SU455536A3 - Способ получени производных азепина или их солей - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к получению новых производных азепина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Иредлагаемый способ основан на известной реакции замены водорода на бром.

Использование известной реакции бромировани  дл  получени  соединений азепинового р да нриводит к получению новых производных азепипа, обладающих высокой биологической активностью.

Иредлагаемый способ получени  производных азепина общей формулы

БгБг

где RI - кислород, низший алкил или остаток , замен емый водородом путем гидролиза заключаетс  в том, что соединение общей формулы

тт И

с

10

где Rl - низший алкил или остаток, замен емый водородом путем гидролиза, подвергают бромированию в среде инертного растворител  с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соль известным способом.

В качестве бромирующего агента примен ют преимущественно N-бромсукцинимид, N-броммалеинимид, N-бромфталимид. Дл 

ускорени  реакции реакционную смесь подвергают облучению, нанример, ультрафиолетовой лампы или обыкновенной лампы накаливани  в 200 ватт.

Переводимыми в атом водорода путем гидролиза остатками Rl  вл ютс , например ацетилгруппа , бензоилгруппа, метоксикарбонил-, этоксикарбонил-, феноксикарбонилгруппа. Гидролиз предпочтительно проводить в кислой

среде, например, с помощью бромистого водорода в воде или в лед ной уксусной кислоте.

Пример 1 а) К раствору 98 г 10,11-диметил-5Н-дибенз (Ь,/)азепина, т. пл. 131-132°С, в 295 мл толуола прибавл ют но капл м, перемешива  30 мин, 39,5 г ацетилхлорида. Затем кип т т реакционную смесь п ть часов с обратным холодильником, выпаривают ее в вакууме и остаток раствор ют в простом эфире . Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают его. Остаток, который перекристаллизовывают из петролейного эфира, дает 5-ацетил-10,11-диметил-5Н-дибенз (Ь,/)азе1шн, т. пл. 109-ПГС;

б) 101 г 5-ацетил-10,11-диметил-5Н-дибенз (Ь,/)азепипа раствор ют в 1 л тетрахлорметана и прибавл ют 138 г iN-бромсукцинимида. Смесь нагревают до кипени  перемешиванием при иомош,и двух ламп в 200 в или ультрафиолетовой лампы. Кипение продоллсают, пока весь N-бро.мсукцинимид не подвергнетс  реакции обмена. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и прибавл ют 200 мл воды. Выпавший кристаллический 5-ацетил-10,11бис-бромметил-5Н-дибенз (&,/)ацепип (т. пл. 175-176°С) отсасывают.

Пример 2 а) К раствору 223 г 5-метил5 ,11-дигидро-10Н-дибенз (Ь, f) азенин-10-она в 1,5 л абсолютного бензола в течение часа прибавл ют по канл .м и посто нно перемешива  суспензию 43 г амида натри  в 120 мл толуола при 65-75 С. Затем реакцронную смесь кип т т с обратным холодильником два часа. Суспензию охлаждают до 45-50°С, при этой температуре прибавл ют по капл м в течение 1 час 221 г метилйодида и продолжают перемешивать 16 час при 45--50°С. Далее реакционную смесь охлаждают до 5-10°С и осто- рожно прибавл ют 250 мл воды. Отдел ют органическую фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом натри  до объема примерно в 400 мл. К этому концентрированному раствору прибавл ют 200 мл петролейного эфира, вследствие чего выкристаллизовываетс  5,11-диметил-5,11-дигидро- ОН - дибенз(Ь, f)a3enHH-10-OH, т. пл. в 128-130°С;

б) К раствору соедипеий  Гр пь ра, изгоювленному из 47 г магни , 273 г метилйодида и 540 мл абсолютного эфира, в течение 1,5 час прибавл ют по капл м и при интенсивном перемешивании раствор 228 г 5,11-диметил-5 ,11-дигидро-10Н - дибенз(Ь,/)азепин-10она в 950 мл абс. бензола, причем поддерживают реакционную температуру от -5 до 0°С. Затем суспензию нагревают до 50°С и при этой температуре продолжают перемепшвать 20 час. Реакциоппую смесь охлаждают до 0°С и приливают ее к смеси 1 л 2 н. сол ной кислоты и 500 г льда. Отдел ют органическую фазу и водную фазу оп ть экстрагируют бензолом . Соединенные оргапические растворы промывают водой, сушат их над сульфатом натри  и выпаривают их в вакууме. Остаток, который перекристаллизовывают из бензина,

дает 5,10,11-триметил-10-11 - дигидро - 5Н-дибепз (й,/)азепин-10-ол, т. пл. 102-104°С;

в)Смесь 89 г 5,10,11-триметил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (6,/)азепин-10-ол и 890 г нолифосфорной кислоты интенсивно перемешивают в течение часа при 95-100°С. Затем реакционную смесь охлаждают и медленно приливают к 3 л воды при 40°С, при этом реакционна  температура не превышает 60-70°С. Выпавший продукт фильтруют на нутче при 20°С, прибавл ют 1 л раствора 2н. аммиака, и несв занное основание экстрагируют бензолом. Бензойный раствор промывают водой, сушат пад карбонатом кали  и выпаривают. Остаток , который перекристаллизовывают из бензина , дает 5,10,11-триметил-5Н - дибенз(Ь,/) азепин, т. нл. 109-111°С;

г)23,5 г 5,10,11-триметил-5П-дибенз(6, ) азепин раствор ют в 300 мл тетрахлорметана

и прибавл ют 36 г N-бромсукципи-мида. Смесь нагревают до кинени  перемешиванием и освеш,епием двух ламп в 200 в или ультрафиолетовой лампы. Кипение продолжают пока весь iiN-бром-сукцинимид не подвергаетс 

реакции обмена. Затем охлаждают до 20°С и прибавл ют 50 мл воды. Органическую фазу отдел ют, промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают в вакууме прн 40°С. Остаток раствор ют в 50 мл простого эфира, раствор охлаждают до 0°С, и выкристаллизовывают 5-метил-10,11-бис-бром.метил51-1-дибепз (Ь,/)азе11иа), т. лл. 127-130°С.

Предмет изобретени 

Способ получепи  производных азепипа щей формулы

« с

где RI - водород, низший алкил, остаток, замен емый водородом путем гидролиза,

или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

Н и

где Rl - низший алкил, или остаток, замен е

мый водородом путем гидролиза, бромируют

65 например, N-бромсукцинимидом в среде инер 5 тного растворител  с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соль известным способом. 6 Приоритет по признакам: 19.12.68 при Ri - водород или метилгруппа; 29.10.69 при Ri - этил- или пропилгруппа.