SU439089A3 - Способ получения 3-оксо-19-нор-а4-стероидов - Google Patents

Способ получения 3-оксо-19-нор-а4-стероидов

Info

Publication number
SU439089A3
SU439089A3 SU1419627A SU1419627A SU439089A3 SU 439089 A3 SU439089 A3 SU 439089A3 SU 1419627 A SU1419627 A SU 1419627A SU 1419627 A SU1419627 A SU 1419627A SU 439089 A3 SU439089 A3 SU 439089A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
ether
treated
ethyl
added
Prior art date
Application number
SU1419627A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Иностранцы Михаэль Розенбергер
Англи , Габриэль Соси
Иностранна фирма Гоффманн Рош
Фони Экспертов
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иностранцы Михаэль Розенбергер, Англи , Габриэль Соси, Иностранна фирма Гоффманн Рош, Фони Экспертов filed Critical Иностранцы Михаэль Розенбергер
Application granted granted Critical
Publication of SU439089A3 publication Critical patent/SU439089A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  .19-нор-А - стероидов, обладающих биологической активностью.
Известны способы получени  3-01Ксо-19-НорА -стероидов восстановлением ароматического кольца А стероидов по Берчу.
Ооноваиный на известной реакции предлагаемый способ получени  З-оксо-19-iHOip-A стероидов общей формулы
R, R
где М - остаток кольца D стероида; Ri-пизший первичный Ci-С5-алкил; R, Нз и lR - водород или нивШий алкил, заключаетс  в том, что 10-(3-заме1ценный )-дес-А-стероид общей формулы
Й1 М
Яг
гЧлЛЕь
R
где RI-R4 и М имеют приведенные выше значени ; Rs - остаток O.Re, где Re - моноциклический низший аралкил, водород, ацил или ради1кал общей формулы
-С-Еа
R9
10
в которой RT, Rs и Rg - низший алкил, нагревают с кислотой или, если Re - водород, то только нагревают или обрабатьгвают кислотой , образующеес  в результате циклизации соединение общей формулы
20
25
где RI-R и М - как указано выше, гидрируют в присутствии благородного металла в качестве катализатора и основани  до образовани  соединени  общей
где Ri-Rt и М имеют указанные выше значени , это соединение о-брабатывают амиеОМ общей формулы RNHs, где R - оксигруппа, низша  алкоксигруппа или радикал обшей формулы
./
-N.
Y
в которой X и Y - низший ал.кил, или солью, полученное соединение общей мулы
В,
В,
J
но Ш, N
Е R
где RI-iR4, R и М - как выше указано, избирательно Окисл ют до соединени  общей формулы
где RI-R4, R и М имеют указанные выше значени , образующеес  соединение обрабатывают водным раствором .кислоты в среде инертного смешивающегос  с водой органического растворител  и выдел ют целевой продукт известными приемами.
В исходных, промежуточных и целевых продуктах М означает половину частной формулы
где Z-карбонил или группа общей формулы
™
в которой - водород или низший ацил; R -тадород или низший алифатичаский гидрокарбюнил; т- 1 или 2.
Циклизацию обычно провод т при нагреваНИИ в прИСут1сгвии м-инеральной (серна , солЯ|На ) или оргаиичеокой (бе|Н30л-, п-толуолсулыфонова ) кислоты, в среде углеводорода,
на прИ|Мер бензола или толуола.
Гидрирование осуществл ют преимущественно .в прИСутствии паллади  на угле и основани  в инерт1ном растворителе, например бензоле или толуоле, .при комнатной температуре и атмосферном давлении. В качестве основани  на стадии гидрироваНИН примен ют низший триалкиламин, например триэтиламин.
Обработку амино.м .провод т в инертнОМ органическом растворителе, например пиридине, дИМе - лфОрмамиде (ДМФА), тетрагидрофуране (ТГФ), диоксане или изопропаноле, предпочтительно при комнатной те-мпературе. Амины формулы RNHj примен ют преимущественно в виде соли с неорганической, например серной или галоидводородной, или
органической, наери-мер уксуаной, прапионовой или щавеле1вой, кислотой. Чаще всего исполызуют амины, в которых R представл ет собой низшую алко1ксигрутпу, особенно мет1оксигруп1пу . Реакцию провод т нреимущественно в присутствии основани , нанример пириди1на , или тр.иэтиламина.
В качестве окислител  можно иопользовать хромовую Кислоту, углекислое серебро или проводить окисление по методу Опивнауэра.
Окисление хромовой «ислотой провод т в среде низшего М,Ы-диалкилалканоиламида, например ДМФА, при О-25°С.
Циклизацию в целевые соединени  осуществл ют предпочтительно в среде низшего
спирта, ТГФ или диоксана в присутствии водной органической или минеральной кислоты, юреимущественно серной, галоидводородной, Низшей алкановой, арилкарбоновой или арилсульфоновой кислоты.
Цример 1. Бензольный раствор 14,1 г (±)-6-(3-грет - бутоксибутил) - За,р-.этил-4, б,8,9,9а,9&-ге1ксагидро - 1Н - 6eiH3 - е -индвн3 ,7 - 2Н, ЗаН - диона обрабатывают 0,6 г п-толуолсульфокислоты и нагревают 4,5 час
с обратным холодильником. После охлаждени  и обычной обработки в атмосфере азота при 4°С и в темноте получают (±)-2-вдетил6а ,р-этил-2, 3,4, 6,8,9, 9а,9&, 10, М - декагидроци1Клапента- (5,6) - нафто - 2,1-6 - пиран7- 6аН -он , т. пл. 109-II6°C (дважды из гетесана).
