллы плав тс  при 66- .после перекристаллизации из изопропанола .
Стади  е ,
Получение (2,6-диметилфенил)- ме тан с;ул ьфо н амдцо - 3 -фтал а1чид о бутана.
Промежуточное соединение, полученное как и на стадии и ., подвергают взаимодействию с фталимидом к; ли  aнaлoI кчнo примеру 26, ЧИСТРЛЙ (2J 6-диметилфенил)метансульфонамидо|- 3-фталимидобутан с т,пл„ 148-152°С получгдат с выходом 58%„ Это соединение идентично основному компоненту изомер1ной смеси,, полученной в соответг ствии с примером 26,
Стади  с ,
Получение 1-|N-(2 j 6-диметилфенил)- метансульфонамидо -3-аминобутана,
Промелсуточное соединение,, полученное как описано на стадрги ч обраба- тыЕШит г идразином, как описано в примере 23, до получени  чистого 1-JN (2.6-диметнлфенил) --метансульфопамидб 3-ампнобутана с выходом 59%. Г ицро- хлорид этот о продукта плавитс  цри 218--220 С с разложением. Этот продукт идектич-зн основному компоггенту изомерной смеси j, полученной по способу примера 23,
При.неры 1о отщеплению сульфонил- групны
Пример 32, |-(2,6-Диметш1- фенил а мин о) -2-димет11паминолропэнди- р,п,рохлорид.,
К смеси из 50 г (0,175 моль) I-JN- (2 ., б-диметилфенил)-метансульфонамидо - 2-,,иметш1амино11ропс1на, 250 мл, толуола . 1(}f) мл изопропанола и 250 мл жидко1 (5 аммиака прибавл ют 12,1 г (.0,S25 i -атом) наа ри  при rreper-ieiuHBa- пии и охлаждении в бапе нз сухого
льда и ацетона при (-35)-(-40)°С небольшими порци ми в течение 3ч. Затем дают аммиаку улетучитьс , полученную суспензию трижды промывают с 50 мл воды, и промывочный раствор су- шат над сульфатом натри . После отгонки растворител  получают 35,4 г (выход 98,2%) целевого продукта примера в виде светло-желтого масла. Масл нистый продукт раствор ют в 132 мл этанольного раствора сол ной кислотой 9,5 г HCI/IOO мл и раствор разбавл ют с 132 мл этилацетата. После затравки выкристаллизовываетс  гидрохлорид в виде белых кристаллов.
Выход 42,8 г, 88%, т.пл. 197- 199 С. Этот продукт идентичен соединению примера 8.
Пример 33. Поступают, как
в примере 32, и, исход  из соответст-20 что вызывает аритмию длительностью вующих метансульфонилпроизводных получают указанные в табл. 8 соеди
мин
нени  формулы 1, где R,, Rj - метильна  группа; RJ и водород; п . 0.
25
20 мин в среднем. Подлежащие тестированию соединени  ввод т животньм внутривенно спуст  3 мин после введени  хлористого бари , и записывают действие. Положительный защитный эффект отмечают, если соединение пр останавливает состо ние аритмии на по крайней мере, 3 мин.
Фармакологические испытани . Аритми  у мышей, вызванна  аконитином .
Аритмию у мьшей (самцы весом 20- 25 г) вызывают, ввод  им непрерывно со скоростью 0,2 мл/мин внутривенно состав, содержащий 5 мкг/кг.аконитина . Тестовое соединение ввод т животным либо внутрибрюшинно за 15 мин до начала вливани , либо орально за 60 мин до начала вливани . Врем  по влени  аритмии записывают, и процент задержки рассчитывают по отношению к данным, полученным дл  конт
рольных животных, которым предвари- тельно ввод т только 0,9%-ньш раство хлористого натри .
Полученные результаты приведены в табл. 7 и 9.
