SU332629A1 - Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда или их солей - Google Patents
Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда или их солейInfo
- Publication number
- SU332629A1 SU332629A1 SU1201051A SU1201051A SU332629A1 SU 332629 A1 SU332629 A1 SU 332629A1 SU 1201051 A SU1201051 A SU 1201051A SU 1201051 A SU1201051 A SU 1201051A SU 332629 A1 SU332629 A1 SU 332629A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- chlorophenyl
- mixture
- water
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 urea radical Chemical class 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- UTUDGPGDJDMICN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)pyridin-4-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(CC#N)=CC=N1 UTUDGPGDJDMICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJZZBMSVNNWEFB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 YJZZBMSVNNWEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSFODIIQDZBJKU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SSFODIIQDZBJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFMXAXUIKMBXHB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(4-chlorophenyl)pyridine Chemical compound C1=NC(CCl)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 AFMXAXUIKMBXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSVCTTWSJOTEDF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-bromophenyl)-2-methylpyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C(C)=NC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 YSVCTTWSJOTEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRIRCVPXOVMZRG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-chlorophenyl)-2-methylpyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZRIRCVPXOVMZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFAYNZUWZACPBX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZFAYNZUWZACPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWSKPASRVJGDIU-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-(4-chlorophenyl)pyridine Chemical compound N1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 TWSKPASRVJGDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPBUITZKJJERRG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-3-(chloromethyl)-2-methylpyridine Chemical compound C1=C(CCl)C(C)=NC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 SPBUITZKJJERRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MMCDJBDKJYYPGO-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chlorophenyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound N1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MMCDJBDKJYYPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- XIWXXEQKVYMNQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-6-(4-chlorophenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound BrC1=NC(=CC=C1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)Cl XIWXXEQKVYMNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQLCSFPWCLGHF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4-chlorophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BTQLCSFPWCLGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNGXYYYYKUGPPF-UHFFFAOYSA-M (3-methylphenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BNGXYYYYKUGPPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTXMRORYVCOBC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)CC(=O)O HRTXMRORYVCOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXNNDWFINVBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl]acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)CC#N WNXNNDWFINVBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQUTOXAIRLQME-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-chlorophenyl)-2-methylpyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C(=NC1)C)CC#N VJQUTOXAIRLQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXRCYMEQJCOLG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-chlorophenyl)pyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound N1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 LCXRCYMEQJCOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCWIMAWBZMCEP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-chlorophenyl)-2-methylpyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MGCWIMAWBZMCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYEJQWJPAWNBRM-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 KYEJQWJPAWNBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISVRLPBLZPYHMG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-chlorophenyl)pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NC=C(C=C1)CC#N ISVRLPBLZPYHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGVHDHRIQKYAV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-chlorophenyl)-6-methylpyridine Chemical compound BrC1=NC(C)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 IRGVHDHRIQKYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- XSZOAVUASXWUDR-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-methylpyridine Chemical compound ClCC=1C(=NC=C(C1)C1=CC=C(C=C1)Cl)C XSZOAVUASXWUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJOBGKUKRQFMA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=[N+](C=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)Cl)[O-] KPJOBGKUKRQFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMASTOHXMIBJG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C(=O)N1 JZMASTOHXMIBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHDVKRFMRGPKA-UHFFFAOYSA-N P(=O)(Br)(Br)Br.P(Br)(Br)Br Chemical compound P(=O)(Br)(Br)Br.P(Br)(Br)Br BLHDVKRFMRGPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSRGGKZEGRPGZ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)CO YPSRGGKZEGRPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKQMMPCWBYXFZ-UHFFFAOYSA-N [5-(4-chlorophenyl)-2-methylpyridin-3-yl]methanol Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C(=NC1)C)CO ZBKQMMPCWBYXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XEGIMUZXQZVUSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chlorophenyl)-2-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XEGIMUZXQZVUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Изобретение относитс к способу получени соединений, могущих найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе физиологически активных веществ.
Предлагаемый способ получени карбоновых кислот пиридинового р да или их солей общей формулы
CR tR COOll
где X - водород, алкил, алкоксигруппа или галоид,
Y - арил,
RI и R2 - одинаковые или разные и представл ют собой водород или алкил, причем Y и CRiRaCOOn св заны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца, заключаетс в том, что соединение общей формулы
эс
где X, Y, Ri и R2 имеют вышеуказа.нные значени , причем Y и CRiRjRs св заны с несмежными углеродными атомами пиридинового колыца, а Rs представл ет собой циан, карбамидрадикал или алкоксикарбонил, подвергают гидролизу водой при кип чении в среде этанола или без него в присутствии минеральной кислоты, если Rs - циан или карбамидный радикал, или едкой щелочи,
если Ra - циан, карбамидный радикал или алкоксикарбонил, с последующим выделением целевого продукта известными способами.
Пример 1. Смесь 6-(4-хлорофенил)-3цианометил-2-метилпиридина (19 г), гидроокиси натри (22,4 г) и этанола в воде (соотношение 7 : 3, 220 мл) кип т т 3 час. Растворители испар ют в вакууме, остаток раствор ют в воде (300 мл) и раствор промывают эфиром (330 мл). Значение рН водного раствора довод т до 4, осторожно добавл концентрированную сол ную кислоту. Полученную смесь отфильтровывают. Твердый остаток кристаллизуют из зтилацетата и затем получают 6- (4-хлорофенил) -2 - метилпирид-3-илуксусную кислоту с т. пл. 180-182°С.
