SU1316565A3 - Способ получени пептидов - Google Patents
Способ получени пептидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1316565A3 SU1316565A3 SU802983143A SU2983143A SU1316565A3 SU 1316565 A3 SU1316565 A3 SU 1316565A3 SU 802983143 A SU802983143 A SU 802983143A SU 2983143 A SU2983143 A SU 2983143A SU 1316565 A3 SU1316565 A3 SU 1316565A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- tyr
- ser
- phe
- pro
- ala
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 239
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 143
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 Phe-Hyp-Ser Chemical compound 0.000 claims abstract description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 claims description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 55
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 54
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 53
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 52
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- ZAVSPTOJKOFMTA-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZAVSPTOJKOFMTA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- ROZCOHSILZDBFV-UHFFFAOYSA-N O.CC(O)=O.CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 ROZCOHSILZDBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100137008 Streptomyces hygroscopicus Pmms gene Proteins 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920000434 poly[(mercaptopropyl)methylsiloxane] polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- PWCBMJHINDTXGV-UHFFFAOYSA-N (1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CSCCC(N)C(N)=O PWCBMJHINDTXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VTUXNRKFFGSUAE-DEOSSOPVSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VTUXNRKFFGSUAE-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167641 Arabidopsis thaliana CLV1 gene Proteins 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N N-[(Tert-butoxy)carbonyl]-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FWMBCNGLMRSLPH-UHFFFAOYSA-N O.OC=O.CC(O)=O Chemical compound O.OC=O.CC(O)=O FWMBCNGLMRSLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150030755 Ocln gene Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010040102 Seroma Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000015142 cultured sour cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 101150015940 gL gene Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CO ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс пептидов (ПТ), в частности соединений общей формулы H-Tyr-D-Ala-Phe-BrC-W, где B-Giy, Sar, Phe; C-Tyr, D-TyrJ Leu, Met, Met(O), Pro, Ser, Tyr(Bzl)-Pro, Tyr-Pro, Tyr-Ser, Pro-Ser, Tyr-Pro- Ser, Tyr(Bzl)-Pro-Ser, Tyr-Hyp-Ser, Tyr-Hyp-Ser(Bzl), Tyr(Bzl)-Val-Ser, Tyr-Gly-Ser, Phe-Hyp-Ser, Tyr-Pro- Ser, Phe-Pro-Ser, Phe-Hyp-Ser(Bzl), Gly-Pro-Ser, Tyr-Pro-Gly, Tyr(Bzl)- Pro-Ser(Bzl), Tyr-Pro-Ser(Bzl); W-OH, OCH,, NHj, NHR, , NH-NH, Ш- NHRj, где R, - GH,, C,H, ,, адамантил; R - бензилоксикарбонил или фенил, которые обладают анальге- тической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных пептидов. Получение ПТ ведут по следующей схеме: Вос-В-ОН + H.jN-NHZ- -(K)- Boc-B- -NH-NHZ - (ОТЩ)-H-B-NH-NHZ + Boc-Phe-OH- (К) -Boc-Phe-B-NH-NHZ- (ОТЩ)- H-Phe-B-NH-NHZ + Boc-D-Ala- ОН- (К) -Boc-D-Ala-Phe-B-NH-NHZ- - XOTDl)-H-Boc-D-Ala-Phe-B-NH-NHZ + Boc-Tyr-OH- Boc-Tyr-D-Ala-Phe-B-NH- -NHZ--(ГД)-- Boc-Tyr-D-Ala-Phe-B-NH-NHj + Н-Д-E-F(KA3), где К конденсаци , которую провод т методом смешанных ангидридов в среде ди- метилфорнамида или тетрагидрофурана при (-15) - (+25)°G в присутствии этилхлорформиата; ОТЩ - отщепление защитной группы Z при обработке раствором ЙС1 в CHjCOOH или тетрагидро- фуране; ГД - гидрогенолиз в присутствии 10%-ного Pd/G в среде метанола или диметилформамида; КАЗ - конденсаци по азидному методу в присутствии н-бутилнитрита и HG1 в среде . диметилформамида или тетрагидрофураСУ ) со о: СП Од СП см
Description
на при. (-30) - (+25) С Вое - треТ- -бутилоксикарбонил; Z - бензилокси- карбонил; В - указано выше{ D-Tyr, D-Tyr, Leu, Met, Met(О), Pro, Ser, Tyr(Bzl), Gly, Phe, Trp; F - Ser, Ser(Bzl), Gly или проста св зь; E - Pro, Ser, Hyp, Gly, Val Ш1и проста св зь; W - указано вьппе. Получение фрагмента ведут по следующей схеме: Вос-Е-ОН. + H-F-W- (К/) fBoc-E-F-W -(ОТЩ )-H-E-F-W +
BOC-D-OH - (К )- BOC-D-E-F-W-
(OTQl )- H-D-E-F-W, где К - конденсаци методом смешанных ангидридов в присутствии этилхлорформиата
1
Изобретение относитс к способу получени п ептидов общей формулы
H-Tyr-D-Ala-Phe-B-C-W,
где В -.Gly, Sar, Phe}
С - Туг, D-Tyr, Leu, Met, Met(О), Pro, Ser, Tyr-Pro, Tyr(Bzl)- -Pro, Tyr-Ser, Pro-Ser,-. Tyr-Pro-Ser, Tyr(Bzl)-Pro- . -Ser, Tyr-Hyp-Ser, Tyr-Hyp- -Ser(Bz.l), Tyr(Bzl)-Val-Ser, Tyr-Gly-Ser, Phe-Hyp-Ser, Tyr-Pro-Ser, Phe-Pro-Ser, Phe-Hyp-Ser(Bzl), Gly-Pro-Ser Tyr-Pro-Gly, Tyr-Pro-Ser(Bzl) Tyr(Bzl)-Pro-Ser(Bzl); W - OH, OCH,, NHj, NH-R, NH-NH ,
. ,, . . где R - CH,, C, CHjCF,, адамантил,
R, - бензилоксикарбонил, фенил, в виде хлоргидратов и/или трифтораце- татов, которые могут найти применение в экспериментальной биологии и медицине.
Цель изобретени - способ получени новых пептидов, обладающих более высокой анальгетической активностью и низкой токсичностью,
В экспериментальной части исполь- зованы следующие сокращени : Me - метил , Et - этил Z - бензилоксикарбонил; Вос-трет-бутилоксикарбонил}
или изобутилхлорформиата в среде диметилформамида или тетрагидрофу- рана при (-15) - (+25) С или карбо- имидным методом в присутствии дицик- логексилкарбодиимида и N-оксибензо- триазола; ОТЩ - отщепление N-конце- вой трет-бутилоксикарбонильной группы обработкой НС1 в тетрагидрофуране или CF, СООН при О С, причем если имеютс боковые защитные группы, то их удал ют гидрогенолизом в присутствии 10%-ного Pd/C в среде метанола или диметилформамида. Испытани ПТ показывают высокую анальгетичес- кую активность, 2 табл.
Bzl - бензип. Ad - адамантил. Met(О) метионин сульфоксид.
Значени R.J определ ли на пластинках , покрытых силикагелем 60 F, (Merck), толщина сло 0,25 мм, длина пластинки 20 см, в следующих системах:
А Бензол - этилацетат - уксусна кислота - вода 10:10:2:1 (верхний слой)
Б Бензол - этилацетат - уксусна кислота - вода 100:100: :40:15 (верхний слой) В н-Бутиловый спирт - уксусна
кислота - вода 4:1:1 Г Хлороформ - метиловый спирт - 32%-ньй гидроксид аммони 65:45:20
Д Хлороформ - метиловый спирт .8:2
Анализы методом ТСХ провод тс не в стандартных услови х, поэтому значени R могут мен тьс , особенно пр различных температурах. Температуру плавлени определ ют в открытых капилл рах без поправок. Большинство производных до плавлени разм гчаетс и разлагаетс . Растворители дл кристаллизации, высаждени или смешени даны в скобках,
Бумазрный электрофорез под высоким напр жением провод т на приборе фе рог раф Ориджинал-Франкфурт, тип 64
на бумаге № 2317 ф, Гл ген энд Шулл при напр жении 1600 В (40 В/см и рН 1,2 (муравьина кислота - уксусна кислота - вода 123:100:777), Значени электролитической подвижности ( ) приведены относительно этих величин дл глутаминовой кислоты .
Пример 1. H-Tyr-D-Ala-Phe- -Gly-Tyr-Prp-Ser-NH -CF, СООН.
Стади I.
Boc-Pro-Ser-NH,
(I)
К раствору 1,00 г (4,65 ммоль) Boc-Pro-NHj в 10 мл безводного тет- рагидрофурана последовательно приб-ав- л ют при -12°С 0,52 мл (4,65 ммоль) N-мeтш мopфoлинa и 0,45 мл (4,65 ммоль) этилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают 2 мин при и добавл ют охлажденный раствор 0,48 г (4,65 ммоль) H-Ser-NHj в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при -10° С 3 ч и при 1 ч, осадок отфильтровывают, фильтрат .упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в системе метанол - эфир.
Получают 1,1 г (I), т.пл. 138 С, -58,9° (С 1, МеОН), R, 0,15 (А)-, 0,33 (В).
Стади 2.
20
25
Из 1,0 г (1,8 ммоль) (III) по методике , изложенной на стадии 2, получают 1,0 г (IV), т.пл. 54-57°С (разл.), М1 -7,° (С 1; МеОН), RJ 0,59 (С).
Стади 5.
Boc-Phe-Gly-NH-NH-Z
(V)
H-Pro-Ser-NHj- CF,COOH
1,0 г (3,3 ммоль) соединени (1) раствор ют при 0°С в 10 мл трифтор- уксусной кислоты. Через 30 мин раст вор упаривают в вакууме. Продукт извлекают с помощью системы эфир - петролейный эфир.
Получают 1,0 г (II), т.пл. 48 - , Rf 0,10 (С).
Стади 3.
Бос-Туг(Bzl)-Pro-Ser-NH,
К раствору 1,0 г (3,8 ммоль) Boc-Phe-OH в 10 мл безводного .тетра- гидрофурана последовательно добавл ют при -12°С 0,42 мл (3,8 ммоль) N-метилморфолина и 0,3 мл (3,8 ммоль)
30 этилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают 2 мин при -12 С и добавл ют охлажденный раствор 0,95 г (3,7 ммоль) H-Gly-NH-NH-Z НС1 и 0,4 мл (3,7 ммоль) N-метилморфолина
35 в 15 мл ДМФА. Реакционную смесь пе (II)ремешивают 3 ч при -10 С и 1 ч при 20 С, отфильтровывают осадок, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате и несколько
- 40 раз последовательно промывают насыщенным раствором NaCl в 1 М лимонной кислоте, 1 М раствором NaHCOj и водой . Органический слой сушат над безводным и упаривают в ва- 45 кууме. Из остатка продукт извлекают с помощью системы метанол-диизопро- пиловый эфир.
(III)Получают 1,4 г (V), т.пл. 143°С,
Мс -Ь5,6 0,63 (А). Стади 6.
К раствору 1,0 г (3,2 ммоль) (II) в 35 мл ДМФА добавл ют при О с 36 мл (3,2 ммоль) N-метилморфолина, 1,2 г (3,2 ммоль) Boc-Tyr(Bzl)-OH, 0,43 г (3,2 ммоль) 1-оксибензотриазола и 0,73 г (3,2 ммоль) дициклогексилкар- бодиимида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при О С и в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат
упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате и раствор последовательно промьтают насыщенным . раствором NaCl в 1 М лимонной кислоте , 1 М раствором NaHCO и водой. Органический слой сушат над безводным и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в системе этилацетат-петролейный эфир. Получают 1,4 г (III), т.пл. 1154; о4. -22,9° (С 1, МеОН); R 0,20 (А). Стади 4.
H-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NHj-CF3COOH (IV)
Из 1,0 г (1,8 ммоль) (III) по методике , изложенной на стадии 2, получают 1,0 г (IV), т.пл. 54-57°С (разл.), М1 -7,° (С 1; МеОН), RJ 0,59 (С).
Стади 5.
Boc-Phe-Gly-NH-NH-Z
(V)
Получают 1,4 г (V), т.пл. 143°
Мс -Ь5,6 0,63 (А). Стади 6.
