SU421185A3 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРДЕНОЛИДГЛИКОЗИДОВ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 22-фтор-дигоксина, обладающих высокой физиологической активностью .

Предлагаемый способ основан на известных реакци х ацилировани , алкилировани  и кетализировани .

Известен способ ацилировани  гликозидов, например нросцилларидина А, заключающийс  в том, что соответствующий гликозид подвергают взаимодейсгвию с триалкиловым

Эфиром ортоуксусной кислоты в присутствии кислого катализатора и полученное циклическое нроизводное ортоуксусной кислоты частично омыл ют.

Примен   известную реакцию, получаю г новые алкилированные, ацилированные или кетализированные производные 22-фтордигоксина , обладающие ценными свойствами.

Описываетс  способ получени  карденолидгликозидов общей формулы I

в которой один из радикалов Ri или R2 означает атом водорода, а другой из радикалов RI или R2 - низший алкильный радикал, или RI - атом водорода и R2 - алифатический ацильный радикал с 1-о атомами углерода, или RI и Ra вместе - радикал формулы

/ С

/ А В,

в которой А и в означают низшие алкильные радикалы или вместе с наход щимс  между ними атомом углерода - 5-6-членное алициклическое кольцо и один из этих радикалов может означать атом водорода,

заключающийс  в том, что соединение формулы II

СН- ,

V

JV- ой

НО

он

ацилируют путем реакции обмена со сложным эфиром ортокарбоновой кислоты и затем образовавшийс  циклический , 4 -сложный эфир ортокарбоновой кислоты подвергают частичному гидролизу в присутствии кислоты, или алкилируют О-алкилирующим агентом, предпочтительно диалкилсульфатом или алкилгалогенидом. Образовавшуюс  смесь и 4 -алкиловых эфирен раздел ют нреимущественно путем хроматографии на колонне, хроматографии в толстых сло х или путем многократного распределени , или кетализируют путем реакции обмена с алифатическим кетовом, после чего выдел ют.

Получение этого циклического сложного эфира ортокарбоновой кислоты осуществл ют путем переэтерификациИ с избытком соответствующего алифатического триалкильного эфира ортокарбоновой кислоты в присутствии кислого катализатора, предпочтительно в присутствии инертного растворител . В качестве кислых катализаторов можно примен ть, например, сильные неорганические кислоты, такие как сол на  или серна , сильные органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота , метансульфокислота или трихлоруксусна  кислота, кислоты Люиса, например, эфИрат фторида бора или также кислые ионообменники , предпочтительно тетрафторобороводородную кислоту. В качестве инертного растворител  примен ют, например, диметилгликоль или тетрагидрофуран, предпочтительно N-метилпирролидон, при температуре реакции между 0°С и температурой кипени  примен емого растворител , предпочтительно при комнатной телтературе.

Стереоспецифическое размыкание образовавшегос  циклического эфира ортокарбоновой кислоты, выделение которого не об зательно , осуществл ют обработкой с помощью любой водной кислоты со значением рН по меньшей мере 4 или меньше, в инертном растворителе . Можно примен ть указанные растворители . Частичный гидролиз предпочтительно провод т таким образом, что к образовавшейс  при получении циклического эфира ортокарбоновой кислоты реакционной смеси

прибавл ют водную кислоту и получают 3 -ацилоксисоединение.

Алкилирование соединени  формулы II осуществл ют с помощью обычных 0-алкилирующих средств, предпочтительно диазоалканом,

диалкилсульфатом или алкилгалогенидом. Во всех случа х образуетс  смесь из и 4 алкиловых эфиров, которую можно раздел ть путем хроматографии на колонне, хроматографии в толстых сло х или путем миогокрагного распределени  в соответствующей смеси растворителей.

