SU406355A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1

Изобретение относитс  к способу -получени  новых физиологически активных соединений- .производных 10-алко,ксизрголена, которые могут «айти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ основан на известной реа.кции взаимодействи  лизергиновой кислоты с метанолом с образованием метилового эфира Ю-метоксидигидрализованной кислоты и на реакции образовани  кратной углерод-углеродной св зи действием на предельные соединени  м гким окислителем в качестве дегидрирующего агента.

Способ получени  производных 10-алкоксиэрголена общей формулы 1.

R2 - алкокси-, амино-, замещенна  амиНО- , циклоа л кил аминогрупп а или группа

/

н ой

rw

,

о

10

Н R

где RS и R4 - водород или метил;

RS- бензил, изопровил, изобутил, заключаетс  в том, что соединение общей формулы II 10-АЛКОКСИЭРГОЛЕНА

где R - линейный алкил с 1-4 атомами углерода; RI - водород или алкил с 1-4 атомами

углерода; ,;-,30

CORrj

20

25

где RI и R2 имеют выщеуказанные значени , подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы

R-ОН

где R :имеет выш еуказанные значени ,

и оолью ртути, Например ацетато,м ртути, при О-50° С с последующим выделением Li,eлевого продукта известным способом.

Исходное соединение формулы II известно; оно может иметь а- и ;б,конфигурации ,в положении 8.

Алкильна  группа в положении 1 эрголенового кольца может .быть введена до или после процесса по предлагаемому способу с .использовадием гало.идзамещенного алкила, такого, как йодзамещенный алкил, в ж.идком аммиаке и в присутствии натрлевого амида.

Реакцию провод т при температуре от О до 50° С в течеН1ие 2-24 час.

По окончаН|ИИ реа.кции избыток соли удал ют предпочтительно восстановлением борогидридом натри  и полученный .продукт выдел ют   оч.ищают известным способом.

Пример 1. 6-Метил-8-карбометокс.и-10метокси-8 ,9-дидегидроэрголен.

К раствору 10 г метиллизергата в 150 мл безводного метанола приливают раствор 11,25 г ацетата ртути в 250 мл безводного меганола . Реакцианную Смесь встр хивают /в течение 2 час, затем .охлаждают на лед ной бане повышают рН до 9,5 добавлением едкого натра и обрабатывают .раствором 1,33 г борогидрида .натри  в 10 мл воды. Смесь .выливают на раздробленный лед .и экстрагируют хлороформом. Экстракт в хлороформе промывают насыщенным раствором хлори1да натри  и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хромато .граф.ируют на нейтральной окиси алюмини , извлека  про.дукт из адсорбента хлороформам . При криста лли:31ации из .просто-го этилового эф.ира получают 7,4 г .целевого продукта , т. пл. 189-ШО С. Амакс 297 нж (в метаноле ); -270° (с 0,3, в хлороформе).

Аналогично примеру 1 получают:

из метиллизергата в этаноле - 6-метил-8ка1рбометокси-10а-этокси-8 ,9-дидегидроэртолен, т. пл. 220-222°С. -262° (с 0,3, в хлороформе ); 297 нм (в метаноле).

из (+2)-бута«оламида лизергиновой кислоты - 6-метил-8-2-бутанокарбоксамидо-10аметокси-8 ,9-дидегидрО:Эрголен, т. пл. 138- 140°С -192° (с 1, в метаноле).

Пример 2. 6-Метил-8-карбоксамидо-10амет .оиси-8,9-дидегидроэрголен.

К раствору .изолизергамида в 300 мл безВОД1НОГО метанола Ъ мл лед ной уксуоной кислоты медленно пр.икапывают раствор 10,8 г а.цетата .ртути в мл безводного метанола . Реакцио.нную смесь встр хивают в гечевие 24 час, затем действуют по примеру 1, после чего смесь восстанавливают раствором 1,27 г борогидрида нат;ри  .в 10 лы воды. Далее реакционную смесь выли(вают на измельченный лед .и экстрагируют хлороформом. Экстракт в хлороформе пр.амывают насыщенным раствором хлорида натри  и выпаривают досуха. Остаток хроматотр.афи.руют на геле кремнезема, извлека  продукт .из адсорбента

смесью хлороформ-этанол (4:1). При кристаллизации , из ацето.на получают 2,1 г целевого продукта, т. пл. 143-145° С

(с 1, в хлороформе); макс 297 нм (.в метаноле).Аналогично примеру 2, примен   в качестве .исходного материала 1-метил.изолизергамид , после кристалл.изации из .метанола получают l,6-ди.мeтИv -8-кapбoкcaмидo-10oc-мeтoкси-8 ,9-дидегидроэрголен, т. пл. 14,5-147°С. MD - 218° (с 0,3, в хлороформе); ма.к-с 303 «л (в метаноле).

Пример 3. 8,9-Дидегидро-10а-метокси9 ,10-диг.идро:эргокриптин.

К раствору 5 г эргокриптина в МО мл метанола приливают 2 мл уксусной кислоты и при перемешивании прибавл ют 5 г ацетата ртути в 70 мл метанола. После добавлени  едкого натра в реакционную смесь ввод т 1,5 г борогидрида натри  и через 30 лаш смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом . Экстракт промывают водой, сушат сульфато.м «атри  и раствор вьшаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на геле кре.чнезема. Из фракций, извлеченных из адсорбента смесью бензол-этилацетат в соотношении 80 : 20 и 40 : 60, собирают 3.2 г целевого продукта, .который кристаллизуют из ацето .на. Температура плавлени  183-185°С (с разл.); аЗ||° - 123° (с 1, в хлороформе).

Аналогично .примеру 3 получают:

из эрготамина - 8,9-дидегидро-10а-метокси-9 , 10-дигидроэрготамин, т. пл. 198-200° С (с разл.), -: 134° (с 1, в хлороформе);

из эргокриптина в этаноле - 8,9-дидегидро-10а-этОКси-9 ,10-дигидроэргокр.иптин, т. пл. 198-200° С, - 111° (с 0,5, в хлороформе );

:из 1-.1ет.илЭ|рготамина - 1-метил-8,9-дидегидро - 10а - метокси - 9,10 - дигидроэрготамин, т. пл. 188-190° С;

из 1-мет.илэргокриптина - 1-метил-8,9-дидегидро - 10а - метокси - 9,10-дигидроэргокрипти , т. пл. 189-191° С;

из эрготамина в этаноле - 8,9-д.идегидро10а-этокси-9 ,10-дигидроэрготамин, т. пл. 203- 205°С;

из 1-метилэргокриптина в этаноле - 1-метил - 8,9-дидегидро-10а - это.кси-9,10 - дигидроэрго;кр1ипт|ин , т. пл. 163-165° С.

Предмет изобретени 

Способ получени  пр.оизводных 10-алкоксиэрголена общей фор.мулы

COR,

N-CHs

линейный алкил с 1-4 атомами

углерода; водород или алкил с 1-4 атомами

углерода;

алкокси-, амино-, замещевна  ами- 5 но-, циклоалкиламиногруппа или группа

Rfr ъ Е ОН

-f- sk N-КН

LI

Н RS

где RS и R4 - водород ,иди метил;

Rs - бензил, изопропил, изобутил,

отличающийс  тем, что соединение общей формулы

COR2

:Н-С1Г5

10

где RI и R2 имеют вышеуказанные значен.и , подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы

R -ОН.

где R имеет вышеуказанные значени , и солью ртути, например ацетатом ртути, при темнературе от О до 50° С с последующим вы делением целевого продукта известным способом .