(С 1, МеОН), R
i
-H-Phe-Gly-NH-NH-Z
(VI)
10 г (2,1 ммоль) (V) в течение 30 мин обрабатывают 10 мл 1,3 и. раствора НС1 в лед ной уксусной кислоте . Затем реакционную смесь упаривают в вакууме при 30 С, остаток
растирают с эфиром. Получают 0,89 г (VI), т.пл. 178 С; oi +45 (С 1, МеОН); R 0,78 (С).
Стади 7. Boc-D-Ala-Phe-Gly-NH-NH-Z
(VII)
Из 1,0 г (5,3 ммоль) Boc-D-Ala-OH и 2,09 г (5,1 ммоль) (VI) аналогично,, стадии 5 получают 2,5 г (VII) ,т.пл. 165 С О +8° (С 1,-МеОН), R 0,51 (А)
Стади 8.
H-D-Ala-Phe-Gly-NH-NH-Z HCl (VIII)
Из 1,0 г (1,8 ммоль) (VII) аналогично стадии 6 получают 0,84 г
15
(VIII), т.пл. 180°С; W +0,2 (С 1, МеОН), R 0,75 (С).
Стади 9. .20
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (IX)
Из 1,0 г (3,5 моль) Вос-Туг-ОН и 1,65 г (3,4 ммоль) (VIII) с помощью методики, изложенной на стадии 5, получают 2,24 г (IX), т. пл. I48 c, W +16,2 (С 1, МеОН); R 0,38 (А).
Стади 10.
25
30
Boc-Tyr-D-Ala-Gly-NH-NH,
(X)
1,0 г (1,4 ммоль) (IX) в 10 мл метанола гидрируют в присутствии 0,27 г 10%-ного Pd/C.Катализатор отфильтровывают , .фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с этил- ацетатом. Получают 0,64 г (X), с т. пл. 148 С,- М- - +26,6° (С 1, МеОН); Rf 0,34 (В).
Стади 11.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr(В z1)- -Pro-Ser-NHj . (XI)
К раствору 2,0 г (3,5 ммоль) (X) в 20 мл безводного диметилформамида добавл ют при -30°С 2,18 мл (8,75 ммоль) 4 н. НС1 в безводном тетГрагидрофуране и 0,45 мл (3,85 ммоль) н-бутилнитрита. Веак- ционную смесь перемеш1шают при 30 мин, добавл ют 1 мл (8,75 ммоль) N-метилморфолина, а затем охлажденный до раствор 1j66 г (2,91 ммоль) (IV) и 0,33 мл (2,91 ммоль N-метилморфолина в 40 мл диметилформамида . Реакционную смесь вьщержи
вают три дн при -9°С, отфильтровывают осадок, фильтрат упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовы- вают из системы метанол-этилацетат- эфир. Полученный продукт подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем Мерк 70-230 меш, с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (8:2).
Получают 2,0 г (XI), т.пл. 135 с, Wlf -5,3° (С 1; МеОН), R, 0,24 (В).
Стади 12.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-ProSer-NH ,
(XII)
1,3 г (1,3 ммоль) (XI) в 20 мл метанола гидрируют при 35 С в присутствии 0,30 г 10%-ного Pd/C. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с эфиром. Получают 1,1 г (XII), т.пл. 160-163 С Сразл.)(. -7,5 (С 1, МеОН), R, 0,11) (В); 0,80 (С).
Стади 13. H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro30
Ser-NH CFjCOOH
(XIII)
5
21,0 г (1,1 ммоль) (XII) обрабатывают 30 мин при 0°С 10 мл трифтор- уксусной кислоты. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме, остаток растирают с эфиром. В итоге получают 0,90 г (XIII), т.пл. 159-1бО°С,
(С 1, МеОН), R
i
0
5
0
5
Wl +5,5 0,51 (С).
Аминокислотный анализ: Ser 0,95 (1); Pro 0,97 (О; Gly 1,00 (l), D-Ala 1,00 (1), Туг 1,91 (2); Phe 1,03 (1).
Найдено, %: С 64,60;-Н 5,86; N 12,10.
, F,
Вычислено, %: С 55,02 Н 5,61; N 12,22.
П р и м е р 2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-NHj X CF,СООН
Стади 1. Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-NHj, (XIV)
К 2,74 г (4,8 ммоль) (X) в 50 мл безводного диметилформамида последо713
вательно добавл ют при -30°С 2,0 мл (12 ммоль) 6 н. НС1 в безводном тет- рагидрофуране и 0,63 мл (5,28 ммоль) н-бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при , добавл ют 1,34 мл (.12 ммоль) N-метилморфо- лина при , а затем охлажденный до -40 С раствор 0,865 г (4,0.ммоль) H-Tyr-NHj.HCl и 0,456 мл (4,0 ммоль) N-метилморфолина в 50 мл диметилфор- мамида. Реакционную смесь оставл ют на 7 сут при -10 С, упаривают до минимального объема, отфильтровывают осадок и из фильтрата высаживают продукт добавлением хлороформа. Полученный сырой продукт кристаллизуют из смеси метанол-хлороформ.
Получают 2,0 г (XIV), т.пл. 127- 129°Ci +19,9° (С 1, MeOH)i R 0,15 (А)-, 0,56 (В).
Стади 2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-NlI х
CF,СООН
(XV)
1,0 г (1,4 ммоль) (XIV) смешивают с 12 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают 30 ми при О С, упаривают в вакууме, оста- .,ток растирают с эфиром, образовавшийс осадок отдел ют и перекристал- лизовывают из смеси изопропанол-эфир Получают 0,94 г (XV), т.пл. 145 - 146°С, loill +34,5° (g 1, МеОН); R 0,65 (С).
Аминокислотный анализ: Gly 1,02 (1), D-Ala 1,00 (1); Туг 1,96 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 55,57; Н 5,35; N 11,39; F 7,65.
С,,Н,,Р,ЫбО,
Вычислено, %: С 55,73; Н 5,36; N 11,47} F 7,78.
Пример 3.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser-NH-NH-Z(XVI)
Стади 1.
Boc-Ser-NHNH-Z
(XVII)
К 1,0 г (4,87 ммоль) Boc-Ser-OH в 20 мл тетрагидрофурана последовательно добавл ют 0,55 мл (4,87 ммоль) N-метилморфолина и 0,49 мл (4,87 ммоль) этилхлорформиата при -12 С. Реакционную смесь перемешивают при -12 С 2 мин и добавл ют
лажденный раствор 1,0 г (4,87 ммоль) H,N-NH-Z HC1 и 0,55 мл (4,87 ммоль) N-метилморфолина в 20 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при -10 С 3 ч и при 1 ч, отфильтровывают осадок, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате и полученный раствор несколько раз промывают последовательно насьщенньм раствором NaCl, 1 М лимонной кислотой, 1 М раствором NaHCO и водой, сушат над безводным и упаривают в вакууме. Остаток очищают на хроматографической
колонке с силикагелем, использу в качестве элюента систему хлороформ- метанол 98:2. Фракции, содержащие однородный по данным тонкослойной хроматографии продукт, объедин ют и
упаривают в вакууме. Остаток пере- кристаллизовывают из смеси эфир-пет- ролейньш эфир,
Получают 1,4 г (XVII), т.пл. 42- 46 С; ot -25,8° (С 1; МеОН),
R 0,52 (А).
Стади 2..
H-Ser-NHNH-Z-HCl
(XVIII)
30 1,0 г (2,83 ммоль). (XVII) раствор ют в to мл 4 н. раствора НС1 в безводном тетрагидрофуране, через 30 мин добавл ют эфир, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовыва35 ют из смеси абсолютный этанол-эфир. Получают 0,7 г (XVIH), т.пл. 110- 115Ч,Мо +20,7° (С 1, МеОН); R 0,49 (С), Е,,2 .16. Стади 3.
40
Boc-Tyr(Bzl)-Pro-OH (XIX)
1,0 (8,7 ммоль)Н-Рго-ОН раствор ют в 4,35 мл 2 н. раствора NaOH.
45 Раствор охлаждают до О С, разбавл ют 10 мл ДМФА и упаривают в вакууме при . Остаток суспендируют в 10 мл ДМФА и добавл ют 4,3 г (8,7 ммоль) Boc-Tyr(Bzl)-ONp. Реакционную смесь 50 перемешивают 1 ч и упаривают в вакууме . Остаток раствор ют в воде и несколько раз промывают этилацетатом Водный слой охлаждают до О С, подкисл ют 5 н. сол ной кислотой до
55 рН 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают до нейтральной реакции насьш енным раствором NaCl в воде, сушат над безводным NatS04 и упаривают.
Получают 3,7 г (XIX), т пл. 97 л ..rtC-rt
lOOV (разл), Гы .-15,7° (С 1, МеОН); R 0,70 (А), Е,,,35. Стади 4.
Вос-Туг-Рго-ОН
(XX)
1,0 г (2,13 ммоль) (XIX) в 15 мл метанола гидрируют в присутствии 0,27 г 10% Pd/C. Порле окончани гидрировани катализатор отфильтровывают , фильтрат разбавл ют этилацета- том и упаривают в вакууме до образовани осадка. Получают 0,7 г (XX),. т. пл. 136-138°С; WD -25,0° (С 1; МеОН); R. 0,42 (А); Е д 0,52
Стади 5.
Boc-Tyr-Pro-Ser-NHNH-Z
(XXI)
Из 1,0 г (2,65 ммоль) (XX) и 0,77 г (2,65 ммоль) по методике, описанной Hd стадии 1, получают 1,46 г (XXI), т.пл. Пб-ПВ С (эфир-петро- лейный эфир) ; oi д -46,5 (С 1, МеОН); R 0,17 (А), 0,37 (В).
Стади 6.
H-Tyr-Pro-Ser-NHNH-Z-HCl (XXIl)
Из 1,0 г (1,63 ммоль) (XXI) по меН тодике, описанной на стадии 2, получают 0,78 г (XXII), т.пл. 172-174°С (зфир) oi -38,4° (С 1, .МеОН), R 0,46 (С); Е,,, 0,79.
Стади 7.
Boc-Phe-Gly-NHNH-Z
(XXIII)
Из 1,0 г (3,8 ммоль) Вос-РЬе-ОЫ
и 0,95 г (3,7 ммоль) H-Gly-NHNH-Zк по методике, описанной на стадии 1, получают 1,4 г (XXIII), т.пл. 143 с (метанол-идопропиловый зфир)-, +5,6° (С 1; МеОН); R 0,63 (А). Стади 8.
H-Phe-Gly-NHNH-Z-НС1
(XXIV)
1,0 г (2,1 ммоль) (XXIII) раствор ют в 10 мл 1,3 н. раствора НС1 в лед ной уксусной кислоте, через 30 мин раствор упаривают в вакууме при 30°С. Остаток растирают с эфиром . Получают 0,89 г (XXIV),т.пл. 1784; .Гс +45,0° (С 1, МеОН), Rf0,78 (C)i Е,., 0,88.
1316565
10
Стади 9.
Boc-D-Ala-Phe-Gly-NHNH-Z (XXV)
Из 1,0 г (5,3 ммоль) Boc-D-Ala-OH и 1,09 г (5,1 ммоль) (XXIV) по методике , описанной на стадии 5, получают 2,5 г (XXV), т.пл. 165° С; oi./r +8,0° (С 1; МеОН); R.
0,51 (А).
Стади 10.
H-D-Ala-Phe-Gly-NHNH-Z-HCl (XXVI)
Из 1,0 г (XXV) по методике, описанной на стадии 6, получают 0,84 г (XXVI), т.пл. 180°С; .+0,2 (С 1, МеОН), R, 0,75 (С); Е, 0,80.