Алкилирование посредством диазоалкана, предпочтительно диазометана, осуществл ют в присутствии разбавленной кислоты или кислоты Люиса в инертном растворителе при комнатной температуре. Процесс заканчиваетс  в течение нескольких часов. В качестве разбавленной кислоты можно примен ть, например , тетрафторобороводородную кислоту,

а в качестве кислоты Люиса - изопропилат алюмини , хлорид железа - (Ш), борную кислоту или триалкиловый эфир борной кислоты . В качестве инертного растворител  целесообразно примен ть метиленхлорид, диметилформамид или их смесь.

Реакцию взаимодействи  соединени  формулы II с алкилгалогенидом или диалкилсульфатом провод т обычным образом, использу  приблизительно 1-2 эквивалента указанных

соединений, при необходимости добавл ют св зывающую кислоту средство, предпочтительно Ва (ОН)2/ВаО.

Кетализирование соединений формулы II осуществл ют реакцией взаимодействи  с алифатическим кетоном, предпочтительно перекетализацией посредством диалкоксикетал , в частности диметоксикетал  соответствующего алифатического кето«а. Перекегализацию осуществл ют в присутствии каталитических количеств кислоты, например , /г-толуолсульфокислоты или хлористоводородной кислоты и при необходимости в присутствии следов воды и инертного растворител .

В качестве растворител  можно примен ть соответствующий диалкоксикеталь или соответствующий свободный кетон, возможно применение и других инертных органических растворителей, например ароматических углеводородов . Реакцию взаимодействи  провод т

предпочтительно при комнатной температуре и она заканчиваетс  через несколько часов.

Реакцию взаимодействи  со свободным алифатическим кетоном провод т в присутствии обезвоживающего средства при комнатной или незначительно повышенной температуре, нредпочтительно при 20-30°С, и при необходимости в присутствии инертного органического растворител . В качестве обезвоживающего средства предпочтительно примен ют безводный сульфат меди, возможно применение других обезвоживающих средств, например , сол ной кислоты, «-толуолсульфокислоты , кислоты Люиса, такой, как эфират бортрифторида или хлорид цинка, а также кислых ионообменников, например 50. В качестве инертного растворител  пригоден, например , ароматический углеводород, используют также предпочтительно избыток примен емого кетона в качестве растворител . Исходные соединени  формулы II можно получать путем циклизации (3,4-ди-О-ацетил-р-О-дигитоксозил ))-О-(3-0 - ацетилp-D - дигитоксозил)-()-(3-0-ацетпл - 6-Dдигитоксозил )-ЗВ, 12Р, 14р, 21-тетрагидоокси21- (2-диэтилфосфоно-2-фтор-ацетил) - 20 - оксо-5р-прегнана в присутствии основани  с последующим отщеплением ацетильных групп.

Пример 1. 22-фтор-3 -апетил-дигокснн,

К раствору из 0.5 г (0,62 ммол ) 22-фтордиго-ксина в б мл N-метилпирролидона и 6 мл триэтилового эфира ортоуксусной кпслоты добавл ют 1,2 мл концентрированного раствора тетрафторбороводородной кислоты (получен путем растворени  0,1 мл 35%-ной тетпафторобороводородной кислоты в 19 мл поостогп эфира и 6 мл метиленхлоригг.а при 0°С) и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. За протеканием реакции на блюдают при помощи тонкослойной хроматографии . Затем к реакционной смеси с целью стереоселективного расщеплени  обпазовавшегос  ортоэфира, прибавл ют 3 мл 80%-ной уксусной кислоты и оставл ют сто ть в течение б час при комнатной температлре. Добавл ют 50 мл уксусного эфира,  важлы экстрагируют встр хиванием с нacыщeнны f паствором бикарбоната натри  и ппомьтв ют водой до нейтрального состо ни . После выглтнив ни  над сульфатом натри  растворитель удал ют в вакууме и остаток несколько раз переосаждают из метанола/хлороформа добавлением простого эфира.

Выход 160 мл (30% от теоретического). Т. пл. 214-21б°С.

,6 (силикагель HF; растворитель : уксусный эфир/этанол 9/1).

