SU434652A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-АЦИЛ-З- ИНДОЛИЛАЛИФАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ1Изобретение относитс к области иолучени новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности в качестве физиологически активных веществ.Известен способ получени замепгениых 3-индолилуксусных кислот взаимодействием фенилгидразина с альдегидом или кетоном.Использу известный способ, можно получать новые производные Ьацил-З-индолил- алифатических кислот общей формулыR,СН(СИо) COR-Кз—гидроксильна группа, алкокси или аминогруппа, бензилоксигрупна или тетрагидропиранилоксигруппа; /1^0 или 1.Способ заключаетс в том, что производное фенилгидразина или фенилгидразопа об- и.1,ей формулы1015где R — атом водорода, низша алкилгруп- па, низша алкоксигрунпа, низша алкилтиогруппа или галоген;RI и Rg —каждый представл ет собой атом водорода или низшую алкилгрун- пу;где R — имеет вышеуказанные значени ;В — два атома водорода или остаточна кето- или альдегидна группа, 20 подвергают взаимодействию с кетоном формулыR, K-CO-CH.-CH(CH^)^COR,,25где RI, R2, Rs и п имеют вышеуказанные значени , с последующим выделением целевого продукта известными приемами. - Google Patents

Description

Реакцию провод т как в присутствии агеиla конденсации п органического растворител , так и без них.

Эта реакци  цротекает гладко без растворител , однако во многих случа х желательно нримен ть подход щий растворитель. В качестве растворител  при реакции образовани  Кольца можно примен ть органические кислоты, например уксусную, муравьиную, нроиионовую, молочную, масл ную; непол рные органические растворители, например цнклогексан, гексан, бензол, толуол и такие другие органические растворители, как диоксан и 1М,М-диметилформамид. Если в качестве растворител  примен етс  спирт, то получаетс  соответствующий сложный эфир индолалифатической кислоты.

Реакцию провод т нри 50-2GO°C, предпочтительно нри 65-95°С. Реакци  протекает быстро и обычно заканчиваетс  в течение короткого периода. Агент конденсации вообще не примен етс , но в некоторых случа х желательно использовать такой агент. Пригодными дл  этой цели агентами конденсации  вл ютс  такие неорганические кислоты, как сол на , серна  и фосфорна , галоидные соединени  металлов, например хлорид цинка и хлорид меди, порошкообразные т желые металлы , например медный порошок, реактивы Гринь ра, фторицы бора, нолифосфорна  кислота или ионообменные смолы. Сол ную или другую подобную кислоту необходимо примен ть в эквимолекул рном или большем количестве , а медный порошок и тому подобные агенты примен ютс  в небольших количествах .

После окончани  реакции реакционную смесь выдерживают при комнатной темнературе или в холодильнике (около 5°С), в результате чего выпадает большое количество кристаллического продукта.

Если кристаллы не образуютс , то реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении или добавл ют к ней воду, смесь уксусной кислоты с водой или петролейный эфир. В результате этого могут образоватьс  красивые кристаллы. Дл  нерекристаллизации получаемых соединений в качестве растворителей примен ют эфир, ацетон, ацетон с водой, спирт, снирт с водой, бензол и уксусную кислоту. Образующиес  кристаллы выдел ют путем фильтровани , промывают водным раствором уксусной кислоты, водным спиртом, водой или пегролейным эфиром, а затем сушат. Желательные продукты обычно получаютс  в виде кристаллов, но эфирные соединени  иногда маслообразные.

Растворители реагентов, услови  реакции, агенты конденсации и растворители дл  перекристаллизации указаны только с целью по снени  данного изобретени  и ни в коем случае не ограничивают его.

Пример 1. K суспензии 5,0 г ацетальдегидпараметоксифеннлгидразона в 56 мл безводного эфира добавл ют 6,7 г хлористого

пнперонила в 40 мл эфира при температуре ниже 5°С. Эту смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 4 час. Образовавшиес  кристаллы выдел ют нутем фильтровани , промывают водой, сушат и получагот 5,0 г сырых кристаллов ацетальдегида N- (пипероноил )-Ы- (параметоксифенил) - гидразона , т. нл. 122,5-133,5°С. Пример 2. Сырые кристаллы ацетальдегид-N - (пипероноил)-М - (парахлорфенил)гидразона получают, как описано в примере 1; т. пл. 127,0-137,0°С.