Стади 11.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-NHNH-Z (XXVII)
Из 1,0 г (3,5 ммоль) Вос-Туг-ОН и 1,65 г (3,4 ммоль) (XXVI) по методике , описанной на стадии 5, получают 2,24 г (XXVII), т. пл. 148 С (метанол-эфир ); сб +16,2° (С 1-, MeOH)j R 0,38 (А). Стади 12.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-NHNH, (XXVIIl)
1,0 г (1,4 ммоль) (XXVII) в 10 мл метанола гидрируют в присутствии 0,27 г 10%-ного Pd/C. После окончани гидрировани реакционную смесь обрабатывают, как описано на стадии 4.Получают 0,64 г (XXVIII) ,т,пл. US C; W +26,6° (С 1; МеОН), R 0,34 (В)-, Е,., 0,57. Стади 13.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser-NHNH-Z(XXIX) К раствору 1,0 г (1,75 ммоль) (XXVIII) в 15 мл безводного ДМФА поседовательно прибавл ют 1,1 мл (4,38 ммоль) 4 н. НС1 в безводном етрагидрофуране и 0,2 мл (1,93 ммоль) -бутилнитрита при -30 С. Реакционную смесь перемешивают при -30 С 30 мин, добавл ют 0,5 мл (4,38 ммоль) -метилморфолина, а затем охлажден- ый до раствор 0,803 г (1,46 ммоль) (XXII) и- 0,16мл (1,46 ммоль) N-метилморфолина в 15мл езводного ДМФА. Реакционную смесь
оставл ют на два дн при , отфильтровывают образовавшийс осадок, фильтрат упаривают в вакууме и остаток смешивают с 10%-ной лимонной кислотой , охлажденной до 0°С. Образовавшийс осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, высушивают в вакууме и перекристалли зовывают из смеси этилацетат-эфир. Получают 1,15 г (XXIX), т.пл. 140 - 150°C; oi / -20,3° (С 1; МеОН), RJ 0,17 (В); 0,92 (С). Стади 14.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser-NHNH - HCl
Из 1,0 г (0,95 ммоль) (XXIX) по методике, описанной на стадии 2, получают 0,89 г; т. пл. 170°С (разл., этилацетат) ; « -l -1,8 ° (С 1, МеОН);М +1,0 °(С 1, АсОН); RJ 0,69 (С).
Аминокислотный анализ: Ser 0,97 (1), Pro 0,98 (1), Gly 1,01 (1); D-Ala 0,99 (1); Туг 1,95 (2); Phe 1,0 (1).
Найдено, %: С 58,21; Н 5,99; N 12,69; С1 3,63.
C48H;8ClN,0,o
Вычислено, %: С 58,32; Н 5,91; N 12,75; С1 3,51. П р и м е р 4.
. H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-NHNH-Z I HCl(XXX)
Стади 1. Boc-Tyr-NHNH-Z
(XXXI)
К раствору 1,0 г (3,55 ммоль) Вос-Туг-ОН в 20 мл безводного ДМФА тетрагидрофурана последовательно прибавл ют 0,4 мл (3,55 ммоль) N-ме- тилморфолина и 0,48 мл (3,55 ммоль) изобутилхлорформиата при -12°С. Реакционную смесь перемешивают 2 мин при -12°С, добавл ют охлажденный раствор 0,72 г (3,5 ммоль) H N-NH-Z
xHCl и 0,4 мл N-метилморфолина в 20 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при -10 С 90 мин, отфильтровывают образовавшийс осадок, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток р-аствор ют в этилацетате и полученный раствор несколько раз последовательно промывают водным раствором 1 м лимонной кислоты, 1 м раствором. NaHCOj и насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушат над безводным и упаривают. Получают 1,3 г (XXXI), т.пл. 68-70 С; W/ -5,85° (С 2; МеОН); Rf
0,76 (А). Стади 2.
H-Tyr-NHNH-Z -HCl
(XXXII)
1,0 г (2,33 ммоль) (XXXI) раствор ют в 10 мл 4 Н. НС1 в безводном тетрагидрофуране, через 30 мин раст- вор упаривают в вакууме и продукт
осаждают из изопропанола эфиром. Получают 0,76 г (XXXII), т.пл. 103- 105 С; ос D +48,8° (С 1 ; МеОН), К 0,70 (С), Е,, 0,9-2. Стади 3.
. Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-TyrNHNH-Z (XXXIII)
к раствору 1,0 г (1,75 ммоль)
(XXVII) в 15 мл безводного ДМФА последовательно добавл ют 1,1 мл (4,39 ммоль) 4 Н. НС1 в безводном тетрагидрофуране и 0,2 мл (1,93 ммоль)
н-бутилнитрита при -30 С. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -30 С, добавл ют 0,5 мл (4,38 ммоль) N-метилморфолина, а затем охлажденный до -30 С раствор 0,535 г
(1,46 ммоль) (XXXII) и 0,16 мл (1,46 ммоль) N-метилморфолина в 15мл безводного ДМФА. Реакционную смесь выдерживают в течение трех дней при -9°С, отфильтровывают образовавшийс осадок, фильтрат упаривают в вакууме . Остаток смешивают с охлажден-v ной до 0°С 10%-ной лимонной кислотой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой,
сушат в вакууме и перекристаллизовы- вают из смеси изопропанол-эфир. Получают 0,85 г (XXXIII), т.пл. 137 - +3,8° (С 1, МеОН); R 0,27 (А), 0,52 (В).
Стади 4.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- NHNH-Z-HC1(XXX)
Из 1,0 г (1,5 ммоль) (XXXIII.) по методике, описанной на стадии 2, получают 0,83 г (XXX) (разл., этил- ацетат), т.пл. 190-192°С;М п +19,9° (С 1, MeOH)i R 0,81 (С), E,,j 0,52.
13
Аминокислотный анализ: Gly 1,03 (1)j D-Ala 0,98 (1); Туг 1,96 (2), Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 59,61; Н 5,81; N 12,20; С1 4,49.
C,H,C1N,0,
Вычислено, %: С 12,19; С1 4,41 П р и м е р 5.
H-Tyr-D-Ala-Phe- bly-Tyr-ProNH -HCl
(XXXIV)
Стади 1.
Boc-Tyr(Bzl)-Pro-NH2. (XXXV) Получают путем конденсации Вос- Tyr(Bzl)-OHc H-Pro-NH в присутствии дицикгексикарбодиимида и N-оксибен- зотриазола в среде ДМФА. Стади 2.
HCl H-Tyr(Bzl)Pro-NH2 (XXXVI)
Из (XXXV) по методике, опиранной в примере 3 (стади 2), получают (XXXVI), т.пл. 159-1б1 С (эфир), R.J 0,5 (С).
Стади 3.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Pro-NH ,
(XXXVII)
Из соединений (X) и (XXXVI). по методике, описанной в примере 1 (стди 11), получают (XXXVII), т.пл. 143°С (эфир); Rf 0,47 (В).
Аминокислотный анализ: Pro 0,98 (1); Gly 1,00 (Oi D-Ala 1,02 (1); Туг 1,96 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 64,89$ Н 6,66; N 10,87
С Н N О
Вычислено, %: С 64,95; Н 6,56; N 10,82.
Стади 4.,
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-TyrPro-Nil ,
(XXXVIII)
-Из (XXXVII) по методике, описанной в примере 1 (стади 12), получают (XXXVIII), т.пл. 170-175 С (раэл., диизопропиловый эфир)1 (В),
Аминокислотный анализ: Pro 1,00 ;(1); Gly 0,98 (1); D-Ala 0,97(1); Туг 1,92 (2)i Phe 1,02 (1).
Найдено, %: С 62,71; Н 6,45; N 10,41
1316565
14
G Н N О Вычислено, 10,49.
Стади 5,
С 62,98, Н 6,54;
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-ProNH . HCl
(XXXIV)
Из соединени (XXXVIII) путем обработки раствором НС1 в этилацетате получают (XXXIV), т. пл. 200°С (этил- ацетат); R 0,58 (C)i Е,,. 0,59.
Аминокислотный анализ: Pro 1,00 (1); Gly 1,00 (I); D-Ala 1,01 (1); Туг 1,98 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 58,97; Н 6,15, N 13,00; С1 4,77. . .
.C,H,,
Вычислено, %: С 59,08-, F1 6,16; N 13,03; G1 4,78.
П р и м е р 6.
25
Н-Туr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr(Bz1) (XXXIX)
Pro-NH.HCl
Из соединени (XXXVII) по методике , описанной в примере 5 (стади 2), получают (XXXIX), т.пл. 180 С (эфир), R 0,63 (С); Е,,,, 0,53. 30 Аминокислотный анализ: Pro 1,00 (1), Gly 1,01 (1); D-Ala 1,02 (1); Туг 2,00 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 62,66; Н 6,19; N 11,60-, С1 4,25.
C,,H,,C1N,08
Вычислено, %: С 62,73; Н 6,22; 11,63; С1 4,20. Пример 7.
40
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Ser- -NHjCFj СООН(XL)
Стади 1. 45 Boc-Tyr-Ser-Ш
(XLI)
Из Вос-Туг-ОН и H-Sar-NH, по методике , описанной в примере 1 (стади 1), получают (XLI), т.пл. 88 - 90 С (эфир-петролейный эфир); 0,20 (А).
Стади 2.
H-Tyr-Ser-KH,,-HCl
(XLII)
55
Из соединени (XLI) по методике, описанной в примере 2 (стади 2), .получают (ХЫ1), т.пл. 117-120 с (метанол-эфир); Rj 0,27 (С).
Стади 3.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-TyrSer-NH ,
. (XLIII)
Из соединений (X) и (XLII) по методике , описанной в примере 1 (стади 11), получают (XLIII) , Т.ПЛ.110С (этилацетат); R 0,15 (В),0,83 (С).
Аминокислотньй анализ: Ser 0,99 (1); Gly 1,00 (1), D-Ala 1,02 (1), Туг 1,98 (2); Phe 0,99 (1).
Найдено, %: С 59,70, Н 6,43, N 12,20.
СдоНмМ О,,
вычислено, %: С 59,64-, Н 6,38,- N 12,17. . Стади 4.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Ser-
NHj CFjCOGH(XL)
. Из соединени (.XLIII) по методик описанной в примере 1 (стади 12), получают (XL), т.пл. 150-153°С (эфи R, 0,59 (С); Е, 0,57j 4-25,6° (С 1,- ИеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,97 (1), Gly 1,00 (1); D-Ala 1,01 (1); Туг 2,00 (2); Phe 1,03 (1).
Найдено, .%: С 54,12; Н 5,30-, N 11,83; F 6,90.
С„Н4,Р,Н,0„
Вычислено, %: С 54,21; Н 5,41, N 11,96, F 6,95. . П р и м е р 8.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-HypSer-NH ,,-HCl
(XLIV)
Стади 1.
Ser-NH
г
Ser(Bzl)-NH
(XLV) (XLV)
Из Boc-Ser(Bzl)-OH и NH методом сметанных ангидридов с использованием этилхлорформиата в тетрагидрофу- ране получают (XIV), т.пл. 97 С (этилацетат-эфир); R 0,82 (В); 9,9 (С 1,- МеОН).
Стади 2.
H-Set(Bzl),COOH (XLVI)
Из соединени (XLV) по методике, 55 описанной в примере 1 (стади 2), получают (XLVI), т.пл. 98 с (эфир- диизопропиловый эфир); R 0,44 (С);
.
Стади 3.
Boc-Hyp-Ser(Bzl)-NH,
(XLVII)
Из Вос-Нур-ОН и соединени (XLVI) методом смешанных ангидридов с использованием изобутилхлорформиата в тетрагидрофуране получают(XLVII), т.пл. (эфир-петролейный эфир); R, 0,13 (А); -34,3° (С 1, МеОН).
Стади 4.
H-Hyp-Ser(Bzl)-NHj.CFjCOOH (XLVIII)
Из соединени (XLVII) по методике, описанной в примере 1 (стади 2), получают (XLVIII), т.пл. 181-182 С (метанол-эфир); R 0,32.(С).
Стади 5.
Бос-Туг(Bzl)-Hyp-Ser(Bzl)-NH (XLIX)
Из Boc-Tyr(Bzl)-OH и (XLVIII) методом активированных эфиров получают (XLIX), т.пл. 130 С (метанол-этил- ацетат-эфир); Rf 0,46 (В), ci-Vc - -5,7 ° (С 1; МеОН).
Стади 6.
H-Tyr(Bzl)-Hyp-Ser(Bzl)-NH, (L)
Из соединени (XLIX) по методике, описанной в примере 1 (стади 2), получают (L1), т.пл. 67-69 С (эфир- петролейный эфир); RI 0,52 (С); Е,,г 0,66.
Стади 7.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- Hyp-Ser-NH (LII)
Из (LI) по методике, описанной в примере 1 (стади 12), получают (Ш), т.пл. 156-160°С (этилацетат- эфир); Ri 0,75 (С); -1,4 (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Hyp 0,98 (1); Ser 0,98 (1)-, Gly 1,05 (1); D-Ala 1,01 (1); Туг 1,97 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 58,63; Н 6,15; N 1.1,90.
C jHssNeO,,
Вычислено, %: С 58,81-, Н 6,36; N 12,19.
Стади 8.
НС1.H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- -Hyp-Ser-NH (LIII)
17
Из (LII) обработкой раствором НС1 в тетрагидрофуране.получают (LIII), т.пл. 210-220°С (изопропа- нол-эфир); Rf 0,44 (С); 0,66 (D);
1,г
0,51-, +10,1° (С 1;
МеОН).