Пример 2. К раствору из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксин в 9,6 л Nметилпирролидона и 9,6 мл триэтилового эфира ортопролионовой кислоты добавл ют 1,6 мл концентрированного раствора тетрафторобороводородной кислоты (см. пример 1) и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси

С целью гпдролиза образовавпюгос  3, 4 ортозфира добавл ют 4.8 л Р-%-кой уксусной кислоты и оставл ют сто ть в течение 6 час при комнатной тстерлтупо. Затем разбавл ют 70 мл уксусного эфлр , трижды экстрагируют встр хпванпе , с насыщенным растворов бикарбоната нагрн  и промывают водой до нейтрального состо :1п . После сушки над сульфатом натри  рпст-орптель удал ют в вакууме и остаток псрекристо.ллпзовывают из ацетона/простого эфира.

Выход 330 мг (39% от теоретического); т. пл. 165-168°С.

0,7 (силпкагель HF, растворитель : уксусный эфпр/этанол 9;1).

П р и т е р 3. 22-Фтор-3 -бутир л-дигоксин.

К раствору пз 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксина в 9,6 мл метилппрролпдона и 9,6 мл триэтплового эфира орто асл пой кислоты добавл ют 1.6 мЛ концентрированного раствора тетрафтороборовочородной кпслоты (см. пример 1) и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси с целью расщеплени  образовавшегос  3. 4 -ортоэфпра добавл ют 4,8 мл 80%-пой уксусной кислоты и оставл ют сто ть в течение 6 час пои комнатной температуре. Дл  разбавлени  добавл ют 70 мл уксусного эфпра, лважт,ы экстрагируют встр хпванпем с насыщенным раствором бикарбоната натри  и простывают водой до нейтрального состо ни . После сушки над сульфатом натрп  растворитель удал ют в вакууме и остаток псрокрт1сталли.-5овь вают пз ацетона/простого эфпра.

Выход 350 л (40% от т орст1 ческого), т. пл. 153-162°С.

7,. 0,76 (снлпкагель HF. растворитель: : уксусный эфпр/этанол 9/1).

4 -изопропилиПример 4. 22-Фтор.З ден-дпгоксин.

К раствору из 0.8 г (1.0 ) 22-Лтор-дигоксина в 12 мл ацетона п 12 тл 2,2-дпметоксипропапа добавл ют 0 мг папатолуолсульфокислоты и 5 капель п еремешивают в теченп нсскольк- чг.сов прп 0°С. За протеканием ррактипт наблот от путем тонкосл йной хпоматограф:т г добавлени  -О тл уксусттого ЭФИР чстрагпруют встр хиг  1П Р т с глс-пло ИЫ п гтвором бикарбоната натрп  н водой до нейтрального состо ни . После гуткп органической фазы над суль татп.- натпи  пастворитель удал ют в вакууме п по.дученнчй остаток

-подвергают хроматографпп па спликагеле с помощью укгуспого эфтфг/брпг олл 2/1 - - 2.5/1. С дртью лальпсйп г ртпг-кп перекрпсталлпзовывают пз метплспхлорпда/простого эфпра.

Выход 650 мл (78%

ТРОПО.--1ТЧОСКОГО); т. пл.: 235--237°С.