(1 мл). Смесь перемешивают 20 час при тем .ратуре окружающей среды. После испаре::;; метанола водный раствор разбавл ют водой (1 мл), охлаждают льдом, затем приливают лед ную уксусную кислоту капл ми до тех пор, пока осаждение не закончитс . Кристаллический осадок отдел ют фильтрованием , промывают дистиллированной водой и кристаллизуют из смеси ацетона и петролейного эфира (с пределами кипени 60-80°С) при температуре окружающей среды или ниже этой температуры. Таким образом, получают 6- (4-хлорофенил) -пирид-2-илуксусную кислоту с т. пл. 98-100°С (с разложением).
Пример 3. 5-(4-Хлорофенил)-3-цианометил-2-метилпиридин (6,05 г) кип т т (с обратным холодильником) 2 час с 10%-ным раствором гидроокиси кали в смеси (50 мл) этанола и воды (соотношение 2:1). Охлажденный раствор разбавл ют водой (примерно 120 мл) и большую часть этанола отгон ют при пониженном давлении. Водный раствор промывают эфиром, обрабатывают осветл ющим углем, фильтруют и значение рН довод т до 6 посредством уксусной кислоты. Осажденную 5- (4-хлорофенил) -2-метилпирид-З-илуксусную кислотукристаллизуют из метанола, т. пл. 207;j-:2p9.E-. (c разложением).
5- (4-Хлорофени-лг) - З-цианометил-2-метилпиридин , используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.
Хлористый фосфор (оксихлорид фосфора, 110 мл) добавл ют капл ми к сухому диметилформамиду (146 г), перемешива , при температуре ниже 30°С, которую поддерживают путем охлаждени в лед ной ванне. Затем добавл ют 4-хлорофенилуксусную кислоту (68,2; г), раствор пере.мешивают при температуре 70°С в течение 6 час, охлаждают и аккуратно вылива1от на битый лед (примерно 400 г). Получающийс водный раств.ор охлаждают до температуры ниже 10°С. в лед ной солевой ванне. Значение рН раствора довод т до 7, добавл , водную 40%-ную гидроокись натри . Далее внос т твердый карбонат кали (600 г) ,месте с бензолом (около 250 мл), дополнительное количество воды дл облегчени растворени и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 час. Бензол раздел ют на холоде и объедин ют с двум другими бензольными экстрактами из водного сло . Бензольные экстракты промывают водой , просушивают иад сульфатом магни и испар ют до получени темно-коричневого масла, которое затвердевает при сто нии. Кристаллизацией из четыреххлористого углерода получают а-(4-хлорофенил)-р-диметиламиноиропеналь с т. пл. 119-121 °С.
р- (4-Хлорофенил) -р-диметиламинопропеналь (62,7 г), растворенный в хлороформе, не содержащем спирта (100 мл), добавл ют капл ми к перемешанному раствору фосгена (50 г) и хлороформа (80 мл), который тем временем охлаждалс до температуры ниже 10°С, Смесь перемешивают нри температуре
окружающей среды 1 час, летучие составл ющие отгон ют при пониженном давлении. Остаточное масло смешивают с эфиром (примерно 250 мл) и с водой (около 300 мл), эфирный раствор раздел ют и объедин ют с двум другими эфирными экстрактами из водного раствора. Зфирный раствор промывают водой, разбавленным водным карбонатом натри и снова затем просушивают над сульфатом натри и выпаривают до получени р-хлоро-а-(4-хлорофенил)-пропенал в виде масла, которое затвердевает при охлаждении и имеет т. пл. 38-42°С. Продукт нестойкий при хранении, поэтому его используют непосредственно на стадии синтеза без дальнейщей очистки.
Смесь (З-хлоро-а- (4-хлорофенил) -пропенал (44,0 г), этил-р-аминокротоната (68,5 г) и циклогексаиа (600 мл) кип т т с обратным
холодильником 9 час. Небольшое количество твердого вещества удал ют фильтрованием в холодпо.м состо нии и раствор испар ют до полного высушивани при пониженном давлении . Затем остаток раствор ют в сухом эфире
и медленно добавл ют сииртовой раствор хлор-истого водорода до тех пор, пока процесс осаждени не завершитс . Полученный таким образом гидрохлорид собирают фильтрованием и смешивают с водой, содержащей достаточное количество гидроокиси кали дл получени необходимой щелочности. Основание экстрагируют эфиром, промывают водой, просушивают над сульфатом натри и выдел ют испарением. Кристаллизацией из смеси
этанола и воды в соотношении 2 : 1 получают этил-5- (4-хлорофенил) -2- метилпиридин-2-карбоксилат с т. нл. 72-73°С.