Аминокислотный анализ: Hyp 0,96 ,(1); Ser 0,96 (1); Gly 1,07 (1); D-Ala 0,97 (1),Tyr 1,97;Phe 1,00 (1)
Найдено, %: С 55,72; Н 5,86; N12,82.
С.оН,, ClNeO,,
- Вычислено, %: С 56,17; Н 6,01 i N 13,10.
Пример 10.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)Hyp-Ser (Bzl)-NHj-HCl - (LIV)
Из (LII) по методике, описанной в примере 8 (стади 8), получают (LIV) т.пл. 175-180 с (метанол-эфир); RJ. 0,67 (С); Е,, 0,44-,обГд° +10,3 (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Hyp 0,97 (1); Ser 0,95 (1); Gly 1,03 (1); D-Ala 0,98 (1); Туг 1,96 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 62,04; Н 5,89; N 10,61.
,ClNeO,,
Вычислено, %: С 62,63; Н 6,13;
N 10,82.
Пример
11.
CF COGH- H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly- Tyr-Val-Ser-NH,,(LV)
Стади 1. Boc-Tyr-Val-OMe
(LVI)
Из. Вос-Туг-ОН и HCl-H-Val-OMe методом смешанных ангидридов с использованием этилхлорформиата в диметил- формамиде получают (LVI).
Стади 2.
Boc-Tyr-Val-OH
(LVII)
Из (LVI) путем обработки 1 н, рас твором NaOH получают (LVII). Стади 3.
Boc-Tyr-Val-Ser-NH,
(LVIII)
Из H-Ser- H и (LVII) по методике, описанной в примере 1 (стади 1), получают (LVIII), т.пл. 190-195 с (ме- танол-диизопропиловый эфир).
1316565 . 18 Стади 4.
CFjCOOH H-Tyr-Val-Ser-NHj
(LIX)
Из (LVIII) по методике, описанной в примере 1 .(стади 2), получают (LIX), т.пл. 114-116 С (изопропанол- этилацетат).
Стади 5.
0
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Val- Ser-NHj(LX)
Из соединений (X) и (LIX) по методике , описанной в примере 1 (ста- ди 11), получают (LX), т.пл. (диизопропиловый эфир),47 (Е). Аминокислотный анализ: Ser 0,97 (1); Gly 1,05 (1)i D-Ala 1,00; Val 0,95-(1); Tyr 1,94 (2); Phe 1,04 (1). С 59,61; H 6,57;
Найдено, %: N 12,30.
C,sH,,NgO,.,
С 59,72; H 6,68;
5
Вычислено, N 12,38.
Стади 6.
CFj COOH-H-Tyr-D-Ala-Phe-GlyTyr-Val-Ser-NHj ,(LV)
Из соединени (LX) no методике, описанной в примере 1 (стади 13), получают (ЬУ),т.пл.203-206°С (эфир), Е,.2 0,51.
Аминокислотный анализ: Ser 0,95 (1); Gly 1,00 (1), D-Ala 1,07 (1); Val 0,95 (1); Туг 1,95 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 54,66; Н 5,71; N 12,15; F 6,05.
C4.H«F,N80,
Вычислено, %: С 54,89; Н 5,81; 12,19, F 6,20. Пример 12.
CF,СООНH-Tyr-D-Ala-Phe-Gly- Tyr-Gly-Ser-NH-t(LXI)
Стади 1. Boc-Gly-Ser-NHj
(LXII)
Из Boc-Gly-OH и H-Ser-NH по методике , описанной в примере 1 (стади 1), получают. (LXII),
Стади 2.
55 HCl-H-Gly-Ser-NH
(LXIII)
Из (LXII) обработкой раствором НС1 в тетрагидрофуране получают (LXI1I).
19
Стади 3.
Boc-Tyr-Gly-Ser-NHjj
Из Boc-Tyr-OH и (LXIIl) по методике , описанной в примере 1 (стади 1), получают (LX1V), т.пл. бб-бВ С (этилацетат-эфир); R| 0,57 (С).
Стади 4..
НС1 H-Tyr-Gly-Ser-NH (LXV)
Из (LXIV) обработкой раствором НС1 в тетрагидрофуране получают (LXV), т.пл. 84-86°С-, ,16 (С).
Стади 5.
131656520
Из Boc-Phe-OH и соединени (II) по методике, описанной в примере 5 (LXIV) (стади 1), получают (LXVIII), т.пл.
140-142 с (этилацетат-эфир). 5 Стади 2.
CF COOH H-Phe-Pro-Ser-NH (LXIX)
Из (LXIX) по методике, описанной в примере 1 (стади 2), получают (LXIX), т.пл. 93-96°С (этилацетат- эфир) .
Стади 3.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Phe-ProSer-NH .
(LXX)
Во с-Туr-D-Ala-Phe-G1у-ТуrGly-Ser-NH ,
(LXVI)
Из соединений (X) и (LXV) по методике , описанной в примере 1 (стади 11), получают (LXVI), т.пл.245- 250° С (эфир-петролейньй эфир),К, 0,79 (С), 0,15 (В).
Аминокислотный анализ: Ser 0,96 (1)i Gly 2,04 (2)i D-Ala 1,00 (1); Туг 1,96 (2); Phe 1,03 (1).
Найдено, %: С 58,41; Н 6,29, N 13,02.
,, .
Вычислено, %: С 58,48; У 6,31; N 12,99.
Стади 6.
CF,СООНH-Tyr-D-Ala-Phe-Gly- Tyr-Gly-Ser-NH (LXI
Из соединени (LXVI) по методике описанной в примере 1 (стади 13), получают (LXI), т.пл. 180-190 С (эфир); R 0,51 (С), 0,73 (D), E,,j 0,52; 4-29,7 (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,97 (1); Gly 2,04 (2); D-Ala 1,05 (1); Туг 2,00 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, Z: С 53,54; Н 5,57; N 12,74; F 6,39.
С„Н4тРзЫ80,,
Вычислено, %: С 53,45; Н 5,41; N 12,79; F 6,50.
П .р и м е р 13.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Phe-Pro (LXVII
Ser-NHi HCl
Стади 1. Boc-Phe-Pro-Ser-NH,
(L XVIII)
Ser-NH.
(LXX)
Из соединений (X) и (LXVIII) по етодике, описанной в призере 1 (ста- и 11), получают (LXX), т.пл.155- (метанол-этилацетат) , R 0., 16
(В), 0,80 (С).
Аминокислотный анализ: Ser 0,98 (1); Pro 1,04 (1); Gly 1,03 (1); D-Ala 1,02 (1); Туг 1,03 (1); Phe . 2,00 (2).
Найдено, %: С 60,41-, И 6,35; N 12,31. .,,
Вычислено, I: С 60,94; Н 6,59, N 12,63.
Стади 4. .
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Phe-Pro- Ser-NH -HCl (LXVII)
Из соединени (LXX) по методике, описанной .в примере 8 (стади 9), получают (LXVH), т.пл. 190-195° С (метанол-эфир), 0,39 (С); Е, , 0,52; +4,4° (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,94 (1); Pro 1,04 (1), Gly 1,02 (1); D-Ala 1,03 CD; Туг 1,03 (1); Phe 2,00 (2).
Найдено, %: С 57,98; Н 6,33; N 13,15; Cl 4,18.
C,gH5iClNjOj,
Вычислено, %: С 58,35; Н 6,24; N 13,61; Cl 4,31.
Пример 14.
НС1Н-Туr-D-A1a-Phe-Gly-Phe- Hyp-Ser-NHj,(LXXI )
Стади 1. Boc-Phe-Hyp-Ser(Bzl)-NH4 (LXXII)
Из Boc-Phe-OH и соединени (XLVIII) по методике, описанной в примере 5 (стади 1), получают (LXXII), т.пл. 143-146°С (этилацетат- петролейный эфир),
Стади 2.
H-Phe-Hyp-Ser(Bzl)-NHj х
KCF,COOH
(LXXIII)
Из соединени () по методике , описанной в примере 1 (стади 2) получают (LXXIII), т.пл. 70-72°С (метанол-эфир ) .
Стади 3.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Phe-Hyp- Ser(Bzl)-NH2(LXXIV)
Из соединений (Х) и (LXXII) по методике, описанной в примере 1 (стади 11), получают (LXXIV), т.пл.140- 145 С (изопропанол-этилацета т), R, 0,25 (В); 0,90 (С).
Аминокислотный анализ: Hyp 0,96 (.1); Ser 0,96 (1); Gly 1,01 (1); b-Ala 0,99 (1); Туг 0,98 (1); Phe 2,00 (2).
Найдено, %: С 62,53; И 6,61; N 11,37.
C5,H64NgO,4
Вычислено, %: С 62,89; Н 6,50; N 11,28.
Стади 4.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Phe- Hyp-Ser-NH (LXXV)
Из соединени (LXXIV) по методике , описанной в примере 1 (стади 10), получают (LXXV), т.пл. 165 - . (метанол-эфир); R 0,75 (С).
Аминокислотньй анализ: Hyp 0,96 (1)5 Ser 0,98 (1); Gly 1,03 (1)-, D-Ala 1,01 (1); Туг 1,02 (1)-, Phe 2,00(2).
Найдено, %: С 59,63; Н 6,55; N 12,49.
C,,,,
Вычислено, N 1-2,41.
Стади 5.
%: С 59,86; H 6,47;
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Phe-HypSer-NH ,-HCl
(LXXI) 55
Из соединени (LXXV) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), получают (LXXI), т.пл. (метаO
5
нол-этилацетат)j Я, 0,47 (С); Е,. 0,51-, ; -И.8° (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Hyp 0,97 (1)i Ser 0,98 (1); Gly 1,04 (1); D-Ala 0,98 (1); Туг 1,01 (1); Phe 2,00 (2).
Найдено, %: С 57,00; Н 6,19; N 12,21; Cl 4,29.
C4oH5.ClNeO,,
Вычислено, %: С 57,24-, Н 6,12; N 13,35; Cl 4,22. Пример 15.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Phe-Hyp- Ser(Bzl)-NHj HCl (LXXVI)
Из соединени (LXX) по методике, описанной в примере 2 (стади 5), получают (LXXVI), т.пл. 160-170 С (изопропанол-этилацетат); R 0,65 (С); Е,,,, 0,50.
Аминокислотный анализ: Hyp 0,98 (1)i Ser 0,96 (1); Gly 1,03 (1); D-Ala 0,97 (1); Tyr 1,02 (1)-, Phe 2,00 (2).
Найдено, %: С 60,47; Н 6,23; N 12,13; Cl 3,95.
С,,Н5,СШбО,о
j Вычислено, %: С 60,74; Н 6,18; .N 12,06; Cl 3,81. . Пример 16.
0
0
Н-Туr-D-Ala-Phe-Gly-Trp-Pro- Ser-NHj.RCl(LXXVII)
Стади 1.
Boc-Trp-Pro-Ser-NHj(LXXVIII)
Из Boc-Trp-OH и соединени (II) по методике, описанной в примере 5 (стади 1), получают (LXXVIII), т.пл. 133-136 С (изопропанол-диизо- пропиловый эфир).
Стади 2.
H-Trp-Pro-Ser-NHj HCl (LXXIX)
Из соединени (LXXVIII) по методике , описанной в примере 3 (стади
2), получают (LXXIX), т.пл. 174
176 С (метанол-этилацетат). Стади 3,
Вос-Туr-D-Ala-Phe-Gly-Trp-Pro- Ser-NH (LXXX)
Из соединений (X) и (LXXIX) по методике, описанной в примере 1 (ста23
,), получают (LXXX), т.пл.175- 180 С (метанол-этилацетат); Ri 0,12 (В); 0,81 (С); 0,86 (D).
Аминокислотный анализ: Ser 0,96 (1); Pro 0,97 (1); Gly 1,00 (1); D-Ala 0,99 (1); Туг 0,97 (1); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 60,57; Н 6,61; N13,53.
C4TH5,N,0,, Вычисленр, 13,61.
Стади 4.
%: С 60,96; Н 6,42;
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Trp-Pro- ,
. (LXXVII)
Ser-NHj - HCl
Из соединени (LXXX) no методике описанной в примере 3 (стади 2), получают (LXXVII), т.пл. 210-220 С (изопропанол-этилацетат); (С) 0,79 (Д); Е,, 0,50,° +3,.8 (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,98 (1); Pro 0,97 (1), Gly 1,03 (1); D-Ala 0,97 (1); Туг 1,02 (1); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 58,21; Н 6,23; N 14,45; С1 4,21.
