SU493965A3 - Способ получени д-2-замещенных-6-алкил8-замещенных эрголинов - Google Patents

Description

подход щем инертном растворит еле, таком, например, как хлористый метилен. Продуктом этой реакции  вл етс  6-цианпроизводное , в котором группы в положени х 8 и 2 остаютс  неизменными. Восстановление или гидролиз этого 6-цианпроизводного дает вторичный амин формулы III.

Алкилирование этого вторичного амина осуществл ют преимущественно с помощью галоидалкила , где галоид предпочтительно хлор, бром или йод, в подход щем инертном растворителе , и получают целевые соединени . Приведенна  выше процедура применима не только дл  получени  неизвестных до насто щего времени 6-алкилэрголинов, в которых алкильна  группа отлична от метила, но также  вл етс  применимой в случае, когда алкильна  группа (R)  вл етс  метилом, при получении радиоактивномеченых эролиновых производных формулы I, в которых радиоактивна  метка представл ет собой атом С, расположенный в Се-метильной группе.

Пример 1. Приготовление Д-2-хлор-6этил-8-цианметилэрголина .

Приготовл ют раствор, содержащий 6, 11 г 0-2-хлор-б-метил-8 - цианметилэрголина, полученного по известной методике. К нему добавл ют 13,5 г бромистого дициана и рекционную смесь перемешивают в безводных уелоВИЯХ в течение 69 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор винной кислоты и кислый раствор экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отдел ют, промывают водой и высушивают. В результате выпаривани  хлороформа получают остаток, содержащий -2-хлор-6-циан-8-цианметилэрголин, образованный в вышеуказанной реакции. Перекристаллизаци  этого остатка из этанола дает очищенный /)-2-хлор-6-циан-8-цианметилэрголин; т. пл. 231-232°С.

Вычислено, %: С 65,70; Н 4,87; N 18,03; С1 11,41.

Найдено, %: С 65,46; Н 4,61; N 18,01; С1 11,49.

Смесь 5,4 г )-2-хлор-6-циан-8-цианметилэрголина , 30 г цинкового порощка, 2210 мл лед ной уксусной кислоты и 45 мл воды нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 час. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат разбавл ют водой , а затем подщелачивают добавлением 14 Н. водного раствора гидроокиси аммони . Этот щелочной раствор экстрагируют хлороформом , отдел ют хлороформный слой, промывают водой и высушивают, а хлороформ выпаривают путем выпаривани  под вакуумом . Полученный остаток, содержащий образованный в выщеописанной реакции D-2хлор-8-цианметилэрголин , перекристаллизовывают из этанола с получением кристаллов; т. пл. при 228-229°С (с разложением).

Вычислено, %: С 67,24; Н 5,64; N 14,70; С1 12,41.

Найдено, %: С 66,99; Н 5,40; N 14,87; С1 12,42.

Около 300 мг /)-2-хлор-8-цианметилэрголина раствор ют в 10 мл ДМФ (диметилформамида ). К реакционной смеси добавл ют 220 мг карбоната кали , а затем 0,12 мл йодистого этила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5,5 час, затем ее разбавл ют водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата отдел ют, промывают водой с последующей промывкой насыщенным водным раствором хлористого натри , и затем высущивают . Выпаривание этилацетата под вакуумом дает /)-2-хлор-6-этил-8-цианметилэрголин; т.. пл. 225-227°С (с разложением) после хроматографии на флоризиле с использованием в качестве вымывающего растворител  хлороформа , содержащего 2% этанола.

Вычислено, %: С 68,89; Н 6,42; N 13,39; С1 11,30.

Найдено, %: С 68,64; Н 6,15; N 13,45; С1 11,37.

Следу  вышеприведенной методике, но замен   соответствующий галоидалкил йодистым этилом, получены следующие соединени :

)-2-хлор-6-н-пропилпропил - 8 - цианметилэрголин; т. пл. 185-187°С.

Вычислено, %: С 69,61; Н 6,76; N 12,82; С1 10,81.

Найдено, %: С 69,57; Н 6,98; N 12,59; С1 10,64.

Алкилирование /)-2-хлор-8-цианметилэрголина с помощью йодистого метила в присутствии карбоната кали  в растворе ДМФ дает D2-хлор-6-метил-8-цианметилэрголин . Это соединение имеет свойства, идентичные свойствам исходного вещества.

Следу  вышеуказанной процедуре D-2-клор6-метил-8-карбоксамидометилэрголин был деметилирован и полученный вторичный амин алкилировалс  с получением более высоких алкильных аналогов, таких, например, как D2-хлор-6-этил-8-карбоксамидометилэрголин и D-2-хлор-б-н-пропил - 8 - карбоксамидометилэрголин .

Аналогично этому можно также деметилировать 8-цианметил или 8-карбоксамидометилэрголины , имеющие группы в положении 2эрголинового кольца, отличные от хлора, например 2-бром-2-йод, 2-метил- или 2-цианпроизводные , с получением соответствующего вторичного амина, который в свою очередь может быть реалкилирован с получением более высоких гомологов, как в последовательности реакций /)-2-хлор-8-цианметила, описанной выше.

Предмет изобретени 

Claims (4)

1. Способ получени  /)-2-замещенных 6-алкил-8-замещенных эрголинов общей формулы I

н--К- -X

в которой R означает первичную алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода;

X означает С1, Вг, J, СНз или CN-rpynny;

R CH2-CN или СНг-СО-NHz-rpynny,

отличающийс  тем, что соединение общей формулы II

Н-1

в которой X и R имеют выщеуказанпые значени , подвергают демитилированию, и полученное при этом соединение формулы III

.И-Н

lit

в которой X и R определены выше, вновь подвергают алкилированию, после чего целевой продукт выдел ют известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что деметилирование осуществл ют реакцией соединени , имеющего формулу II, с бромистым дицианом и в полученном 6-цианзамещенном соединении удал ют 6-цианзаместитель.

3.Способ по п. 2, отличающийс  тем, что 6-цианзаместитель удал ют путем восстановлени .

4.Способ по п. 2, отличающийс  тем, что 6-цианзаместитель удал ют путем гидролиза .