Этил-5- (4-хлорофенил) - 2 - метилпиридин-3карбоксилат (22,0 г) в сухом эфире (200 мл)
медленно добавл ют к алюмогидриду лити (3,8 г), перемешанному в сухом эфире (120 мл) нри температуре 5-10°С. Смесь перемешивают нри температуре окружающей среды 1 час, охлаждают в ванне с лед ной
водой. При этом осторожно приливают воду (200 мл). Эфир отгон ют при пониженном давлении, а водную взвесь фильтруют дл получени твердого остатка. Сухой остаток растирают в порошок вместе с этилацетатом до
тех пор, нока твердое вещество больще не будет раствор тьс . Этилацетатный раствор просушивают над сульфатом натри , испар ют до получени твердого остатка, который кристаллизуют из бензола, в результате чего
нолучают 5-(4-хлорофеиил)-3-оксиметил-2-метилпиридин с т. нл. 135-136°С.
Тионилхлорид (7,2 мл) в хлористом метилене (20 мл) приливают по капл м к перемешанной взвеси 5-(4-хлорофенил)-3-оксиметил2-метилпиридина (15,4 г) в хлористом метилене (135 мл), поддерживаемой при температуре 20-25°С. Далее смесь кип т т с обратным холодильником 30 мин, испар ют до полного осушени при пониженном давлении. статочным количеством гидроокиси кали дл получени рН, равного 10. Твердое вещество экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, просушивают над сульфатом натри и выдел ют испарением. Кристаллизацией из циклогексана получают 3-хлорометил5- (4-хлорофенил)-2-метилпиридин с т. пл. 128-129,5°С. Смесь З-хлорометил-5- (4-хлорофенил) -2-метилниридина (14,7 г и цианида кали (4,55 г) в 2-этоксиэтаноле (60 мл) и воде (30 мл) кип т т в сосуде с обратным холодильником 2 час. Твердое вещество фильтруют, промывают водой, снова раствор ют в бензоле ( 150 мл, просущивают над сульфатом натри , обрабатывают обесцвечивающим углем и выдел ют, испар растворитель. Кристаллизацией из четыреххлористого углерода получают 5- (4-хлорофенил) -З-цианометил-2-метилпиридин с т. пл. 127-128С. Пример 4. 6-(4-Бромофенил)-3-цианометил-2-метилпиридин (4,0 г) и водную 5 н. сол ную кислоту (40 мл кип т т в сосуде с обратным холодильником 4 час. Твердое вещество отфильтровывают из охлажденной взвеси и экстрагируют водной 2 н. гидроокисью кали . Щелочной экстракт обрабатывают сол ной кислотой до рН 4. Образующийс осадок фильтруют и промывают водой. Кристаллизацией из этилацетата получают 6- (4-бромофенил) - 2-метилпирид-З-илуксусную кислоту с т. пл. 188-189°С (с разложением). Аналогично, использу З-цианометил-6-(2,4дихлорофенил )-2-метилциридин вместо 6-(4бромофенил )-3-цианометил-2- метилпиридина, получают 6- (2,4-дихлорфенил) -2-метилпиридЗ-илуксусную кислоту с т. пл. 192-193°С ( с разложением) (кристаллизацией из этилацетата ). 6- (4-Бромофеиил) -3-цианометил - 2-метилпиридин с т. пл. 115-118°С, кристаллизованный из четыреххлористого углерода, примен емый в качестве исходного материала, получают по примеру 3, но используют 6-(4-бромофенил)-3хлорометил-2-метилпиридин вместо 3-хлорометил-4- (4-хлорофенил)-2-метилпирндина. Аналогично из соответствующего соединени хлорометила получают З-цианометнл-6 (2,4-дихлорофенил)-2-метилпиридин, который кристаллизуют из петролейного эфира (с пределами кипени 80-100°С). Т. пл. продукта . Производные хлорометила получают аналогично примеру 3. В результате такого же процесса синтеза получают следующие новые промежуточные продукты: Этил-6-(4-бромофенил) - 2 - метилпиридин-3карбоксилат , т. нл. 54-56°С (кристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипени 40-60°С). Этил-6- (2,4-дихлорофенил) - 2-метилциридин3-карбоксилат , т. пл. 73-74°С (кристаллизарндин , т. пл. 130-131°С (кристаллизацией из четыреххлористого углерода). 6- (2,4-Дихлорофенил) - З-оксиметил-2-метилпиридин , т. пл. 114-115°С (кристаллизацией из четыреххлористого углерода). 6- (4-Бромофенил) - З-хлорометил-2-метилпиридин , т. нл. 99-100°С (кристаллизацией из циклогексана). 3-Хлорометил - 6 - (2,4-дихлорофенил) - 2-метилпиридин , т. пл. 86-87°С (кристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипени 60-80°С). Пример 5. Раствор 2-(4-хлорофенил)-5цианометилниридина (0,75 г) в 5 н. сол ной кислоты (Ь мл орощают 4 час, затем охлаждают льдом и рН довод т до 9-10 с помощью водного раствора гидроокиси натри (18 н.). Щелочной раствор промывают двум дол ми эфира, затем подкисл ют лед ной уксусной кислотой до рН 4-5. Белое кристаллическое твердое вещество отфильтровывают, тщательно цромывагот дистиллированной водой и просушивают в вакууме. Получают 2-(5-хлорофенил )-пирид-5-илуксусную кислоту, котора после рекристаллизации из изопропанола имеет т. пл. 158-160°С. 2- (4-Хлорофенил) -5-цианометилциридин, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом. Раствор этилформиата (60 г) и 4-хлороацетофенона (124 г в безводном толуоле (200 мл приливают но капл м к сильно перемешанной взвеси гидрида натри (50%-на дисперси , 39,2 г в толуоле (800 мл, содержащей метанол (20 мл. При этом температуру поддерживают 15-20°С. По истечении 4 час густую желтую взвесь обрабатывают раствором цианоацетамида (80 г в воде (700 мл, добавл емым по капл м с таким расчетом, чтобы температура повысилась до Темно-красный водный слой раздел ют, промывают один раз петролейным эфиром и подогревают в с обратным холодильником , неремещива . Дистилл цию продолжают до тех пор, пока температура не повыситс до 95°С. Затем дополнительно ввот цианоацетамид (20 г) и реакционную смесь отгон ют (в виде флегмы) в течение 2 час После подкислени лед ной уксусной кислотой (60 мл желтое твердое вещество фильтруют , хорошо промывают дистиллированной водой и перемещивают с порци ми ацетона дл удалени цветных загр знений. Таким образом получают 6-(4-хлорофенил)-3-циано2-пиридон , пригодный дл использовани на последующих стади х процесса. Аналитическа проба имеет т. пл. 325-329°С (кристаллизаци из уксусной кислоты с диметилформа м идо м). Метанол (50 мл осторожно добавл ют к раствору 6- (4-хлорофенил) -З-циано-2-циридона (5 г в концентрированной серной кислоте (50 мл с таким расчетом, чтобы из смеси.