Дл  синтеза исходного вещества 71,5 г 5ХЛор-2-1пентанона раствор ют в 260 мл эфира и в течение 50 мин нри -40°С добавл ют к
суапензии 12 г литийалюминийгидрида, переме щивают 0,6 час при -30°С, добавл ют П5 мл насыщенного водноло раствора сульфата натри , фильтруют, промывают осадок эфиром, удал ют эфир в BaiKyyMe и выдел ют
5-хлор-2-1пе1Нтанол, 2Э8 г которого раствор ют в 500 мл метиленхлорида, добавл ют 24 мл ковцентрированйой серной кислоты с 500 мл метиленхлорида, ввод т 1 л жидкого изобутилена и .выдерживают 20 час при комнатной температуре. Органическую фазу прОМЫ1вают рассоло м и водным раствором бикарбоната натри , высушивают «ад сульфатом мапни , удал ют растворитель в ва.кууме и получают 5-хлор-:2-грег-бутоксипента«.
10 г металличеакаго маш«  активируют кристаллом йода, наливают на наго 20 мл сухого ТГФ, добавл ют 5 капель дибромэтана, перемешивают 15 мин с обратным холо-дильником и добавл ют 5-Х1Лор-12-г/ ег-бутокси1пентан в две стадии. К реакционной омеси добавл ют 20 мл эфира, сощержаш.его растворенйый хлор (63,5 r/Q50 мл), и после, того, «ак реакщи  «ачнетс  (16 мин-24 час), добавл ют в течение 1 час оставшиес  230 мл раствора , нагревают 1 час с обратным холодилыником , оклаждают и ф-ильтруют.
Получеи ый реактив Гринь ра добавл ют К pacTiBOpy 30 г свежеперепнанйого глутарового альдегида в 400 мл ТГФ при -05°С, перемешивают 15 мин при -25°С и 1 час при 0°С, добавл ют 050 мл 20%-iHoro водного раствора хлорида аммони , юодкисл ют 1 в. сол ной кислотой до рН 4, экстрагируют эфиром и получают 91 г 6-(4-г/5ег-бутокси)-2-тетра1ГИДрО (пиранола в виде масла.
Полученный 1продукт перемешивают с 650 МЛ 20%-,ного раствора сулыфата натри , по дкисл адт лед ной уксусной кислотой до рН 6,6, добавл ют 20%-1ную сол ную кислоту до рН 7,5, перемешивают 1 час при 40°С, экстрагируют эфиром, подщелачивают водный слой 20%-ньш едким натром и экстрагируют эфиром. После вьшаривани  эфира в вакууме выдел ют чистый 6-(4-т/7ет-бутокси)-2-тетрагидропиранол .
Раствор 4,6 г 4-(4-трет-бутокси)2 - тетрагидропиранола в 200 мл ТГФ в течение 20 мин при 0°С добавл ют к раствору 300 мл ви1нилма1пнийхлорида в ТГФ, перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавл ют 200 мл эфира и 100 мл 20%-ного водного раствора хлорида аМмони , экстрагируют эфиром и получают 3,7-диокси-11-г/7ег-бутоксидодец-Ьен в виде воскообразного твердого вещества.
41,3 г 3,7-дио«си-11-г;оет-буток1сидодец-1-ена раствор ют в бензоле, добавл ют к суспензии 320 г активированной д.вуо«И|СИ магни  в 1600 мл бензола, содержанцето 120 мл диэтиламина , перемешивают 20 час лри кОМнатной температуре и фильт1руют, удал ют растворитель Б вакууме, остаюшеес  светло-коричневое масло раствор ют в эфире и экст|рагируют 1 н. сол ной кислотой. К экстракту добавл ют едкий натр, экстрагируют эфиром, упаривают и получают 2- (2-диэтиламиноэтил) -6- (4-третбутоксипентил )-2-тетрагидропиранол.
К нагреваемому с обратным холодильником раствору 2-этиЛ|Цикло1пента№-1,3-диона в 4ilO мл ксилола, содержащего 220 мл уксусной
кислоты, добавл ют 42;2 г 2-(2-диэтила1Миноэтил ) - 6 - (4 - гре7-бутоксипентил)-2-тетрагидрапиранола , нагревают 1 час с обратным холодильником, ОХлаждают до комнатной температуры, промывают водой до исчезновени  уксусной кислоты в промьквных водах, упаривают в вакууме и получают 3- (4-третбутоксипентил ) - 6а, р-этил-2,3,5,6,6а, 8 - гексагидроциклапента - -бвнзопкран - 7 в виде светло-красного масла, которое хроматографируют на 1,2 кг нейтральной окиси алюмини  (1П ст. акт.) и выдел ют 38,8 г чистого вещества. Раствор 8,6 г 3-(4-грег-буто1КСИ1пентил) 6а , р - этил-2,3,6,6,6а, 8 - гаксагидро-цикло ента - f - бенЗ01пиран-7- 1Н -она в 80 мл эфира при -10°С даба1вл ют к 4 г литийалюминийгидрида в 200 м-л эфира, перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавл ют
20 мл насыщенного раств10ра сульфата натри , отфильтровывают осадок, промывают его 160 мл эфира, удал ют растворитель в вакууме и получают 3-(4-грег-бутокси1пентил)6а , р - этил-2,3,5,6,6а,в-гексагидродиклопента - f 1 -беН13опиран-7- 1Н -ол, т. пл. 71 - 74°С (гакса-н).