В качестве соединений дл  сравне- НИН используют 1-(2,6-диметилфенокси 2-аминопропан гидрохлорид и Н-(ди- этиламиноацетил)-2,6-диметиланилин гидрохлорид. Значени  означают дозы, которые вызывают 50%-ную за- держку во времени по влени  аритмии.
Аритми  у собак, вызванна  onabain ,
Анастезированным собакам (обоих полов) внутривенно делают вливание 60 мкг/кг onabain дл  того, чтобы вызвать аритмию. Состо ние аритмии поддерживают дозами onabain, в 60 раз
меньшими нежели первоначальна  доза. Таким образом пыз.;ра1от вентрикул р- ную тахикардию или тахиаритмшо длительностью более 180 мин. В это врем  провер ют тестовые соединени . Записывают период восстановлени  нор-, мального синусового ритма, а если соединение оказывает защитное действие более чем 30 мин это оценивают как полную защиту.
Исследование aнтиapит fflчecкoгo дей действи  на собаках, анестезированных 30 мг/кг внутривенно фанобарбита- лом натри  и обработанных onabain, дано в табл. 10.
Аритми , вызванна  хлористым барием у бодрствующих кроликов.
6 мг/кг хлористого бари  ввод т в ушную вену бодрствующим кроликам.
20 что вызывает аритмию длительностью
мин
5
0
5
20 мин в среднем. Подлежащие тестированию соединени  ввод т животньм внутривенно спуст  3 мин после введени  хлористого бари , и записывают действие. Положительный защитный эффект отмечают, если соединение приостанавливает состо ние аритмии на, по крайней мере, 3 мин.
Вли ние на аритмию, вызваннуго хлористым барием у бодрствующих кроликов , при введении соединений внутривенно в дозах 2 мг/кг представлено в табл. 11 .
Определение порога фибрилл ции у аиестезированньк кошек.
У кошек вскрывают грудные клетки под анастезией хлоразолуретана, и на сердце устанавливают бипол рные стимулирующие электроды. Затем сердце стиг.1ул11руют электрически с часто той 20 Гц при непрерывном повышении тока до тех пор, пока не по витс  фибркллофлаттерн. Эту силу тока фиксируют как порог фибрилл ции. После этого ввод т тестовое соединение и записывают повышение порога фибрилл ции „ I
Вли ние предлагаемых соединений
на порог фибрилл пии, определ емое на анастезирсваиньк кошках, приведено в табл. 12 .
Электрофизиолсгическпй тест, проведенный на изолированном сердце. .
У кролико} обоих полон весом 1 - 2 кг извлекают сердца, препарируют правую и левую аурикулы и сегмент правой вентрикулы и поме1Ци1ют в сосуд с питательным раствором. На орган помещают бипол рные платиновые электроды (стимулирующий и ведуп1;ий электроды ) и измер ют порог электрического стимулировани  и скорость проведени  импульсов. Эффективный рефрактор- 5 внутривенно через канюлю. Полученные ный период определ ют на основании результаты приведены в,табл. 14.
максимальной ведущей частоты. Результаты считьшают с экрана осциллографа„ Результаты электрофизиологического действи  на изолированные сердца кроликов, даны в табл 13.
Исследование кардиоваскул рного действи .
Исследование инотропных эффектов isтового соединени . Канюли заполн ют
на анастезированных кошках.гепарином дл  того, чтобы избежать
Кошкам, йнастезированным хлорезол-образование тромбов. После этого накуретаном , ввод т канюлю в цемораль-ладывгоот швы и канюли вывод т ниже
ную артерию. Канюлю подсоедин ют кпов звги вокруг шеи животных. Спуст 
Hellige-самописцу через statham р 23 203 дн  после этой операции измер ют
Db pressure sensor и записывают ар-на самописце Hellige артериальное
териальное давление и частоту пуль-давление, давление в легочной артеса , Л{ивотнь Х перевод т на искусст-рии и частоту пульса бодрствую1дих
венное дыхание, вскрывают им грудныеживотных. Полученные результаты приклетки , на левую сторону сердца ус- 25ведены -в табл.15.