твор подогревают 18 час на паровой ванне. Раствор декантируют при перемешивании на лед (500 г), бледно-желтое твердое вещество отфильтровывают и промывают дистиллированной водой. Получают 3-карбометокси-6-(4хлорофенил )-2-пиридон, пригодный дл использовани без очистки, т. пл. 242-244°С (аналитически чистый, кристаллизаци из метанола и диметилформамида).
В перемешанную расплавленную бромокись фосфора (оксибромид фосфора) (6 г внос т мелкомолотый З-карбометокси-6- (4-хлорофенил )-2-пиридон (1 г). Полученный раствор нагревают в масл ной ванне при температуре 120°С в течение 15 мин. При этом происходит сильное выделение бромистого водорода.
Полученную темную в зкую смесь добавл ют ко льду при одновременном энергичном перемешивании, образующийс желтый твердый материал собирают фильтрованием и тщательно промывают водой. Смесь перемешивают с метанолом .(5 мл) до тех пор, пока не прекратитс экзотермическа реакци . Взвесь охлаждают лед ной водой и твердый продукт удал ют фильтрованием, промывают холодным (лед ным) метанолом. Неочищенный продукт раствор ют в бензоле и профильтровывают через глинозем (сорт О по Спенсу; 10 г), в результате чего получают белый кристаллический гомогенный 2-бромо-З-карбометокси-6- (4-хлорофенил) -пиридин. Аналитическа проба (рекристаллизованна из бензола и петролейного эфира) имеет т. пл. 145-147°С.
Восстановление 2-бромо-3-карбометокси-6 (4-хлорофенил)-пиридина обеспечиваетс добавлением борогидрида натри (0,58 г) к взвеси сложного эфира (2,5 г) в смеси этанола и диметоксиэтана (в пропорции 1:1, 50 мл), перемешиваемой при комнатной температуре . По истечении 4 и 8 час дополнительно внос т борогидрид натри (0,6 г) и перемешивают еще 18 час. Прозрачный раствор развод т водой (200 мл) и затем тщательно экстрагируют этилацетатом. После испарени растворител из высушенных органических экстрактов получают 2-бромо-б-(4хлорофенил ) -3-оксиметилпиридин, пригодный дл использовани без предварительной очистки. Рекристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира выдел ют аналитически чистый продукт с т. пл. 140-141 °С.
К раствору 2-бромо-3-оксиметил-6-(4-хлорофенил )-пиридина (0,75 г) в лед ной уксусной кислоте (10 мл) добавл ют цинковый порошок , взвесь перемешивают 2 час, причем через 1 час и 1,5 час дополнительно внос т цинк (0,75 г). Взвесь фильтруют с целью удалени непрореагировавшегос цинка и последний промывают небольшими количествами лед ной уксусной кислоты. Объединенные кислотные слои развод т льдом и нейтрализуют аммиачным раствором (18 н.).
Полученный белый осадок рекуперируют посредством экстрагировани этилацетатом,
очищают фильтрованием через глинозем (10 г) в эфирном растворе. Получают 2-(4хлорофенил ) -5-оксиметилпиридин, который может быть выделен в двух кристаллических формах из смеси бензола и петролейного эфира (с пределами кипени 60-80°С): в виде тонких пластинок с т. пл. 85-87°С (с повторным затвердеванием и с последующим плавлением при 95°С) и в виде иголок
с т. пл. 95°С.
В раствор 2-(4-хлорофенил)-5-оксиметилпиридина (2,2 г) в хлористом этилене (44 мл) внос т тионилхлорид (1,1 мл), смесь перемешивают при температуре окружающей среды
30 мин. Твердое вещество (остающеес после после испарени растворител и избыточного тионилхлорида) раствор ют в воде, охлажденному раствору придают основные свойства, добавл аммиачный раствор (18 н.). Осажденное твердое вещество отдел ют путем экстрагировани этилацетатом. Получают 2- (4-хлорофенил) -5-хлорометилпиридин, пригодный дл использовани на последующих стади х процесса. Рекристаллизацией из нетролейного эфира (с пределами кипени 60- 80°С) выдел ют аналитическую пробу с т. пл. 82-84°С.