6,3 г 3-(4-трет - бутоисипентил) - ба.р-этил2 ,3, 6,6, 6а,8-гексагидроциклопента - бензопиран-7- 1Н -ола раствор ют в 100 мл
толуола, содержащего 1,5 г катализатора (палладий на угле), гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре до прекращени  поглощени  водорода (1,05 моль), фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме и выдел ют маслообразный 6а, 9а-транс-3-(4-трег-бутоксипентил) - 6а, р этил - 2,3,5,6,6а, 8,9,9а - октагидроциклопента- Л 1 -бензопиран-7- 1Н -ол, чистота которого подтверждаетс  данными тонкослойной
хроматографии на силикагеле.
36,9 г 6а, 9а-транс-3-(4-грег-бутоксипентил)6а , Р-ЭТИЛ - 2, 3, 6,6,6а, 8,9,9а - октагидроциклoпeнтa- f 1 -бензопиран-7- 1Н - ола раствор ют в 700 мл ацетона, обрабатывают 200 мл
3 н. серной кислоты, выдерживают два дн  при комнатной температуре, разбавл ют рассолом , экстрагируют эфиром, упаривают в вакууме и получают смесь 6а, 9а-транс-3-(4трет - бутоксипентил) - 6а, р - этилпергидроциклопента - / - бензопиран-4а, 7-диола
и За, 7а-транс-4-(3-трет - бутокси - 3 - оксиоктил ) - 7а, р - этилпергидроиндан-1,5-диона.
4,65 г полученной смеси раствор ют в
200 мл ацетона, обрабатывают 10 мл раствора хромовой кислоты по Джонсу, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, разбавл ют рассолом, экстрагируют эфиром, удал ют растворитель в вакууме и получают За, 7а-транс - 4 - (7-трет - бутокси - 3 - оксооктил ) - 7а, р - этилпергидроиндан-1,5-дион в виде масла, которое дает одно п тно при тонкослойной хроматографии.
25,4 г За, 7а - транс - 4 - (7-трет-бутокси-Зоксооктил ) - 7а, р - этилпергидроиндан - 1,5диона раствор ют в 70 мл трег-бутилового
спирта, добавл ют 250 мл трег-бутилового спирта и 1 г порошка едкого натра, перемешивают 1 час в атмосфере азота при 55°С, охлаждают, обрабатывают рассолом, экстрагируют эфиром, удал ют растворитель в вакууме , хроматографируют на окиси алюмини  (III ст. акт.), элюиру  15%- и 25%-ными растворами эфира в петролейном эфире, и получают прозрачный маслообразный 10-(3грег-бутоксибутил ) - 18 - метил - 19 - нордес-А-андрост - 9 - ен - 5, 17 - диоп, или 6-(3трет - бутоксибутил) - За, Р-ЭТИЛ - 4,5,8,9,9а, 9& - гексагидро - ЬН - бенз - -инден-3, ,ЗаН - дион. После перегонки получают бесцветный маслообразный продукт, т. кип. 180°С/0,05 мм.
Пример 2. 33,3 г (±)-2-метил-6а, р этил - 2,3,4,6,8,9,9а, 9&, 10, 11 - декагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2, 1-6 - пиран7- 6аН -она в 300 мл толуола обрабатывают 5 г катализатора (палладий на угле) и 2,5 мл триэтиламина и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращени  поглощени  водорода (2,8 л, в течение ночи). Твердые вещества отфильтровывают , растворитель удал ют в вакууме и выдел ют (±)-2-метил - 6а, р - этил - 2,3,4, 4&, 5,6, 8,9,9а, 9&, 10, 11 - додекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-6 - пиран - 7 в виде масла, представл ющего собой смесь изомеров по Сг (1 : 1), т. пл. 111 - 115°С (дважды из гексана). После повторной перекристаллизации из гексана получают продукт, обогащенный одним из изомеров, т. ил. 118-122°С.
Пример 3. 600 мл жидкого аммиака в течение 45 мин насыщают сухим ацетиленом (пропущен через ловущку при -72°С), внос т 3 г металлического кали  при непрерывном пропускании ацетилена, перемещивают 30 мин, в течение 20 мин обрабатывают 8 г (±) - 2 - метил - 6а, р - этил - 2,3,4,46,5,6, 8, 9, 9а, 96, 10, 11 - додекагидроциклопента ,6 - нафто - 2,1-6 - пиран-7- 6аН -она, т. пл. 118-122°С, растворенного в 120 мл сухого ТГФ, перемещивают 2 час, добавл ют 400 мл эфира и отгон ют половину аммиака. К реакционной смеси добавл ют 20 г твердого хлорида аммони  и через 15 мин 180 мл воды, подачу ацетилена прекращают, полученный продукт обрабатывают эфиром и после перекристаллизации из гексана выдел ют (±) - 2 - метил - 6а, этил - 7а-этинил 2 ,3,4,46, 5,6, 6а, 7, 8, 9, 9а, 96, 10, 11 - тетрадекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-6 пиран - 7 - ол, т. пл. 138-143°С.
.Вычислено, %: С 80,21; П 9,62.
С21НзоО2.
Найдено, %: С 80,19; Н 9,48.
ИК-спектр, CM-I: 3600 (-ОН); 3300 (Н-С С-); 1675 (О-С С).
