SU454741A3 - Способ получени сульфоксидов пенициллина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОКСИДОВ ПЕНИЦИЛЛИНА

1

Изобретение относитс  к улучшенному способу получени  сульфоксидов пенициллина, которые  вл ютс  полупродуктами в синтезе цефалоспоринов.

Известен способ получени  сульфоксидов пенициллина окислением соответствующего пенициллина, например перйодатом натри , с последующим выделением продуктов известным способом.

Однако выход, например, сульфоксида 6аминопенициллановой кислоты в известно.м способе достигает лишь 8%.

С целью повышени  выхода целевых продуктов предлагаетс  способ получени  сульфоксидов пенициллина общей формулы

Р-(0)п-С -CO-NH - , Y

в которой X - атом водорода, метил, этил;

Y - атом водорода, метил, оксигруппа, ЫНз+- или защищенна  аминогруппа;

Р - алкил Ci-Cs, фенил, замещенный фенил общей формулы

V

/

15

Способ заключаетс  в том, что пенициллин общей формулы

S

СНз

СП 5 (Ш

N

оосш,

где R-К.2 имеют указанные значени ,

подвергают окислению озоном в среде растворител  при температуре от -10 до 35°С.

Продукты выдел ют известным способом.

Выход целавых продуктов, например сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты, достигает 90%. Продукты получены в чистом виде, без побочных продуктов, образуемых в результате избыточного окислени , например сульфонов.

Не подверлсенпа  окислению, образующа  эфир группа - группа, образующа  эфир, обычно используема  в качестве защитной группы карбоновой кислоты,  вл юща с  не реакционноспособной по отношению к озону в описанных услови х. Примерами таких групп  вл ютс  бензильна , бепзгидрильна ,   - нитробензильна , 2,2,2 - трихлорэтильна , г/7ет-бутильна , метильна  и т. п.

Защищенна  аминогруппа - замещенна  аминогруппа, в которой группа заместител  представл ет собой обычно используемую дл  защиты основной аминогруппы группу, например , образующую с защищенной аминогруппой уретаны. Примерами таких групп  вл ютс  бензилоксикарбонильна , п-нитробензилоксикарбонильна , ft-метоксибензилоксикарбонильна , трет-бутилоксикарбонильна , трет - амилоксикарбонпльпа , 2- (п - дифенил)изопропплокспкарбовильна , адамантилоксикарбонильна  и т. п. группы. Такими же группами , защищающими аминогруппы,  вл ютс  ацетильна , хлорацетильна , бензоильна  и т. д.

Алкильна  группа Ci-€5 - это алифатические углеводородные радикалы, имеющие пр мую или разветвленную цепь (например, метильный , этильный, н-пропильный, изопропильный , н-бутильный, изабугильный, н-амильный, 8го/7-амильный и т. п.).

Алкил GI-€4 - метил, этил,  -пропил, нбуТИЛ , ИЗОбуТИЛ и т. п. группы. АЛКОКСИЛ Ci-

Сгметоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил , н-бутоксил, егор-бутоксил и т. п. группы. Атом галоида - это атом фтора, хлора или брома.

Алканоилоксиметильна  группа Сд-Cs- это ацетоксиметильна , пропионилоксиметильна , н-бутирилоксиметильна , изобутирилоксиметильна , н-ъалерилоксиметильна  и т. д.

Примерами представителей группы Rj, когда в приведеппой формуле I Ri представл ет собой ациламидогруппу,  вл ютс  ацетамиДО- , пропионамидо-, бутириламидо-, фенилацетамидо- , феноксиацетамидо-, 2,6-диметоксифенилацетамидо- , сс-метилфеиокспацетамиДО- , сб,а-диметилфеноксиацетамидо-, 4-нитрофенилацетамидо- , 3,4-дихлорфенилацетамидо-, 3-оксифенилацетамидо, 4-этилфенил ацетамидо- , 4-г/7ег-бутилоксикарбамидофенил ацетамидо- , а-(бензилоксикарбамидо)- фенилацетамиДО- , 4-метоксифенилацетамидо-, а-оксифенилацетамидо- , 4-хлорфеноксиацетамидо-, 2-бромфеноксиацетамидо- , 4-изопропоксифенилацетамидо - а - этил-а - метилфеноксиацетамидо-, 3,4-диметилфеноксиацетамидо-, 4-фторфенилацетамидо- и другие ациламидогруппы.

Процесс осуществл ют следующим образом .

Подход щую пенициллановую кислоту или ее эфир раствор ют или суспендируют в инертпом растворителе или в смеси растворителей и затем через раствор или суспензию пропускают озон при температуре от -10 до +ЗУС, предпочтительно от -5 до . Озон генерируетс  под действием электрического разр да в потоке кислорода известными методами. Сульфоксид пенициллина обычно выдел ют из реакционной смеси выпаривание.м органического растворител  или лиофильной сушкой, проводимой в том случае, когда в качестве инертного растворител  используетс  вода. Приготовленные таким способом сульфоксиды пенициллина могут быть очищены перекристаллизацией или адсорбционной хроматографией на подход щем адсорбенте, таком, как силикагель.

