SU1277902A3

SU1277902A3 - Способ получени 4-деокси-даунорубицина или 4-деокси-доксорубицина

Info

Publication number: SU1277902A3
Application number: SU813340695A
Authority: SU
Inventors: Суарато Антонио; Пенсо Серджио; Аркамоне Федерико
Original assignee: Фармиталия К.Ерба С.П.А. (Фирма)
Priority date: 1981-09-28
Filing date: 1981-09-28
Publication date: 1986-12-15

Abstract

Изобретение касаетс производных антрациклингликозидов, в частности 4-деокси-даунорубицина

Description

1

Изобретение относитс к способу получени Д-деокси-даунорубицина или А -деокси-доксорубигСина общей формулы I

О он

о он

TSfHn

R - Н-4 -деокси-даунорубицин R - ОН-Д -деокси-доксорубицин

2779022

прибавл ют 23 г тетрабутиламмоиийиодида . Через 30 мин при 30°С превращение завершаетс , к реакционную смесь промывают последовательно вод5 ным раствором бикарбоната натри , водой , 0,1 н. водным раствором сол ной кислоты и водой. Растворитель удал ют выпариванием и получают соединение в сырой форме, которое очищают

JO хроматографией на колонке с силикагелем , использу в качестве элюента метил ендихлорид, , и получают 23 г указанного Соединении (выход 75%); по данным масс-спектроскопии Ct) 733.

5 Провод т тонкослойную хроматографию на пластинках Kieselgel F 25А (фирма Merck) с использованием смеси хлороформ ; ацетон (9:1 по объему); Rf 0,5А.