Дл  синтеза исходного вещества, который можно проводить, как в примерах 1 и 2, 6-(3-грет - бутоксибутил) - За, р - этил-4, 5, 8, 9,9 9а,96-гексагидро-1Н-бенз - е - инден 3 ,7 - 2Н, 3fliH - дион раствор ют и 50 мл этанола, добавл ют 0,3 мл триэтиламина и 100 мг катализатора (5%-ный палладий на угле), гидрируют при комнатной температуре 5 и атмосферном давлении до прекращени  поглощени  водорода, фильтруют, упаривают в вакууме и получают 10-(3-т/7ег-бутоксибутил ) - 18 - метил - 19 - нор - дес - А-андростан - 15,17 - дион, дающий одно п тно при
10 тонкослойной хроматографии.
500 мг 10-(3-грег-бутаксибутил) - 18 - метил - 19 - нор - дес - А - андростан-15, 17 диона раствор ют в 25 мл бензола, содержащего следы п-толуолсульфокислоты, нагревают 2,5 час с обратным холодильником, промывают органическую фазу водным раствором бикарбоната натри  до отсутстви  кислоты в промывных водах, удал ют растворитель в вакууме, перекристаллизовывают оста0 ток из гексана и получают (±)-2-метил-6а,,рэтил - 2, 3, 4, 46, 5, 6, 8, 9, 9а, 96, 10, 11 - додекагидроциклопента - 5,6 - нафто- 2,1-6 пиран-7- 6аН -он , т. пл. 111 - 115°С. Пример 4. 1,5 г (±)-2-метил-6а, р-этил .5 7а - этинил-2, 3, 4, 46, 5, 6, 6а, 7, 8, 9, 9а, 96, 10,11 - тетрадекагидроциклопента - 5,6 нафто - 2,1-6 - пиран-7-ола раствор ют в 5 мл пиридина, содержащего 0,25 мл воды, обрабатывают 1 г метоксиамина в виде хлор0 гидрата, выдерживают 20 час при комнатной температуре (одно п тно при тонкослойной хроматографии), обрабатывают рассолом, экстрагируют дихлорметаном, промывают экстракт водой, высушивают в вакууме и по5 лучают (±)-6-(3-оксибутил) - За, р-этил-Заэтинил - 3-окси - 7 - метоксииминопергидро ЗН -бенз- е - индан в виде твердого вещества , т. пл. 163-165°С (изопропиловый эфир). Вычислено, %: С 73,09; Н 9,76; N 3,87.
0 С22НзйМОз.
Найдено, %: С 73,23; Н 9,81; N 3,81. Пример 5. 1 г (±)-6-(3-оксибутил)-За, Рэтил-Зсс - этинил - 3 - окси - 7 - метоксииминопергидро - ЗН -бенз- е -индана в 10 мл
5 ДМФА при 5°С обрабатывают раствором 1 г трехокиси хрома в 10 мл ДМФА, к которому добавлен раствор 5 мл концентрированной серной кислоты в 3 мл ДМФА, нагревают до комнатной температуры, перемешивают
0 1 час, добавл ют дихлорметан и водный раствор бикарбоната натри , промывают органическую фазу рассолом, 10 мл 2%-ного водного раствора бисульфита натри , высушивают над сульфатом магни , упаривают досуха
5 в вакууме и получают (±)-6-(3-оксобутил)За , р - этил - 7 - метоксиимино-За-этинил-3оксипергидро - ЗН - бенз - б -индан в виде стекловидного вещества. Пример 6. 430 мг (±)-6-(3-оксобутил)0 За, р-этил.-7-метоксиимино-За - этинил - 3 -оксипергидро - ЗН -бенз - е -индана в 15 мл метанола обрабатывают 7,5 мл 4 н. сол ной кислоты, нагревают 2 час с обратным холодильником , обрабатывают дихлорметаном и
выдел ют беловатое твердое вещество, которое хроматографируют на силикагеле (0,2- 0,5 меш), элюиру  5%-, 10%- и 20%-ными растворами этилацетата в бензоле. При тонкослойной хроматографии вещество дает одно п тно; т. пл. 185-195°С. После перекристаллизации из смеси гексана с ацетоном (вместе с веществом, выделенным из маточных растворов) получают (±)-13р-этил-17аэтннил-17-окси-гон-4-ен-3-он .
Пример 7. 1 г (±:)-а-метил-6а, р-этил7а - этинил-2, 3, 4, 46, 5, 6, 6а, 7, 8, 9, 9а, 9Ь, 10, 11-тетрадекагидроЦИклопента - 5,6 -нафто - 2,1-Ь)-пиран - 7 - ола в 5 мл пиридина, содержащего 0,1 мл воды и 0,5 г Ы,Ы-диметилгидразина , выдерживают 24 час при комнатной температуре, обрабатывают дихлорметаном и получают (±)-6-(3-оксибутил)-За,рэтил-За - этинил - Зр - оксипергидро- ЗН бенз- е -индан-7-он-Ы,Ы-диметилгидразон.
Пример 8. Аналогично примеру 5 (±)-6-(3-оксибутил) - За, р-этил-Зсс - этинилЗр - оксипергидро - ЗН - бенз - е -индан-7он-|М ,Ы-диметилгидразон перевод т в (±)-13рэтил-17а - этинил-17-окси - гон - 4 - ен - 3 - он, использу  в качестве промежуточного продукта (±)-6-6(3-оксобутил)-За,р-этил - За - этинил-3-оксипергидро- ЗН -бенз - е - индан-7OH-N ,N - диметилгидразон и (±)-6-(3-оксобутил )-3а, р-этил-За - этинил - 3 - оксипергидро ЗН -бенз- е -индан-7-он.