С4гН„С1Н,0, .
Вычислено, %: С 58,50; Н 6,08j N 14,62; С1 4,11.
Пример 17.
H-Tyr-D-Ala -Phe-Phe-Tyr-Pro- Ser-NHj. HCl(LXXXI)
Стади 1.
Во с-Туr-D-Ala-Phe-Phe- NH-NH (LXXXII)
Из соединени Boc-Tyr-D-Ala-Phe- Phe-NH-NH-Z no методике, описанной примере 1 (стади 10), получают (LXXXII), т.пл. 180-183 С .этилаце- тат), R 0,54 (В); Е,. 0,49. Аминокислотный анализ: D-Ala 1,00 (1); Туг 0,99 (1), Phe 1,98 (2)
Найдено, %: С 63,70; Н 6,75,- N 12,66.
C,5H,,N,0, Вычислено, %i 12,71. Стади 2.
С 63,62; Н 6,71;
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Phe- Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH
(LXXXIII-)
Из соединений (LXXXII) и (IV) по методике, описанной в примере 1 (ста65
2А
ди 11), получают (LXXXIII),т.пл.180- 183° С (метанрл-этилацет ат) ; 0,34 (В). Стади 3.
Rf
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-TyrPro-Ser-NH ,
(LXXXIV)
Из соединени (LXXXIII) по методике , описанной в примере 1 (стади 12), получают (LXXX1V), т.пл. 140 - 145 С (эфир); К 0,18 (В);0,88(С).
Аминокислотный анализ: Ser 0,95 (1); Pro 1,01 (1), D-Ala 1,00 (1); Туг 1,98 (2), Phe 2,02 (2).
Найдено, %: С 62,78; Н 6,52; N 11,29.
C,H,NjO,,
Вычислено, N 11,28.
Стади 4.
%: С 62,89,-.Н 6,49;
25
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-Tyr-Pro (LXXXI)
Ser-NH.HCl
ке
Из соединени (LXXXIV) по методи- , описанной в примере 3 (стади 2), получают (LXXXI), т.пл. 195-200 С (эфир); Rf 0,66 (С)-, 0,82 (D); E,j 0,50;Гв4 +3,8° (С 1;МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,96 (1); Pro 1,01 (О; D-Ala 1,00 (1);- Туг 2,03 (2)-, Phe 2,00 (2).
Найдено, %: С 60,60; Н 6,11; N 11,97; С1 3,78.
C N ClNgO,
Вычислено, %: С 60,73; Н 6,18; N 12,05; С1 3,81.
П р и м е р 18.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-Tyr(Bz1)Pro-Ser-NH .HCl (LXXXV)
5
0
5
Из соединени (LXXXIII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (LXXXV),т.пл.168-180°С (этанол-эфир); R 0,90 (D); Ejj 0,46; +0,9° (С 1; МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,98 (1); Pro 1,02 (1); D-Ala 1,03 (1); Туг 1,98 (2); Phe 2,00 (2).
Найдено, %: С 63,49; Н 6,14; N 10,83, С1 3,48.
C5,Hb,ClNeO,o
Вычислено, %: С 63,61; Н 6,22; N 10,99; С1 3,47.
Пример 19.
H-Tyr-D-Ala-Phe- Gly-LeuNHj-HCl
(LXXXVI)
Boc-Tyr-D-Ala-Phe- Gly-Leu NH .
(LXXXVII)
Из соединений (X) и H-L,eu-NH,j-HCl по методике, описанной в примере 1 (стади 11), получают (LXXXVII).
Стади 2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-Gly Lau-NXjHCl .
(LXXXVI)
Из соединени (LXXXVII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2) получают (LXXXVI), т.пл. 143-147°С (иэопропанол-эфир); R, 0,73 (С); Е,,, 0,62-, cil +8,1 (С 1,- МеОН).
Аминокислотный анализ: Gly 1,04 (1); D-Ala 0,99 (1); Leu 1,02 (1); Туг 1,01 (1); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 57,27; Н 6, 91; N 13,70; С1 5,97.
С„Н„СШбОб.
Вычислено, %: С 57,56; Н 6,83; N 13,89; С1 5,86.
Пример 20.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-MetNHj -HCl
(LXXXVIII)
Стади 1.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-MetNH ,
(LXXXIX)
Из соединени (X) и H-Met-NH -HCl no методике, описанной в примере 1 (стади 11), получают (LXXX1X),
Стади 2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Met- NH HCl(LXXXVIII)
Из соединени (LXXXIX) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (LXXXVIII), т.пл. 220225 с (изопропанол-диизопропиловый эфир); R, 0,68 (С); Е,. 0,63; W +13,5° (С 1; Ме оН).
Аминокислотньй анализ: Gly 1,01 (1); D-Ala 1,01 (1); Met 0,97 (1), Туг 1,03 (1); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 53,45; Н 6,45; N 13,32; С1 5,73.
СгзН„С1МбОв8
Вычислено, %: С 53,97; Н 6,31; N 13,49; С1 5,73.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Sar-Tyr- Pro-Ser-NH . HCl(ХС)
Стади 1. Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Sar-NHNHj (XCI)
Из Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Sar-NHNH-Z по методике, описанной в примере 1 (стади 10), получают (XCI),т.пл.110- 115°С (этилацетат); R, 0,32 (В); Е,.г 0,57.
Аминокислотный анализ: Sar 0,97 (1); D-Ala 1,00 (1); Туг 0,98 (1); Phe 1,02 (1).
Найдено, %: С 59,36; Н 6,80; N 14,32.
,,N,0,
Вычислено, %: С 59,59; Н 6,89; N 14,37.
Стади 2.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Sar- Туг(Bzl)-Pro-Ser-NH
(XCII)
30
35
Из соединений (IV) и (XCI) по методике , описанной в примере 1 (стади 11), получают (ХСИ) ,
Стади 3.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Sar-Tyr-Pro- Ser-NHj .(хеш)
Из соединени (XCII) по методике описанной в примере 1 (стади 11), получают (хеш); R, 0,18 (В), 0,71 (С). 40 Стади 4.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Sar-Tyr-Pro- Ser-NHj-HCl . (ХС)
45 Из соединени (ХСШ) по методике , описанной в примере 3 (стади 2 получают (ХС), т.пл. 195-2.00 С (эфир); Е,, 0,49; +18,0 (С 1 , МеОН) .
50 Аминокислотный анализ: Sar 1,10 41); Ser 0,94 (1); Pro 1,02 (1);
D-Ala 0,97 (1); Туг 1,98 (2);-Phe 1,00 (1).
55 Найдено, %: С 57,65; Н 6,20; N 13,14; С1 4,22.
C4,H5,ClN80,o
Вычислено, %: С 57,71; Н 6,26; N 13,13; С1 4,15.
271316565 28
П р и м е р 22..мере 1 (стади 1), получают (XClx),
т.пл. 124-12б с (эфир).
H-Tyr-D-Ala-Phe -Gly-Pro-Стади 2.
Ser-NHj-HCl(XCIV)
5 Boc-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH-Me (С) Стади 1.
Из соединени (XCIX) и метиламина
Boc-Gly-Pro-Ser-NHj (XCV) в диметилформамиде получают соединени (С), т.пл. 179-181°С (этилацеИз Boc-Gly-OH и соединени (II) JO тат); R 0,46 (А), по методике, описанной в примере 1 Стади 3. (стади 2), получают (XCV).
Стади 2.H-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH-Me
HCl(CI)
H-Gly-Pro-Ser-NH-.HCl (XCVI) t5
Из соединени (С) по методике,
Из соединени (XCV) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), описанной в примере 3 (стади 2), . получают (С1). получают (XCVI) , т.пл. 119-Г21 С. Стади 4. (метанол) ii;o(,° -68,2 (С 1; 20 МеОН).Boc-Tyr-D-Ala-Phe-GlyСтади 3.Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH-Me (СИ)
Boc-Tyr-D-Ala-Phe- Gly-ProSer-NHj (XCVII) Из соединений (X) и (CI) по ме тодике, описанной в примере 1 (стаИз соединений (X) и (XCVI) по ме- ), получают (СИ), т.пл.- 179- тодике, описанной в примере 1 (ста- 181°С (изопропанол-эфир),26 (В) . ди 11), получают (XCVII), т.пл. 143- Стади 5. 146 С (метанол-этилацетат-диизопропиловый эфир)-, Rf 0,58 (С)-,иГ,,° Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- -10,7° (С 1; МеОН). Pro-Ser-NH-Me(CIII)
Стади 4.
Из соединени (СИ) по методике,
H Xyr-D-Ala-Phe-Gly-Gly-описанной в примере 1 (стади 12),
, Pro-Ser-NHj-НС1 (XCIV) 35 получают (CIII), т.пл. 213-216°С
(изопропанол-эфир); R 0,1 (В);
Из соединени (XCVII) по методи- ( -8,1° (С 1, МеОН). ке, описанной в примере 3 (стади 2), Стади 6, получают (XCIV)-, т.пл. 180 С (эфир),
R. 0,32 (С)-, Е,, 0,58.40 H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-ProАминокислотный анализ: Ser 0,99; Ser-NH-Me HCl (XCVIII) Pro 1,00 (1); Gly 2,00 (2); D-Ala/...N
1,00 (1); Tyr 1,01 (1); Phe 1,00 (1). соединени (CIII) no методиНайдено , %: С 53,89; Н 6,00; описанной в примере 3 (стади 2),
N 15 09- С1 4 8545 получают (XCVIII), т.пл. (эфир),
с н C1N О (С); Е,. 0,52.
Вычислено %: С 54,05; Н 6.18; Аминокислотный анализ: Ser 0,97 N 15 28- С1 4 Ь У 02 (1);
П р и мер 23.D-Ala 1.00 (1), Туг 1,96 (2); Phe
50 1,03 (1).
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Найдено, %: С 57,63; Н 6,31;
Pro-Ser-NH-Me.НС1 (XCVIII) 13,04; С1 4,27.
C,,H5,ClN80,o
Р,...„„„ 1Вычислено, %: С 57,70 Н 6,26;
. 55 N 13,13; С1 4,15.
Boc-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-OMe (XCIX) П р и м е р 24.
Из соединений (XIX) и H-Ser-OMe i H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- HCl по методике, описанной в при- Pro-Ser-NH-Et НС (CIV)
29
Стади 1.
Boc-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH-Et (CV) Из соединени (XCIX) и этилами- на по методике, описанной в примере 23 (стади 2), получают (СУ),-т.пл. 179-181°С (этилацетат); Rj 0,58 (А) -28,4 (С 1; МеОН). Стади 2.
H-Tyr-CBzD-Pro-Ser-NH- Ef НС1(CVI)
Из соединени (CV) по методТнке, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CVI), т.пл. 169-170 С (мета- ,нол-эфир); R.J 0,50 (С) } fet -19, l (С U МеОН). Стади 3.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly- Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH-Et (CVII)
33
40
получают (CXII), т.пл. (эфи ,72(C). Стади 4.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser-OMe HCl(CIX
Из соединени (CXII) по методи описанной в примере 1 (стади 12) получают (CIX), -т.пл. 240 С (эфир
0,55, М«
Из соединений (X) и (CVI) по ме-Из соединени CXI по-методике,
тодике, описанной в примере 1 (ста--5 призере 3 (стади 2),
ди 11), получают (CV1I), т.пл. 190- (изопропанол-эфир); Ri 0,36
(В)о
Стади 4.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- / Pro-Ser-NH-Et(CVIII).
Из соединени (CVII) по методике, описанной в примере 1 (стади 12), получают (CVIII), т.пл. 200-215 С (изопропанол-эфир); R 0,10 (В); 0,81 (С),
Стади 5.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-ProSer-NH-Ef НС1(CIV)
Из. соединени (CVIII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (CIV), т.пл. 235 С (эфир), Ri 0,62 (С); Е,,г W -3-,54 (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,96 (1); Pro 1,01 (О; Gly 1,01 (1), D-Ala 0,99 (1); Туг 2,00 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %; С 58,37; И 6,43; N 12,90; С1 4,21.
C.H ClNjO
Вычислено, %: С 58,15; И 6,39; N 12,91; С1 4,08.
П р-и м е р 25.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser-OMa HCl(CIX)
45
50
55
R 0,66 (С); Е,.г
-4,5 (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,9 ( 1); Pro 1,03 (1); Gly 1,01 (1); D-Ala 1,05 (1), Туг 2,00 (2); Phe 1,04 (1).
Найдено, %: С 57,70; В 6,25; N И,51; С1 4,23.