Охлаждение до желательной температуры осуществл етс  путем помещени  реакционного сосуда в подход щий хладагент, например смесь воды со льдом или смесь льда с солью. Ппертными растворител ми считаютс  такие растворители, которые не реакционноспособиы по отнощению к озону и исходному материалу . Представител ми инертных растворителей  вл ютс  вода, вода в сочетании с кетопами и спиртами низкого молекул рного веса, такими, как ацетон, метанол и этанол, хлорированные углеводороды, как хлористый метилен , дихлорэтан и хлороформ, и сложные эфи-, ры - этилацетат и изопропилацетат. Рекомендуемым инертным растворителем  вл етс  смесь ацетона с водой в соотнощении 1 : 1. Инертным растворителем или смесью инертных растворителей  вл етс  такой растворитель или така  смесь, в которой пеницилланова  кислота или ее эфир  вл ютс , по край ней мере, частично растворимыми в указанном интервале температур.

Газообразный озон может быть получен в генераторе озона, относ щемс  к типу, обычно примен емому при химическом синтезе озона под воздействием электрического разр да в кислороде. Озон генерируетс  в потоке кислорода , который после этого подаетс  непосредственно в реакционный сосуд. Процент получаемого при этом озона  вл етс  переменной величиной и зависит как от скорости пропускани  кислорода, так и от интенсивности выбранного электрического разр да. Процент озона, генерированного при данной скорости потока кислорода, может быть определен йодометрическим методом путем титровани  тиосульфатом натри  йода, выделившегос  нз стандартного раствора йодистого кали  под действием озона, поступающего из генератора. При этом легко может быть вычислено количестно озона, проход щего через реакционный сосуд за данный промежуток времени. При приготовлении сульфоксидов пенициллина данным способом озон может употребл тьс  в избытке без дополнительного окислени . Следователько , количество озона не имеет критического значени  при условии, что достаточное количество озона поступает в реакционную смесь дл  осуществлени  полного окислени  пелициллнка до сульфоксида пенициллина. Как правило, через охлаждаемую реакционную смесь пропускают избыточное количество озона дл  обеспечени  полного протекани  реакции. Врем , требующеес  дл  полного окислени , зависит от процента озона, генерируемого в потоке кислорода. Целевые сульфоксиды пенициллина выдел ют из реакционной смеси и очищают выпариванием растворител , примен вшегос  при реакции, и кристаллизацией твердых полученных продуктов. Предлагаемый способ позвол ет получать в основном чистые сульфоксиды пенициллнна, причем устран етс  необходимость в тонкой очистке, требующейс  при других способах окислени , при которых образуютс  неполностью окисленные или сверхокисленные примеси, присутству ощие в продуктовой реакционной смеси. Возможно образование двух изомерных сульфоксидов пенициллина, описываемых еледующими формулами в которых R - атом водорода или труппа, образующа  эфир. При окислении озоном соединени  формулы I, в которой RI - ациламидогруппа или NH3+, образуетс  смесь изомерных сульфоксидов 6-ациламидопенициллановой кнслоты или сульфоксидов 6-аминоненициллановой кислоты . Так, 6-феноксиацетамидопеницилланова  кислота образует а- и р-сульфоксиды в соотношении , составл ющем примерно 1:1. В том случае, когда Ri в формуле I представл ет собой фталимидотруппу, окисление при помощи озона приводит к ооразозаккю а-сульфоксида 6-фталимидопенициллановой кислоты. Количество каждого изомерного сульфоксида пенициллина, присутствующего в выделенном продукте, может быть определено на основании спектра ЯМР полученного продукта. Пример 1. Суспензию из 2,16 г 6-аминопеннциллановой кислоты в 200 мл воды охлаждают в лед ной бане и через холодную суспензию в течение 3 час пропускают поток кислорода, содержащего озон. Озон генерирует в аппарате дл  озонировани  со скоростью 3.4г/час. Полное растворение достигаетс  после пропускани  газа в течение примерно 2.5час. Бесцветный раствор подвергают лиофильной сушке дл  получени  2,26 г сульфокснда 6-аминопенициллановой кислоты в виде светло-желтого твердого продукта. Пример 2. Раствор 3,5 г 6-феноксиацетамидопенициллановой кислоты в 50 мл ацетона и 50 мл воды охлаждают в смеси льда с солью до 0°С и раствор озонируют при перемешивании