SU434655A3 - Способ получения производных амино-сял1м-триазоло - Google Patents

Description

1

Изобретение касаетс  способа получени  новых производных смлгж-триазоло (4,3-й) пиразина , которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получени  производных 3-амино-силш-триазоло(4,3-а)пиразина. В качестве исходного вещества по этому способу используетс  2-окси-3,5-диалкилниразин. Способ предусматривает осуществление следующих стадий: превращение 2-окси-3,5-диалкилпиразина в соответствующий 2-хлор-3,5-диалкилпиразин путем взаимодействи  исходного 2-окси-3,5-диалкилпиразина с хлорокисью фосфора; взаимодействие полученного 2-хлорпроизводного 3,5-диалкилпиразина с гидразином , привод щее к образованию соответствующего 2-гидразино-3,5-диалкилпиразина и циклизацию полученного таким образом 2-гидразино-3 ,5-диалкилииразина с галоидцианом, в результате которой получаетс  желаемый 3- амино-6,8-диалкил-смлш - триазоло (4,3-а) пиразин . Однако известный способ, основанный на осуществлении р да последовательных реакций , дает удовлетворительные результаты лищь в лабораторных услови х. При попытке осуществлени  в промыщленных масштабах этот способ оказалс  неудовлетворительным, так как реакции, положенные в его основу, имеют р д недостатков с точки зрени  технологического воплощени . Так, например, реакцию хлорировани  2-окси-3,5-диалкилпиразина провод т в течение длительного времени при высокой температуре; реакци  же соответствующего 2-хлорпроизводного также должна проводитьс  при высокой температуре и представл ет опасность. Помимо этого выходы соответствующих продуктов на каждой стадии можно назвать лищь умеренными.

Цель предлагаемого изобретени  состоит в том, чтобы обеспечить способ получени  симмтриазоло (4,3-а) пиразиновых производных со значительно более высоким общим выходом желаемых продуктов по сравнению с известным способом.

Согласно данному изобретению предлагаетс  способ получени  производных auiino-cuMMтриазоло (4,3-а) пиразина общей формулы

v

tl I

I

H,

где R и JR2 могут быть одинаковыми или

разными и представл ют собой алкильные ра30 дикалы с числом углеродных атомов от 1 до 4,

R- К R

Y Т

CN

где R и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с гидразином. Эта реакци  может быть нроведена в среде многих органических растворителей (пол рных и ненол рных), а также в воде. Однако следует иметь в виду, что нри нроведении реакции нроизводного 1-циано-2-ниразинона с гидразином в среде безгидроксильных растворителей, т. е. в растворител х, отличных от воды или низших сииртов, продукт реакции иолучаетс  загр зненным нежелательным производным оксиниразина, образующимс  из исходного вещества в результате отщеплени  иитрильной группы. Поэтому наиболее предпочтительным растворителем дл  проведени  упом нутой реакции  вл етс  вода, благодар  чему гидразин можно использовать непосредственно в виде гидразиигидрата, что несравненно удобнее и безопаснее использовани  безводного гидразина. Величина рИ реакционной смеси составл ет в этом случае 9-10, что наиболее предпочтительно дл  проведени  реакции.

Дл  того чтобы уменьшить растворимость продукта в реакционной смеси, к ней можно добавл ть некоторое количество соли, например хлористого натри .

Реакци  может быть проведена нри температуре от -10 до +25°С, одпако следует иметь в виду, что при более высоких температурах количество примесей оксипиразинового типа в целевом продукте заметно увеличиваетс , в то врем  как при более низких температурах , реакци  существеино замедл етс . В этой св зи предпочтительно начинать реакцию нри 0°С, а затем давать возможность реакционной смеси медленно нагреватьс  до температуры окружающей среды.

Производные 1-циано-2-пиразинона, иснользуемые в качестве исходных продуктов, получают взаимодействием соответствующего оксипиразинового производного, общую формулу которого можио представить

R V д

он

где R и R2 имеют значени , указанные выще , с галоидцианом в нрисутствии основани , роль которого сводитс  к превращению оксиниразина в его анионную форму.

Упом нутую реакцию можно нроводить в среде разбавител  или растворител , в частности , в среде такого пол рного растворител , хорошо смешивающегос  с водой, как диме1илформамид , диоксан или тетрагидрофуран, а также в любых смес х уном путых раство5 рителей друг с другом и с водой. Кроме того, реакцию можно нроводить в чисто водной среде или в толуоле. Паиболее предпочтительной средой дл  проведени  реакции  вл етс  смесь диметилформамида с водой. 10 Особенно пригодными дл  проведени  реакции галоидцианами  вл етс  хлорциан и бромциан, причем более предпочтительным  вл етс  хлорциан. Следует отметить также, что выбранный дл  проведени  реакции га15 лоидциан может быть использован в количестве , большем эквимол рного, т. е. в избытке. К числу оснований, пригодных дл  использоваии  в реакции, следует отнести гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись нат20 ри  или гидроокись кали ; третичные органические алкиламины, в которых алкильные радикалы содержат от 1 до 4 атомов углерода, например триэтиламин; а в тех случа х, когда реакци  нроводитс  в безводных услови х, - 25 гидрид щелочных металлов, нанример гидрид натри  или гидрид кали , или алкогол ты щелочных металлов, например грег-бутилат кали .

Реакцию можно проводить нри температуре 0 в пределах от -10 до +25°С, однако наиболее нредночтительно проводить реакцию в интервале темнератур от 0°С до - -10°С.

Таким образом, предпочтительными услови ми дл  проведени  реакции производного 5 оксипиразина с галоидцианом  вл етс  использование хлорциана, нроведение реакции в водном растворе диметилформамида в присутствии гидроокиси натри  при температуре в пределах от 0°С до -f 10°С. 0

Пзобретение иллюстрируетс  р дом примеров , где примеры 3 и 6 представл ют предлагаемый способ, а примеры 1, 2, 4 и о дают получение необходимых промежуточпых соеди5 нений.

Пример 1. В перемешиваемой смеси 4,8 мл диметилформамида и 30 мл воды раствор ют 8,2 г хлорциана, поддержива  температуру раствора на уровне О-5°С, и к полученному раствору в течение 5 мин прибавл ют при О-5°С раствор 17,0 г 2-окси-5-метил-3- пронилпиразингидрата и 4,4 г гидроокиси натри  в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем фильтруют. Твердый продукт на фильтре промывают водой и сушат до посто нного веса. В итоге получено 15,9 г (90% от теоретического) 1-циаио-5-метил-3 -н- пропил -2 - ииразипона с т. нл. 69-70°С.

0 Пример 2. 22,2 г безводного 2-окси-5-метил-3-н-пропилпиразина раствор ют в 100 мл диметилформамида и к полученному раствору при перемешивании и охлаждении до 0°С прибавл ют небольшими порци ми 50%-ную дисперсию гидрида натри  в масле (7,7 г).