Пример 9. 10 г (±)-6-(3-грет - бутоксибутил )-3а, р - метил - 4, 5, 8, 9, 9а, 96-гексагидро- 1Н -бенз- е -инден-3,7- 2Н, ЗаН -дион раствор ют в 300 мл бензола, содержащего 500 мг п-толуолсульфокислоты, нагревают 3,5 час с обратным холодильником, охлаждают , промывают водным раствором бикарбоната натри , удал ют растворитель в вакууме и получают (±)-2-метил-6а, р-метил - 2,3,4, 6,8,9,9а, 96, 10, 11 - декагидроциклопента ,6 - нафто - 2,1-6 - пиран-7- 6аН -он в виде масла.
ИК-спектр, 1735 (циклопентанон), 1645 (диеноловый эфир).
УФ-спектр, ммк: А,макс 249 (е 17500).
Дл  получени  исходного вещества 28 г (dz) - 2 - (2-диэтил-аминоэтил) - 6 - (-третбутоксипентил ) - тетрагидрофуран-2-ол раствор ют в 140 мл ксилола, добавл ют 13,7 г 2-метилци.клопентан - 1,3 - диона, 280 мл ксилола и 140 мл уксусной кислоты, нагревают 45 мин с обратным холодильником, охлаждают , промывают водой и водным раствором бикарбоната натри , высушивают над сульфатом натри , упаривают, хроматографируют на 870 г нейтральной окиси алюмини  (III ст. акт.) и получают (±)-3-(4-трегбутоксипентил )-6а,:р-метил - 1, 2,3,5,6,6а-гексагидроциклопента - f 1 - бензопиран - в виде масла.
Вычислено, %: С 76,27; Н 9,89.
Найдено, %: С 76,47; Н 10,03.
УФ-спектр, ммк: Амако 253 (е 17700).
23,1 г (±)-3-(4-грет-бутоксипентил)-6а, рметил-1 ,2,3,5,6,6а - гексагидроциклопента 1 - бензопиран-7- 8Н - она раствор ют в 464 мл ТГФ при -10°С, добавл ют к суспензии 4,6 г литийалюминийгидрида в 232 мл ТГФ, перемешивают 45 мин при 0°С, обрабатывают водой, фильтруют, упаривают и получают (±)-3-(4-грег-бутоксипентил) 6а ,р-метил-1,2,3,5,6,6а, 6а, 7,8 - октагидроциклопента - f 1 - бензопиран - 7р-ол, т. пл. 97-101°С (гексан).
.Вычислено, %: С 75,78; Н 10,41. Найдено, %: С 76,01; Н 10,28. УФ-спектр, ммк: Хмакс 252 (е 18700). Раствор 22,5 г (+)-3-(4-гре7-бутоксипентил ) - 6а, р-метил - 1, 2,3,б,ба, 7, 8-октагидроциклопента - f 1 - бензопиран - 7р-ола в 450 мл толуола гидрируют в присутствии 3,4 г катализатора (5%-ный палладий на угле ) при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощени  1 моль водорода , фильтруют, упаривают в вакууме и получают (±)-3-(4-трег - бутоксипентил) - 6а, Рметил - 1,2, 3,5,6,6а, 7, 8,9,9а - декагидроциклопента - f 1 - бензопиран-7р-ол в виде светло-желтого масла, которое после хроматографировани  на нейтральной окиси алюмини  (III ст. акт.) сильно поглощает УФлучи .
Вычислено, %: С 75,38; Н 10,93. Найдено, %: С 75,15; Н 10,93.
ИК-спектр (хлороформ), см-: 3625 (ОН), 1680 (енольный эфир).
22,1 г (±)-3-(4-трег-бутоксипентил) - 6а, Рметил-1 , 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8, 9, 9а-декагидроциклопента - f 1 - бензопиран - 7р-ола в
220 мл ацетона обрабатывают ПО мл 1н. серной кислоты, выдерживают 3 час при комнатной температуре, большую часть ацетона удал ют в вакууме при 35°С, экстрагируют эфиром, упаривают и выдел ют (±:)-3-(4грет-бутоксипентил ) - 6а, р - метилпергидроциклопента - f 1 - бензопиран-4а, 7р-диол в виде стекловидного продукта. После хроматографировани  на нейтральной окиси алюмини  (III ст. акт.) получают вещество, в
ИК-спектре которого обнаружены полосы поглощени  при 3625 (ОН) и 1200 см- (О-.м-бутил ) и не обнаружены полосы поглощени , характерные дл  енольного эфира. Охлажденный до 15°С раствор 17,4 г (±)3- (4-грег-бутоксипентил)-6а, р - метилпергидроциклопента - f 1 - бензопиран - 4а,7рдиола в 700 мл ацетона в течение 20 мин обрабатывают раствором 12,7 трехокиси хрома в 63,5 мл серной кислоты, перемешивают
2 час при комнатной температуре, экстрагируют бензолом и получают (±)-гранс-4-(3оксо-7-трет - бутоксиоктил) - 7а, р-метилпергидроиндан - 1,5 - дион в виде масла. После молекул рной перегонки при 195-
205°€/0,01 мм в ИК-спектре продукта обнаружены полосы поглощени  при 1735 (циклопентанон ); 1708 (циклогексанон или алкилкетон ) и 1200 см- (О-ж-бутил). Вычислено, %: С 72,49; Н 9,95.