в течение 2,5 час. В течение этого времени через холодный раствор пропускают большой избыток озона. После этого реакционный раствор выпаривают в вакууме при 45°С дл  удалени  ацетона. Твердый белый осадок, образующийс  во врем  удалени  ацетона , отфильтровывают и сушат в вакууме при 30°С в течение 24 час дл  получени  1,8 г р-сульфоксида 6-феноксиацетамидопенициллановой кислоты. Водный фильтрат подвергают лиофильной сушке дл  получени  светло-желтого твердого продукта, который после сушки при 30°С в течение 24 час дает 1,8 г а-сульфоксида 6-феноксиацетамидопенициллановой кислоты. Пример 3. Раствор 186 мг 6-фталимидопенициллановой кислоты в 50 мл воды и 5 мл ацетона охлаждают в смеси льда с солью до . Затем охлажденный раствор обрабатывают избытком озона в течение примерно 1 час. Ацетон удал ют из реакционной смеси испарением, и мутный водный остаток подвергают лиофильной сущке дл  получени  195 мг а-сульфоксида 6-фталимидоненициллановой кислоты в виде белых кристаллов. Пример 4. Раствор 1 г 6-(2,2-диметил-2феноксиацетамидо )-пенициллановон кислоты в 50 мл ацетона и 60 мл воды охлаждают до -5°С в смеси льда с солью. Холодный раствор озонируют в течение 1 час 15 мин. Реакционную смесь подвергают лиофильной сушке дл  получени  1,04 г твердого бесцветного остатка . На основании спектра ЯМР сделан вывод, что остаток представл ет собой смесь р- и асульфоксидов в соотношении 1,4 : 1. Спектр поглощени  продукта в ИК-области в виде измельченной фракции с минеральным маслом дает следующие основные максимумы поглощени : 1796, 1745, 1689, 1655, 1070, 1038 и 1020 см-. Пример 5. При озонировании 6-(2-этил2-феноксиацетамидо ) -пенициллановой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 4, получают смесь из р- и а-сульфоксидов , что подтверждаетс  спектром ЯМР высушенного реакционного продукта. Пример 6. Раствор 4 г 2,2,2-трихлорэтил2-р-ацетоксиметил-2 - а-6 - феноксиацетамидопеницилланата в 80 мл ацетона и 45 мл воды охлаждают до -10°С. Холодный раствор озонируют при перемешивании до пропускани  через раствор избытка озона. Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и твердый остаток хроматографируют на колонке силикагел . Колонку элюируют способом градиентного элюировани  при помощи смесей бензола с этилацетатом. Фракции элюата, содержащие один и тот же материал, по данным хроматографии, на тонком слое, объедин ют и выпаривают досуха дл  получени  430 мг а- и р-сульфоксидов 2,2,2-трихлорэтил-2-рацетоксиметил-2-а-метил-6 - феноксиацетамидопеницилланата . Пример 7. Раствор 0,16 г метил-2-р-ацетоксиметил-2-а-метил-6 - ацетамидопеницилланата в 25 мл ацетона и 25 мл воды охлаждают в смеси льда с солью до -3°С и озонируют в течение 15 мин со скоростью пропускани  озона, равной 1,18 мм рт. ст./мин. Бесцветный раствор выпаривают в вакууме при 50°С дл  получени  0,169 г белой пены. Смесь реакционных продуктов хроматографируют на силикагеле с использованием смеси бензола с этилацетатом в качестве градиентного элюата дл  получени  30 мг р-сульфоксида эфира и сульфоксида метил-2-р - ацетоксиметил - 2-а.метил-6-ацетамидопенициллановой кисилоты и 39 мг а-сульфоксида. Предмет изобретени  Способ получени  сульфоксидов пенициллина общей формулы

неокисл ема  обгде R - атом водорода, разующа  эфир группа;

где R-R2 имеют указанные значени , в среде растворител  с последующим выделением продуктов известным способом, отличающийс  тем, что, с целью повыщени  выхода целевых продуктов, в качестве окисл ющего агента используют озон и процесс ведут при температуре от -10 до +35°С. RI - МНз+-группа, защищенна  аминогруппа , фталимидо, ациламидотруппа общей формулы А F-tO)n-C -CO-NH- . в которой X - атом водорода, метил, этил; Y - атом водорода, метил, оксигруппа, МНз+или защищенна  аминогруппа; Р - фенил, алкил Ci-€5, замещенный фенил общей формулы в которой Rs - алкил Ci-C, алкоксил С,- 4, атом галогена, оксигруппа, нитрогруппа, H3+- или защищенна  аминогруппа; ,2; л 0,1, ричем, если , то Y -атом водорода, меил , а если л 0, то Y - атом водорода, оксирупна , NH3+- или защищенна  аминогруппа, X - атом водорода, а R - атом водорода ли неокисл ема  образующа  эфир группа, огда RI не  вл етс  ННз+-группой; R2 - метил, алканоилоксиметил с , кислением пенициллинов общей формулы скз К, ( Нз (й