1Т а б л и ц а 1
сн.
сн.
СН, сн.
CHj Н
сн.
Н
сн.
сн.
СНз Н
сн.
5 С,Н,
CjHf Н
сн.
ЛИГИДРОХЛОВ ИД
танавливают тензометр,, присоединенный к самописцу, и записывают изменени  С1-ШЫ сердечных сокращений. Тестовые соединени  ввод т животным
Исследование вли ни  на систематическую и пульмонарную циркул цию бодрствующих кошек.
Кошек анастезируют фенобарбиталом, канюлго ввод т в сонную артерию, и через скуловую вену - в легочную артерию. Дополнительную канюлю ввод т в скуловую вену дл  введени  тесНо112-114/66 ,7229-230 85,0
НО110/53,3 169-170 68,5
С,, HjО122-126/40 110-120 65,2
НО110-114/80 235-237 58,4
11 12
15
CHjН 251-253
(гидрохлорид )
16
СН,
17
cHCcHj)
Таблица
165-168 108-112/93,3 127-129 108-110/40
35
Таблица 4
.70,5
238-240
(дигидрохлорид )
58-60 (основание )
73,2
65,8
Промезкг/точное соединение
N-(2,б-Диэтилфенил)-метан- сульфонамид
1- N-(2,6-Диэтилфенил}-ме- тансульфонамидо -2--про- панол
1- N-(2,6-Диэтилфен,ил) - метансульфонамидо --2-ме- тансульфонилоксипропан
1 - N- (2, б-Диэтилфенш1) -- метансульфонамидо -2-фта- лимидопропан
Получают как соответствующие гомологи , указанные Е: примере 14.
Получают по способу гфимера 18 как при получении исходного с.оеди- нени ,
Таблица 5
Т а б л и ц а 6
Тлш. С
66-69
129-133
76-78
106-109
27
1-(2,6-Диметилфенокси)-2аминопропангидрохлорид
(сравнительное)
Ы-Диэтиламиноацетил-2,6- диметиланилингидрохлорид (сравнительное)
Смесь примерно 2:5 1-(2,6- диметилфениламино)-2-амино- пропандигидрохлорида и 1 - амино-2-(2,6-диметилфенил- амино)пропандигидрохлорида
Смесь примерно 1:1 1-(хлор- 6-метилфениламино)-2-амино- пропангидрохлорида и 1-амино-2- ( 2-хлор-6-метилфенил- амино)-пропангидрохлорида
1-(2,6-Диметилфенш1амино)- 2-диметиламинопропандигид- рохлорид
1-(2,6-Диметилфениламино)- 2-аминобутандигидрохлорид
1-(2,6-Диметилфениламино)- 3-аминобутандигидрохлорид
1246890
28 .Таблица 7
1U
3,68
132
4,13
156
4,22
119
114
5,7
185
163
29
33
Н CjHy 124-126 45
1246890
Т а б л и и, а 8
31
Соединение
1-(2,6-Диметилфенок- си)-2-аминопропан гидрохлорид (сравнительное )
N-(Диэтиламиноацетил)- 2,б-диметиланилин гидрохлорид (сравнительное )
1 -(2,6-Диме тилфенилами но)-2-диметиламинопро- пандигидрохлорид
1-(2,6-Диметилфениламино )-3-аминобутандигидр охлорид
30
1-(2,6-Диметилфенокси)-2-аминопро- пан гидрохлорид (сравнительное)
N-(Диэтиламиноацетил)-2,б-диметиланилин гидрохлорид (сравнительное)
1-(2,6-Диметилфениламино)-2-диметил- аминопропан дигидроХлорид
1-(2,6-Диметилфениламино)-3-бутан дигидрохлорид
124689032
Таблица 11
Защитный эффект/количество -ЖИВОТНЫХ
Таблица 12
1-(2,6-Диметил- фенокси)-2-аминоТаблица 13
102 -39 13
1,0 102 +2 13
Редактор Н. Егорова
Составитель Н. Анищенко
Техред И.Поповкч Корректор М. Максимишинец
Заказ 4029/59Тираж 379Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
Та.блица 15
-6 190-200 -66
+2,8 190-200 -9

Claims (1)

  1. Способ получения производных алкилендиамина общей формулы 1( /Нб где R,hR2 - галоид, низший алкил; R3 - водород;
    R4 и Ry - водород, низший алкил;
    R4иR7 - водород, низший алкил; η =0 или 1;
    при условии если R4 и R2 - метильная группа, то по крайней мере один из R 4 и Rj должен отличаться от водорода;