C4,Hj,ClN,0,,
Вычислено, %: С 57,64; Н 6,13; N 11,47-, С1 4,15.
Пример 26.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-ProNH iHCl (CXI
Стади 1.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-GlyFro-Mj (CXIV)
Из соединений (X) и H-Pro-NH п методике, описанной в примере 1 (стади 11), получают (CXIV) ,foi ,0 (С 1, МеОН).
1316565
30
Стади 1.
H-Tyr(-Bzl)-Pro-Ser-OMe HCl (СХ)
Из соединени (XCIX) по методике,; описанной в примере 3 (стади 2), получают (СХ).
Стади 2,W
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly- Tyr()-Pro- Ser-OMe (CXI)
Из соединений (X) и (СХ) по мето- дике, описанной в примере 1 (стади 11), получают (CXI), т.пл. 175 - 180 С (хлороформ-изопропанол-эфир), RJ - 0,47 (В).
Стади 3.
20
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-TyrCBzl)- Pro-Ser-ОМе(CXII)
3
0
получают (CXII), т.пл. (эфир); ,72(C). Стади 4.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser-OMe HCl(CIX)
Из соединени (CXII) по методике, описанной в примере 1 (стади 12), получают (CIX), -т.пл. 240 С (эфир);
0,55, М«
5 призере 3 (стади 2),
5
0
5
R 0,66 (С); Е,.г
-4,5 (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,98 (1); Pro 1,03 (1); Gly 1,01 (1); D-Ala 1,05 (1), Туг 2,00 (2); Phe 1,04 (1).
Найдено, %: С 57,70; В 6,25; N И,51; С1 4,23.
C4,Hj,ClN,0,,
Вычислено, %: С 57,64; Н 6,13; N 11,47-, С1 4,15.
Пример 26.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-ProNH iHCl (CXIII)
Стади 1.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-GlyFro-Mj (CXIV)
Из соединений (X) и H-Pro-NH по методике, описанной в примере 1 (стади 11), получают (CXIV) ,foi ,0 (С 1, МеОН).
31
Стади 2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-ProNHj-HCl
(CXIII)
Из соединени (CXIV) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXIII), т.пл. 235°С-(эфир); Ri 0,46 (С), Е,,., 0. +2,5° (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Pro 1,01 id), Gly 1,01 (1); D-Ala 1,00 (1); Туг 1,02 (1); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 57,00; Н 6,39; N 14,35; С1 6,12. qgHj ClNbb,
Вычислено, %: С 57,09; Н 6,33; N 14,26; С1 6,02.
П р и м е р 27.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Ser-.NH V НС1,
Стади 1.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly- Ser-NHj(CXVI)
Из соединений (X) и H-Ser-NHj по методике, описанной в примере 1 (стади 11), получают (CXVI), т.пл. 147- 152 С (этилацетат-эфир- диизопропило- вый эфир). Стади .2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Ser-NHi х HCl (CXV)
Из соединени (CXVI) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXV), т.пл. (изопро- панол-диизопропиловый эфир); R, 0,52 (С); Е,.., 0,65;1лГ1 ° +40,7 (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,97 (1), Gly 1,01 (1), D-Ala 1,02 (1), Туг 1,00 1), Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 57,71.; Н 6,17; N 14,63; С1 6,25.
С,Н„С1ЫбО,
Вычислено, %: С 53,09; Н 6,09; N 14,51, С1 6,12.
П р .и м е р 28.
H-Tyir-D-Ala-Phe-Gly-D-Tyr- NH HCl(CXVII)
Стади 1.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-D- Tyr-NHj(CXVIII)
, ;
131656532
Из соединений (X) и .H-D-Tyr-NH HCl по методике, описанной в примере 1 (стади 11), получают (CXVIII).
Стади 2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-D-Tyr- NH j HCl(CXVII)
Из соединени (CXVIII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXVI1) , т.пл. 230°С (эфир);
10
R 0,76 (С); Е,, 0,57;Гы,1
г
«5
+49,4° (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Gly 1,00 (1); D-Ala 1,00 (1); Туг 1,92 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 58,53; Н 6,10; N 12,71-, С1 5,52.
C,iH,,ClNeOT
Вычислено, %: С 58,66; Н 6,00; N 12,82; С1 5,41. Пример 29.
25H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-TyrPro-Gly-NH . НС1(CXIX)
30
Стади 1. Boc-Tyr(Bzl)-Phe-Gly-NH2 (СХХ)
Из соединений (XIX) и H-Gly-NH « НС1 по методике, описанной в при- мере 3 (стади 1), получают (СХХ), т.пл. (эфир-петролейный эфир). Стади 2.
H-Tyr-(Bzl)-Pro-Gly-NHj« HCl (CXXI)
Из соединени (СХХ) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXXI), т.пл. 235°С (изо- пропанол-эфир). Стади 3.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)Pro-Gly-NHj (CXXII)
Из соединений (X) и (CXXI) по ме- тодике, описанной в примере 1 (стади 11), получают (CXX1I) , т.пл.135- 143 С (изопропанол-эфир). Стади 4.
Boc-Tyr-rD-Ala-Phe-Gly-TyrPro-Gly-NH (CXXIII)
Из соединени (CXXII) по методике, описанной в примере 1 (стади 12),
получают (CXXIII) , т.пл. 165 С (изо- пропанол-дииэопропиловый эфир). Стади 5.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-5
Gly-NH -HCl(CXIX)
Из соединени (CXXIII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получайт (CXIX), т.пл. 179-185 с (не-Ш танол-диизопропиловый эфир), Rj 0,57 (С); Е,,,, 0,51; t - +14,8°(С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Pro 1,01 1), Gly 1,94 (2); D-Ala 1,04 (1); 15 Туг 2,00 (2); Phe 1,04 (1).
Найдено, %s С 57,71i Н-6,17, N 13,79; Cl 4,51.
ClNeO.
Вычислено, %: С 57,88; Н 6,10;20
N 13,86; Cl 4,38. Пример 30.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)- Pro-Ser(Bzl)-NH,.-HCl (CXXIV)
Стади 1. Boc-Tyr(Bzl)-Pro-Ser(Bzl)NH ,
(CXXV)
Из соединений (XIX) и (XLVI) по методике, описанной в примере 8 (стади 3), получают (CXXV) , Т.Ш1..60- 70°С (вода).
Стади 2.
H-Tyr(Bzl)-Pro-Ser(Bzl)Шг- НС1(CXXVI)
Из соединени (CXXV) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXXVI).
Стади 3.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly- Tyr(Bzl)-Pro-Ser(Bzl)-NHj (CXXVII)
Из соединений(X) и (CXXVI) по методике , описанной в примере t (ста- 50 ди 11), получают (CXXVII),т.пл.169- 171 С (изопропанол-этилацетат-эфир)
Стади 4.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Tyr(Bzl)- 55 Pro-Ser(Bzl) NHj.HCl (CXXIV)
Из соединени (CXXVII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2),
получают (CXXIV), т..пл. (изо- пропанол-эфир) i Rj. 0,81 (С); Е,,, 0,44i ct +9,9 °(С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,97 (1)-, Pro 0,99 U); Gly 1,03 (1); D-Ala 1,02 (1)-, Туг 1,94 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 63,57; Н 6,19; N 10,82; Cl 3,49.
C HejClNgO o
Вычислено, %: С 63,61; Н 6,22; N 10,98; Cl 3,47.
Пример 31.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser(-Bzl)-NH -HCl(CXXVIII)
Стади 1. Boc-Tyr-Pro-Ser(Bzl)-NH2 (CXXIX)
Из соединений (XX) и (XLVI) по методике , описанной в примере 8 (ста- i. ди 3), получают (CXXIX).
Стади 2.
Из соединени (CXXIX) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (СХХХ),47 (С).
Стади 3.
Вос-Туr-D-Ala-Phe-Gly-Tyг-Рго- Ser(Bzl)-NH2(CXXXI)
Из соединений (X) и (СХХХ) по методике , описанной в примере 1 (стади 11), получают (CXXXI).
Стади 4.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-- Ser(Bzl)-NH2-HCl (CXXVIII)
Из соединени (CXXXI) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXXVIII), т.пл. 174 с (эфир); R 0,79 (С); Е,.. 0,48; Wo +4,8° (С 1; МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,96 (1); Pro 0,98 (1); Gly 1,02 (1); D-Ala 1,00 (1); Туг 2,02 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 60,65; Н 6,22; N 11,97; Cl 3.90.
C,H,,ClNeO,o
Вычислено, %: С Н 6,18; N 12,05; С1 3,81. Пример 32.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gl y-Tyr-NH Ad -HCl(CXXXI I)
Стади 1.
Boc-Tyr-NHAd
(CXXXIIl)
Из Boc-Tyr-OH и AdNH с использованием дициклогексилкарбодиимида с добавкой N-оксибензотриазола в качестве конденсирующего агента по методике,.описанной в примере 5 (ста ди 1), получают (CXXXIII), т.пл.128
131 с (петролейный эфир) ; oi +6,7° (С 1, МеОН).
14
Стади 2. H-Tyr-NHAd-HCl
(CXXXIV)
Из. соединени (CXXXIII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXXXIV).
Стади 3.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- NHAd(CXXXV)
Из соединений (Х) и (CXXXIV) по методике, описанной в примере 1 (стди 11), получают (CXXXV).
Стади 4.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- NHAd- HCl (CXXXII)
Из соединени (CXXXV) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXXXII), т.пл. (эфир); R, 0,90 (С), Е . 0,52, -(-17,2° (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Gly 0,98 (1), D-Ala 1,00 (1); Туг 1,96 (2)-, Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 63,79; Н 6,75-, N 10,59; С1 4,60.
С гН„С1Ыб07
Вычислено, %: С 63,90-, Н 6,76; N 10,64; С1 4,49.
П р и м е р 33.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-TyrNHCHjCF ,-HCl
(CXXXVI)
Стади 1. Boc-Tyr-NHCH.CF,
(CXXXVII)
Из Вос-Туг-ОН и CF CHjNH. по методике , описанной в примере 8 (стади 1), получают (CXXXVII).
Стади 2.
H-Tyr-NHCH,jCF.. HCl
(CXXXVIII)
5 Из соединени (.CXXXVII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXXXVIII). Стади 3,
10
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Cly-TyrNHCHj CFj
(CXXXIX)
Из соединений (Х) и (CXXXVIII) по методике, описанной в примере 1 (ста- 5 ди 11), получают CXXXIX. Стади 4.
H-Tyr-D-А1a-Phe-Gly-Tyr- , -HCl(CXXXVI)
Из соединени (CXXXIX) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXXXVI), т.пл. 200-230°С (хлороформ-эфир-петролейный эфир),
R, 0,88 (С); Е,, 0,57; oil +32,4° (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Gly 1,02 (1); D-Ala 1,00 (1); Туг 1,98 (2); Phe 0,99 (1).
Найдено, %: С 55,70; Н 5,53, N 11 ,36-, F 6,85; С1 4,97.
C,,H,C1F,N607
Вычислено, %: С 55,85; Н 5,51; N 11,49i F 6,97-, С1 4,85.
Пример 34.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-D-Tyr- NHNH-Z(CXL)
Стади 1.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-D- Tyr-NHNH-Z (CXLI)
Из соединений (X) и H-D-Tyr-NHNH- -Z HCl по методике, описанной в примере 1 (стади II), получают (CXLI), т.пл. 193-195°С (эфир); WD -16,7° (С 1; ИеОН).
Стади 2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-D-Tyr- NHNH-Z HCl(CXL)
Из соединени (CXLI) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXL), т.пл. 225 с (эфир), Rf 0,85 (С); Ei.z 0,50; +48, (С 1-, НеОН).
37
Аминокислотный анализ: Gly 0,99 (1); D-Ala 1,02 (1); Туг 1,95 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 59,61; Н 5,78; N 12,21; С1 4,51.
,.
Вычислено, %: С 59,73; Н 5,76; N 12,19; С1 4,41.
Пример 35.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Sar-Туг- NHNH-Z-HC1(CXLII)
Стади 1. Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Sar15
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- NHNH-Ph HCl (CXLIV)
NHNH-Z(CXLIII)
Из соединений (XCI) и (XXXII) по
Из соединени (CXLVII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXLIV), т. пл. 220 С (изо- пропанол-диизопропиловый эфир); R,
эп (С); Е,г 0,52;Г«. +8;б методике, описанной в примере 1 ( (г -, л МеОН) - - «
ди 11), получают (CXLIII).Аминокислотный анализ: Gly 1,00
2.(,). (,). у ,д (2);
H-Tyr-D-Ala-Phe-Sar-иой„„„ . г АП О9. и с: OQ .