Найдено, %: С 72,21; Н 10,00. Раствор 13,8 г {1Ь)-транс-4-(3-оксо-7-третбутоксиоктил ) - 7а, (3 - метилпергидроиидан1 ,5 - диона в 38 мл грет-бутилового спирта в атмосфере азота добавл ют в раствору 544 мг едкого натра в 136 мл г оег-бутилового спирта , перемешивают 1 час при 55°С, обрабатывают 1 мл уксусной кислоты, затем бензолом, удал ют бензол в вакууме и получают (±)-6 (3-г/7ег-бутоксибутил) - За, р-метил-4, 5, 8, 9, 9а,9Ь . гексагидро - 1Н - бенз- е -и:нден3 ,7 - 2Н, ЗаН - дион в виде светло-желтого масла, которое показывает сильное поглощение при Лмакс 247 ммк (е 13000). ИК-спектр, CM-I: 1730 (циклопентанон), 1660 и 1600 (циклогексанон). Пример 10. 8г (±) - 2 - метил - 6а,§метил-2 ,3,4, 6, 8, 9, 9а, 9Ь, 10, 11-декагидроциклопента - 5,6 -нафто - 2, пиран - 7 .раствор ют в 200 мл толуола, содержащего 1,5 мл триэтиламина и 1,5 г катализатора (5%-ный палладий на активированном угле), гидрируют .при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощени  1 моль водорода, фильтруют, упаривают в вакууме и получают (±)-2-метил-6а, §-метил - 2, 3, 4, 4Ь, 5, 6, 8, 9, 9а, 9Ь, 10, 11-додекагидроциклопента - 5,6 - нафто- 2,1- пиран-7- 6йН -он в виде масла, которое очищают на нейтральной окиси алюмини  (III ст. акт.). Вычислено, %: С 78,98; Н 9,42. Найдено, %: С 78,79; Н 9,55. ИК-спектр, CM-I: 1740 (циклопентанон); 1680 (енольный эфир). Пример И. 747 мг (±)-2-метил-6а, р-метил-2 , 3, 4, 4Ь, 5, 6, 8, 9, 9а, 96, 10, П-додекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-6)пиран-7- 6а Н -она смесь изомеров по С (1:1) в 4 мл пиридина обрабатывают 0,1 мл воды и 500 мг хлоргидрата метоксиамина, выдерживают 48 час при комнатной температуре , разбавл ют дихлорметаном, экстрагируют рассолом, упаривают экстракт в вакууме и выдел ют 954 мг (±)-6-(3-01Кс.ибутил ) - За, р-метил-3,7 - диметоксииминопергидро - ЗН - бенз - ej-индана, который хроматографируют на ,50 г силикагел  (0,2- 0,5 меш), элюиру  10%- и 20%-ным растворами этилацетата в бензоле. Исходное вещество синтезируют, как в примерах 9 и 10, или же 1,5 г (±)-6-(3-грегбутоксибутил ) - За, р - метил - 1, 5, 8, 9, 9а, 9Ь - гексагидро- 1Н -бенз - е - инден-3, , ЗаН - диона раствор ют в 25 мл этанола , содержащего 0,15 мл триэтиламина и 200 мг катализатора (5%-ный палладий на активированном угле), .гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращений поглощени  водорода, фильтруют , упаривают фильтрат в вакууме и получают рацемат 6-(3-7рет-бутоксибутил)-3а, рметилнергидробенз - е -инден - 3,7-диопа в виде масла, ИК-спектр которого содержит полосы поглощени  при 1735, 1705 и 1200 Этот продукт раствор ют в 25 мл бензола. содержащего 100 мг «-толуолсульфокислоты, нагревают 4 час с обратным холодильником, охлаждают, промывают рассолом, упаривают в вакууме, фильтруют остаток через колонку , заполненную нейтральной окисью алюмини  (III ст. акт.), и получают (±)-2-метил6-а ,|р-метил - 2, 3, 4, 4Ь, 5, 6, 8, 9, 9а, 96, 10, 11 - додекагидроциклопента - 5,6 - нафто ,1-6) - пиран - 7 - . Пример 12. 640мг (±)-6-(3-оксибутил)За ,р - метил-3,7 - диметоксииминопергидро ЗН -бенз- - индапа в 30 мл ксилола обрабатывают 3 г углекислого серебра, нанесенного на целит, нагревают 1 час с обратным холодильником в атмосфере азота, фильтруют, промывают бензолом, удал ют растворитель в вакууме и получают маслообразный продукт, после кристаллизации которого из гексана выдел ют чистый (±)-6-(3оксобут .ил)-3а, ,р - метил-3,7 - диметоксииминопергидро - ЗН - бенз - е - индан, т. пл. ПО-111°С. Вычислено, %: С 68,93; Н 9,26; N 8,04. СгаНзгМзОд. Найдено, %: С 69,09; Н 9,24; N 8,14. Пример 13. 107 мг (±)-6-(3-оксобутил)За , р-метил - 3,7 - диметоксииминопергидро ЗН -бенз- е -индана в 5 мл метанола обрабатывают 1 мл 6 Н. сол ной кислоты, нагревают 2,5 час с обратным холодильником, охлаждают , обрабатывают дихлорметаном и насыщ1ен.