    если R и R2 каждый - метильная группа и Rj и Rj каждый - водород, Ri, метильная или этильная группа ип = 0, тогда по крайней мере, один из R6 и R? должны отличаться от этильной группы их смесей, рацематов или солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II.’ где Ro R^, R4, Ry и n имеют указанные значения; cs * ίΛ
    Rj - водород или метансульфонилгруппа;
    X - галоген или метансульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
    MNRfcR7, где R6 и R? - водород, низший алкил; -NR6R7 - фталимидная группа;
    М - водород или атом щелочного металла, отщепляют сульфонилгруппу и/или фталоилгруппу от полученного соединения общей формулы 1, в котором R3 и/или и/или Ry.~ сульфонильная группа или R^ и Rj. вместе - фталоильная группа и целевой продукт выделяют в виде смеси продуктов или в виде рацематов, или в виде солей.
SU823407200A 1981-03-04 1982-03-04 Способ получени производных алкилендиамина,их смесей,рацематов или солей SU1246890A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU81539A HU184392B (en) 1981-03-04 1981-03-04 Process for producing new alkylene-diamine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1246890A3 true SU1246890A3 (ru) 1986-07-23

Family

ID=10950064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823407200A SU1246890A3 (ru) 1981-03-04 1982-03-04 Способ получени производных алкилендиамина,их смесей,рацематов или солей

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4922021A (ru)
JP (1) JPS57163348A (ru)
AT (1) AT380682B (ru)
BE (1) BE892329A (ru)
CA (1) CA1181755A (ru)
DE (1) DE3207813A1 (ru)
DK (1) DK161514C (ru)
ES (1) ES8307711A1 (ru)
FI (1) FI72713C (ru)
FR (1) FR2509296A1 (ru)
GB (1) GB2098599B (ru)
HU (1) HU184392B (ru)
IT (1) IT1190711B (ru)
NL (1) NL8200850A (ru)
SE (1) SE460603B (ru)
SU (1) SU1246890A3 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT388912B (de) * 1983-06-23 1989-09-25 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Verfahren zur herstellung von alkylendiaminen und ihren salzen
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
US20100048950A1 (en) * 2007-04-10 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB547301A (en) * 1940-11-14 1942-08-21 Ernst Bergman Improvements in and relating to the synthesis of aromatic and heterocyclic n-(amino-alkyl) substituted amines
GB604363A (en) * 1944-03-31 1948-07-02 Chem Ind Basel Manufacture of monoaryl tertiary amines or salts thereof
US2921094A (en) * 1958-01-17 1960-01-12 Us Vitamin Pharm Corp omega-(n-methyl-2, 6-dialkylanilino) alkyl halides
US3068235A (en) * 1960-01-05 1962-12-11 U S Vitamin And Pharmaceutical Quaternary ammonium salts of omega-(n-methyl-2,6-dimethylanilino) alkyl halides
FR965M (ru) * 1960-02-04 1961-11-27
GB1016071A (en) * 1961-02-15 1966-01-05 Smith Kline French Lab New guanidine derivatives and process for preparing the same
US3205136A (en) * 1962-12-24 1965-09-07 Smith Kline French Lab Antidepressant phenyloxyalkylamines
US3328249A (en) * 1965-06-21 1967-06-27 Sterling Drug Inc Process for counteracting depressive states
DE1643240A1 (de) * 1966-09-16 1971-06-24 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane
US3923813A (en) * 1969-12-19 1975-12-02 Christiaens Sa A Derivatives of 2-aminoindanes