Tyr-NHNH-Z-HCl (CXLII) 25 Найдено, %: С 60,92,- Н 5,99,
N 13,07; Cl 4,81.
Из соединени (CXLIII) по методике , описанной в примере 3 (стади 2 получают (CXLII); Rf 0,90 (С), 0,15 (В); Е,,2 0,53; И +30,6° (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Sar 1,04 (1), D-Ala 1,00 (1), Туг 1,99 (2); Phe 1,03 (1).
.Найдено, %: С 62,85; Н 6,09; N12,51/
C.4,,0,
Вычислено, %: С 62,98; Н 6,06;
N 12,54. .
Пример 36.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- NHNH-Ph HCl(CXLIV)
Стади 1. Boc-Tyr-NHNH-Ph
(CXLV)
Из Boc-Tyr-OH и H,,N-NH-Ph no методике , описанной в примере 8 (стади 1), получают (CXLV), т.пл. 171- 73°С (изопропанол-диизопропиловый эфир-петролейный эфир).
Стади 2.
H-Tyr-NHNH-Ph-HCl
(CXLVI)
Из соединени (CXIV) по методике, описанной в примере 3 (стади , 2),
16565
38
получают (CXLVI), т.пл. 117-120 с (изопропанол-этнпацетат). Стади 3.
5 Boc-Tyr-D-Ala-Phe-GlyTyr-NHNH-Ph (CXLVII)
Из соединений (X) и (CXLVI) по методике, описанной в примере 1 (ст Ш ди 11), получают (CXLVII). Стади 4.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr- NHNH-Ph HCl (CXLIV)
Из соединени (CXLVII) по мето ке, описанной в примере 3 (стади получают (CXLIV), т. пл. 220 С (и пропанол-диизопропиловый эфир); R
Найдено, %: С 60,92,- Н 5,99,
13,07; Cl 4,81.
C,gH,,ClN,07
Вычислено, %: С 61,16; Н 5,94; 13,14, Cl 4,75.
П p и м e p 37.
Ser-NHj.HCl
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Pro (CXLVIII)
Стади 1.
Ser-NH,
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Pro (CXLIX)
Из соединений (X) и (II) по методике , описанной в примере 1 (стади ,1), получают (CXLIX), т.пл. 153 - (метанол-диизопропиловый зфир).
Стади 2.
45
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-ProSer-NH - HCl
(CXLVIII)
Из соединени (CXLIX) по методи- ке, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CXLVIII); R,j 0,32 (С); E,,j 0,67.
Аминокислотный анализ: Ser 0,96 (1){ Pro 1,01 (1); Gly 1,00 (1); D-Ala 1,02 (1); Туг 1,02 (1); Phe 1,00 (1).
Найдено %: С 54,91; Н 6,35; N 14,44; С1 5,35.
C,,H4iClN,08
391316565
Вычислено, %: С 55,06; Н 6,26; 14,50; С1 5.,24. Пример 38.
, H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-TyrCBzD- Pro-Ser-NH -HCl(CD
опи пол про 5 (1) Туг
Из соединени (XI) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CL), т.пл. 169 С (метанол этилацетат) , Rf 0,65 (С), Е, 0, -5,4 (С 1-,МеОН)
Аминокислотный анализ: Ser 0,99- (1); Pro 0,99 (1); Gly 1,03 (1); D-Ala 1,00 (1); Туг 1,96 (2); Phe 1,02 (1).
Найдено, %: С 63,05; Н 6,51; N 12,65; С1 4,05.
C,H5,ClNeO,o
Вычислено, %: С 63,22; Н 6,43; N 12,55; С1 3,97.
Пример 39.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser-NHNHj.- 2НС1(CLI)
Из соединени (XVI) путем каталитического гидрировани в метаноле над палладием на угле в присутствии эквимольного количества НС1 получают (CLI), т.пл.198-200°С (изопропанол-этилацетат)V Ri 0,52 (С); Е,, 0,86; М -1,4 (С 1, МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0.96 (г). Pro 0,97 (О, Gly 1,02 (1), D-Ala 1,03 (О; Туг 2,01 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С. 53,85; Н 6,08, N 14,14, С1 8,09.
С4„Н„С1Ы,0,о
Вычислено, %: С 53,93; Н 5,99; N 14,15; С1 7,96.
Пример 40.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Met(O)- NHj-HCl(GLIl
Стади 1.
Boc-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Met( Шг(CLIII)
Из соединени (LXXXIX) путем обработки Na J04 в водном метаноле получают (СЫН), т.пл. 159-1бГс (этил- ацетат) .
Стади 2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Met(O)NHj . HCl
(CLII)
40
Из соединени (CLII) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CLII), т.пл. 125°С (диизо- пропиловый эфир)-, R 0,37 (С). Аминокислотный анализ: Gly 1,03 (1); D-Ala 0,98 (1); Met(O) 1,03 (1); Туг 0,99 (1); Phe 1,00 (1).
Найдено, %: С 52,58; Н 6,16; N 13,13, S 4,97; С1 5,58. C28H,,C1N,0,S
Вычислено, %: С 52,62; Н 6,15; N 13,15, S 5,02; С1 5,55. Пример 41 .
H-Tyr -D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser-OH HCl(CLIV)
Стади 1.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)- Pre-Ser-OH(CLV)
Из соединени (CXI) путем обработ- ки 1 Н. раствором NaOH получают (CLV) Стади 2.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly -Туг (Bzl)- Pro-Ser-.OH HCl(CLVI)
Из соединени (CLV) по методике, описанной в примере 3 (стади 2), получают (CLV1).
Стади 3.
H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro- Ser-OH HCl(CLIV)
Из соединени (CLVI) no методике, описанной в примере 1 (стади 10), получают (CLIV), т.пл. 215°С (изо- пропанол-эфир); R 0,57 (С); 0,50;М +2,4 (С 1; МеОН).
Аминокислотный анализ: Ser 0,96 (1); Pro 1,03 (1); Gly 1,02 (1); D-Ala 0,98 (1); Туг 2,04 (2); Phe 1,00 (1).
Найдено. %: С 57,21-, Н 5,87; N 11,60; С1 4,28. C,oH,oClN,0,,
Вычислено, %: С 57,17; Н 5,99, N 11,66-, С1 4,21.
Периферическа анальгетическа активность описываемых пептидов бы- ла изучена в опытах in vitro на препарате продольна мышца - межмышечное сплетение подвздошной мьш1цы морской свинки (ПММС) и на сосудистом пучке мьш1и (СПМ).
41
Критерием активности пептидов на препаратах гладкой мьшцы при электрическом раздражении служило максимальное ослабление подергиваний, наблюдаемое в течение 5 мин контактировани с исследуемым соединением. Препарат ПММС готовили по известной методике и помещали в ванночку емкостью 15 мл с модифицированным раствором Кребса, содержащим, ммоль; NaCl 118; КС1 4,75; CaCl 2,54, 1,19-, MgS04 0,12-, NaHCO, 25; глюкоза 11, гексаметохлорид 0,D69;
мепираминмалеат 0,125 мкМ; О, 95%
и СО 5%, Температура раствора
36°С
Похожие на подергивани сокращени продольной мышцы фиксировали изометрически с помощью датчика, измер ющего раст жение (DY I, Basile, Milan, и демонстрировали на записывающем микродинамометре (Basile, Milan). Интрамуральные нервы раздражали пр молинейными импульсами длительностью 0,5 мс с интервалами 10 с, использу надмаксимальное напр жение . Обычно подвздошную мышцу подвергали воздействию опсоидных пептидов в течение 3-5 мин до тех пор, пока ослабление подергиваний не становилось максимальным.
Препарат СПМ готовили по известной методике и помещали в ванночку емкостью 8 мл с модифицированным раствором Кребса, содержащим, кмоль: NaCl 118; КС1 4,75-, CaClj 2,54; 0,93, NaHCO, 25; глюкоза 11; аскорбинова кислота 0,1j натриева соль.этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,027; Qj. 95% и СО,, 5%. ТемпеЦентральна анальгетическа актив ность описываемых соединений была изучана в опытах in vivo на крысах по тестам отдергивание хвоста и гор ча пластинка. Крысам линии Wistar мужского пола вводили исследуемые соединени интрацеребровентри кул рно в 10 мкл физиологического раствора по известной методике. В тесте отдергивание хвоста латентный период при воздействии излучаемого тепла измер ли автоматически с точностью до 0,1 с. В каждом эксперименте использовали группы, содержащие 10 животных.
Врем реакции на воздействие излучаемого тепла и гор чей пластины измер ли за 30 и 15 мин до введени препарата и затем каждые 15 мин в те чение первого часа после введени препарата и далее каждые 30 мин в те чение следующих 3 ч. Рассчитывали эффективную дозу ОД) и 95%-ные доверительные пределы.
Дл H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-. 35 -Ser-NHj - GFjGGGH, активность которого прин та 100, по тесту гор ча пластинка ЭЦ 13,3 пмоль, по тесту отдергивание хвоста 23 пмоль
20
25
30
40 ны в табл. 2.
