SU385428A1 - Способ получения производных алифатических галоидсодержащих непредельных кислот - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых эфиров -непредельных галоидсодержащих алифатических кислот, которые могут быть использованы как промежуточные продукты дл  синтеза соединений группы простагландинов .

Известен способ получени  непредельных алифатических кислот через ацетиленовые соединени , который заключаетс  so взаимодействии галоидалкина с NaCN, полученный цианоалкин омыл ют в соответствующую алкинкарбоновую кислоту, ацетиленовую св зь в последней гидрируют до этиленовой и получают Целевые соединени .

Предлагаемый -способ отличаетс  от .известного тем, что бромгалоидалкан .конденсируют с эфиром пропаргилового спирта, образующийс  Галоидалкиноэфир обрабатывают цианидом щелочного металла и после омылени  цианогруппы получают соответствующее производное ацетиленкарбоновой кислоты, котоipoe после этерификации и последующего гидролиза Превращают в алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты, после гидриро-ва-ни  ацетиленовой св зи и галоидировани  выдел ют эфиры алифатических галоидсодержащих непредельных кислот.

Таким образом, благодар  указанным отличи м получают новые соеди-нени ,  вл ющиес  промежуточными дл  синтеза веществ, об2

ладающих высокой физиологической активностью .

Предлагаемый способ получени  производных алифатических галоидсодержащих непредельных кислот формулы I

Х-СН.,-СН СНЧСН,)„-СО,А1К

где X- атом хлора или брома;

Алк - низщий алкильный радикал; л - целое число, равное 2,3 или 4, заключаетс  в том, что соответствзющий бромгалоидалкан конденсируют с тетрагидропираниловым эфиром пропаргилового спирта с помощью щелочного металла в жидком аммиаке , полученный (а-тетрагидропиранилокси ) - галоидалкин формулы И

20

)-CH-i-(-sc-(CH.)-:«,

О

где п и X имеют вышеприведенные значени , обрабатывают цианидом щелочного металла с образованием (а-тетрагидропиранилокси)цианоалкина и, гидролизу  .последний в щелочной среде, получают (а-тетрагидропиранилокси )-алкиновую «ислоту, которую после этерификации -и последующего гидролиза превращают в алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты, последний гидри.руют IB присутстви-и частично дезактивированного катализатора с образованней алкилового эфира оксиалкеновой кислоты, который галоидируют, и выдел ют целевой продукт известными приемами.

Образование (а - тетрагидропиранилокси)галоидалкина формулы II происходит в два приема: вначале при действии ам1ида гцелочно:го металла, образованного в самой среде жидкого аммиака, на ацетиленовое соединение образуетс  соль этого соединени , затем происходит реакци  между бромогалоидалканом ;и образованной таким образом солью. Наиболее подход щим щелочным металлом  вл етс  литий.

Дл  превращени  соединени  формулы II в цианопроизводное употребл ют цианид кали  и реакцию провод т в диметилформамиде и воде .при температуре от 50 до 100°С.

Гидролиз цианолроизводного осуществл ют в щелочной среде посредством гидроокиси щелочного металла, лапример едкого кали  ил;И едкого натра, в водно-спиртовой среде.

Дл  эте,рификации, превращающей (а-тетрагидропиранилокси )алкиновую кислоту в сложный эфир, используют галоидный алкил, например йодистый или бромистый алкил, соответствующий .искомому сложному эфиру, которым действуют «а натриевую или калиевую соль кислоты.,

В качестве реагента этерификации можно также примен ть диазоалкан, соответствующий искомому слолсному эфиру, и вести процесс в среде органического растворител , папример хлористого метилена, хлороформа или дихлорэтана, употребл ют также диалкилсульфат , соответствующий искомому сложному эфиру, в .присутствии щелочного средства, например кислого углекислого натри . В качестве этерифицирующего реагента используют диалкилацеталь диметилформамида, соответствующий искомому сложному эфиру, илИ дл  образова.ни  метилового сложного эфира примен ют метанол в присутствии ди1метилацетал  ацетона.

Гидролиз алкилового эфира (сс-тетрагидропиранило .кси)-алКИновой кислоты ведут в присутстви .и минеральной кислоты, .например серной или фосфорной. Гидрогенизацию алкилового эфира гидрокоиалкиновой кислоты п.ровод т в присутствии паллади  на классическом носителе, в частности на сернокислом барии, а катализатор частично дезактивируют прНбавкой уксусно.кислого свинца, п.иридина, хииолина или смеси этих реагентов.