Claims

20 Пример 3.4 -Деокси-даунорубицин (R Н). обладающих противоопухолевыми свои ствами. Цель изобретени - увеличение вы хода целевых продуктов, упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Изобретение иллюстрируетс следую щими примерами. Пример 1.4 -Эпи-4 -трифтор метилсульфонилокси-К-трифторацетилдаунорубицин . К перемешиваемому раствору 26 г 4 -эпи-N-тpифтopaцeтил-дayнopyбицинa в 650 мл безводного метиленхлорида и 32 мл безводного пиридина, охлажденному до 0°С, в течение 20 мин при бавл ют раствор 11 мл трифторметилсульфонового ангидрида в 140 мл безводного метиленхлорида. Органическую фазу промывают последовательно охлаж денным 5%-ным водным раствором бикар боната натри , водой, 0,1 н. раствором сол ной кнслоты и водой,. Органический раствор, высушенный над беззодньм сульфатом натри , использу1Гт в.следующей стадии без дальнейшей очистки. Тонкослойную хроматографию провод т на пластинках Kieselgel F 254 (фирма Merck) с использованием смеси хлороформ : ацетон (9:1 по объему); Rf П,45. Пример 2.4 -Деокси-4 -йодо N-трифторацетилдаунорубицин. . К 1 200 мл раствора 4 -зпи-4 трифторметилсульфонилокси-К-трифторацетилдаунорубицина в метиленхло.риде Раствор 7,33 г 4-деокси-4-иодоN-трифторацетилдаунорубицина в 200 мл безводного толуола обрабатывают при кип чении с обратным.холодильником в атмосфере азота и при перемешивании 7 мл трибутилгидрида олова, который прибал ют в течение 45 мин четырьм порци ми, и 1 г Ы., ci--азо-бисизобутиронитрила . Через 1 ч восстановление завершаетс , после чето реакционную смесь охлаждг.от до комнатной температуры и вьтивают в избыток петролейпого эфира ЦО-60°С). Осадок собирают фильтрованием, промывают петролейным эфиром и cyuiaT под вакуумом . Получают 4,55 г 4-деокси-Нтрифторацетилдаунорубицина с выходом 75%. Соединение раствор ют в 300 мл ацетона и обрабатывают.300 мл 0,1 н. водного раствора гидроокиси натри при 10°С в течение 3 ч. К раствору прибавл ют 0,1 н. водную хлористоводородную кислоту до рН 4,5 и аглико-. ны отдел ют экстракцией хлороформом. Затем водный раствор довод т до рН 8,6 и повторно экстрагируют хлороформом . Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натри , концентрируют до небольшого объема и подкисл ют до рН 4,5 0,1 н. метанольным раствором хлористого водорода, при этом происходит кристаллизаци указанного соединени в форме гидрохлорида , имеюш,его т. пл. 160-164 С, WT5-296° (при концентрации в метаноле 0,05), т. пл. 1 50-1 , +316 (,05, ). Пример 4.4 -Деокси-адриами цин; (). 0,35 г 4 -деокси-дауномицин гидро хлорида,, полученного по методике при мера 3, раствор ют в 20 мл смеси без водного метанола и диоксана (1:3 по объему) и 0,35 мл этилортоформиата. К этому раствору добавл ют 1,4 млраствора 0,93 г брома и 10 мл хлороформа . Через 30 мин отстаивани при комнатной температуре реакционную смесь вливают в I00 мл смеси этиловый эфир : петролейный эфир (2:1 по . объему). Получающийс красный осадок после фильтровани и промывани этиловым эфиром раствор ют в смеси 6 мл ацетона и 6 мл 0,25 н. водного бромистого водорода. Через 12-15 ч отстаивани при комнатной температуре смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом. Водную фазу несколько раз экстрагируют н-бутанолом и объединенные экстракты выпаривают по вакуумом до малого объема с получением 14-бромгликозидной производной, которую затем раствор ют в 6,7 мл 0,25 н. водного бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натри в 5 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешива нии в течение 90-110 ч и затем выпаривают досуха под вакуумом. Получающийс остаток, растворенный в 120 мл смеси хлороформ : метанол (2:1 по объему), дважды промывают 2,5%-ным водным раствором бикарбоната натри и затем повтор ют экстракцию хлороформом . Объединенные экстракты хлороформа сущат над сульфатом натри и выпаривают до малого объема под вакуумом; рН полученного красного раст вора довод т до 3,5 безводным метанольным раствором хлористого водорода; затем добавл ют избыток этилового эфира дл осаждени 0,17 г 4 -деокси-адриамицина в виде гидрохлорида Выход 47,2%. Т. пл. 163с (с разложе нием); Lcf- ° +320 ,05, ), т. пл. основани 153°С (с разлож.), ы-}. +340 (,05, ). Провод т тонкослойную хроматографию на Merck kieselgel AF в буфферных услони х при рН 7 с М/15 фосфатом с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид : метанол : вода ПО: 2:0,2 по объему); Rf 0,13. Спектры ЯМР (Диметилсульфоксид-d ) 1,17 (дуплет, СН,,-С-5), 3,96 Y 1синглет, CHjO), 4,61 (синглет, W 8 Гц, С-Г-Ю, 7,4-8,0 (мультиплет, . , ароматические протоны) 13,10 и 1,О ( два синглета, фенольные гидроксилы). Формула изобретени Способ получени 4 -деокси-даунорубиц на или 4 -деокси-доксорубицина с использованием щелочного гидролиза дл сн ти защитной трифторацетильной группы, заключающийс в том, что, с целью увеличени выхода целевого продукта, упрощени процесса и расширени ассортимента целевых продуктов , 4-эпи-N-тpифтopaцeтилдayнopyбицин подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии безводного пиридина при температуре ОТ с последующим взаимодействием полученного промежуточного 4 -эпи-4 -трифторметилсульфонилоксиN-трифторацетилдаунорубицина с йодидом тетрабутиламмони при 30С и полученный 4-деокси-4 -йoд-N-тpифтopацетиЛдаунорубицин подвергают восстановительному дегалогенированию в безводном толуоле при температуре дефлегмации в атмосфере азота с помощью гидрида трибутилолова вприсут- ствии oL, cf- -азо-бис-изо-бутиронитрила и полученный 4 -деокси-М-трифторацетилдаунорубицин подвергают слабому щелочному гидролизу с помощью 0,1 н. водного раствора гидроокиси натри при с получением целевого 4-деокси-даунорубицина в виде свободного основани , которое непосредственно перевод т в хлоргидрат обработкой метанольным раствором хлористого водорода, который да.пее перевод т в 4 -деокси-доксорубицин гидрохлорид обработкой бромом в смеси метанола и диоксана с последующим гидролизом водным раствором формиата натри .