Claims (1)
- Формула из.обретени45Полученные результаты представле- ратура раствора 36 G. Продольные сокращени записывали так же, как описано дл случа с подвздошной мьщ- цей морской свинки.. Интрамуральные нервы раздражали сери ми пр молинейных 41мпульсов длительностью 1 мс. Gepии импульсов подавали с интервалами 15-20 с, и они состо ли из 6-7 раздражений с интервалами 100 мс. Импульсы проходили между платиновым точечным источником , наход щимс в донной части ванночки , и вертикальным кольцом (высота 5 мм, ширина 10 мм) из платиновой фольги, закрепленным на верхней части ванночки с органическим раствором. 55Gnoco6 получени пептидов общей формулыH-Tyr-D-Ala-Phe-B-G-W, где В - Gly, Ser, Phe,G 50Туг, D-Tyr, Leu, Met, Met(О), Pro, Ser, Tyr-Pro, Tyr(Bzl)- -Pro, Tyr-Ser, Pro-Ser, Tyr- -Pro-Ser,Tyr(Bzl)-Pro-Ser, Tyr-Hyp-Ser, tyr-Hyp-Ser(Bzl) Tyr(Bzl)-Val-Ser,Tyr-Gly-Ser, Phe-Hyp-Ser, Tj;r-Pro-3er, Phe-Pro-Ser, Phe-Hyp-Ser(Bzl) Gly-Pro-Ser, Tyr-Pro-Gly, Tyr-Pro-Ser(Bzl), Tyr(Bzl)- -Pro-Ser(Bzl),Полученные результаты представлены в табл. 1, где активность изученных соединений выражена в процентах101531656542от активности H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly- -Tyr-Pro-Ser-NHj-CF, GOGH, прин той за 100%. Дл H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly- -Tyr-Pro-Ser-NH -GF,GOOH на препарате nMMG IGyo 3,3 нМ, а на GMn lGyo 29 нМ ( - концентраци препарата, вызывающа ослабление сокращени препаратов гладких мьшц на 50%).Центральна анальгетическа активность описываемых соединений была изучана в опытах in vivo на крысах по тестам отдергивание хвоста и гор ча пластинка. Крысам линии Wistar мужского пола вводили исследуемые соединени интрацеребровентри- кул рно в 10 мкл физиологического раствора по известной методике. В тесте отдергивание хвоста латентный период при воздействии излучаемого тепла измер ли автоматически с точностью до 0,1 с. В каждом эксперименте использовали группы, содержащие 10 животных.Врем реакции на воздействие излучаемого тепла и гор чей пластины измер ли за 30 и 15 мин до введени препарата и затем каждые 15 мин в течение первого часа после введени препарата и далее каждые 30 мин в течение следующих 3 ч. Рассчитывали эффективную дозу ОД) и 95%-ные доверительные пределы.Дл H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-. 35 -Ser-NHj - GFjGGGH, активность которого прин та 100, по тесту гор ча пластинка ЭЦ 13,3 пмоль, по тесту отдергивание хвоста 23 пмоль.20253040 ны в табл. 2.ПолученныеФормула из.обретениПолученные результаты представле-Gnoco6 получени пептидов общей формулыH-Tyr-D-Ala-Phe-B-G-W, де В - Gly, Ser, Phe,GТуг, D-Tyr, Leu, Met, Met(О), Pro, Ser, Tyr-Pro, Tyr(Bzl)- -Pro, Tyr-Ser, Pro-Ser, Tyr- -Pro-Ser,Tyr(Bzl)-Pro-Ser, Tyr-Hyp-Ser, tyr-Hyp-Ser(Bzl), Tyr(Bzl)-Val-Ser,Tyr-Gly-Ser, Phe-Hyp-Ser, Tj;r-Pro-3er, Phe-Pro-Ser, Phe-Hyp-Ser(Bzl), Gly-Pro-Ser, Tyr-Pro-Gly, Tyr-Pro-Ser(Bzl), Tyr(Bzl)- -Pro-Ser(Bzl),- он, оси343 NH.NH-R, NH-NHNH-NH-R,,R - CH3 тил;CjHj.,CH,jCF,,адаманR , - бензилоксикарбонил, фенил, в виде хлоргидратов и/или трифтор- ацетатов, отличающийс тем, что соединение формулы:Вос-В-ОН, где Вое - трет-бутилоксикарбонил,В имеет указанные значени , конденсируют с соединением формулыH N-NH-Z,где Z - бензилоксикарбонил, методом смешанных ангидридов в среде диметнлформамида или тетрагидрофу- рана при (-15) - (+25)°С в присутствии этилхлорформиата и полученное соединение формулыBOC-B-NH-NH-Z,где Вое, В и Z имеют указанныезначени ,обрабатывают раствором НС1 в уксусной кислоте или тетрагидрофуране с10J52025где Вое имеет указанное значение, методом смешанных ангидридов в присутствии этилхлорформиата в среде диметилформамида или тетрагидрофу- рана при (-15) - С+25) С и полученное производное защищенного трипеп- тида формулыBoc-D-Ala Phe-B-NH-NH-Z,где Вое, В и Z имеют указанные значени ,обрабатывают раствором НС1 в уксусной киелоте или тетрагидрофуране е образованием еоединени формулы:H-D-Ala-Phe-B-NH-NH-Z,.где В и Z имеют указанные значени , которое конденсируют е еоединениен формулыВое-Туг-ОН,где Вое имеет указанное значение, методом смешанных ангидридов в приобразованием еоединени общей формулы у. сутетвии этилхлорформиата в средедиметилформамида или тетрагидрофураH-B-NH-NH-Z ,где В и Z имеют указанные значени которое конденсируют с соединением формулыBoc-Phe-OH,где Вое имеет указанное значение, методом смешанных ангидридов в присутствии этилхлорформиата в среде ди метилформамида или тетрагидрофурана при (-15) - (+25) С и от полученного соединени формулыBoc-Phe-B-NH-NH-Z,где Вое, В и Z имеют указанные значени ,отщепл ют N-концевую защитную группу обработкой раетвором НС1 в укеуеной киелоте или тетрагидрофуране с получением соединени формулыH-Phe-B-NH-NH-Z,где В и Z имеют указанные значени , которое конденеируют е еоединением формулы1316565442Boc-D-Ala-OH,где Вое имеет указанное значение, методом смешанных ангидридов в присутствии этилхлорформиата в среде диметилформамида или тетрагидрофу- рана при (-15) - С+25) С и полученное производное защищенного трипеп- тида формулыBoc-D-Ala Phe-B-NH-NH-Z,где Вое, В и Z имеют указанные значени ,обрабатывают раствором НС1 в уксусной киелоте или тетрагидрофуране е образованием еоединени формулы:H-D-Ala-Phe-B-NH-NH-Z,.где В и Z имеют указанные значени , которое конденсируют е еоединениен формулыВое-Туг-ОН,где Вое имеет указанное значение, методом смешанных ангидридов в прина при (-15) - (+25) С и полученное производное защищенного тетрапепти- да формулы:Boe-Tyr-D-Ala-Phe-B-NH-NH-Z,где Вое, В и Z имеют указанные значени ,подвергают каталитичеекому гидрогено- лизу в приеутствии 10%-го d/C в метаноле или диметилформамиде е образованием еоединени общей формулыBoe-Tyr-D-Ala-Phe-B-NH-NH ,где Вое и В имеют указанные значени , которое конденсируют азидным методом в присутствии н-бутилнитрита и НС1 в среде диметилформамида или тетрагид- рофурана при (-30) - (+25)°С с соединением общей формулыH-U-E-F-W,где D - Туг, D-Tyr, Leu, Met, Met(О), Pro, Ser, Tyr(Bzl), Gly, Phe, Trp;F - Ser, Ser(Bzl), Gly или проста св зь;45131656546Е - Pro, Ser, Hyp, Gly, Val или ной группы от полученного соединепроста св зь,. W имеет указанные значени , получаемым путем конденсации соединени общей формулы5где Вое, Е, F и W имеют указанныеB(c-D-OH,значени ,обработкой НС1 в тетрагидрофуране и где Бос и D имеют указанные значени ,ни общей формулыBOC-E-F-W,методом смешанных ангидридов в при- О формулы сутствии этилхлорформиата или изо- бутилхлорформиата в среде диметилфор- м амида или тетрагидрофурана прлот полученного соединени общей(-15) - (+25)- G или карбодиимидным методом в присутствии дициклогексил карбодиимида и N-оксибензотриазола с соединением общей формулыH-E-F-W,- 15BOC-D-E-F-W,где Вое, D, Е, F и W имеют указанные значени .20отщепл ют N-концевую трет-бутилок- сикарбонильную защитную группу обработкой НС1 в тетрагидрофуране и от полученного соединени общей формулыгде Е, F, W имеют указанные значени , которое, в свою очередь, получают, j если Е - Pro, Ser, Hyp, Gly, Val,путем конденсации соединени общейформулыВос-Е-ОН,где Бос имеет указанное значение,Е - Pro, Ser, Hyp, Gly, Val, с соединением общей формулыH-F-W,где F и W имеют указанные значени , методом смешанньк ангидридов в присутствии этилхлорформиата или изо- бутилхлорформиата в среде диметил- формамида или тетрагидрофурана при25Boc-Tyr-D-Ala-Phe-B-C-W,где Вое, В, С и W имеют указанныезначениотщепл ют N-концевую трет-бутилокси- карбонильную защитную группу обработкой НС1 в тетрагидрофуране или трифторуксусной кислотой при 0°С и, если имеютс боковые защитные груп- 30 ,пы, то их, в случае необходимости, удал ют гидрогенолизом в присутствии 10%-ного Pd/C в метаноле или ди- метилформамиде.Приоритет по приз- 35 н а к а м:20.09.79 при W - ОН, ОСН,, NH, NH-R, где R - СН, ., , , адамантил.(-f5)-(+25) C с последующим удалением 09.05.80 при W - NH-NH, NH-NH-R,, N-концевой трет-бутилоксикарбониль- где R - бензилоксикарбонил, фенил.Таблица 1ной группы от полуни общей формулыBOC-E-F-W,обработкой НС1 в тетрагидрофуранформулыот полученного соединени общейО формулы15BOC-D-E-F-W,где Вое, D, Е, F и W имеют указанные значени .отщепл ют N-концевую трет-бутилок- сикарбонильную защитную группу обработкой НС1 в тетрагидрофуране и от полученного соединени общей формулыBoc-Tyr-D-Ala-Phe-B-C-W,где Вое, В, С и W имеют указанныезначениотщепл ют N-концевую трет-бутилокси- карбонильную защитную группу обработкой НС1 в тетрагидрофуране или трифторуксусной кислотой при 0°С и, если имеютс боковые защитные груп- пы, то их, в случае необходимости, удал ют гидрогенолизом в присутствии 10%-ного Pd/C в метаноле или ди- етилформамиде.Приоритет по приз- н а к а м:20.09.79 при W - ОН, ОСН,, NH, NH-R, где R - СН, ., , , адамантил.491316565.50 Продолжение табл.151H-Tyr-D-Ala Phe-Gly-Tyr-Ser-NH,-CF,CUOH H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-NHj.CFjCOOH H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-NHNHj 2HCl H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-NHNH-Z-HCl H-Ty r-D-Al a-Phe-Gly-D -Ту r-NH HCl- H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Leu-NHj.HCl H-Tyr-D-Ala-Phe-Sar-Tyr-NHM-Z HClРедактор В.ПетрашСоставитель В.Волкова Техред В.Кадар,Заказ 2375/58Тираж 347ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4131656552 Продолжение табл. 21 1212 Ь514Корректор С.Шекмар
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3259079 | 1979-09-20 | ||
| IT1541280 | 1980-05-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1316565A3 true SU1316565A3 (ru) | 1987-06-07 |
Family
ID=26326792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802983143A SU1316565A3 (ru) | 1979-09-20 | 1980-09-19 | Способ получени пептидов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SU (1) | SU1316565A3 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157378C2 (ru) * | 1994-09-27 | 2000-10-10 | Дегенги Романо | Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста |
| RU2182156C2 (ru) * | 1995-12-20 | 2002-05-10 | Романо ДЕГЕНГИ | Производные олигопептидов, содержащие d-алкилтриптофан и способные активировать высвобождение гормона роста |
| RU2201937C2 (ru) * | 1997-10-31 | 2003-04-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные d-пролина |
-
1980
- 1980-09-19 SU SU802983143A patent/SU1316565A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Gyang Е.А., Kosterlitz H.W. Agonist and antagonist actions of morphine-like drugs on the guinea- pig isolated ileum. - Brit. J.Phar- mac. Chemother., 1966, v. 27, p.514. Hughes J., Kosterlitz H.W,, Lesli F.W. Effect of morphine and adtenergie transmission in the mouse vas difere ns. Assessment of agonist and antagonist potencies of narcotic analgesics. - Br.J.Pharmac., 1975, V. 53, p. 371. Chermant R., Simon P. Injection intravertrieulaire cerebrale chez lea rat anasthesie. - J.Pharmac, Paris, 1975, v. 6, p. 489. D .mour F.E., Smith D.L. A method of evaluating analgisie activity in the rat, - J.Pharmac. exp. Ther., 1941, V. 72, p. 74. Ашмарин И.П. и др. Олигопептиды мозга - аналептики, стимул торы пам ти и сна. - Молекул рна биологи , 1978, № 12, с. 965. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157378C2 (ru) * | 1994-09-27 | 2000-10-10 | Дегенги Романо | Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста |
| RU2182156C2 (ru) * | 1995-12-20 | 2002-05-10 | Романо ДЕГЕНГИ | Производные олигопептидов, содержащие d-алкилтриптофан и способные активировать высвобождение гормона роста |
| RU2201937C2 (ru) * | 1997-10-31 | 2003-04-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные d-пролина |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1156221A (en) | Processes for the preparation of new biologically active peptides | |
| AU652250B2 (en) | Novel peptides and pseudopeptides derived from tachykinin, process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing these | |
| DE2919218A1 (de) | Nonapeptide | |
| JP2005511579A5 (ru) | ||
| SU1316565A3 (ru) | Способ получени пептидов | |
| LT4393B (lt) | Peptidas ir jo gavimo būdas | |
| DE2308362A1 (de) | Psychopharmakologisch aktive peptide und peptidderivate | |
| HU200481B (en) | Process for producing new peptides having natural lh-rh antagonistic activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CHATURVEDI et al. | Topochemically related hormone structures: Synthesis of Partial Retro‐Inverso Analogs of LH‐RH | |
| EP0337295A2 (en) | Renin-inhibiting N-heterocyclic dipeptides | |
| EP0339193B1 (en) | Peptide ligands for bombesin receptors | |
| GB1566836A (en) | Peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| Nichifor et al. | Synthesis of peptide derivatives of 5-fluorouracil | |
| US3862927A (en) | Process for preparation of vasoactive intestinal peptide | |
| US4600705A (en) | Gonadoliberin derivatives containing a β-aspartyl group, a process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR850001157B1 (ko) | 펩티드의 제조방법 | |
| HU194913B (en) | Process for producing novel gonadoliberin derivatives containing in the sixth position aromatic amino carboxylic acid and medical preparations containing these compounds | |
| US3835110A (en) | Vasopressin peptides having psychopharmacological activity | |
| EP0311392B1 (en) | Solution synthesis of an octapeptide | |
| DE2804567A1 (de) | Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE3537405A1 (de) | Biologisch aktive penta- und heptapeptide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE4014230A1 (de) | Bombesin-antagonisten | |
| DE3886655T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Oktapeptids. | |
| STAVROPOULOS et al. | Synthesis and biological activity of substance PC‐terminal hexapeptide and heptapeptide analogues | |
| FR2541271A1 (fr) | Nouvelle synthese du hpgrf en phase liquide |