Галоиди.рование оксиалкилового эфира гидроксиалкеновой кислоты осуществл ют пр.н помощи т.рехгал.оидного фосфора. Реакци  галоиди1ровани  может быть проведена и другим способом, нацриме|р действием хлористого тионила, в случае, .когда 1гало.идо.м, который хот т ввести,  вл етс  хлор.

Алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты формулы

НО-СН,-СЕС-(СН,)„-СООАШ

получают действием этерифицирующего реагента в кислой среде на (а - тетрагидропиранилокси )-алкиновую кислоту.

В качестве кислого агента используют серную кислоту илН /г-толуолсульфокислоту.

Этот способ, позвол ющий провести в одну фазу этерификацию ка.рбоксильной группы и гидролиз ни.ра«ило1вого эфира, .может представить промыщленный интерес ввиду применени  дещевых реагентов.

Алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты можно получить действием сол ной кислоты в спиртовой среде на (ос-тетр агидропиранилокси )-цианоалк.ии через соответствующий хлоргидрат иминоэфира, который гидроли .зуетс  в реакционной среде с образованием искомого соединени .

Пример. Получение этилового эфира 7-бром.о-5-гептеповой кислоты.

А. 6-(а-тетрагидропиранилокси)-1-хлор-4гексин .

150 сжз аммиака охлаждают до -35°С, прибавл ют 0,77 г л.ити  в нрисутствии небольшого количества азотнокислого железа в качестве катализатора и оставл ют в контакте в течение 1 час, после чего внос т при перемешивании 14 г пиранилового эфира пропаргилового спирта в 50 слз эфира и продолжают перемешивать 2 час, затем прибавл ют раствор 15,7 г 1-хлор-З-броыпропана в 25 слг эфира и перемешивают в течение 3 час при, -35°С. Реакционную смесь нейтрализуют 5,25 г хлористого аММони , выпаривают аммиак, обрабатывают остаток влажным эфиром, затем водой и экстрагируют эфиром. После промывки эфирного сло  водой его сушат и выпаривают досуха. Получают 13 г 6-(а-тепрагидропиранилокси )-1-хлор-4-гексина в виде жидкого бесцветного нродукта, т. кип. 100°С/0,6 M.IA, « 1,485. Вещество раствор етс  в спирте, эфире, бензоле и хлороформе.

Исходный продукт - пираниловый эфир пропаргилового спирта получают известпым способом.

Б. Нитрил 7-(а - тетрагидропиран.илокси)5-гептина .