Раствор 2- (4-хлорофенил)-5-хлорметилпиридина (2,25 г) в безводном метаноле (22,5 мл)
нагревают в сосуде с обратным холодильником вместе с цианидом натри (1,4 г) 4 час, затем добавл ют к воде (150 мл), после чего смесь экстрагируют трем порци ми этилацетата . Экстракты промывают раствором хлористого натри , просушивают над сульфатом магни , концентрируют в вакууме, в результате чего получают темно-коричневое твердое вещество, которое раствор ют еще раз в эфире и фильтруют через глиноземы (сорт О
по Спенсу, 42 г). 2-(4-Хлорофенил)-5-цианометилпиридин получают в виде белого кристаллического твердого вещества. Аналитическа проба имеет т. пл. 119-120°С (проба кристаллизуетс из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипени 60-80°С). Пример 6. Раствор 4- -хлорофенил-2цианометилпиридина (2,8 г) в 5 н. сол ной кислоте (55 мл нагревают в сосуде с обратным холодильником 10 час. Смесь охлаждают
льдом, придают ей основные свойства, добавл 18 н. водный раствор гидроокиси натри . Раствор промывают 2 раза эфиром, охлаждают до температуры О-5°С и подкисл ют лед ной уксусной кислотой. Твердый осадок
отфильтровывают, тщательно промывают водой и просушивают в вакууме.
Полученную таким образом 4-(4-хлорофенил )-пирид-2-илуксусную кислоту с т. пл. 101 -103°С перевод т в соль натри , добавл эту кислоту к раствору бикарбоната натри (0,51 г) в воде (20 мл). После испарени прозрачного раствора, полученного по истечении 1 час при комнатной температуре, выдел ют гидратный натрий 4-(4-хлорофенил)-пи9 4-«-хлорофенил - 2 - цианометилпиридин, используемый в качестве исходного сырь получают следующим образом. Ацетон (22,8мл) и 4-хлоро-(й-цианоацетофенон (51,6 г) добавл ют к полифосфорной кис-5 лоте (588 г) и смесь первоначально перемешивают при комнатной температуре 5 мин и затем на паровой ванне 30 мин. После внесеНИН дополнительного количества ацетона ( 22,8 мл) температуру смеси повышают доЮ 135-140°С в предварительно нагретой масл ной ванне и смесь перемешивают 30 мин. Густую коричневую смесь медленно выливают в хорошо перемешанную смесь воды ( 21 мл), 18 н. аммиачного раствора (972 мл)15 и 18 н. водного раствора гидроокиси натри ( 80 мл), охлаждаемой извне с таким расчетом , чтобы температура была равна 50-60°С. Далее раствор охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество, которое при20 этом осаждаетс , фильтруют, хорошо нромывают водой и снова раствор ют в хлороформе ( 2,41 мл). Органический раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении.25 Твердый остаток растирают в порошок вместе с охлажденным льдом эфиром (360 мл). Полученное твердое вещество фильтруют. Выдел ют 4-(4-хлорофенил)-6-метил-2-пиридон, который используют без дополнительной30 очистки в последующих стади х процесса. Аналитическа проба имеет т. пл. 219-220°С ( кристаллизована из метанола). Дважды перегнанный трехбромистый фосфор (92 мл) в течение 20 мин добавл ют к35 сильно перемешанной взвеси 4-(4-хлорофенил )-6-метил-2-пиридона (20 г) в безводном диметилформамиде (126 мл). Когда протекающа экзотермическа реакци прекратитс , смесь помещают в масл ную ванну, пред-40 варительно нагретую до 180°С, и нагревают до тех пор, пока не начнетс бурна реакци с выделением бромистого водорода. Нагревание продолжают 30 мин после того, как прекратитс бурна реакци , затем гор чую45 темную смесь быстро выливают в хорошо перемешанный раствор концентрированного аммиака (18 н.) в лед ной воде (1,8 .л). Смесь тщательно экстрагируют шестью порци ми хлороформа, собранные экстракты последова-50 тельно промывают сол ной кислотой (1 н., 3X300 мл), водой и насышенным раствором бикарбоната натри . Раствор хлороформа высущивают , а растворитель испар ют. Твердый остаток раствор ют в эфире (100 мл) и филь-55 труют через колонну из глинозема (сорт О по Спенсу, 300 г). После непрерывного элюировани (вымывани ) этим растворителем и испарени растворител получают 2-бромо-4 (4-хлорофенил)-6-метилпиридин. Аналитиче-60 ека проба (кристаллизаци из смеси изопропанола и петролейного эфира с пределами кипени 60-80°С) имеет т. пл. 88-90°С. 10 ( 50 мл) охлаждают в лед ной ванне до температуры 15-16°С и перемешивают, после чего небольшими порци ми внос т цинковый порошок (10 г). Температуру перемешиваемого раствора поддерживают 18-20°С, а затем повышают до 25°С и эту температуру поддерживают 30 мин с помощью льда, если это необходимо. Затем ввод т еще порцию цинка (10 г) и взвесь перемещивают 30 мин при 25°С до осуществлени фильтрации с целью удалени непрореагировавщего цинка, который тщательно промывают хлороформом. Собранные фильтраты развод т водой, придают им основные