Пример 3. К суспензии 26,8 г ацетальдегидпараметоксифенилгидразона в 100 мл

тетрагидрофурана добавл ют 41,2 г 3,4-метилендиоксициннамоилхлорида в 250 мл тетрагидрофурана при температуре ниже 5°С. Смесь перемешивают в течение 4 час нри охлаждении льдом и выдел ют образовавшиес 

кристаллы (36,2 г) ацетальдегид-(3,4-метилендиоксициннамоил ) - N - (параметоксифенил ) -гидразона с т. пл. 171,5-175,5°С.

Пример 4. Способом, описанным в примере 3, получают сырые кристаллы ацетальдегид-Ы- (3,4 - метилендиоксицнннамоил)-М (паратолил)-гидразона; т. пл. 140,5-143°С.

Пример 5. Суспензию 49,4 г ацетальдегид- 1- (пипероноил)-К - (параметоксифенил)гидразона в 200 мл 99%-ного этанола насыщают безводным хлористым водородом при охлаждении льдом и выдерживают в спокойном состо нии. Затем отдел ют нерастворимые вещества и добавл ют 400 мл эфира. Выделившиес  кристаллы фильтруют, высушивают и получают 39,0 г хлоргидрида N-иипероноил- (параметоксифенил)-гидразина; т. нл. 175°С (разлагаетс ). Полученный фильтрат концентрируют нри

пониженном давленни и снова добавл ют эфир. Получают 7,7 г хлоргидрида N-пипероноил-N- (параметоксифенил)-гидразина, т. ил. 172,5°С (разлагаетс ). Общий выход этого соединени  46,7 г (92,3%).

После нерекристаллизацин из смеси эфира с метанолом т. пл. 176,5°С (разлагаетс ).

Вычислено, %: С 55,82; Н 4,68; N 8,68; С1 10,99.

Ci5Hi5N2O4Cl.

Найдено, %: С 55,95; П 5,27; N 8,51; CI 10,94.

Спектр поглощени  инфракрасных лучей й , CM-I: 2700, 2570, 1680, 1610.

Способом, описанным в примере 5, получены следующие соединени .

Пример 6. Хлоргндрид Ы-(3,4-метилендиоксициннамоил ) - N - (нараметоксифенил)гидразпна . Выход 77,7%. Палочки светложелтого цвета с т. нл. 181°С (разлагаетс ).

Вычислено, %: С 58,53; Н 4,91; N 8.03; С1 10,17.

Cl7H,rN204Cl.

Найдено, %: С 58,69; Н 5,27; N 7,92; С1 9,97.

Спектр поглощени  инфракрасных лучей v yaKo- , CM-I: 2600, 1680, 1625, 1600.

Пример 7. ХоТоргидрид N-пипероноилЫ- (парахлорфенил)-гидразин. Выход 64,1%. Бесцветные иглы; т. пл. 175-175,5°С.

Вычислено, %: С 51,39; Н 3,70; N 8,56; С1 21,68.

CnHiaNsOaCb.

Найдено, %: С 51,38; Н 3,59; N 8,54; С1 22,05.

ИнфраКраспый спектр , 2700,

1613, 1605.

Пример .8. Хлоргидрид №-(3,4-метилендиоксициннамоил )-Ы- (паратолил) - гидразина . Выход 94,2%. Бесцветные иглы; т. пл. 187,5-188°С (разлагаетс ).

Вычислено, %: С 61,35; Н 5,15; N 8,42; С1 10,65.

С,7П,7М20.зС1.

Найдено, %: С 60,78; Н 5,31; N 8,30; С1 10,53.

Инфракрасный спектр v , C. 2750, 2600, 1670, 1640, 1630, 1605Г1Ъ5.

Пример 9. К суспензии 3,5 г хлорида параметоксифенилгидразина в 25 мл абсолютного эфира добавл ют 2,3 г триэтиламина и реакцию провод т в течение 2 час при комнатной температуре. Затем ио капл м при охлаждении льдом до температуры ниже 5°С добавл ют 4,4 г хлористого пипероноила в 10 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь выдерживают, охлажда  льдом до температуры ниже 5°С, в течение 3 час, а затем еще при комнатной и перемещивании в течение 1 час. После окончани  реакции отдел ют образовавшиес  кристаллы фильтрованием и фильтрат экстрагируют хлористым метиленом. После испарени  растворител  органического сло  получают 3,8 г масл нистого вещества коричневого цвета.