К 34,174 г 6-(а - тетрагидропиранилокси)1-хлор-4-гексина в 75 cf.i диметилформамида прибавл ют водный раствор 13,6 г цианистого кали , и реакционную смесь перемешивают 8 час при 80°С, после чего охлаждают, приливают 100 СЛ13 воды и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой до иейтральпости промывных вод, сушат над серпокислым .магпием, после чего выпаривают досуха. Получают 23 г нитрила 7 - (-а-тетрагидропиранил .окси)-5-гептина в виде бесцветной жидкости с т. ,кип. 115°С/0,1 мм, По°1,481. Вещество раствор етс  в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и не раствор етс  в воде. В ИКспектре присутствуют полосы тетрагидропиранилокси и -C N-rpynn. В. 7- (а-Тет1рагидропИ|ран.илокси) -5-гептинова  кислота. Смесь 22,5 г нитрила 7-(а-тетрагидропиранилокси )-5-гептина, 9,5 г едкого кали и 120 сжз 50%-но-го этанола па-гревают при 80°С 18 час в атмосфере азота, перемешива . Затем удал ют этанол в вакууме, приливают 50 сж воды, охлаждают льдом, внос т 150 сл эфира и рН смеси довод т до 4 лед ной 0,5 н. сол ной .кислотой. Эфирный слой промывают водой, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Получают 21,3 г 7-(а-тетрагидропиранилокси)-5-гептнновой кнслоты в виде бесцветной жидкости с ,485, растворимой IB спирте, эфире, иензоле и хлороформе и нераство|римой в воде. Г. Эталовый эфир 7-(а-тетрагидроииранилокси ) -5-гентиновой кислоты. Смесь, состо щую пз 20 г 7-(а-тетрагидропираиилокси )-5-гентиновой кислоты, 100 см чметаиола и 5,4 г .метилата натри , перемешивают 1 час при комнатной температуре, адетанол 1вына|ривают в вакууме. Получают 22 г натриевой соли 7-(а-тетраГидропиранилокси)5- гептино-вой кислоты. К смеси 21 г полученной соли натри  и 70 см диметилфо|рмамида прибавл ют 27,2 г бромистого этила, и реакциоппую смесь нагревают при 80°С 2 час, перемешива , после чего выливают в воду, экстрагируют эфиром, эфирный слой промывают водой, сушат над сернокислым магниеМ. Растворитель выпаривают, остаток ф|ракционируют . Получают 13 г этилового эфира 7-(атетрагидропиранилокси )-5-гептиновой кислоты в .виде беспветной жидкости с т. кин. 122С/ /0,1 льи, 1,47. Венл,ество раствор етс  в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и не раствор етс  в воде. Д. Этиловый эфир 7-гидрокси-5-гептиновой ;ислоты. Смешивают 10 г этилового эфира 7-(а-тетрагидрониранилокси ) -5-гептино,вой кнслоты, 20 слгз эфира, 5 сл 25%-ной серной кислоты и 20 см- метанола и после часового перемешивани  прибавл ют 30 см воды, экстрагируют эфирол, промывают эфирный слой водой, сушат над углекислым натрием. После упар.ивани  эфира Б вакууме получают 4,3 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептиновой кислоты в виде бесцветной жидкости, т. кии. 91°С/0,5 AIM, Пц° 1,465. Вешество раствор етс  е спирте, эфире, бензоле и хлороформе, не раствор етс  в воде. Этиловый эфир 7-гидрокси-5-гентиновой кислоты может быть получен и другим способом. Смесь 20 г 7-(а - тетрагидропираиилокси)5-гептиновой кислоты, 12 г этанола, 50 см бензола и две капли концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 час. Затем дают смеси охладитьс  дэ комиатной темпераб« туры и прибавл ют 20 см 12,5%-ной серной кислоты, 30 си этанола и следы сернокислого лаурила натри . Реакционную массу перемешивают в течение одной ночи при 20°С, нейтрализуют углекислым натрием, экстрагируют эфирОМ, сушат, выпаривают растворитель под ва куумом и ректифицируют остаток. Получают 8,5 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гентиновой кислоты, идентичного с тем, который описан выше. Е. Этиловый эфир 7-гидрокси-5-гентеиоБой кислоты. В 20 см этилацетата ввод т 300 мг паллади  на 5%-ном сернокислом барпе, пропускают ток водорода и после поглощени  6 см - водорода прибавл ют раствор 4 г этплового эфира 7-гидрокси-5-гептнновой «ислоты в 7 сл/ этилацетата , содержащего 0,4 слг хиполпна, промывают 14 см этилацетата, затем пропускают ток водорода. После поглопденп  570 с.н водорода фильтруют, прополаскивают фильтр этилацетатом , промывают органический слой 0,5 п. сол ной кислотой, затем водой, сушат над сернокислым магнием, обрабатывают актнвным углем , фильтруют и выпаривают досуха. Получают 2,6 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептеиовой кислоты в виде бесцветной жидкости с 1,453. Вещество растворимо в спирте, эфире, бензоле и хлороформе, нерастворимо в воде. Ж. Этпловый эфир 7-бромо-5-гептеновой кислоты. Смешивают при перемешивани 10 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептеновой кислоты и 120 слг петролейного эфира охлаждают до - 10°С и прибавл ют раствор 2,9 г трехбромпстого фосфора в 30 слг иетролейпого эфира, перемешивают 30 мин при -10°С и 1 час нри 0°С. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой эфирный слой до пейтральпости промывных вод, сушат над сернокислым магнием и выпаривают под уменьшенным давлением. Получают 11,55 г масл нистого продукта, который очищают с помощью кремнезема и элюировапием смесью циклогексан-этилацетат (85:15). Выдел ют 9,73 г этилового эфира 7-бромо-5-геитеновой кислоты в виде бесцветной жидкости с Пц° 1,4825. Вешество растворимо в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и нерастворимо в воде. Предмет изобретени  Способ получени  производных алифатических галоидсодержащих непредельных кислот формулы I Х-СН,(СН,)„-СО,АШ где У - атом хлора плп брома, Алк -низщий алкильный радикал; п - целое число, равное 2, 3 или 4, отличающийс  тем, что соответствующий бромгалоидалкан конденсируют с тетрагидронираниловым эфиром пропаргилового спирта с помощью щелочного металла в жидком аммиаке,

полученный (сс-тетрагидропиранилокси) -галоидалкин формулы II

.rr. C-(CH, О

где п, X имеют вышеприведенные значени , обрабатывают цианидом щелочного металла с образованием (а-тетрагидропиранилокси)цианоалкина и, гидролизу  последний в щелочной среде, получают (а - тет.рагидропиранилокси )-алки.новую кислоту, которую после этерификаци.и и последующего гидролиза превращают в алкиловый эфир оксналкиновой кислоты, последний гидрируют в присутствии частично дезактивированного .катализатора с образованием алкилового эфира оксиалкеновой кислоты, который галоидируют, и выдел ют целевой продукт известными приемами.