свойства, добавл водный аммиачный раствор (18 н.). Полученную взвесь тщательно экстрагируют хлороформом. Растворитель испар ют при пониженном давлении , а остаток адсорбируют в глинозем ( сорт О по Спенсу, 150 г) из эфирного раствора и хроматографически раздел ют. Элюированием сначала эфиром, а затем смесью этилацетата с эфиром в соотношении 1 : 20 получают 2-метил-4-(4-хлорофенил)-пиридин, Аналитическа проба, полученна рекристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипени 60-80°С, имеет т. пл. 69-72°С. 3-Хлоропербензойную кислоту (1,76 г) добавл ют к охлажденному льдом раствору 2-метил-4-(4-хлорофенил)-пиридина (1,2 г) в хлоро-форме (12 мл), полученный раствор выдерживают 3 дн при температуре 2-4°С. После внесени водного раствора гидроокиси натри (15 мл) двухфазную смесь сильно перемешивают 15 мин и, затем слой хлороформа отдел ют и промывают дополнительным количеством водного раствора гидроокиси натри . После испарени растворител из высушенного раствора хлороформа получают N-окись 2-метил-4-(4-хлорофенил)-пиридина в виде кристаллического твердого вещества , пригодного дл использовани на следующей стадии процесса. Аналитический чистый продукт имеет т. пл. 106-112°С (получен рекристаллизацией из смеси бензола с петролейным эфиром с т. кип. 60-80°С). К раствору N-окиси 2-метил-4-(4-хлорофенил )-пиридина (24 г) в бензоле (240 лы) приливают уксусный ангидрид (63 мл) и смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником 1 час. После испарени в вакууме растворител и избыточного уксусного ангидрида остаточную неочищенную масл нистую смесь раствор ют в метаноле (240 мл), содержащем гидроокись кали (19 г) и полученный оричневый раствор перемешивают J ч комнатной температуре. Смесь при пониженном давлении ,F дел ют между водой н зом получают темн щество, в резульрого из смег- лР с преде- -- - 4-(4--kV T
процесса. Аналитическа проба имеет т. пл. 108-109°С.
Взвесь 4- (4-хлорофенил) -2-оксиметилпиридина (3,0 г) в хлористом этилене (29 мл) перемешивают и затем по капл м добавл ют тионилхлорид (1,24 мл). В процессе протекапп умеренно экзотермической реакции достигаетс полное растворение. Раствор перемешивают 1 час при комнатной температуре, при этом завершаетс осаждение белого твердого осадка . Смесь фильтруют, твердый остаток перевод т в взвесь в воде, довод т рН до 8 с помош ,ью разведенного аммиачного раствора и все это тщательно экстрагируют хлороформом (3X50 лм).
Собранные экстракты просушивают над сульфатом магни и растворитель испар ют. Получают отбеленный твердый остаток (2,6 г), который снова раствор ют в эфире .и фильтруют через колонну из глинозема (сорт О по Спенсу, 60 г). Из чистого фильтрата получают 2-хлорометил-4- (4-хлорофенил) -пиридин , который при рекристаллизации из петролейного эфира с пределами кипени 40-60°С имеет т. пл. 74-76°С.
Сильноизмельченный цианид натри (3,4 г) ввод т порци ми в перемешанный раствор 2-хлорометил - 4-(4-хлорофенил) - пиридина (5,5 г) в безводном диметилсульфоксиде (55 мл). Температуру довод т до 23-25°С с помощью лед ной ванны. После начальной экзотермической стадии смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, вылива от в воду (250 мл) и тщательно экстрагируют трем порци ми эфира. Собранные эфирные слои три раза промывают водой, просушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Пробу твердого остатка рекристаллизуют из смеси бензола и цетролейного эфира с пределами кипени 60-80°С, в результате чего получают 4-(4-хлорофенил)-2- цианометплпиридин с т. пл. 68-71°С.
Пример 7. 2-(4-Хлорофенил)-4-цианометилпиридин (7,05 г) раствор ют в 5 н. сол ной кислоте (78 мл). Полученный раствор нагревают 4,5 час в сосуде с обратным холодильником . Затем смесь охлаждают и значение рН довод т до 10-11, добавл 18 н. раствор гидроокиси натри . Полученный водный раствор экстрагируют один раз эфиром (50 мл), затем рН его довод т до 4 с помощью лед ной уксусной кислоты. Белый осадок отфильтровывают, хорошо промывают дистиллированной водой и просушивают.
Твердое вещество (0,1 г) раствор ют максимально возможно в ацетоне (0,5 мл), смесь отфильтровывают и к фильтрату приливают петролейный эфир с пределами кипени 60-80°С (2,5 мл), смесь охлаждают до -20°С, затем фильтруют. Получают 2-(4-хлооофенил ) - пирид - 4 - илуксусную кислоту с 00-102°С (с разложением). Эту кис обавл ют порци ми при перемешанному
раствору бикарбоната натри (1,374 г) в воде (40 мл) и ацетоне (10 мл) и полученный таким образом чистый раствор испар ют в вакууме . Получают моногидрат натрий 2-(4-хлорофенил )-нирид-4-илацетата с т. пл. свыше 300°С (кристалл.изованный из смеси ацетона и воды).