В результате перекристаллизации из этанола получают М-(пипероноил)-М-(параметоксифенил )-гидразин в виде бесцветных игл; т. пл. 86-88°С.

Вычислено, %: С 62,93; Н 4,93; N 9,79.

C,5Hi4N204.

Найдено, %: С 63,52; Н 4,76; N 9,63. Инфракрасный спектр .T см-: 3350,

3200, 1640, 1600.

Пример 10. Способом, описанным в примере 9, получают N- (3,4-метилендиоксициннамоил ) -N- (параметоксифенил) -гидразин в виде светло-желтого цвета; т. пл. 181,5- 182,5°С.

Вычислено, %: С 65,37; Н 5,16; N 8,97.

CirHieNaO.

Найдено, %: С 66,00; Н 4,81; N 9,17.

Инфракрасный спектр v. , см-; 3350, 3200, 1640, 1605, 1580.

Пример 11. М-(иипероноил)-Ы-(парахлорфепил )-гидразин; т. пл. 109,6-112°С. Бесцветные иглы.

Вычислено, %: С 57,84; Н 3,81; N 9,64; С1 12,20.

С,.,Нп1 оОзС1.

Найдено, %: С 58,21; Н 3,72; N 9,91; CI 12,32. Инфракрасный спектр , см-: 3360,

3230, 1645, 1608, 1590.

Пример 12. N-(3,4-мeтилeндиoкcицIlHнамоил )-Н-{паратолил)-гидразин; т. лл. 169,5-171 °С. Иглы светло-желтого цвета.

Вычислено, %: С 68,90; Н 5.44; N 9,45. CirHieNaOs.

Найдено, %: С 69,24; Н 5,45; N 9,71.

Инфракрасный спектр v;, , см-: 3330, 3200, 1650, 1640, 1603, 1590.

Пример 13. К раствору 1,6 г хлоргидрата К-(пипероноил)-Ы - (нараметоксифенил)гидразина в 15 мл лед ной уксусной кислоты добавл ют 0,7 г левулиновой кислоты и смесь нагревают при 70-75°С в течение 5 час. После окончани  реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавл ют воду. Выделивщиес  кристаллы фильтруют и получают 1,7 г сырой 1-пипероноил-2-метил-5-метокси - 3 - индолилуксусной кислоты. Выход 93%. После перекристаллизации из 99%-ноге этанола получают 1,5 г чистого продукта в виде игл желтого цвета, т. пл. 160,5-162°С. Выход 82%.

Вычислено, %: С 65,39; Н 4.66; N 3,81.

C2oHi7N06.

Найдено, %: С 64,88; Н 4,77; N 3,53. Инфракрасный спектр , 1725,

1643, 1612.

Пример 14. К раствору 1,6 г хлоргидрида М-(пипероноил)-Ы-(параметоксифенил)гидразина в 15 мл лед ной уксусной кислоты добавл ют 0,7 г гамма-ацетилмасл ной кислоты и смесь нагревают при 70-75°С в течение

3 час при перемешивании. Затем реакционную смесь выдерл ивают в холодильнике. Образовавщиес  кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,1 г 1-пипероноил-2-метил-5-метокси - 3 - индолилпропионовой кислоты; т. пл. 164-165°С нри .количественном выходе. После перекристаллизации из 70%-ного этанола получают 1,6 г чистого продукта в виде бесцветных игл. Выход 85%; т. пл. 165-166°С.

Вычислено, %: С 66,13; Н 5.02; N 3,67. CaiHinNOfi.

Найдено, %: С 66,16; Н 5,09; N 3,81. Инфракрасный спектр , см-: 1712. 1639, 1632,1600.

Пример 15. Суспензию 1,8 г хлоргидрида N- (3,4-метилендио ксициннамоил) -N- (иараметоксифенил )-гидразина в 6,4 г левулиновой кислоты нагревают при неремещивании в течение 3 час при 75-80°С. Реакционную

смесь выливают в воду и образовавшеес  нерастворимое в воде маслообразное веществ-.) очищают с помощью колонки с силикагеле хроматографическим методом при про влени;; хлористым метиленом. Получают 1,7 г сырых

кристаллов 1-(3,4- метилендиоксициннамо