.66 (силпкагель Н растворитель уксусный эфир/этанол 91). Пример 5. 22-Фт-р-3 4 -изопропилиден-дигоксин . 7 Смесь из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксина , 70 мл ацетона и 5 г безводного сульфата меди встр хивают в течение 8 час при комнатной температуре. За протеканием реакции взаимодействи  наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии. Затем сульфат меди отсасывают над целитом и фильтрат сгущают в вакууме досуха. Полученный остаток путем хроматографии на колонне очищают на силикагеле (бензол/уксусный эфир-2/1) и получают 420 мг (50% от теоретического) желаемого соединени . Т. пл. 235-237°С. Пример 6. 22-Фтор-З, 4 -циклопентилиден-дигоксин . К раствору из 0,i8 г (1,0 ммоль) 22-фтордигоксина в 8 мл циклопентанона и 8 мл циклопентанондиэтилкетал  добавл ют 10 мг пара-толуолсульфокислоты и 5 капель воды и затем перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. За протеканием реакции взаимодействи  наблюдают путем тонкослойной хроматографии. По окончании превращени  разбавл ют 50 мл уксусного эфира, дважды экстрагируют посредством встр хивани  с насыщенным раствором бикарбоната натри , промывают водой до нейтрального состо ни  и после сушки над сульфатом натри  удал ют растворитель в вакууме . Полученный остаток путем хроматографии на силикагеле очищают с помощью хлороформа/ацетона-6/1-4/1 . Выход 230 мг (26% от теоретического); т. пл. 217-2i8°C. f 0,5 (силикагель HF; растворитель - уксусный эфир). Пример 7. 4 -Монометиловый эфир 22-фтор-дигоксин К раствору из 0.8 г (1,0 ммоль) 22-(Ьтордигоксина и 0.4 г изопропилата алюмини  в 70 мл диметилформамида и 15 мл метиленхлорида при перемещивании в течение 30 мин добавл ют 150 мл 5%-ного оаствора диазометана в метиленхлориде. После 4 час неремещивани  добавл ют воду и несколько раз экстрагируют хлороформом . Объ ир| нн1:Г органические Фазы промывают водой до нейтрального состо ни , cvщат над сульфатом натри  и сгущают в вакууме . Разделение полученной изомерной смеси осуществл ют препаративной слойной хроматографией на силикагеле путем многократного про влени , причем последовательно примен ют растворители бензол/уксусный ./Ч, 1/Ги 1/4. Наход щеес  в верхней полосе хроматограммы вещество содержит 22-фтор-дигоксин4 -метиловый эфир в чистом виде. Выход 220 мг (25% от теоретического). ,55 (силикагель ПР; растворитель- уксусный эфир/этанол 9/1). ЯМР-спектр (CDCls, 60 Мгц): S-ОСНз 3,40 м. д. Из нижней ПОЛОСЫ .хроматограммы изолируют 22-фтор-дигоксин-3 -метиловый эфир. Вы.ход МО мг (15% от теоретического). 0,55 (силикагель HF; растворитель - ксусный эфир/этанол 9/1). ЯМР-спектр (CDCls, 60 Мгц): S-ОСНз ,44 м. д. Пример 8. 22-Фтор-З , 4 -циклогексилиен-дигоксин . Получают из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-диоксина , 10 мл циклогексанондиэтилкетал  и 5 мл циклогексанона аналогично примеру 6. |Выход 310 мг (35% от теоретического). ,55 (силикагель HF; растворитель - ксусный эфир). Предмет изобретени  Способ получени  карденолидгликозидов бщей формулы I CHi СНъ/ Г /-Ч-Ч-/ V- V которой один из радикалов Ri или Rz ознаает атом водорода, а другой из радикалов I или Rs - низщий алкильный радикал, или I - атом водорода н Ra - алифатический цильный радикал с 1-5 ато.мами углерода, ли RI и R2 вместе означают радикал форулы , X которой А и В означают низщие алкильные адикалы или вместе с наход щимс  между ими атомом углерода - 5-6-членное алииклическое кольцо и один из этих радикаов может означать атом водорода, отличающийс  тем, что соединение обей формулы П СНъ СН.Lor-Q V ° 9 а-цилируют путем реакции обмена с эфиром ортокарбоновой кислоты и затем образовавшийс  циклический 3, 4 -эфир ортокарбоновой кислоты подвергают частичному гидролизу в присутствии кислоты, или алкилируют5 0-алкилирующим агентом, предпочтительно диалкилсульфатом или алкилгалогенидом, и 10 образовавшуюс  смесь и эфиров раздел ют, или кетализируют путем реакции обмена с алифатическим кетоном, предпочтительно с диалкоксикеталем алифатического кетона, после чего выдел ют целевой продукт известными способами,