2-«-Хлорофенил-4 - цнанометилпиридпн, используемый в качестве исходного сырь получают следующим образом.
Раствор 4-хлоробромобензола (192 г) в тетрагидрофуране (500 мл) приливают по капл м к сильноперемешанной взвеси магниевых стружек (24 г) в тетрагидрофуране
(150 мл) с таким расчетом, чтобы температура была равна 35-40°С (при этом требуетс охлаждение лед ной водой). После образовани 4-хлорофенилмагнийбромида добавл ют порци ми мелкомолотую N-окись 4-пиколина (10%) с такой скоростью, чтобы сохранить температуру в пределах 40-45°С. Полученный темно-красный раствор нагревают еще 1,5 час при этой температуре, затем охлаждают до 15-20°С и сильно перемешивают с одновременным внесением холодного раствора хлористого аммони (100 г) в воде (450 мл) и рассола из насыщенного водного раствора хлористого натрн (250 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала
25°С.
Далее добавл ют эфир (500 мл) и этилацетат (250 мл). Оргапический слой раздел ют и вол.ный слой экстрагируют смесью эфира и этилацетата (в соотношении 4 : 1; 2X250 мл).
Собранные органические экстракты испар ют, твердый остаток раствор ют в бензоле (1 л) и в уксусном ангидриде (96 мл). Раствор нагревают в сосуде с обратным холодильником 1,5 час. Темный раствор охлаждают и тщательно экстрагируют 2 н. сол ной кислотой. Кислотные слои промывают эфиром и нейтрализуют 18 н. раствором гидроокиси аммони . Высвобожденное таким образом масл нистое твердое вещество экстрагируют эфиром, эфирные экстракты концентрируют и профильтровывают через глинозем (сорт О по Спенсу; 1 кг), растворитель испар ют из фильтрата. Получают 2- (4-хлорофенил) -4-метилпиридин с т. пл. 62-64°С (кристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипени 40- 60°С).
Гидрид натри (0,40; 50%-на дисперси в минеральном масле) добавл ют к раствору
диэтилоксалата (5,88 мл) и 2-(4-хлорофенил)4-метилпиридина (5,075 г) в безводном диметилформамиде (50 мл), поддерживаемом при температуре 105°С в атмофере азота. Смесь сильно перемешивают до тех пор, пока не
начнетс реакци (примерно 5 мин). Коричневую взвесь максимально быстро охлаждают до 70°С, затем порци ми внос т гидрид натри (1,70 г) в течение 10 мин с тем, чтобы поддерживать посто нное бурное выделение.
13
пока выделение водорода не прекратитс (10 мин).
Далее коричневый раствор декантируют при одновременном перемешивании в лед ную воду (250 мл), содержащую уксусную кислоту (1,5 мл). Таким образом получают (4хлорофенил )-пирид-4-ил -пируват в виде желтого твердого вещества, которое раздел ют фильтрованием, тщательно промывают водой и используют в дальнейшем цикле без дополнительной очистки. Аналитическа проба, полученна рекристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира (с пределами кипени 60-80°С), имеет т. пл. 130-132°С.
Неочищенный этил-3- 4-хлорофенил)-пирид4-ил -пируват (около 7 г) нагревают в сосуде с обратным холодильником вместе с ацетатом натри (3 г) и с хлористоводородным гидроксиламином (1,54 г) в этаноле (50 мл) 40 мин. Затем осторожно добавл ют таблетки (шарики) гидроокиси кали (5 г) и воду (10 ;иуг) и флегмируют еще 30 мин. Темнокрасный раствор концентрируют в вакууме и остаточное масло раствор ют в воде (100 мл), затем охлаждают и подкисл ют лед ной уксусной кислотой до рН 4-5. Смесь фильтруют и липкий твердый остаток перемешивают со смесью метанола (5 мл) и бензола (50 мл). Получают оксим (4-хлорофенил )-пиридин-4-ил пировиноградной кислоты (5 г) в виде отбеленного твердого вещества.
Этот оксим внос т в течение 5 мин к неремешанному уксусному ангидриду (35 мл), нагретому на паровой ванне. Темно-красный раствор нагревают еще 10 мин до тех пор, пока не прекратитс выделение углекислого газа, затем концентрируют в вакууме. Остаточное масло раствор ют в эфире и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Эфирный раствор концентрируют в вакууме и темно-красный раствор фильтруют через глинозем (100 г, сорт О по Спенсу ). Непрерывным элюированием с помощью эфира получают чистый 2-(4-хлорофенил)-4цианометилпиридин с т. пл. 85-87°С (кристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипени 60-80°С).
Пример 8. 2-(4-Хлорофенил)-4-(а-цианоизопронил )-пиридин (1,4 г) гидролизуют носредством обработки 5 н. сол ной кислотой по примеру 7, чтобы получить (4-хлорофенил )-пирид-4-ил -изомасл ную кислоту, характеризующуюс превращением в метиловый эфир, т. пл. 71-72°С (перекристаллизованный из низкокип щего петролейного эфира с т. кип. 40-60°С), путем взаимодействи с диазометаном в серном эфире.