FR2073286A1 (en) * 1969-12-23 1971-10-01 Robert Et Carriere Labo Substd anilines - with antirheumatic analgesic and antiinflammatory activity
US3702327A (en) * 1970-12-28 1972-11-07 Aldrich Chem Co Inc N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines
US3981872A (en) * 1972-10-06 1976-09-21 A. Christiaens Societe Anonyme Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene)
GB1410162A (en) * 1973-03-01 1975-10-15 Manuf Prod Pharma 2-aminoindane derivatives
ZA793568B (en) * 1978-07-26 1981-02-25 Duphar Int Res Algicidal composition
US4322434A (en) * 1979-05-04 1982-03-30 Schering Corporation N-Substituted-4-(polyfluoro-2-hydroxy-2-propyl)anilines and compounds related thereto
DD155614A1 (de) * 1980-12-22 1982-06-23 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von derivaten des n-phenylaethylendiamins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 1580001, кл. С 07 С 93/14, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
HU184392B (en) 1984-08-28
IT8219930A0 (it) 1982-03-03
ES510155A0 (es) 1983-07-01
JPS57163348A (en) 1982-10-07
ATA83282A (de) 1985-11-15
IT1190711B (it) 1988-02-24
GB2098599B (en) 1984-11-21
FR2509296B1 (ru) 1985-02-15
DK161514B (da) 1991-07-15
DK161514C (da) 1991-12-23
SE8201308D0 (sv) 1982-03-03
DE3207813A1 (de) 1982-09-16
FI72713B (fi) 1987-03-31
GB2098599A (en) 1982-11-24
AT380682B (de) 1986-06-25
ES8307711A1 (es) 1983-07-01
US4922021A (en) 1990-05-01
FI820752L (fi) 1982-09-05
SE460603B (sv) 1989-10-30
FR2509296A1 (fr) 1983-01-14
FI72713C (fi) 1987-07-10
CA1181755A (en) 1985-01-29
NL8200850A (nl) 1982-10-01
JPH0229669B2 (ru) 1990-07-02
BE892329A (fr) 1982-09-02
DE3207813C2 (ru) 1993-08-12
DK92582A (da) 1982-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
US2441498A (en) Alkyl glycinanilides
Turner et al. Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
SE454273B (sv) Cykliska hydroxiimider till anvendning vid framstellning av cykliska aminosyror samt forfaranden for deras framstellning
AU641676B2 (en) Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides
CA1161849A (en) Derivatives of indole active on the cardiovascular system
DE3114239A1 (de) "piperazinderivate"
SU1246890A3 (ru) Способ получени производных алкилендиамина,их смесей,рацематов или солей
US2967201A (en) Alkylaminoalkyl ethers of phenols
US3383415A (en) 2-tertiary-aminomethyl-nu-(loweralkyl) anilines
NO124430B (ru)
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4080463A (en) 2-Substituted-aminopropoxy indoles
US3170955A (en) Amino and halogen substituted-n-diloweralkylamino-alkyl-benzamides
EP0167245B1 (en) Anti-arrhythmic agents
US3360562A (en) 2-tertiaryaminomethyl-n-acylanilines
US4131744A (en) 4,5-Disubstituted-1-aminoalkyl cyclohexenes
US3395145A (en) 2-aryl-1-oxa-3-azaspiro [5, 5] undec-2-enes
US2775608A (en) Sulfonic acid esters of 2-dialkylamine ethanols
US3226379A (en) Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones
US2734903A (en) Thiocyanic esters of pyridine oxides
US3423415A (en) 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto
Armitage et al. Studies on the structure-action relationships of parasympathomimetic furan compounds
US2382686A (en) Method of making 4-methyl-phenylacetone