ным водным раствором бикарбоната, удал ют растворитель в вакууме и после кристаллизации из смеси ацетона с гексаном получают (±:)-19-нор-андрост-4-ен-3,17-дион. Пример 14. 3 г 2-метил-6а,,р-метил-2, 3, 4,46, 5, 6, 8, 9, 9а, 96, 10, 11 - додекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-6 - пиран - в 20 мл эфира при 10°С добавл ют к суспензии 600 мл литийалюминийгидрида в 25 мл эфира, перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавл ют воду, отфильтровывают твердые вещества, удал ют растворитель и получают (±)-2-метил-6а,р-метил-2, 3,4,46,5,6,6а,7,8,9,9а,9&, 10 11 - тетрадекагидроциклопента- 5 , 6 -нафто- 2, 1-6 - пиран7р-ол в виде стекловидного вещества, ИКспектр которого содержит полосы поглощени  при 3600 (ОН) и 1680 см-1 (енольный эфир). Пример 15. 837мг (±)-2-метил-6а, р-метил-2 , 3, 4, 46, 5, 6, 6а, 7, 8, 9, 9а, 96, 10, 11-тетрадекагидроциклопента - 5,6 -нафто- 2,1-6 пиран-7р-ола смесь изомеров по Са (1:1) раствор ют в 5 мл пиридина, содержащего 500 мг хлоргидрата метоксиамина и 0,2 мл воды , выдерживают 48 час при комнатной.температуре (тонкослойна  хроматографи  не показывает никаких изменений через 24 час), обрабатывают дихлорметаном и рассолом, упаривают в вакууме, маслообразный остаток хроматографируют па 60 г силикагел  (0, 0,5 мещ), элюиру  30-75%-ными растворами этилацетата в бензоле, и выдел ют (±)-6-(3оксибутил )-За,р-метил-Зр - окси - 7 - метокСииминопергидро- ЗН -бенз - е - индан в виде стекловидного вещества.
Пример 16. 417мг (±)-6-(3-оксибутил)За ,р-метил-3р - окси-7-метоксииминопергидро ЗН -бенз- е - индана в 5 мл ДМФА обрабатывают смесью 500 мг трехокиси хрома, 0,25 мл серной кислоты и 5,5 мл ДМФА, выдерживают 2 час при комнатной температуре, разбавл ют водой, насыщенным раствором бикарбоната натри , экстрагируют дихлорметаном, выдел ют дикетон в виде масла, раствор ют его в 15 мл метанола, содержащего 7,5 мл 4 н. сол ной кислоты, нагревают 2 час с обратным холодильником, разбавл ют рассолом, экстрагируют дихлорметаном и выдел ют (±)-19-нор-андрост-4-ен-3,17 - дион в виде масла, которое при хроматографировании на силикагеле (0,2-0,5 меш) дает одно п тно. При элюировании 10%- и 20%-ным растворами выдел ют выщество с т. пл. 145-155°С.
После перекристаллизации из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир т. пл. 155-157°С.
Пример 17. 980 мг (±)-2-метил-6а, р метил - 2, 3, 4, 46, 5, 6, 8, 9, 9а, 9Ь, 10, И - додекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-& пиран-7- 6аН -она в 5 мл пиридина, содержащего 0,1 мл воды и 550 мг хлоргидрата гидроксиламина , выдерживают 24 час при комнатной температуре, экстрагируют дихлорметаном и выдел ют диоксим (±)-6-(3-оксибутил ) - За, - метилпергидро- ЗН -бенз - е индан-3 ,7-диона в виде масла.
Пример 18. 700 мг диоксима (±)-6-(3оксибутил ) - За,р - метилпергидро - ЗН бенз- е -индан-3,7-диона раствор ют в бензоле, содержащем 4 мл метилэтилкетона и 700 мг изопропоксида алюмини , нагревают 24 час с обратным холодильником, обрабатывают водным раствором едкого натра, экстрагируют метиленхлоридом и выдел ют диоксим (±)б- (З-оксобутил) - За, р-метилпергидро - ЗН бенз- е -индан-3 , 7-диона.
Пример 19. (±) - 2 - Метил - 6а, р-этил2 , 3, 4, 46, 5, 6, 8, 9, 9а, 9Ь, 10, 11-додекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-& -пиран-7 6аН -он , как в примерах 2 и 11 - 13, превращают в 13 р-этил-гон-4-ен-3,17-дион с использованием в качестве промежуточных продуктов (±)-6-(3-оксибутил)-За, Р - этил - 3,7-диметоксииминопергидро - ЗН -бенз - е -индана и (±) - 6 - (3 - оксобутил) - За, Р-ЭТИЛ 3 ,7 - диметоксииминопергидро - ЗН - бенз е -индана .