2- (4- хлорофенил) - 4 - (а - цианоизопропил) пиридин , используемый в качестве исходного сырь , получают следующим образом.
2-(4 - Хлорофенил) - 4 - цианометилпиридин (5,7 г) добавл ют к раствору натрийамида, полученного из натри (0,595 г) в жидком аммиаке, и взвесь перемешивают до тех пор, пока не получат чистый зеленый раствор. За14
тем внос т одну порцию йодистого метила (4,7 мл) и раствор перемешивают 30 мин. После испарени аммиака остаточное твердое вещество распредел лось между эфиром и
насыщенным водным раствором хлористого натри . Органическую фазу раздел ют, а водную экстрагируют с помощью еще двух порций эфира. Собранные эфирные экстракт и промывочные воды испар ют, получают смесь
нитринов (5 г), которую раздел ют хроматографически на глинозе.ме (сорт 1 по Бульму, нейтральный, 200 г). Элюированием с помощью бензола получают твердую фракцию (1,7 г), из которой после рекристаллизации
из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипени 60-80°С выдел ют 2-(4-хлорофенил ) -4 - (а- цианоизопронил) - пиридин с т. пл. 94-96°С. Пример 9. 5-(4-Хлорофенил)-2-метилпирид-3-илуксусную кислоту (2,09 г) ввод т в раствор гидрокарбоната натри (0,67 г) в воде (30 мл). Смесь нагревают до 40°С и перемешивают до тех пор, пока не растворитс твердый осадок. Жидкость осветл ют фильтрованием в присутствии фильтрующего элемента и фильтрат перемешивают при температуре окружающей среды, одновременно добавл раствор гидратного нитрата алюмини (0,85 г) в воде (7 мл), затем дополнительно
перемешивают 1 час. Полученный осадок отфильтровывают , хорошо промывают водой и высушивают в вакууме над п тиокисью фосфора . Получают 6-(4-хлорофенил)-2-метилпирид-3-илацетат с т. пл. 295-297°С (с разложением ).
Предмет изобретени
Claims (3)
1. Способ получени карбоновых кислот пиридинового р да или их солей общей формулы
Y4- -|j-CR,R2COOH
45
N
где X - водород, алкил, алкоксигруппа или галоид, Y - арил,
RI и Rs - одинаковые или разные и представл ют собой водород или алкил; лричем Y и CRiR2COOH св заны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца,
отличающийс тем, что соединени общей формулы
CRiRjR:
60 15 Rs - представл ет собой циан, карбамидрадикал или алкоксикарбонил, подвергают гидролизу водой в присутствии минеральной кислоты, если Кз - циан или карбамидный радикал, или едкой щелочью,5 если Кз - циан, карбамидный радикал или 16 алкоксикарбонил, с последующим выделением целевого продукта известными способами,
2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс ведут в среде спирта, например этанола .
3. Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс ведут при кип чении.
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU332629A1 true SU332629A1 (ru) | |
| SU297188A1 SU297188A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1227112A3 (ru) | Способ получени тризамещенных имидазолов или их солей | |
| DK154563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton | |
| DE4426671A1 (de) | Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Borverbindungen mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten | |
| US20050239802A1 (en) | (2-((2-alkoxy)-phenyl)-cyclopent-1enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives | |
| JPH0249775A (ja) | ６員環又は７員環を有する複素環化合物及びその製造方法 | |
| SU332629A1 (ru) | Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда или их солей | |
| US4623726A (en) | Method for oxidizing alkyl groups on pyridine, quinoline and benzene ring compounds to carboxylic acids under basic conditions | |
| DE1695294A1 (de) | Pyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CA1256879A (en) | 2-(5,5-disubstituted-4-oxo-2-imidazolin-2-yl) pyridine compounds | |
| SU1301311A3 (ru) | Способ получени производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина (его варианты) | |
| US6111112A (en) | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone | |
| US5734059A (en) | Production intermediate and process for producing pyridine derivative | |
| SU873884A3 (ru) | Способ получени производных имидазолилэтоксипиразоло/3,4-в/пиридин-5-метанолов или их солей | |
| SU733517A3 (ru) | Способ получени триазинонов | |
| AU2004232454B2 (en) | Method for the production of nicotinaldehydes | |
| CA2107514A1 (en) | Acylsulfonamido- and sulfonamidopyridine-2-carboxylic acid esters and their pyridine n-oxides, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| DE2708143C3 (de) | 3-Carboxyphenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SU621317A3 (ru) | Способ получени производных пиридина | |
| CH620446A5 (en) | Process for the preparation of thienothiazine derivatives | |
| US2901488A (en) | Xc-nhk | |
| US3155673A (en) | Process for preparing vitamin b | |
| KR810000802B1 (ko) | 4-벤조일피라졸 유도체 및 그의 금속염의 제조방법 | |
| JP3388046B2 (ja) | チエニルエーテル誘導体の製造方法 | |
| US3157666A (en) | Alpha-phenyl-alpha-(2-pyridyl)-arylones | |
| EP1699748B1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-(phenoxymethyl)-benzoesäuren |