Предмет изобретени 
Способ получени  3-оксо-19-нор-Д4-стероидов общей формулы
RI
Нг
Л
м у
rYr
Bt
где М - остаток кольца D стероида; -Ri - низший первичный Ci-Сб-алкил; Ra, Кз и R4 - водород или низший алкил, отличающийс  тем, что 10-(3-замещенный алкил) - десА-стероид общей формулы
10
где RI-(R4 и М имеют вышеуказанные значени ; RS - остаток ORe, где Re - моноциклический низший аралкил, водород, ацил или радикал общей формулы
/Й7
-С-ЕЗ в
25
в которой Ry, R8иR9 - низший алкил, нагревают и обрабатывают кислотой или, если Rg - водород, только нагревают или обрабатывают кислотой, образующеес  соединение общей формулы
35
40
где RI-R4 и М - как указано выше, гидрируют в присутствии благородного металла в качестве катализатора и основани  до образо вани  соединени  общей формулы
50
,
55 где RI-R4 и М имеют указанные выше значени , полученное соединение обрабатывают амином общей формулы RNH2, где R - оксигруппа , низша  алкоксигруппа или радикал
60
X
/
общей формулы , в которой X и Y -
низший алкил, или его солью, выделенное сое65 динение общей формулы rVVN N где Ri-R4, R и M имеют вышеуказанные значени , селективно окисл ют до соединени  обш .ей формулы 10 где Ri-Нч, R и M - как указано выше, это соединенне обрабатывают водным раствором кислоты в среде инертного смешивающегос  с водой органического растворител  и выдел ют целевой продукт известными приемами.
SU1419627A 1969-04-04 1970-04-02 Способ получения 3-оксо-19-нор-а4-стероидов SU439089A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81369369A 1969-04-04 1969-04-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU439089A3 true SU439089A3 (ru) 1974-08-05

Family

ID=25213104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1419627A SU439089A3 (ru) 1969-04-04 1970-04-02 Способ получения 3-оксо-19-нор-а4-стероидов

Country Status (13)

Country Link
JP (2) JPS5028952B1 (ru)
BE (1) BE748356A (ru)
CH (1) CH568336A5 (ru)
DE (1) DE2015800C3 (ru)
FR (1) FR2068452B1 (ru)
GB (2) GB1309652A (ru)
HU (1) HU163408B (ru)
IE (1) IE34082B1 (ru)
IL (1) IL34184A (ru)
NL (1) NL7004801A (ru)
PL (1) PL80640B1 (ru)
SE (1) SE362421B (ru)
SU (1) SU439089A3 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53146139U (ru) * 1977-04-22 1978-11-17
GB2514589B (en) 2013-05-30 2020-01-29 Nat Oilwell Varco Lp Centrifuge for separating solids from solids laden drilling fluid

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH503050A (de) * 1967-11-02 1971-02-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
SE362421B (ru) 1973-12-10
DE2015800A1 (de) 1970-10-22
DE2015800B2 (de) 1978-10-19
FR2068452B1 (ru) 1973-07-13
GB1309652A (en) 1973-03-14
NL7004801A (ru) 1970-10-06
IE34082B1 (en) 1975-01-22
IL34184A0 (en) 1970-05-21
IE34082L (en) 1970-10-04
JPS4935626B1 (ru) 1974-09-25
CH568336A5 (ru) 1975-10-31
GB1309651A (en) 1973-03-14
PL80640B1 (en) 1975-08-30
JPS5028952B1 (ru) 1975-09-19
HU163408B (ru) 1973-08-28
BE748356A (fr) 1970-10-02
IL34184A (en) 1973-08-29
FR2068452A1 (ru) 1971-08-27
DE2015800C3 (de) 1979-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3524849A (en) Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
SU515457A3 (ru) Способ получени производных 3-алкил-6,6а7,8,10,10а,-гексагидро-9н-дибензо( , )-пиран-9она
PL83152B1 (en) Process for preparing pentacyclic alkaloids[us3770724a]
SU439089A3 (ru) Способ получения 3-оксо-19-нор-а4-стероидов
US3206411A (en) Novel substituted 3-formyl-and 3-lower alkanoyl-4,5-indoloquinones and novel methodsof preparing the same
Stempel et al. Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. XXVII. 1 Mechanism of Ring Enlargement of Quinazoline 3-Oxides with Alkali2 to 1, 4-Benzodiazepin-2-one 4-Oxides
Wilds et al. The stereochemical course of hydrogenation of Ring D-unsaturated equilenane derivatives
US4459420A (en) Pyrogallol synthesis of anti-atherogenic furochromones
DE1593720A1 (de) Ester der von Diformylmethylenmethancarbonsaeure
Pettit et al. Bufadienolides. 13. Conversion of 3. beta.-hydroxy-17-oxoandrost-5-ene to 3. beta.-acetoxy-5. beta., 14. alpha.-bufa-20, 22-dienolide
US3449382A (en) Total synthesis by steroids and novel steroid intermediates
Yamamoto et al. Pyran annelation: an effective route to a tricyclic dienone
Rosenberger et al. Steroid Total Synthesis, Part VIII;(+)‐estr‐4‐ene‐3, 17‐dione
Scheiber et al. Synthesis and stereochemistry of some new diazatricyclic compounds
US3551455A (en) Total synthesis of zearalenone
SU639441A3 (ru) Способ получени мета-бензоилгидратроповой кислоты или ее соли со вторичным амином
Abramson et al. Synthesis of nectriapyrone
Barnes et al. Syntheses Related to Etiojervane. III. The Synthesis of 1, 8-Dimethyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-hexahydrofluoren-2-one1
US3943257A (en) 4-Alkyl-4-naphthyl butenes
PH26782A (en) Process for the production of asymmetric hydantoins
US4595767A (en) 1,4-benzodioxine and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof
US3284505A (en) 19-nor-b-nortestosterones
Haire Improved reduction of nitrimines to nitramines using sodium borohydride and acetic acid
US3578705A (en) Process for the preparation of homophthalic acid
US2986562A (en) Reserpic and deserpidic acid lactone dienes